JP2002536653A

JP2002536653A - 組合せライブラリーの合成、特徴付け、アッセイ方法及び装置

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Publication number: JP2002536653A
Application number: JP2000598462A
Authority: JP
Inventors: リベイユ，イブ; モネ，ピエール; アベデイ，ジアレ・アズミ; スミス，ヘンリー・デイビツド，ザ・サード; マツコーム，スーザン・マリー
Original assignee: アベンティス・クロップサイエンス・エス・アー
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2002-10-29
Also published as: DE1159063T1; EP1159063B1; ATE302649T1; ES2186594T1; WO2000047540A9; DE60022168D1; WO2000047540A2; DE60022168T2; WO2000047540A3; EP1159063A2

Abstract

(57)【要約】組合せライブラリーに使用するための多数の化合物を合成、精製及び分析するためのデバイス及び方法を開示する。前記方法は、一連の化合物を多ウェルプレートまたは多チューブラックにおいて作成し、反応混合物を精製し、精製した化合物を分析し、任意に前記化合物に対してバイオアッセイを実施することを含む。化合物に関する情報は中央データベースに蓄積される。前記デバイスは、１つ以上の多チューブ構造物、精製デバイス、前記チューブの内容物を移す手段、溶媒蒸発器、分析装置及び任意に秤量器具を含む。多チューブ構造物は、任意にコンピューター制御により該構造物に被せたりまたは該構造物から外すことができるカバーを含む。チューブの配列を１段階から次段階に相関させることにより、各チューブよりもむしろ各多チューブ構造物に対して１つのバーコードまたは他の識別子を使用することができる。こうして、多数の化合物に対するデーター収集が簡素化される。本明細書に記載のインターフェースにより、１つの業者からのラック及び他の業者からの他の構成部品を使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、包括的には化合物の組合せライブラリーを合成、精製及び特徴づけ
るための新規な方法及び装置に関する。本発明はまた、化学合成、精製等を実施
するための複数のチューブを保持する多チューブラックに取付け、また自動化学
合成に使用される構成部品上のデッキに取付けるように設計されたインターフェ
ースにも関する。本発明は更に、化学合成、精製等を実施するための複数のチュ
ーブを配置するための多チューブラックにも関する。

【０００２】（発明の背景）組合せ化学は、通常多数の化合物を一度に製造、精製、特徴付け及び／または
アッセイするために使用されている。この方法は、更なる開発のために将来有望
な化合物を同定するために使用され得る。組合せ化学実験では、化学ライブラリ
ー（構造の異なる化合物の大集団）は、しばしばコア化合物を各種部分と反応さ
せて、コア構造は同じであるが置換基が異なる複数の化合物を提供することによ
り構築されている。その後、構造／活性の関係（ＳＡＲ）が活性について化合物
を評価することにより決定され得る。

【０００３】組合せライブラリーは、新規化合物の作成及び前記化合物の精製、分析及びス
クリーニングの点で限定される。しばしば、多くの化合物が合成され得るが、精
製、化学分析及びバイオアッセイ段階で絞られる。

【０００４】組合せライブラリーを合成、精製、分析及びスクリーニングするために幾つか
の方法が開発された。これらの方法の一部は多ウェルプレートにおいて化合物を
作成することを含み、他の方法は多チューブ構造物での作成を含む。多ウェルプ
レートの使用には、反応の規模がウェルの大きさのためにかなり制限される傾向
にあり、複数のウェル中の各試料の重量を求めることが困難であるので化学収率
を測定しにくいという欠点がある。多チューブ構造物において化合物を合成すれ
ば、合成の規模を多少拡大できるが、チューブの位置が固定されず、チューブを
誤配置したときにヒューマンエラーが生ずる恐れがあるという欠点がある。

【０００５】更に、組合せ化学分野では殆ど標準化されていない。例えば、多チューブ構造
物は大抵７４８または９６個のチューブを含む。しかしながら、自動精製及び化
学分析装置は、必ずしも化合物を作成するために使用される多チューブ構造物中
のチューブの数を考慮して設計されていない。このため、合成、精製及び化学分
析の段階へと進むにつれて化合物の正体及びその性質を追跡することが困難であ
る。

【０００６】上記した問題を解決するための従来の試みは、通常多チューブ構造物中の各チ
ューブに個々に標識（例えば、バーコード）を貼付することを含む。前記バーコ
ードにより、ヒューマンエラーのために誤配置されたチューブを追跡し、そのチ
ューブを１ラックあたりのチューブ数が異なる別の多チューブラックに移動させ
るチューブ及び該ラックから移動させたチューブを追跡し続けることができる。

【０００７】化合物ライブラリーの合成、精製及び化学分析を追跡するためにバーコードを
用いる組合せ方法の例は、ＭＤＳＰａｎｌａｂｓが開発したシステムである。
このシステムは、多チューブ構造物において１ミリモルの規模で化合物を合成し
、前記化合物を分取ＨＰＬＣにかけ、前記化合物をフローインジェクト質量分光
法により分析する。前記構造物中の各チューブをバーコードで同定し、合成、精
製及び化学分析の段階からロボットアームを用いて移動させる。前記バーコード
は通常接着剤を用いて貼付されている。この接着剤は、チューブが高い温度及び
／または低い圧力を含めた条件に曝されたときに任意の段階で蒸発する恐れがあ
る。

【０００８】多くの組合せライブラリーのサイズを考慮すると、複数のチューブに個々にバ
ーコードを貼付し、追跡しつづけることはかなり負担であり得る。化合物の合成
、特徴付けまたは他の取り扱いのために使用される各チューブにバーコードを付
す必要なく、多数の化合物を分析及びスクリーニングする新しいデバイス及び方
法を提供することが有利である。本発明はそのようなデバイス及び方法を提供す
る。

【０００９】組合せ化学において標準化されていないことに関連する別の問題は、ある業者
からの多チューブラックがしばしば他の業者からの自動合成装置中の構成部品と
互換性でないことである。多チューブラック全体を１つの装置から別の装置に移
動することができ、機械に配置したときにラックを適所に固定し得、ある業者か
らの自動化学合成に使用される構成部品及び別の業者からの多チューブラックと
互換性である自動化化学合成に使用される装置を提供することが有利である。本
発明はそのような装置を提供する。

【００１０】チューブを確実に保持し得るが、チューブを破損することなくチューブをラッ
クに導入及びラックから取出すロボットアームの動作に余裕を与える多チューブ
ラックを提供することが有利である。本発明はそのようなラックを提供する。

【００１１】（発明の要旨）本発明は、多数の化合物、特に組合せ及び／または先導作成及び／または先導
最適化ライブラリーに使用するための化合物を合成、精製及び分析するためのデ
バイス及び方法に関する。

【００１２】前記方法は、元の多ウェルプレートまたは多チューブ構造物中のチューブの位
置を操作の次段階で作成または使用するチューブの位置と相関させる能力を維持
しながら、多ウェルプレートまたは多チューブラックにおいて一連の化合物を作
成し、各チューブの位置をコンピューターデバイスに蓄積し、各チューブの内容
物を精製／特徴付けのためのクロマトグラフデバイスに移し、当該化合物を含む
溶出画分から溶媒を除去し、化合物を化学的に分析し、その後任意に化合物をバ
イオアッセイにかけることを含む。

【００１３】前記デバイスは、１つ以上の多チューブ構造物、クロマトグラフまたは他の精
製デバイス、チューブの内容物を精製デバイスに移す手段、溶媒蒸発器、溶媒を
溶媒蒸発後のチューブに添加する手段、分析装置、及び内容部の一部またはすべ
てを分析装置に及び任意に該装置から移す手段を含む。任意に、前記デバイスは
秤量器具を含む。

【００１４】１具体例では、多チューブ構造物(multi-tube configuration)は、コンピュー
ター制御により前記構造物に被せたりまたは前記構造物から外すことができるカ
バーを含む。こうして、コンピューターによりチューブを多チューブ構造物から
他の場所（例えば、秤量ステーション）に移動させることができ、チューブを手
動移動から保護することができる。これにより、結果的にチューブを誤配置する
ようなヒューマンエラーが最小限となり、しばしば試料の重量の１０％以上であ
り得るバーコードラベル上の接着剤の蒸発に関連するエラーを最小限とするため
に各チューブ上に識別子（例えば、バーコード）を付す必要がなくなる。

【００１５】幾つか具体例では、各ステップにおいて多チューブ構造物中のチューブの数は
一定である。或いは、チューブの数を段階毎に変更することもできる。しかしな
がら、１つの段階からのチューブの配列と後続段階でのチューブの配列を相関さ
せ得る。

【００１６】１つの段階から後続段階へのチューブの配列を相関させることにより、各チュ
ーブよりもむしろ各多チューブ構造物に対して１つのバーコードまたは他の識別
子を使用することができる。こうすると、多数の化合物に関するデータ収集が簡
素化される。

【００１７】本明細書に記載の方法を用いて評価され得る化合物には、例えば医薬または農
薬（例えば、殺虫剤、農薬、除草剤）が含まれる。

【００１８】１具体例では、化合物を、共通構造を有する各種化合物のコンフィギュレーシ
ョンの形態で多チューブ構造物に配置し、構造的に異なる組合せライブラリーを
構築するために各化合物はコントロールしながら修飾する。共通構造は、通常他
の分子の添加により構造を変化させる反応を受けることができるサイトを好まし
くは１つ、より好ましくは２つ有する。

【００１９】１具体例では、化合物は本明細書に記載のデバイス及び方法を用いて合成され
ないが、予め作成した後精製、分析及び任意にバイオアッセイにかけられる。

【００２０】上記したステップは、構造物において全体的にまたは各チューブにおいて個々
に実施され得る。例えば、合成ステップ中、試薬を各チューブに全体的に添加し
得る。精製ステップ中、チューブの内容物を個別に精製デバイスに移すことがで
きる。溶媒をチューブから除去したら、ラック全体を溶媒除去デバイスに配置す
ることができる。反応生成物を特徴づけたら、各チューブの内容物を個別に分析
機器に送ることができる。使用する特定デバイスに応じて、当業者はあるステッ
プを全体的に実施することにより、あるステップを構造物中のチューブにおいて
個別に実施することにより方法を容易に最適することができる。

【００２１】多チューブラックを自動化学合成装置において適所に保持するためのインター
フェースも開示されている。前記インターフェースは上面及び底面を含み、前記
上面は多チューブラックの底部に取付け、底面を自動化学合成並びに試料の自動
精製、自動分析及び自動分配に使用される液体ハンドラーまたは他の構成部品の
デッキの上部に取付けられる。自動化学合成が本明細書に記載されている場合、
インターフェースは試料の自動精製、自動分析及び自動分配において有用である
ことを当業者は認識している。ラック、インターフェース及び自動合成装置のコ
ネクションにより、ラックはデッキ上にしっかり載置される。

【００２２】本明細書に記載のインターフェースは上面及び底面を含む。前記底面は、自動
化学合成に関与する液体ハンドラーまたは他の構成部品に取付けるための手段を
含み、前記上面は多チューブラックに取付けるための手段を含む。

【００２３】１具体例では、液体ハンドラー及びラックに取付けるための手段は雄／雌コネ
クション、例えば等しい大きさの丸い孔に嵌合する丸いペグを使用することを含
む。別の具体例では、磁気リンケージ、好ましくは電磁石を遮断することにより
結合を外すことができる電磁石リンケージを用いて取付けられる。別の具体例で
は、万力を用いて取付けられる。好ましくは、万力の１端は、多チューブラック
を同定するためのバーコードまたは他の手段を該万力を介して見ることができる
ように透明である。インターフェースの上面上での使用に限定される更に別の具
体例では、インターフェースの孔に嵌合させ、多チューブラック上にしっかり固
定するように構成されたベンチドッグを用いて取付けられる。

【００２４】取付け手段は、液体ハンドラー、自動合成装置の他の構成部品または組合せ化
学に使用される構成部品をインターフェースに取付け、多チューブラックをイン
ターフェースに取付けるならば適当に組み合わせて併用され得る。

【００２５】好ましい具体例では、液体ハンドラーはスタッド付きデッキを含み、ラックは
、受容したときにデッキの表面上をプレートが動けないようにするスタッドの受
容手段を含むように改造されたＧｉｌｓｏｎ（登録商標）自動合成ラックである
。

【００２６】好ましくは、１つの機械から他の機械、例えば液体ハンドラーから他の構成部
品にラックが容易に移動し得るように取付けられる。これは、例えば特にコネク
ションの雌及び雄部品を雄部品を雌部品に垂直に挿入することにより連結したと
きにはラックをインターフェースまたはデッキから持ち上げることにより実施さ
れ得る。

【００２７】多チューブラックも開示されている。前記ラックは、複数のチューブを受容す
るように設計された複数のボイドを含む。前記ボイドは、チューブを確実に保持
するが、チューブの破損を最小限とするようにチューブをラックに導入及びラッ
クから取出すロボットアームの移動の際のエラーを許容するように形成される。
ボイドの断面を図１に示す。チューブをボイドに配置した状態のボイドの断面を
図２に示す。

【００２８】化合物をチューブにおいて合成する場合、化合物を通常、該化合物を溶媒中に
含む溶液として存在させる。化合物の精製は、チューブの内容物をＨＰＬＣにピ
ペッティングし、ＨＰＬＣカラムから精製化合物を収集し、その後溶媒を除去す
ることにより実施され得る。溶媒は複数の方法で除去され得る。１つの方法は、
真空下での遠心分離による。別の方法は、チューブを加熱して溶媒を追い出す、ラックは、好ましくはチューブを加熱することによりチューブから溶媒を蒸発
させ得るのに十分な熱を伝導する材料から作成される。金属及びガラスが好適材
料の例である。前記ラックが高い熱安定性を有していることが好ましく、好まし
くは加熱または冷却用気体または液体ラインが取付けられている。ラックは任意
にカバーを含み、このカバーには好ましくはボイド中のチューブの内容物に不活
性雰囲気及び／または真空が与えられ得るように気体（好ましくは、Ｎ_２）及び
／または真空ラインが取付けられている。

【００２９】（図面の簡単な説明）図１は、多チューブラック中のボイドの断面を示す。

【００３０】図２は、多チューブラック中のボイドの断面及びボイド中に配置したチューブ
の断面を示す。

【００３１】図３は、多チューブラック及び液体ハンドラー上のデッキを相互連結するため
のインターフェースの図である。

【００３２】（発明の詳細説明）第１具体例：組合せライブラリーを合成、特徴付け、アッセイするための方法及び装置本発明は、多ウェルプレート及び／または多チューブラックを用いて多数の化
合物、特に組合せライブラリー、先導作成(lead generation)及び／または先導
最適化(lead optimization)ライブラリーのために作成される化合物を合成、精
製及び分析するためのデバイス及び方法に関する。本明細書中、組合せライブラ
リーは先導化合物を見つける及び／または作成するために作成した化合物のライ
ブラリーであり、先導最適化ライブラリーは既に同定されている先導化合物を取
り巻いて構築された化合物のライブラリーである。本明細書中、実質的に純粋な
化合物は少なくとも４０〜６０％、好ましくは８０％、より好ましくは８５％以
上の純度を有する。本明細書中、チューブは本明細書に記載されている方法中約
２００μｇ〜約１ｇの化合物、好ましくは約１〜約１００ｍｇの化合物を収容し
得る適当な容器である。

【００３３】本発明の方法は、ａ）多チューブラックまたは多ウェルプレートにおいて一連
の化合物を合成し、ｂ）各チューブまたはウェルの位置をコンピューターデバイ
スに蓄積し、ｃ）各チューブまたはウェルの内容物を個別に精製デバイスに移し
、ｄ）各精製画分から溶媒を除去し、ｅ）任意に、溶媒を除去後の各チューブを
秤量して、収率に関する情報を得、ｆ）精製化合物に対して１つ以上の化学分析
を実施し、任意にｇ）化合物を後続のバイオアッセイのために１つ以上の多ウェ
ルプレートに移し、及びｈ）任意に精製化合物に対してバイオアッセイを実施す
ることを含む。

【００３４】方法の各段階で、前段階におけるチューブ（化合物を多ウェルプレートで合成
する場合にはウェル）の位置を後続段階におけるチューブの位置と相関させ得る
。こうして、各チューブに個別にバーコードを付ける必要がなくなる。むしろ、
本発明の方法により各多チューブ構造物または多ウェルプレートに対して１つの
コードを使用することができ、多数の化合物に関するデーター収集が簡素化され
る。

【００３５】前記デバイスは、多チューブ構造物、クロマトグラフまたは他の精製デバイス
、チューブの内容物を精製デバイスに移す手段、溶媒蒸発器、任意に蒸発後の試
料を秤量する手段、溶媒蒸発後のチューブに溶媒を添加する手段、分析装置、及
び前記内容物の一部または全部を分析装置に及び任意に該装置から移す手段を含
む。

【００３６】本明細書に記載のデバイス及び方法により、各チューブをバーコードで同定す
る必要なく、化合物ライブラリー全体の合成、精製及び／または分析を完全にコ
ントロールすることができる。識別子としてバーコードを含まないので、精度が
高くなり、エラーの可能性が低下する。これは、測定する化合物の量がチューブ
の取り扱い中蒸発して損失する接着剤の量と同一規模であるときに特に適切であ
り得る。

【００３７】各チューブの内容物を秤量し得るので、製造した各化合物の量を測定すること
ができる。この情報はＬＤ_５０を測定する際及び化学合成を最適化する際に有用
であり得る。

【００３８】化合物の溶液を調製し、該溶液を後続のバイオアッセイのために別の多ウェル
プレートに導入することにより、バーコードを除去する必要なく洗浄後チューブ
を再使用することができる。前記チューブを一度に洗浄し、再秤量することがで
き、またはチューブを個々に洗浄し、チューブの重量を再測定することなく既に
蓄積されているチューブの風袋重量を再利用できるように構造物の元の位置に戻
すことができる。

【００３９】Ｉ．化合物の合成（Ａ）合成可能な化合物の種類任意の種類の化合物が本明細書に記載の方法に従って合成され得る。特に、医
薬化合物及び農薬化合物のライブラリーが合成され得る。通常、化合物はコア構
造を有し、このコア構造はライブラリー（例えば、化合物の組合せまたは先導最
適化ライブラリー）を構築するために少なくとも１つのサイト、好ましくは２つ
以上のサイトで多種多様の官能基で修飾され得る。

【００４０】合成可能な農薬化合物には、例えば殺虫剤、農薬、殺菌剤、除草剤、殺ダニ剤
等が含まれる。殺虫剤の例には、１−アリールピラゾール類、ピロール類、ピロ
リドン類及びニコチン酸誘導体類が含まれる。

【００４１】合成可能な医薬化合物には、ステロイド類、ホルモン類、ペプチド類、タンパ
ク質類、オリゴヌクレオチド類、オリゴリボヌクレオチド類、酵素類、各種受容
体に結合するリガンド類等が含まれるが、これらに限定されない。

【００４２】好適なコア構造には、ペプチド類、タンパク質類、オリゴヌクレオチド類、オ
リゴリボヌクレオチド類、オリゴサッカライド類、アルカノイド類、キノリン類
、イソキノリン類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾチアゾール類、プリン類、ピ
リミジン類、チアゾリジン類、イミダゾピラジノン類、オキサゾロピリジン類、
ピロール類、ピロリジン類、イミダゾリドン類、キノロン類、アミノ酸類、マク
ロライド類、ペネム類、サッカロイド類、キサンチン類、ベンゾチアジアジン類
、アントラサイクリン類、ジベンゾシクロヘプタジエン類、イノシトール類、ポ
ルホィリン類、コリン類及びゲノム固体（例えば、デドカヘドラン）を示す炭素
骨格が含まれるが、これらに限定されない。前記コア構造は天然に存在する化合
物から誘導され得るか、または非天然修飾（すなわち、天然に存在しないアミノ
酸及びヌクレオチド）を含み得る。

【００４３】コア構造に対する好適な修飾を下記に例示する：１）すべての天然に存在するα−アミノ酸、天然側鎖の誘導体、変異体または
擬似体を有する種を含めた天然及び合成アミノ酸残基；Ｎ−置換グリシン残基；
アミノ酸残基に機能的に似ていることが公知の天然及び合成種（例えば、スタチ
ン、ベスタチン等）を含めたアミノ酸誘導体。

【００４４】２）天然及び合成ヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミン、グアニジン、
ウリジン、シトシン）、前記の誘導体、プリン環、糖環、ホスフェート結合の変
異体及び擬似体、及び前記の幾つかまたは全部の組合せを含めたヌクレオチド誘
導体。考えられるすべての構造修飾を含めたヌクレオチドプローブ（２〜２５ヌ
クレオチド）及びオリゴヌクレオチド（２５を越えるヌクレオチド）；ホモ及び
ヘテロ合成組合せ及び天然に存在するヌクレオチドの変形物；合成プリンまたは
ピリミジン種を含む誘導体及び変異体、その擬似体；各種の糖環擬似体；非限定
的にホスホジエステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホスホロ
アミデート、アルキルホスホトリエステル、スルファメート、３’−チオホルム
アセタール、メチレン（メチルイミノ）、３−Ｎ−カルバメート、モルホリノカ
ルバメート及びペプチド核酸アナログを含めた各種の交互骨格アナログ。

【００４５】３）天然の生理学的活性炭水化物；グルコース、ガラクトース、シアル酸、β
−Ｄ−グルコシルアミン及びノジョリマイシンのような関連化合物（両者はグル
コシダーゼ阻害剤である）；肺炎桿菌の増殖を阻害することが公知の５ａ−カー
ボ−２−Ｄ−ガラクトピラノースのようなシュウド糖（ｎ＝１）；前記（ｎ＝１
）の合成炭水化物残基及び誘導体；及び公知の抗生物質ストレプトマイシンであ
る高マンノースオリゴサッカライドを含めた天然に見られる前記の複合体オリゴ
マー変形物（ｎ＞１）を含めた炭水化物誘導体。

【００４６】４）天然に存在するかまたは合成有機構造モチーフ。用語「モチーフ」は生物
学的活性を有する特定構造を持つかまたは含む有機分子（例えば、酵素活性サイ
トに対して相補的な構造を有する分子）として規定される。この用語は、薬作用
発生団を含めた医薬化合物またはその代謝物の公知の基本構造を含む。前記した
基本構造には、細菌細胞壁生合成を阻害することが公知のβ−ラクタム（例えば
、ペニシリン）、ＣＮＳ受容体に結合することが公知であり、抗うつ剤として使
用されるジペンゾアゼピン、細菌リボシームに結合することが公知のポリケチド
マクロライド等が含まれる。前記構造モチーフが通常リガンド受容体に対して特
異的な所望の結合特性を有することは公知である。

【００４７】５）リポーター要素、例えば天然または合成染料、またはスルファミンイミド
構造または反応スキームに合成により組み込まれ得、基のリポーター機能に負に
干渉したり悪影響を及ぼすことなく基を介して結合し得る反応基を有するフォト
グラフ増幅し得る残基。好ましい反応基はアミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン
酸、カルボン酸エステル（特にメチルエステル）、酸クロリド、イソシアネート
、アルキルハライド、アリールハライド及びオキシラン基である。

【００４８】６）重合可能な基（例えば、二重結合）または縮重合または共重合を受け得る
他の官能基を含む有機部分。好適な基には、ビニル基、オキシラン基、カルボン
酸、酸クロリド、エステル、アミド、アズラクトン、ラクトン及びラクタムが含
まれる。Ｒ及びＲ’に関して定義されているような他の有機部分を使用すること
もできる。

【００４９】７）結合種のリガンド−受容体分子への結合が悪影響されず、結合官能基の相
互活性が巨大分子により決定もしくは制限されるように上記した各種反応基を介
してスルファミンイミドモジュールに結合し得る巨大分子成分、例えば巨大分子
面または構造。巨大分子成分の例には、正相及び逆相クロマトグラフ分離、水精
製、塗料用顔料等の各種用途に通常使用されている多孔質及び非多孔質無機成分
（例えば、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア等）、及びタンパク質精製
、水軟化及び他の各種用途に通常使用されている多孔質及び非多孔質有機巨大分
子成分（例えば、スチレンビニルベンゼンビーズ、各種メタクリレートビーズ、
ＰＶＡビーズ等のような合成成分；アガロース及びキチンのような官能化セルロ
ース、ナイロン、ポリエーテルスルホンまたは上記した材料から作られるシート
及び中空繊維のような天然成分）が含まれる。前記した巨大分子の分子量は約１
，０００ダルトン〜可能な限り高い範囲であり得る。巨大分子はナノ粒子（ｄｐ
＝１，０００〜５，０００Å）、ラテックス粒子（ｄｐ＝１，０００〜５，００
０Å）、多孔質または非多孔質ビーズ（ｄｐ＝０．５〜１，０００ミクロン）、
膜、ゲル、巨視表面、機能化または被覆された変形物または複合物の形態をとり
得る。

【００５０】好適な化学修飾には、適当な有機部分、放射性部分、、水素原子、適当な求電
子基（例えば、アルデヒド、エステル、アルキルハライド、ケトン、ニトリル、
エポキシド等）、適当な求核基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシレー
ト、アミド、カルボアニオン、尿素等）、または下記する他の各種構造要素の１
つを含む有機部分への化学結合を含み得る。更に、化学的修飾は、環、二環式ま
たは三環式系、または以下の式により規定される化合物の反復単位の末端に結合
するかまたは他の部分に別に結合し得る構造の形態をとり得る。

【００５１】（Ｂ）実施可能な反応の種類慣用の組合せ化学法で通常実施される任意の種類の反応を本明細書に記載され
ているデバイス及び方法及び空気感受性反応を用いて実施し得る。合成反応の規
模は約２００μｇを越える範囲、より好ましくは１〜１００ｍｇの範囲であるが
、規模は特定用途に必要な化合物の量に応じて変更可能であり得る。

【００５２】化学反応は固相または液相化学を用いて実施され得る。液相化学が有利である
。なぜならば、通常スケールアップを固相化学よりもしやすいからである。更に
、広範囲の反応及び反応条件が通常液相化学で使用可能である。しかしながら、
固相化学を当該化合物を合成するために使用してもよい。

【００５３】固相または液相で実施され得る反応の例には、例えば空気感受性反応、アミド
、エステル、尿素、イミン及びリン化合物を製造するための縮合反応が含まれる
。各種の炭素−炭素結合形成反応は固相及び液相化学を用いて実施することがで
きる。その例には、スズキ反応、有機亜鉛反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応
、Ｈｅｃｋ反応、エノラートアルキル化、ウィッティッヒ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、メタセシス反応（例えば、ポリマー結
合オレフィンのルテニウム触媒メタセシス）、ミツノブ反応、ペプチドのサブモ
ノマー製造における支持体結合ａ−ブロモアミドの求核置換、チオールアルキル
化、第１級アルキルハライドによるアニリドアルキル化、１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２，５−ジオンの固相合成における１ポット環化及びアニリドアルキル化
、逐次アミドアルキル化（既存の組合せペプチドライブラリーからの新しい組合
せペプチドライブラリーの構築）、ベンゾフェノンイミン−α−炭素アルキル化
、支持体結合フェノールのアルキル化またはスルホニル化、エノラートモノアル
キル化、ピラゾール及びイソオキサゾールの固相合成における支持体結合１，３
−ジケトンのアルキル化、第１級または第２級アミンでのトシル置換、グリニヤ
ール反応、ＳＮＡｒ反応、ミカエル付加、ヨードエーテル化反応、酸化、還元（
例えば、還元アルキル化）、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応等が含まれる
。

【００５４】特定ライブラリーを構築するために使用される反応の種類は、ライブラリー中
の化合物の種類及び実施する置換の種類に応じて変更すると予測される。当業者
は当該ライブラリーを構築するための反応及び反応条件の適当な組を容易に決定
することができる。

【００５５】（Ｃ）多チューブ構造物における化合物修飾の組織化化合物は、多チューブ構造物または多ウェルプレートに化合物のコンフィギュ
レーションの形態で所望通りに配置され得る。例えば、化合物は構造の多様性を
最大とするように配置され得る。

【００５６】（Ｄ）反応の実施化合物ライブラリーを合成するために必要な化学反応を実施するために、化学
反応を実施するために１つ以上の反応サイトを有する化合物を複数のチューブに
導入する。所望の化学反応を実施するために適当な試薬をチューブに添加し、反
応を実施する。ロボットアーム及び多ピペットデバイスを使用して、適当な試薬
を適当なチューブに添加することができる。適当ならば、化学反応を不活性雰囲
気で実施することができる。チューブの各々に汚染を避けるためにゴム製隔膜を
被せ、試薬は注入口を介して添加する。

【００５７】好ましくは、合成をコンピューター制御下で実施する。すなわち、多チューブ
構造物中の各チューブまたは多ウェルプレート中の各ウェルの位置をコンピュー
ターに蓄積し、合成する化合物の正体をコンピューター中に化合物のデーターを
チューブまたはウェルの位置と相関させる「メモリーマップ」または他の手段で
蓄積する。

【００５８】或いは、化学反応を手動で、好ましくは多チューブラックまたは多ウェルプレ
ートで実施し、情報をコンピューターに蓄積し得る。チューブ中の化合物を後続
の段階で精製し、化学的に分析し、任意にバイオアッセイにかけられ得る。

【００５９】好ましくは、合成段階における多チューブ構造物中のチューブの数または多ウ
ェルプレート中のウェルの数は精製段階及び化学分析及び任意のバイオアッセイ
を含めたすべての後続段階で使用される多チューブラック中のチューブの数と同
一である。しかしながら、１具体例では、各段階におけるチューブの数は、１段
階からのチューブの配列が後続の各段階におけるチューブの配列と相関されるな
らば異なっていてもよい。この相関は通常、各チューブの内容物に関する各種の
情報がデーターベースに蓄積される関連データーベースソフトウェアを用いて実
施される。

【００６０】ＩＩ．デバイス（Ａ）多ウェルプレートまたは多チューブ構造物組合せ化学で通常使用されている任意のタイプの多ウェルプレートまたは多チ
ューブ構造物を使用することができる。好ましくは、ウェルまたはチューブの数
は３０を超え、各多チューブ構造物中の位置の少なくとも６０％にチューブが存
在する。好ましくは、ラックは四角または三角であり、チューブはデカルト座標
系を用いて同定される。

【００６１】チューブは、チューブ中で行われる化学反応の種類に応じて、例えばプラスチ
ック、ポリマー、ガラスまたは金属（例えば、ステンレス鋼）から作成され得る
。チューブは任意に隔膜でカバーされ得、これにより例えば試薬が注射器を介し
て添加され得、またチューブが実際に壊れたときは問題外としてチューブが激し
くぶつかったりまたは誤って取り扱っても生成物の損失が最小限となる。

【００６２】１具体例では、多チューブ構造物はカバーを含み、前記カバーはコンピュータ
ー制御により構造物に被せたり構造物から外され得る。前記カバーは、好ましく
は構造物中のチューブに対応する複数の孔または他の開口を含む。前記孔は、チ
ューブが偶発的に取出されるほどに大きくないが試料を除去したり溶媒を添加す
るのに十分な大きさであることが好ましい。このようにして、コンピューターは
試薬のチューブへの添加及び該チューブからの除去を制御し得る。

【００６３】カバーの取り外しは、例えばカバーを適所に固定する螺を挿入・外すことによ
り、または他の固定メカニズムを用いて実施され得る。こうして、コンピュータ
ーによりチューブを多チューブ構造物から他の場所（例えば、秤量ステーション
）へ移動させることができ、チューブを手動で移動できない。これにより、結果
的にチューブが誤配置される種類のヒューマンエラーを最小限とするために各チ
ューブにバーコードを付ける必要がなくなる。

【００６４】カバーを構造物に被せ、隔膜を各チューブ上に配置するときには、試薬のチュ
ーブへの添加及び該チューブからの除去並びに構造物からのチューブの取出しを
コンピューターにより制御することができる。ヒューマンエラーの可能性が有意
に最小限となる。

【００６５】（Ｂ）チューブの内容物を移す手段チューブ及びチューブ内容物を１段階から次段階、例えば精製デバイスから分
析デバイスに移すことができる任意のロボットアームを使用することができる。
適当なロボットアーム及びロボットデバイスは組合せ化学の当業者に公知であり
、Ｚｙｍａｒｔ、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂｏｄｈａｎ及びＴｅｃａ
ｎ製のものが含まれる。好ましいロボットはＧｉｌｓｏｎ２１５ロボットであ
る。組合せ化学においてチューブを移動させるためにロボットアームを使用する
ことは当業者に公知である。

【００６６】（Ｃ）精製デバイス各チューブから試料を採取し、生じた化合物を精製し得る任意のデバイスを使
用することができる。好ましくは、前記デバイスは使用する化学反応に応じて分
取ＨＰＬＣ、ＧＣ、分離用超臨界流体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィーのようなクロマトグラフデバイスであり、他のデバイスも考えられ得る。

【００６７】好ましくは、クロマトグラフカラム（ＨＰＬＣ、ＧＣまたはカラムクロマトグ
ラフィー）を使用する具体例では、デバイスは当該化合物がカラムから溶出する
ときを同定し得る。当該化合物がカラムから溶出されるときを同定するために、
ＵＶ、ＩＲ、ＴＬＣ、ＧＣ−ＭＳ、ＦＩＤ、ＮＭＲ、ＥＬＳＤ、窒素検出等を含
めた各種手段が通常使用されてきた。前記手段及び他の当業者に公知の手段を単
独でまたは組合せて使用することができる。

【００６８】ＵＶ活性化合物を製造する場合、クロマトグラフカラムからの全溶出液をＵＶ
検出器、次いで質量分光計に送られる。試料の収集はＵＶまたは質量分光法の信
号が溶出化合物の存在を示すときに開始し、ＵＶ信号が化合物がカラムから溶出
し終えたことを示すときに終了し得る。質量分光法により、溶出化合物が実際当
該化合物であることが証明され得る。

【００６９】１具体例において、精製前のチューブの位置を精製後の複数のチューブと相関
し得、よって１つの反応からの各種反応生成物を分析することができる。従って
、データーベースは使用した反応条件、得られた各生成物の重量、各生成物の化
学分析値、及び任意に生成物のバイオ活性に関する情報を蓄積し得る。

【００７０】クロマトグラフ支持体が反応混合物の成分と特異的に結合する分子を有してい
る場合には、該成分を反応混合物から分離させ、その後実験条件（例えば、緩衝
液、緊縮度等）を変更することにより遊離させ得る。この種の分離は「アフィニ
ティークロマトグラフィー」として公知であり、効率的で広く使用されている分
離方法である。従って、アフィニティークロマトグラフィーを実施するために好
適な条件を設計することが可能であるときには、化合物を分離するためにアフィ
ニティークロマトグラフィーを使用することが好ましい。

【００７１】自動試料収集を当該化合物を含む溶出画分を収集するために使用する。ロボッ
トアームを使用して、当該化合物を含む溶出画分を第２多チューブ構造物に移し
、そこでは元の多チューブ構造物におけるチューブの位置が第２チューブ構造物
におけるチューブの位置と相関されている。

【００７２】精製デバイスを当該化合物を溶出後すべての不純物をカラムから自動的に洗い
流すために使用する。当業者は、ラン間に精製デバイスを洗浄する手段を容易に
決定することができる。更に、前記デバイスに対して精製すべき次の種類の化合
物を精製するための適当な溶媒系を再構築することは当業界では日常的に行われ
ている。

【００７３】精製デバイスが自動的に試料を収集し、当該化合物を溶出後にカラムから不純
物を洗い流し、次試料を精製する前に溶媒平衡を再確立する能力を有しているこ
とが好ましい。

【００７４】好ましくは、１つのカラムを洗浄しながら、他のカラムで反応混合物を精製し
得るように２つの以上の精製デバイスを直列または平行に設け得る。複数の精製
デバイスを使用すると、精製段階のスピードが有利に上がる。

【００７５】１つの市販されている高処理量の精製装置はＢｉｏｔａｇｅＰａｒａｌｌｅ
ｘ高処理量精製ステーションである。この装置は、平行に設けた４つの分取ＨＰ
ＬＣカラムを含む。４つのポンプ、及び４つの試料ループへの弁をつけている１
つのインジェクタを含む。前記ポンプは、例えば第１期には勾配溶媒混合物を用
いて、第２期には洗浄サイクル及び第３期には平衡サイクルを実施し得る。Ｂｉ
ｏｔａｇｅシステムは、信号−雑音スロープ及び閾値により引き起こされる知能
画分収集装置を含む。前記装置により、クロマトグラフ分離後各チューブから２
つ以上の化合物を収集することができる。

【００７６】（Ｄ）溶媒除去装置各種の当該化合物を含む溶出画分を収容している多チューブ構造物中の溶媒を
、多チューブ構造物全体を溶媒を除去する条件にかけることにより同時に除去し
得る。好ましい具体例では、溶媒を、複数の多チューブラックを受容し得る遠心
分離機を用いて除去する。

【００７７】チューブから溶媒を除去するための別の手段は、真空オーブン中に多チューブ
ラックを配置するか、または各チューブ上に適合するように設計された複数のブ
ロワーを備えたデバイスを配置し、溶媒が実質的に除去されるまでチューブの内
容物上に不活性気体を流すことを含むか、または溶媒を除去するための当業者に
公知の手段を含み得る。

【００７８】（Ｅ）画分の溶出手段幾つかの具体例において、各合成で得られた物質の量を測定するために各チュ
ーブを秤量することが望ましい。これは、（好ましくは、予め秤量した）チュー
ブを秤りに移し、その後多チューブラックの元の位置に戻すことにより容易に実
施され得る。情報を例えばコンピューターデーターベースに蓄積し得る。化合物
が存在する規模にとって十分に正確な秤りを使用し得る。好ましくは、各段階か
ら次段階にチューブを移動するために使用されるロボットアームと互換性である
秤りを使用する。

【００７９】（Ｆ）溶出画分の再溶解手段ロボットアームまたは他の好適な手段を、後続の化学分析に適当な溶媒中に蒸
発後の画分を再溶解させるために溶媒蒸発後のチューブに適当な溶媒を添加する
ために使用することができる。１具体例では、前記手段は多ピペット収容アーム
を含み、各アームにより多チューブラック中の各チューブに適量の溶媒を分配す
ることができる。

【００８０】溶媒の選択は、一部は当該化合物に対して実施すべき分析の種類に依存する。
例えば、化合物をＮＭＲ（例えば、^１ＨＮＭＲまたは^１３ＣＮＭＲ）により
分析する場合には、重水素化溶媒を使用することができる。幾つかのＮＭＲ機器
は溶媒ピークを差し引くことができ、この器具では重水素化溶媒を使用する必要
がない。しかしながら、化合物をＧＣ−ＭＳ、ＩＲ、ＵＶまたは他の分析にしか
かけない場合にはこれは要件でない。当業者は、特定の化学情報において使用す
るのに適当な溶媒または溶媒系を容易に決定することができる。

【００８１】好ましくは、当該化合物を重水素化溶媒に溶解し、約１ｍｇ以下の化合物を含
む画分を^１ＨＮＭＲにより分析する。非常に強力なＮＭＲ機器を使用するとき
には、少量の試料でも評価することができる。場合により、ＮＭＲ分析後、試料
をＮＭＲチューブまたはフローセルから取出し、元のチューブに戻すことができ
、これにより生成物のロスが最小限となる。

【００８２】前記ＮＭＲは当該化合物の溶液をＮＭＲチューブに移し、ＮＭＲを実施し、Ｎ
ＭＲチューブから化合物の溶液を移し、チューブを自動的に洗浄し、評価すべき
次の化合物の溶液をＮＭＲューブに移す能力を有することが好ましい。Ｖａｒｉ
ａｎ（登録商標）からの少なくとも１つの市販されているＮＭＲ装置はこの能力
を有する。

【００８３】好ましくは、化合物をＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳ、ＬＣ、ＥＬＳＤ及びＵＶにより分
析する。化学分析後、化合物のラックを、バイオアッセイを実施するまで保存装
置に移され得る。１具体例では、化学物質をバイオアッセイ前に化合物が有意に
分解しない十分に低い温度（例えば、−１５〜−２０℃）で保存する。

【００８４】（Ｇ）バイオアッセイ化学分析後、当該化合物のバイオ活性を評価することが望ましい。多チューブ
ラックバイオアッセイを実施する方法は公知である。従って、例えばプレートに
対する単一バーコードで同定される多チューブラック中の当該化合物をバイオア
ッセイのために取出すことができ、ラック中の各チューブをプレート上の位置に
より同定される。この情報は電子的に、例えばコンピューターシステムに蓄積さ
れ得る。

【００８５】特定種類の化合物にとって有用なバイオアッセイは公知であるかまたは化合物
の特定所期用途に応じて容易に開発され得る。化合物を各種受容体に対する結合
のために開発される場合、組合せアプローチに容易に適合され得る複数の結合研
究が開発されており、文献に記載されている。

【００８６】（Ｈ）コンピューターシステム及び関連ソフトウェア前記デバイスは、多チューブラック中のチューブまたは多ウェルプレート中の
ウェルの相対位置及び各チューブについて得たデーターを蓄積し得るコンピュー
ターシステムを含む。データー管理用ソフトウェアはコンピューターに蓄積され
ている。

【００８７】関係データーベースソフトウェアを使用して、方法の各段階のチューブでの位
置を各化合物の正体、各化合物からの分析データー、化合物を得るために使用し
た化学反応の収率及び各化合物についての任意のバイオアッセイと相関させるこ
とができる。多数の関係データーベースソフトウェアプログラムが、例えばＯｒ
ａｃｌｅ、Ｔｒｉｐｏｓ、ＭＤＬ、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ（“ケミ
カルデザイン”）、ＩＤＢＳ（“活性ベース”）及び他のソフトウェア業者から
市販されている。

【００８８】関係データーベースソフトウェアは、本明細書に記載の方法中に得たデーター
を管理するための好ましい種類のソフトウェアである。しかしながら、方法の各
段階でのチューブの位置の「メモリーマップ」を作成し、その情報を他の異なる
段階で得た情報と相関させ得るソフトウェアを使用することができる。この種の
ソフトウェアは当業者に公知である。

【００８９】ＩＩＩ．同定及び分析方法各チューブまたはウェル中に配置された複数の異なる化合物を含む多チューブ
ラックまたは多ウエルプレートは下記するように精製及び分析される。

【００９０】（Ａ）化合物の精製上記したコンピューターソフトウェア及びハードウェアを用いて、個々のチュ
ーブ、よって各チューブ内の化合物の相対位置がデーターベースに蓄積される。

【００９１】各チューブの内容物を移すための手段を有するロボットアームを、チューブの
内容物を一つずつ化合物精製用デバイス個別に、段階的に移すために使用される
。

【００９２】精製後、当該化合物を含む溶出画分を精製デバイスから第２多チューブ構造物
中のチューブに移す。第２多チューブ構造物中のチューブの位置は第１多チュー
ブ構造物または多ウェルプレート中のチューブまたはウェルの位置と相関されて
いる。第２多チューブ構造物中の各チューブの重量は、溶媒を除去し、溶媒除去
後のチューブの重量を測定後化合物の重量、従って収量を測定し得るようにデー
ターベースに予め記録されていることが好ましい。

【００９３】第１多チューブ構造物中のチューブに収容されている化合物を精製し、第２多
チューブ構造物に移したら、第２多チューブ構造物は溶媒蒸発ステップにかけら
れ得る。

【００９４】溶媒除去後、（好ましくは、約８０％を越える純度を有する）精製化合物は任
意に秤量され、その後化学分析にかけられる。物質の重量及び化学分析の結果を
データーベースに蓄積することが好ましい。

【００９５】（Ｂ）化学分析溶媒除去後、第２多チューブ構造物のチューブ中の内容物を適当な溶媒に再溶
解し、チューブの内容物をＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲ、ＧＣ、ＧＣ−ＭＳ等のような分
析のために各種のデバイスに移すことにより化学分析にかけることができる。こ
うして得た分析データーはコンピューターに蓄積され、当該化合物に相関させ得
る。

【００９６】（Ｃ）バイオアッセイ第２多チューブ構造物または化合物の一部を移した第３多チューブ構造物中の
当該化合物をバイオアッセイで分析して、特定適応のためのバイオ活性を測定す
ることができる。

【００９７】１具体例では、前記アッセイは、化合物が特定サイトに結合する能力を評価す
る結合アファニフィー検査を含む。前記検査は当業界で日常的であり、通常大量
の材料を用いない。この検査を用い、検査の結果を化合物を同定し、特徴付ける
ために使用される同一データーべースを用いて該化合物と相関させると、比較的
少量の物質を用いて比較的短時間に大量のバイオ活性データーを得ることができ
る。

【００９８】通常、バイオアッセイは、こうして作成した化合物のインビドロ及びインビボ
スクリーニング試験、例えば殺虫、殺菌、除草、医薬またはｖｅｌｅｕｎａｒｙ
試験を含む。

【００９９】本明細書に記載の装置及び方法は以下の非限定的実施例を参照してより理解さ
れるであろう。

【０１００】一般的合成、精製、分析及び分配方法９６個の化合物のライブラリーを、９６個のウェルが縦及び横の２次元コンフ
ィギュレーションに配置されている９６ウェルプレートにおいて化学反応により
合成する。各ウェルの内容物を個々に分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）システムに移す。９６個の（質量分光検出器で確認して）精製生成物を同定
用バーコードで標識したラック中の一連のチューブに集める。各チューブの内容
物の正体、ラック中のその位置及びラックのバーコードをコンピューターデータ
ーベースのデーターベースに記録する。ラックを分析ＨＰＬＣに移し、バーコー
ドを読み取る。分析ＨＰＬＣトレースを紫外（ＵＶ）検出器及び電子光散乱検出
器（ＥＬＳＤ）を用いて記録し、このデータをデーターベースに記録する。

【０１０１】ラックを遠心分離蒸発器に移し、溶媒をすべてのチューブから一度に除去する
。次いで、ラックをロボットアーム、バーコードリーダー、及び各チューブの重
量を記録することができるように秤りを備えたシステムに移す。別の具体例では
、蒸発ステップ後、各チューブを秤量して各チューブ中の生成物の重量を測定し
、その重量をデーターベースに記録してもよい。その後、各チューブの内容物を
所定濃度に希釈し、各チューブの内容物を核磁気共鳴分光法、分析ＨＰＬＣ及び
質量分光分析を含めた適当な分析手段により分析される。この情報を、各チュー
ブの風袋重量が既に記録されている中央サーバーに移し、よって各チューブ中の
物質の重量を計算することができる。ラックを液体ハンドラーに移し、バーコー
ドを読取り、チューブの内容物を中央サーバーに記録されている物質の重量を用
いて所定濃度に希釈する。

【０１０２】ラックをＮＭＲに移し、バーコードを読取り、^１ＨＮＭＲを記録し、中央サー
バーに蓄積する。すべての分析データーを見て、必要とされる生物学的試験を決
定し、中央サーバーに記録する。ラックを分配デバイスに移し、バーコードを読
取り、試験用試料を中央サーバーに記録した決定に基づいて作成する。過剰の物
質は保存容器に移される。ラック中のチューブを新しいチューブと交換し、ラッ
クは方法中リサイクルされる。

【０１０３】すべての変換において、コンピユーターデーターベースは、こうして合成した
化合物の移動を９６ウェルプレートから方法の最後まで追跡する。ラックは同定
用バーコードを付した唯一のデバイスである。

【０１０４】第２及び第３具体例−インターフェース及び多チューブラック自動合成（例えば、組合せ化学）で通常使用される自動合成装置は、通常多チ
ューブラックを受容するためのデッキを含み、及び各チューブへの成分の添加及
び該チューブからの成分の除去、チューブのラックへの導入及びラックからの取
出し、及びラックの自動化学合成に使用される各種構成部品への導入及び該構成
部品からの取出しを含めた各種操作を実施することができるロボットアームをも
含む液体ハンドラーを含む。

【０１０５】自動合成装置における構成部品をすべて同一の製造業者から入手したとき、液
体ハンドラーのデッキ及びラックの底部は適合部品、典型的には雄及び雌部品を
含み、これらはラックをデッキ上に設置し得、雄及び雌部品を相互連結すること
により適所に物理的に保持され得るように配置されている。しかしながら、自動
化学合成に使用される液体ハンドラーまたは他の構成部品の製造業者とは別の製
造業者からの多チューブラックを使用することがしはしば望ましい。そのため、
ある業者からの多チューブラックが他の構成部品と適合しないことがある。

【０１０６】ラックを本明細書に記載のインターフェースで取付ける利点は、インターフェ
ースが自動化学合成に使用される他の構成部品と標準化され得ることである。本
明細書に記載のインターフェースにより、ある業者からのラック及び他の業者か
らの他の構成部品を使用することができる。通常、インターフェースは、各チュ
ーブを手動変位することなくラックを装置の異なるピースから移動させることが
できるように機能する。前記機能によって、チューブの重量、位置及び偶発的破
損のエラーが排除される。

【０１０７】Ｉ．ラック本明細書に記載のラックはチューブを保持するための多チューブラックであり
、上面及び底面を有するブロックを含む。前記ブロックは、底面を貫通せずに底
面に向かう軸に沿って延びる多数のボイドを上面に含む。前記ボイドは、ブロッ
クの上面に実質的に丸い開口を形成し、その開口はブロックの底面を貫通するま
で延びていない。前記ボイドは上部及び底部及び底面を含む。上部は底部と接続
し、また底部は底面に接続している。上部は実質的に一定の直径を有する実質的
に円筒形である。底部は、直径が底面に近づくにつれて実質的に直線的に狭くな
る実質的に円筒形である。前記底面は実質的に平らであるかまたはチューブの底
部を受容するように湾曲している。

【０１０８】本明細書に記載のラックは、化合物の組合せライブラリーを好ましくは自動的
に構築するために平行合成するための装置における構成部品として使用され得る
。平行合成は固体支持体上または溶液中で実施され得るが、好ましくは溶液中で
実施される。

【０１０９】ラックは任意の各種形状を有し得るが、好ましくは長方形または正方形である
。ラックはチューブを受容するために多数のボイドを有し得るが、好ましくはボ
イドの数は３０個／ラックを越える。ボイドの好ましい数は、組合せ化学におい
て使用される一般的な多チューブラック中のチューブの一般的な数である９６で
ある。

【０１１０】ボイドの大きさは、特に実施する化学反応の規模に応じて変更可能である。当
業者は合成に使用されるチューブに応じて適当なボイドの大きさを容易に決定す
ることができる。

【０１１１】ボイドは、該ボイドの壁がボイドに挿入されるチューブと比較的ぴったり嵌合
するように設計される。ボイドの断面を図１に示す。勿論、実際のボイドは、テ
ーパー円筒形を形成するボイドの下端（その部分はテーパーで示す）を有する多
少円筒形であり、底部は平らであるかまたは或る具体例ではチューブの底部を受
容するように設計された湾曲している。

【０１１２】ボイドの傾斜した下端により、チューブは移動させやすくなる。これは、ロボ
ットアームがラックからチューブを持ち上げたりまたはチューブをラックに据え
るときに重要である。移動の自由度が増すと、チューブの破損率が低下する。ボ
イド中に存在させたチューブの断面を図２に示す。図２に示すように、チューブ
の壁とボイドの壁の間はかなり接触しており、よってチューブの内容物へ十分に
熱伝導するために使用され得、またボイドの底部近くでは壁とチューブの間に十
分な空間があり、自由空間なしにチューブを受容するように設計されたボイド（
すなわち、ボイドはチューブとぴったり嵌合するように設計されている）と比較
してロボットアームの誤作動によりチューブが破損する可能性が少ない。

【０１１３】（Ａ）不活性雰囲気または真空の作成ある方法及び化学では、反応基が分子状酸素、水蒸気または空気中に通常存在
する他の物質と反応するのを防止するために化学反応物質（反応物質、溶媒、溶
液中に溶解させた反応物質であり得る）を不活性または無水雰囲気下に保たなけ
ればならない。雰囲気または湿気感受性化学の例には、ペプチド化学、核酸化学
、有機金属化学、ヘテロ環式化学、及び組合せ化学ライブラリーを構築するため
に通常使用される化学が含まれる。従って、前記化学物質は、アルゴン、窒素、
他の気体または気体混合物のような無水または不活性雰囲気下に保存、使用しな
ければならない。組合せ化学で不活性雰囲気を使用しなければならないときには
、前記雰囲気を与えるようにラックを改造し得る。

【０１１４】チューブを外部空気からシールして保つ１つの手段は、各チューブに気体不透
過性隔膜を被せることである。別の手段は、ラック全体に、大気気体が入らない
ように保ち且つ不活性雰囲気を与える（及び／または真空を与える）ように設計
されたカバーを被せることである。カバー（または隔膜の使用）により、ラック
が激しくぶつかってもチューブの内容物が漏れないようにチューブが保護され得
る。

【０１１５】不活性雰囲気を維持するとき、有効シールを形成することが重要である。前記
シールを作成するために、カバーにラバーガスケットを取付け、ラックに固定す
ることができる。

【０１１６】不活性雰囲気または真空が必要なとき、カバーは気体（不活性気体）雰囲気を
作るためにまたは真空を作るために入口ポート及び出口ポートを含むことが好ま
しい。圧力ポートはカバーしたラック内の調節不活性気体源及び圧力コントロー
ル手段の両方に接続され得、真空ポートはカバーしたラック内の真空コントロー
ル手段に接続され得る。圧力コントロール手段は手動で操作し得るが、カバー中
の圧力をコントロールするために電子圧力コントロールデバイスを設置すること
が好ましい。真空コントロール手段も手動操作されるかまたは自己調節され得る
。

【０１１７】（Ｂ）コントロール加熱及び冷却自動試料作成及びオンライン分析では、しばしば最適結果を得るために試料の
加熱及び冷却をコントロールしなければならない。ラックのボイドに置かれたチ
ューブ中に保存されている試料及びアナライトをコントロール下で加熱及び冷却
するために熱電ユニットが利用され得る。例えば、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）は
その使用のためにペルチエ（熱電）ユニットを与える。１具体例では、ラックは
加熱または冷却ブロックへの取付け手段を含む。適当な加熱及び冷却ブロックは
当業者に公知である。

【０１１８】別の具体例では、ラックは気体または液体ポートを含む。ラックの内部は、所
望により加熱または冷却用気体または液体を（チューブを受容するためのボイド
を通してではなく）流し得る通路を含むように機械加工され得る。

【０１１９】ラックが高い熱安定性または熱質量を有する材料（例えば、６０６１アルミニ
ウム）から作られる場合、この構成では、加熱または冷却を必要とする化学のた
めにラックを迅速且つ効率的に加熱または冷却することができる。好ましくは、
ラックは、ボイドを取り巻く壁を加熱し、よって熱伝達によりチューブ及びその
内容物を加熱することにより溶媒をチューブから蒸発させ得るのに十分な熱を伝
導する材料から作成される。金属及びガラスが好適材料の例である。

【０１２０】別の具体例では、ラックは電気抵抗を介して熱を伝導する手段を含む。

【０１２１】（Ｃ）ラックの同定手段ラックは同定し易くするためにカラーコードを付けてもよく、側面内に機械加
工するかまたは側面上に印刷して識別番号を付してもよく、または機械により同
定するために側面上に印刷したバーコードを付けてもよい。

【０１２２】ラックの使用ラックは、有利には、組合せ化学において合成反応を実施するチューブを受容
するために使用される。チューブ中で生じた生成物をその後、不活性気体流下で
揮発性成分を除去することによりまたは真空下で濃縮することにより乾燥させ得
る。１具体例では、通常真空下で実施する遠心により溶媒をチューブから除去す
る。この具体例では、ラックは遠心分離機により受容されるように設計されてい
る。遠心分離機によりラックを受容し得る方法は当業者に公知である。

【０１２３】本明細書に記載のラックは、組合せ及び／または先導作成ライブラリーを構築
するために必要な多くのまたはすべてのステップを自動的に実施するデバイスの
一部として使用され得る。本明細書に記載のラックを受容し得る市販の自動化組
合せ化学ライブラリー合成装置を使用し得る。前記合成装置は当業者に公知であ
る。合成装置での使用を容易にするために、ラックはロボット操作を容易とする
取付け具を有することが好ましい。前記取付け具は当業者に公知である。

【０１２４】例えば、ラックの端部はロボット把持具による取り扱いを容易とするためにピ
ンまたは他の好適な手段で取付けられ得る。ラックの各側面は、ラックのドッキ
ングステーション上への固定を容易とするためにピンで固定され得る。ラックの
ロボット操作により合成方法の自動化を容易とすることができる。例えば、ラッ
クをドッキングステッションまたはピペットティングワークステーションに固定
した場合、試薬はラックのボイドに配置したチューブに導入され得る。その後、
ラックを別のドッキングステーション、渦巻き撹拌テーブル、加熱または冷却チ
ャンバ、または材料の合成または収集に有用な他の場所またはデバイスに移動し
得る。かなりの時間を要する反応では、反応を実施しながらラックを別のドッキ
ングステーションまたは他の場所に手動またはロボットを用いて移動させること
が有利であり得る。

【０１２５】自動化組合せ化学ライブラリー合成装置の例は、ケンタッキー州ルイビルに所
在のＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．（“ＡＣＴ”）製モデ
ル３９６ＭＰＳ完全自動化多ペプチド合成装置である。

【０１２６】モデル３９６ＭＰＳは、合成が同時に起こる１回のランで最高９６の異なる
ペプチドまたは小分子を作成し得る。市販されているモデルでは、合成は９６反
応チャンバを有するＡＣＴ専有プラスチック反応ブロック中で生ずる。本明細書
に記載のラックを反応ブロックの代わりに使用することができる。少なくとも幾
つかの具体例では、ボイドが加熱及び冷却され得るので本明細書に記載のラック
を使用することが有利であるのに対して、慣用のデバイスでは前記加熱及び冷却
によりプラスチック反応ブロックが損傷される恐れがある。

【０１２７】好適な自動化ピペッティングワークステーションの別の例は、スイス国Ｈｏｍ
ｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎＣＨ−８６３４，Ｆｅｌｄｂａｃｈｓｔｒａｓｓｅ８
０に所在のＴＥＣＡＮＡＧ製ＴＥＣＡＮ５０３２自動化ピペッティングワー
クステーションであり、これは１つ以上のロボットアームを含む。前記アームは
チューブをラックから取出すために使用され得、本明細書に記載の有利な形状を
有するラックにより、チューブをＴＥＣＡＮワークステーション中のロボットア
ームのようなロボットアームによりラックに配置したりまたはラックから取出す
ときのチューブの損傷が保護される。

【０１２８】ラックの作成ラックを６０６１アルミニウムのような（容易に金属加工され、良好な耐腐食
性を有する）金属から機械加工し、その後更に腐蝕保護膜を形成するために陽極
処理することが好ましい。前記ラックに陽極処理してハードコートを設けた後テ
フロン（登録商標）を含浸させ得る。更に、ラックを適当な金属、エンジニアリングプラスチック、充填剤入りプラスチック、結晶性プラスチック、セラミック、機械加工可能なセラミック、またはラックが曝される温度、圧力及び化学環境に耐え得る他の材料から機械加工または成形し得る。非金属材料を使用する場合、生成物反応がマイクロ波を当てることにより強化し得る。紫外（ＵＶ）光に対して透明な材料を使用する場合、ＵＶ光により触媒される反応がラックにおいて実施され得、生成物は固体支持体から酸性または塩基性試薬を必要とすることなく（適用された）ＵＶ光を用いて開裂され得る。

【０１２９】本明細書に記載のラック中のボイドは、例えば実質的に一定の厚さを有する上
部及びボイドの底面の最終厚さに先細りする狭い厚さを有するように形成される
底部を有するように成形されたドリルビットを用いてブロックに孔をあけること
により形成され得る。ボイドが実質的に平らな底面または湾曲した底面を有する
かに依存して、ドリルビットは設計され得る。均一でない形状に孔をあけ、切断
する手段は当業者に公知である。

【０１３０】また、ラックをポリプロピレン、ポリエチレンやテフロンのようなポリマー、
ガラス、またはラックが曝される温度、圧力及び化学環境に耐え得る他の不活性
材料から作成する場合には、該ラックを射出成形または押出成形により作成され
得る。

【０１３１】本発明を１つ以上の特定具体例を参照して記載してきたが、本発明の趣旨及び
範囲を逸脱することなく多くの変更をなし得ることは当業者は認識している。前
記具体例及びその自明な変更のいずれも請求の範囲で規定される本発明の趣旨及
び範囲に包含されると見做される。

【０１３２】ＩＩ．インターフェースインターフェースは上面及び底面を含み、前記上面は多チューブラックの底部
に取付けられ、前記底面は自動化学合成（例えば、組合せ化学）に使用される液
体ハンドラーまたは他の構成部品のデッキの上部に取付けられる。ラック、イン
ターフェース及び自動合成装置の間の取付け（相互連結）により、ラックはデッ
キ上にしっかりと載置される。本明細書中、「デッキ」は多チューブラックを受
容するように設計された自動化学合成において使用される構成部品の一部である
。

【０１３３】インターフェースの大きさは、通常ラックをインターフェースを用いて取付け
る自動合成装置において使用される液体ハンドラーまたは他の構成部品のデッキ
のフットプリントと同じかまたはそれよりも小さい。通常、インターフェースは
、端部でスタッド付デッキと係合する別のプレートと隣接し得るように長方形を
有する。１具体例では、インターフェースの大きさは３３０〜３４０ｍｍの長さ
及び１２０〜１３０ｍｍの幅を有する。好ましくは、インターフェースの厚さは
２〜２０ｍｍ、好ましくは３〜１０ｍｍである。

【０１３４】プレートは公知の材料から構成され得、使用時に通常剛性である。好適な材料
には、プラスチック、金属、複合材料、または自動化学合成に関連する物理的及
び化学的条件に耐え得る他の材料が含まれる。前記材料が多くの有機溶媒及び水
に対して化学的に耐性であることが好ましい。

【０１３５】ラックとインターフェース及びインターフェースと自動化学合成に使用される
液体ハンドラーまたは他の構成部品上のデッキを相互連結するために各種手段を
使用することができる。ラックの取付け（相互連結）手段は、ラックをプレート
と重ねたりまたは並べて（好ましくは、重ねる）配置するように構成される。自
動合成に使用される構成部品の取付け手段も同様に構成される。

【０１３６】（Ａ）雄／雌コネクション好ましい具体例では、液体ハンドラー及びラックへの取付け手段は雄／雌コネ
クション、例えば等しい大きさの丸い孔に嵌合する丸いペグを使用することを含
む。

【０１３７】雄及び雌部品を用いて取付ける具体例では、上面及び／または底面は、多チュ
ーブラック及びデッキが雄または雌部品を有するかに大きく依存して雄または雌
部品を含む。適当なインターフェースの例を、例えば図３に示す。この図は面Ａ
、Ａ’、Ｂ及びＢ’を有する長方形インターフェースプレートを示す。液体ハン
ドラーのデッキを把持する手段を与える複数の孔１〜９がプレートを上面から底
面を貫通して存在する。孔は、液体ハンドラーのデッキから延びる雄突起部によ
り係合される。突起部１０〜１２は、別のプレートの雌ボイドを係合させるべく
プレートの上面から延びる非対称把持手段を形成する。好ましくは、前記突起部
はプレートの上面から約０．３〜１．０ｃｍの高さである。プレートの上面から
底面まで通常均一の距離であるプレートの厚さは、好ましくは約０．３〜１．０
ｃｍである。

【０１３８】好ましい具体例では、雄部品はスタッドであり、このスタッドの受容手段は、
自動合成に使用されるラックまたは構成部品を係合するための手段からプレート
の反対側にあるプレート中の孔またはプレート中の凹部窪みである。当業者に公
知の他の手段には、すべてのタイプの雄及び雌コネクタ、例えばスロット、溝、
ピン等が含まれる。

【０１３９】プレートには通常２〜２０個の孔及び／または窪み、好ましくは３〜１５個の
孔及び／または窪み、最も好ましくは５〜１２個の孔及び／または窪みがある。
自動合成に使用される液体ハンドラーまたは他の構成部品のデッキ上のスタッド
または他の雄部品と係合すると、プレートはハンドラーの面を横方向に動かない
。

【０１４０】通常、ラックの取付け手段は１〜１０個のポスト、好ましくは２〜４個のポス
トを含み、これらのポストはラックの底面の対応穴に挿入される。好ましいラッ
クはウィスコンシン州ミッドレトンに所在のＧｉｌｓｏｎＩｎｃ．から入手さ
れる。

【０１４１】非常に好ましい具体例では、インターフェース上の雄部品は、ラックが１層で
プレートを重層するように配列される。任意の具体例では、ラックは２層でプレ
ートを重層し得るが、ラックを１つの構成部品から他の構成部品に移すときにエ
ラーが余り生じないように１層が好ましい。

【０１４２】（Ｂ）磁気コネクション別の具体例では、磁気リンケージ、好ましくは電磁石を遮断することにより排
除され得る電磁石リンケージにより取付けられる。この具体例は、ラック及び／
またはデッキが金属から作られる場合に好ましい。

【０１４３】（Ｃ）万力更に別の具体例では、万力により取付けられる。好ましくは、万力の少なくと
も１端が万力を介してバーコードまたは多チューブラックを同定する手段を目視
することができるように透明であることが好ましい。この具体例は、ラックの大
きさが自動合成に使用される液体ハンドラーまたは他の構成部品上のデッキより
も有意に小さい場合または大きさの異なる複数のラックを使用する場合に好まし
い。万力を使用すると、雄／雌コネクションを使用するときよりもラックの大き
さは自由であり得る。

【０１４４】（Ｄ）ベンチドッグインターフェースの上面上での使用に限られる別の具体例では、インターフェ
ースの孔に嵌合し、多チューブラック上にしっかり固定されるように構成された
ベンチドッグを使用して取付けられる。この具体例により、万力を使用したとき
と同じ多くの作用効果が得られる。

【０１４５】（Ｅ）他の具体例更に別の実施態様では、インターフェースは上面及び底面を含み、前記上面は
多ウェルプレートまたは多チューブ構造物を受容するための第１非対称把持手段
を有し、前記底面は自動合成デバイスを係合するための第２非対称把持手段を有
する。インターフェースプレートは好適な材料から作成され得、好ましくは自動
合成で通常使用される溶媒に対して耐性である。第１及び第２の非対称把持手段
は、プレートに取付けたときにプレートまたは構造物の１つの配列のみを与える
手段、例えば相互連結する雄及び雌コネクタ、ピン、スロット、孔またはプレー
トである。

【０１４６】好ましい具体例では、インターフェースは、２つ以上のタイプの構成部品のデ
ッキ及び／または２つ以上のタイプのラックと互換性である１つ以上の取付け手
段を含む。例えば、（存在する場合）インターフェースの底部上の孔（雌部品）
は、別の業者から各種構成部品がインターフェースの底部上の雌部品と適合する
ように配列され得る。また、（存在する場合）インターフェースの上部上の雌部
品は、別の業者からラックの雄部品がインターフェースの上部上の雌部品と適合
するように作られ得る。

【０１４７】ＩＩＩ．自動合成に使用される構成部品自動合成に使用される適当な構成部品は本明細書に記載のインターフェースと
併用され得る。好適な構成部品の例には、液体ハンドラー（例えば、Ｔｅｃａｎ
（登録商標）液体ハンドラー）、遠心分離機、秤量ステーション、ＨＰＬＣステ
ーションを含めた分析機器、保存器具、自動合成装置、生物学的評価装置、蒸発
器、デシケーター等を含む。

【０１４８】ＩＶ．コントロール加熱及び冷却自動試料作成及びオンライン分析では、最適結果を得るために試料の加熱及び
冷却をコントロールしなければならない。ラックのボイドに置かれたチューブ中
に保存されている試料及びアナライトをコントロール下で加熱及び冷却するため
に熱電ユニットが利用され得る。例えば、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）はその使用
のためにペルチエ（熱電）ユニットを与える。１具体例では、インターフェース
は加熱または冷却ブロックへの取付け手段を含む。適当な加熱及び冷却ブロック
は当業者に公知である。

【０１４９】別の具体例では、インターフェースそれ自体は電気抵抗を介して熱を伝導する
手段を含む。別の具体例では、インターフェースは液体または液体ポートを含む
。インターフェースの内部を、所望により加熱または冷却用気体または液体を流
すことができる通路を含むように機械加工することができる。

【０１５０】インターフェースが高い熱安定性または熱質量を有する材料（例えば、６０６
１アルミニウム）から作られる場合、この構成では、インターフェースを迅速且
つ効率的に加熱または冷却することができ、多チューブラックを加熱または冷却
できる。これは、前記加熱または冷却を必要とする化学にとって有用である。好
ましくは、インターフェースは、ボイドを取り巻く壁を加熱し、よって熱伝達に
よりチューブ及びその内容物を加熱することにより溶媒を多チューブラック中の
チューブから蒸発させ得るのに十分な熱を伝導する材料から作成される。金属及
びガラスがインターフェース及びラックを作成するための好適材料の例である。

【０１５１】Ｖ．ラックの同定手段ラック及び／またはインターフェースは同定し易くするためにカラーコードを
付けてもよく、側面内に機械加工するかまたは側面上に印刷して識別番号を付し
てもよく、または機械により同定するために側面上に印刷したバーコードを付け
てもよい。無線周波数チップトラッキングデバイスを使用することもできる。

【０１５２】ＶＩ．ラック／インターフェースの使用インターフェースは、有利には自動化学合成（例えば、組合せ化学）で使用さ
れる１つ以上の構成部品の上に多チューブラックを適所に保持するために使用さ
れる。多チューブラックは、合成反応が自動合成に使用される他の成分に対して
実施されるチューブを受容する。チューブ中で生じた生成物をその後不活性気体
流下で揮発成分を除去するかまたは真空下で濃縮することにより乾燥させる。

【０１５３】１具体例では、溶媒は、通常真空下で行われる遠心によりチューブから除去さ
れる。この具体例では、インターフェースは、ラックに取付けるための適当な雄
または雌部品または他の相互連結手段を含む遠心分離機により受容されるように
設計され得る。当業者はインターフェース、よってインターフェースに取付けた
多チューブラックを受容するように遠心分離機を改造するために本明細書の記載
を容易に参照し得る。

【０１５４】本明細書に記載のインターフェースは、組合せ及び／または先導作成ライブラ
リーを構築するために必要な多くのまたはすべてのステップを自動的に実施する
デバイスの一部として使用され得る。本明細書に記載のラックを受容し得る市販
の自動化組合せ化学ライブラリー合成装置を使用し得る。前記合成装置は当業者
に公知であり、または前記ラックを受容するように本明細書の教示を用いて改変
し得る。合成装置での使用を容易にするために、インターフェース及び／または
ラックはロボット操作を容易とする取付け具を有することが好ましい。前記取付
け具は当業者に公知である。

【０１５５】例えば、インターフェース及び／またはラックの端部はロボット把持具による
取り扱いを容易とするためにピンまたは他の好適な手段で取付けられ得る。イン
ターフェース及び／またはラックの各側面は、ラックのドッキングステーション
上への固定を容易とするためにピンで固定され得る。インターフェース及び／ま
たはラックのロボット操作により合成方法の自動化を容易とすることができる。
例えば、ラックをドッキングステッションまたはピペッティングワークステーシ
ョン上に固定した場合、試薬はラックのボイドに配置したチューブに導入され得
る。その後、ラックを別のドッキングステーション、渦巻き撹拌テーブル、加熱
または冷却チャンバ、または物質の合成または収集に有用な他の場所またはデバ
イスに移動させ得る。かなりの時間を要する反応では、反応を実施させながらラ
ックを別のドッキングステーションまたは他の場所に手動またはロボットを用い
て移動させることが有利であり得る。

【０１５６】自動化組合せ化学ライブラリー合成装置の例は、ケンタッキー州ルイビルに所
在のＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．（“ＡＣＴ”）製モデ
ル３９６ＭＰＳ完全自動操作多ペプチド合成装置である。

【０１５７】好適な自動化ピペッティングワークステーションの別の例は、スイス国Ｈｏｍ
ｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎＣＨ−８６３４，Ｆｅｌｄｂａｃｈｓｔｒａｓｓｅ８
０に所在のＴＥＣＡＮＡＧ製ＴＥＣＡＮ５０３２自動化ピペッティングワー
クステーションであり、これは１つ以上のロボットアームを含む。前記アームは
チューブをラックから取出すために使用され得、本明細書に記載の有利な形状を
有するラックにより、チューブをＴＥＣＡＮワークステーション中のロボットア
ームのようなロボットアームによりラックに設置したりまたはラックから取出す
ときのチューブの損傷が保護される。

【０１５８】ＶＩＩ．インターフェースの作成インターフェースを６０６１アルミニウムのような（容易に金属加工され、良
好な耐腐食性を有する）金属から機械加工し、その後更に腐蝕保護膜を形成する
ために陽極処理することが好ましい。前記インターフェースに陽極処理してハー
ドコートを設けた後テフロンを含浸させ得る。更に、インターフェースを適当な
金属、エンジニアリングプラスチック、充填剤入りプラスチック、結晶性プラス
チック、セラミック、機械加工可能なセラミック、またはインターフェースが曝
される温度、圧力及び化学環境に耐え得る他の材料から機械加工または成形し得
る。非金属材料を使用する場合、生成物反応がマイクロ波を当てることにより強
化され得る。紫外（ＵＶ）光に対して透明な材料を使用する場合、ＵＶ光により
触媒される反応がラックにおいて実施され得、生成物は固体支持体から酸性また
は塩基性試薬を必要とすることなく（適用された）ＵＶ光を用いて開裂され得る
。

【０１５９】本明細書に記載のインターフェース中の雄及び／または雌部品は、例えばブロ
ック（雌部品）に孔をあけることによりまたはインターフェースの上面または底
面に対して適当な雄部品を取付けることにより作成され得る。或いは、雄部品以
外の材料のすべてをラックの適当な表面からまたはインターフェースの上面及び
／または底面から除去することにより、雄部品をラックまたはインターフェース
の上面または底面上に存在させることができる。前記形状に孔をあけ、切断する
手段は当業者に公知である。

【０１６０】本明細書に記載のインターフェースは、該インターフェースをポリプロピレン
、ポリエチレンやテフロンのようなポリマー、ガラス、またはラックが曝される
可能性のある温度、圧力及び化学環境に耐え得る他の不活性材料から作成する場
合には、前記インターフェースを射出成形または押出成形により作成され得る。

【０１６１】本発明を１つ以上の特定具体例を参照して記載してきたが、本発明の趣旨及び
範囲を逸脱することなく多くの変更をなし得ることは当業者は認識している。前
記具体例及びその自明な変更のいずれも請求の範囲で規定される本発明の趣旨及
び範囲に包含されると見做される。

【図面の簡単な説明】

【図１】多チューブラック中のボイドの断面を示す。

【図２】多チューブラック中のボイドの断面及びボイド中に配置したチューブの断面を
示す。

【図３】多チューブラック及び液体ハンドラー上のデッキを相互連結するためのインタ
ーフェースの図である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月１５日（２００１．５．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図３】

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１０月３０日（２００１．１０．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｇ０１Ｎ 30/04 Ｇ０１Ｎ 30/62 Ｅ 30/62 30/74 Ｅ 30/74 30/88 Ｃ 30/88 37/00 １０３ 37/00 １０３ 24/08 ５１０Ｎ (31)優先権主張番号６０／１５６，３７５ (32)優先日平成11年９月28日(1999．9．28) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１５７，１９１ (32)優先日平成11年９月30日(1999．9．30) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１５７，４７５ (32)優先日平成11年10月１日(1999．10．1) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＨＵ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者アベデイ，ジアレ・アズミアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 26713、ローリー、サンニーストーン・ウエイ・2601 (72)発明者スミス，ヘンリー・デイビツド，ザ・サードアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27513、ケアリー、ダツチエス・ドライブ・220 (72)発明者マツコーム，スーザン・マリーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27513、ケアリー、アローヘツド・ウエイ・110 Ｆターム(参考） 4G075 AA22 AA39 BA10 DA02 EA01 EB21 EE02 FB02 FB06 FB12 4H006 AA04 AD17 BD80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）一連の化合物を第１多ウェルまたは多チューブ構造物に
おいて合成し、ｂ）前記ウェルまたはチューブの内容物を液体クロマトグラフィ
ー精製デバイスに移し、前記内容物を精製して、１つ以上の溶出画分を生成し、
ｃ）溶出画分を、第２多チューブ構造物中の１つ以上のチューブに移し、ｄ）チ
ューブの内容物を分析することを含む先導最適化ライブラリーにおいて複数の化
合物を合成、精製及び分析する方法であって、前記した第２多チューブ構造物中
のチューブの位置は第１多ウェルまたは多チューブ構造物中のチューブの位置と
相関しており、各化合物の合成、化合物の分析、各種多チューブ構造物または多
ウェルプレートにおける各化合物の位置及び分析データに関する情報が該情報が
第１多ウェルプレートまたは多チューブ構造物中の各チューブまたはウェルの位
置に相関し得るようにデーターベースに蓄積され、前記した液体クロマトグラフ
ィー精製デバイスは分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーであることを
特徴とする前記方法。
【請求項２】チューブが個々に標識されていないことを特徴とする請求の
範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】精製し、溶出画分を第２多チューブ構造物中のチューブに移
した後溶媒をチューブに除去することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方
法。
【請求項４】溶出画分を受容する前であって溶媒を除去した後に第２多チ
ューブ構造物中のチューブを秤量することを特徴とする請求の範囲第３項に記載
の方法。
【請求項５】各精製化合物の重量を、第２多チューブ構造物中の溶媒蒸発
後のチューブの重量から空のチューブの重量を差し引くことにより求め、情報を
データーベースに蓄積することを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】第１及び第２の多チューブ構造物を横座標及び縦座標コンフ
ィギュレーションに配置することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】多チューブ構造物の少なくとも１つがコンピューター制御に
より取り外し可能なカバーを含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方
法。
【請求項８】カバーが、構造物中のチューブと相関関係にある複数の孔ま
たは他の開口を含み、前記開口は、チューブをカバーを外すことなく構造物から
取出せず、アイテムはチューブをラックから取出すことなく該チューブに添加さ
れ得るかまたは該チューブから除去され得るような大きさを有することを特徴と
する請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】合成し、精製し、分析した化合物を更に１つ以上のバイオア
ッセイにかけることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項１０】各チューブの内容物のバイオアッセイの結果を情報と相関
させることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】ａ）複数のチューブからなる構造物であって、各チューブ
が少なくとも１つのコア化合物を収容し、各チューブが構造物中の定位置にある
構造物を剛性支持体上に配置し、ｂ）前記コア化合物に対して化学反応を実施し
て、反応生成物のコンフィギュレーションを含む反応混合物のコンフィギュレー
ションを形成し、ｃ）反応混合物を精製し、反応生成物を分離し、ｄ）反応生成
物を１つ以上の分析機器を用いて特徴付け、ｅ）任意にステップａ〜ｄの１つ以
上を繰り返すことを含む自動化学合成方法であって、前記ステップの少なくとも
１つ以上を前記構造物で全体的に実施し、少なくとも１つのステップを各チュー
ブで個々に実施し、合成の最初の反応物及び最終生成物を構造物上のそれらの位
置により同定し、前記位置を剛性支持体上のチューブの位置を用いてコンピョー
ター手段により記録することを特徴とする前記方法。
【請求項１２】チューブが個々に標識されていないことを特徴とする請求
の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１３】各チューブ中の単離反応生成物の量を、該チューブの風袋
重量を秤量し、化合物をチューブ中で単離し、すべての溶媒を除去した後の既に
風袋秤量したチューブの重量を測定し、チューブの風袋重量を反応生成物を含む
チューブの重量から差し引くことにより計算することを特徴とする請求の範囲第
１１項に記載の方法。
【請求項１４】ａ）１つ以上の多チューブ構造物、ｂ）精製デバイス、ｃ
）チューブ内容物を移す手段、ｄ）溶媒蒸発器、ｅ）チューブへの溶媒添加手段
、ｆ）分析装置、及びｇ）前記した多チューブ構造物中の各チューブの内容物に
関する情報を蓄積するための適当なソフトウェア制御を備えたコンピューターを
含むことを特徴とする複数の化合物を逐次合成、精製及び特徴付けるための装置
。
【請求項１５】更に、秤量器具を含むことを特徴とする請求の範囲第１４
項に記載のデバイス。
【請求項１６】多チューブ構造物が、コンピューター制御により取り外し
自在であり、コンピューター制御によりチューブを所与の配置でロックするかま
たはロックを外すカバーを含むことを特徴とする請求の範囲第１４項に記載のデ
バイス。
【請求項１７】精製デバイスが１つ以上の分取ＨＰＬＣカラムを含み、２
つ以上のＨＰＬＣカラムを使用するときこれらは平行に設置されることを特徴と
する請求の範囲第１４項に記載のデバイス。
【請求項１８】チューブの内容物を移す手段がロボットアームであること
を特徴とする請求の範囲第１４項に記載のデバイス。
【請求項１９】溶媒蒸発器が複数の多チューブ構造物を収容するように構
成されている遠心装置であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載のデバ
イス。
【請求項２０】分析装置がＮＭＲ機器、ＵＶ分光計及びＩＲ分光計からな
る群から選択される１つ以上の分析機器を含むことを特徴とする請求の範囲第１
４項に記載のデバイス。
【請求項２１】デッキ及びラック上に存在する取付け具と併用するように
構成されている取付け具を用いて多チューブラック及び自動化学合成に使用され
る構成部品上のデッキに取付けるためのインターフェースであって、多チューブ
ラックの底面への取付け手段を含む上面、及び液体ハンドラーまたは自動化学合
成に使用される他の構成部品のデッキの上面への取付け手段を含む下面を含むこ
とを特徴とする前記インターフェース。
【請求項２２】デッキ及び／またはラックの取付け手段が雄及び／または
雌部品からなることを特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース
。
【請求項２３】デッキ及び／またはラックの取付け手段が電磁石からなる
ことを特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項２４】デッキ及び／またはラックの取付け手段が万力からなるこ
とを特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項２５】万力が透明な端部を含むことを特徴とする請求の範囲第２
４項に記載のインターフェース。
【請求項２６】ラックの取付け手段が、インターフェース中の１つ以上の
孔に嵌合するように構成されている１つ以上のベンチドッグからなることを特徴
とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項２７】インターフェースが金属からなる材料から作られることを
特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項２８】金属がアルミニウム及びステンレス鋼からなる群から選択
されることを特徴とする請求の範囲第２７項に記載のインターフェース。
【請求項２９】金属が空気中での酸化に対して耐性を有する金属であるこ
とを特徴とする請求の範囲第２７項に記載のインターフェース。
【請求項３０】インターフェースがガラス、プラスチックまたはポリマー
からなる材料から作られることを特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインタ
ーフェース。
【請求項３１】更に、ラックを加熱及び／または冷却する手段を含むこと
を特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項３２】更に、インターフェースを同定する手段を含むことを特徴
とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項３３】手段がバーコードであることを特徴とする請求の範囲第３
２項に記載のインターフェース。
【請求項３４】別のデッキへの取付け手段を有する２つ以上のラックがイ
ンターフェースに取付けられ得るように２つ以上のラック取付け手段を含むこと
を特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項３５】別のラックへの取付け手段を有する２つ以上のデッキがイ
ンターフェースに取付けられ得るように自動化学合成において使用される液体ハ
ンドラーまたは他の構成部品のデッキを取付けるための２つ以上の手段を含むこ
とを特徴とする請求の範囲第２１項に記載のインターフェース。
【請求項３６】多ウェルプレートまたは多チューブアレーを受容するため
の第１非対称把持手段を有する上面、及び自動合成デバイスを係合するための第
２非対称把持手段を有する底面を含むことを特徴とする自動合成用インターフェ
ースプレート。
【請求項３７】上面、底面、及び前記上面における縦軸に沿って前記底面
に向かうが底面を貫通せずに延びる複数のボイドからなるブロックを含むチュー
ブを保持するための多チューブラックであって、ａ）前記ボイドは、ブロックの
上面に該ブロックの底面を貫通しない範囲で実質的に丸い開口を形成し、ｂ）前
記ボイドは上部、底部及び底面からなり、ｉ）前記上部は底部に連結し、底部は
底面に連結しており、ｉｉ）前記上部は実質的に一定の直径を有する実質的に円
筒形であり、ｉｉｉ）前記底部は直径が底面に近づくにつれて実質的に直線的に
狭くなる実質的に円筒形であり、ｉｖ）底面は実質的に平らであるかまたはチュ
ーブの底部を受容するように湾曲していることを特徴とする前記ラック。
【請求項３８】底面が平らであることを特徴とする請求の範囲第３７項に
記載のラック。
【請求項３９】底面がチューブの底面を受容するように湾曲していること
を特徴とする請求の範囲第３７項に記載のラック。
【請求項４０】ブロックが金属からなることを特徴とする請求の範囲第３
７項に記載のラック。
【請求項４１】金属がアルミニウム及びステンレス鋼からなる群から選択
されることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載のラック。
【請求項４２】ブロックがガラスまたはポリマーからなることを特徴とす
る請求の範囲第３７項に記載のラック。
【請求項４３】ブロックがカバーへの取付け手段を含むことを特徴とする
請求の範囲第３７項に記載のラック。
【請求項４４】カバーがラックに気体または真空を導入するための手段を
含むことを特徴とする請求の範囲第３７項に記載のラック。
【請求項４５】ブロックがボイドの加熱及び／または冷却手段を含むこと
を特徴とする請求の範囲第３７項に記載のラック。
【請求項４６】１つ以上のボイドが実質的にチューブで充填されているこ
とを特徴とする請求の範囲第３７項に記載のラック。