JPH08501302A - ａ．特に経皮又は皮膚治療製品を生産するための平らな投与形成品、及び、ｂ．揮発性物質を外気に放出する平らな形状の投与品、を生産するために、液状の高揮発性又は不耐熱性物質を投入する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プリント工程によって投入可能な薬物部分を有する平らな投与形成品又は芳香性物質などの揮発性物質を外気に投入可能に放出するための平らな形状の投与品の生産方法であって、該投与形成品又は該投与品の成分として液体状又は半固体状の揮発性又は不耐熱性の高い投入媒体を用い、該成分の流動可能な製剤を測定された量だけ平らなプリント用ブロックの体積が画定された少なくとも一つの凹部内にナイフ・コーテングされる方法において、該成分又は投入媒体を担持する基体を巻き物状の材料として巻き物の張りによって徐々にプリント用ブロックの凹部上方に導き、機械的圧力装置によって該充填した凹部内に押し込み、それによって基体が該成分をプリント用ブロックから測定した量だけ吸収することを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ａ．特に経皮又は皮膚治療製品を生産するための平らな投与形成品、及び、 ｂ．揮発性物質を外気に放出する平らな形状の投与品、 を生産するために、液状の高揮発性又は不耐熱性物質を投入する方法 本発明は、特許請求の範囲第１項のプレアンブルにもとづく方法に関する。ほ ぼ平らな形状の投与形成品又は投与品の生産において、この方法は、液体活性物 質、液体活性物質の製剤、及び／又は液体物質／補佐剤の混合物の量を正確で、 投与形成品又は投与品の他の成分に、表面に均等な方法で投入させるものである 。 この種の平らな形状の投与形成品は、例えば経皮治療製品、経粘膜製品、皮膚 すなわち局所的に有効な製品であり、かつまた、舌下錠剤又は舌下ウエハーなど 経口投与されるべき製品である。この方法は、マトリックスタイプの経皮又は皮 膚製品及び固定リザーバを備えた膜製品の生産に特に価値がある。 経皮又は皮膚治療製品の機能、及びその生産に必要な材料は、当業者には公知 であるので、ここでは、活性物質が通常は粘着性の製品内に少なくとも部分的に 溶解した形で存在し、該製品を皮膚に当てた後に該製品から皮膚内に拡散して局 所的又は全身的に作用を及ぼすことだけを述べておく。 本発明は、公知の技術と比較しつつ添付の図面を参照しつつ、以下の説明から 明かとなろう。図１は、裏打ち層、粘着性マトリックス、及び剥離可能な保護フ ィルムを有する公知の投与形成品を示す。 図２は、裏打ち層、間に基体層が配置された第一及び第二のマトリックス層、及 び剥離可能な保護フィルムを積層状に形成した投与形成品を示す。 図３は、図２の投与形成品の完成後の積層の断面図である。 図４ａ−図４ｆは、公知のプリント工程による作業工程を示す概要図である。 図５ａ−図５ｂは、本発明にもとづくプリント工程の作業工程を示す図である。 図６は、投与形成品及び投与品の連続生産の流れ作業を示す概要図である。 最も単純な構造は、公知の一層マトリックス製品である。第１図に示すように 、この種の製品は、不浸透性裏打ち層３、粘着性マトリックス層２、及び剥離可 能 な保護フィルム１で構成されている。 マトリックス層（及び上に述べた膜製品のリザーバ層）は、通常、溶剤中に溶 解したマトリックス及び活性物質の成分を適当なシート又はフィルム（剥離可能 な保護層１）上に塗り、乾燥工程で溶剤を除去して製造する。この生産方法は、 成分が溶剤と両立性がないか、あるいはきわめて感温性であることが求められる 場合、あるいは、乾燥温度で過度に高い蒸気圧を有する場合には、かなり困難さ を引き起こす。 熱不安定性の活性物質の例としては、ビタミンＤ３誘導体を挙げることができ る。過度な揮発性を有する活性物質の例としては、ニコチン又はニトログリセリ ンを挙げることができる。他の重要な皮膚及び経皮治療製品に使用される物質と しては、いわゆる浸透増強剤を挙げることができる。これらの浸透増強剤の機能 は、活性物質が皮膚を通りやすくすることである。 高揮発性の浸透増強剤としては、例えば、テルペン類（ユーカリプトール、シ ョウノウ等）、エステル類（酢酸エチル、プロピオン酸エチル等）、アルコール 類（エタノール、プロパノール、プロパネジオール等）、又はケトン類（メチル エチルケトン、メチルオクチルケトン等）がある。 溶剤と成分の間の不両立性は、それらの間に化学反応が起こるおそれのあると きには常に予想される。例えば、アルコール類は多くの接着剤に用いられるが、 これらは、遊離カルボキシル基又はエステル基を有する活性物質とエステル化又 はエステル交換の形で反応する。 この種の問題を避けるため、問題の物質の液状製剤を室温で平らな基体に塗布 し、該基体をこれから形成する投与形成品のあらかじめ作られた層の間に配置す る方法が開発された。液状製剤は、その拡散性成分によって数時間又は数日中に すべてこれらの層の中に移行する。この種の基体は、例えば紙のフィルム、不織 布、織布、その他の吸収性材料でつくられる。最も簡単な場合は、図２に示すよ うに、液状製剤を含浸させた材料（５）を不浸透性裏打ち層（３）と粘着性固定 層（６）からなる積層体と、剥離可能な保護フィルム（１）と皮膚に接触する他 の粘着層（４）からなる第二の積層体との間に配置するものである。 あるいは、液状製剤の塗布に先立って、含浸させれるべき基体も粘着層４又は ６のいずれかの上に積層するようにしてもよい。 完成した製品（図３）は、大きい面積を有する積層体全体から打ち抜いてつく られる。このため、きわめて高価な活性物質又は補佐剤あるいは例えば麻薬など の誤用されると危険性の高い活性物質が用いられるような場合には、液状製剤を これから生産する該製品の形状に対応したパターンの形に塗布して、打ち抜いた 後の廃棄物に前記物質が含まれないようにすることが好ましい。 米国特許第４９１５９５０号は、この種の製品の生産方法を開示している。該 特許の明細書では、任意に投入する各種の方法をプリント工程と総称している。 また、グラビア・プリント工程、押出しコーテング工程、スクリーン・プリント 工程、スプレー工程、及び展着コーテング工程は区別して用いられている。しか し、該明細書に示された例には、それぞれの生産のためにどの特別のプリント工 程が用いられたかが記載されていない。このため、使用された生産方法が投入の 精度の点で薬物の条件をどの程度に満たすものであるかを知ることができない。 ドイツ特許公開３５３１７９５Ａ１号は、活性物質を含む領域と活性物質を含 まない廃棄物となる領域が単体材料上に設けられ、その後の打ち抜きで分離され る製品の他の例を示すものである。活性物質の正確な投入は、正確に彫られ、又 はエッチングされたプリント・ロール又はプリント板を用いることによって行な うことができると記載されている。活性物質を含まない領域と活性物質を含む領 域を分離するには、スクリーン・プリント工程、フレキソ・プリント工程、グラ ビア・プリント工程、インク・ジェットあるいはノズルを通してのスプレー等に よる非接触プリント工程などの各種プリント工程によって行なうことができると 記載されているが、それ以上の説明はされていない。しかも、これら公知のプリ ント工程によって、どのようにして活性物質を単位面積当たり、規定された濃度 で所与の正確な投入量だけ、投入するのかについても記載がない。上記の発明で は、殺虫芳香物質を長期間に外気に放出する虫除け紙が主題であるために、この ことが重要でないのは明らかである。皮膚と接触する投与形成品の場合とは異な り、単位面積当たりの正確な濃度は求められない。 ドイツ特許公開公報３７２７２３２号は、経皮又は皮膚製品の生産における活 性物質の投入のためのタンポン・プリント工程と呼ばれる特殊なプリント工程を 記載している。 現在のタンポン・プリント工程は、１９６８年以来、知られている。例えばド イツ特許公開公報１９３９４３７号には、タンポン・プリント投与品が記載され ている。上記のプリント工程は、プリント媒体を転移させる変形可能なタンポン を、プリントされる基体に適応するので、平坦でない表面にプリントする場合に 特に好適である。この方法では、プリントされるパターンが金属板にエッチング される。プリント媒体−以下の説明では投入又は計量媒体と呼ぶ−は、前記エッ チングされたへこみ（sink）（図４ａ）の中に転移され、ナイフ・コーテングに よって計量され（図４ｂ及び図４ｃ）、続いてタンポンによって吸収され（図４ ｄ及び図４ｅ）、プリントされる物品へ転移される（図４ｆ）。 この方法の欠点は、転移される活性物質の量が多数の要因に左右されることで ある。第一に、その量は、プリントする形成品のエッチングの深さによってきま り、また、例えば計量する媒体の粘性及び付着性、計量する媒体の板材料に対す る凝集性、及び使用するタンポンの硬さ及び表面特性によってきまる。このため 、所望の測定重量が得られるようにし、しかも長い生産期間中それを維持するよ うに、これらの要因を互いに調整することは困難である。特に、面積が大きく、 またプリント像が円形でないような場合には、計量する媒体を面的に均等に分配 することはきわめて困難である。しかし、経皮又は皮膚治療製品の生産では、表 面上に媒体を均等に分布するように投入することがきわめてかつ決定的に重要で ある。例えば、皮膚製品の場合には、活性物質が不規則に表面に分配される結果 、塗布位置全体の中で作用に強弱が生じる。経皮製品の場合には、全身に回って 用いられる活性物質の量は、活性物質の分布によってきまるものと思われる。 投与形成品では、その中の液体又は半固体の投入媒体の濃度が、その物理的特 性に影響する場合が多い。皮膚又は経皮製品−これらはほとんどが皮膚への全接 触面にわたって粘着性がある−の場合には、特に接着力及び凝集性が影響を受け る。例えば、過度に高濃度の部分は、柔らかくなり過ぎ、従って過度に接着性を 有するのに対して、濃度の低い部分は、接着力が弱くその結果該製品の機能とし て求められる皮膚との強い接触が行なわれなくなる危険性がある。 従って、本発明の目的は、特に経皮及び皮膚製品に用いる一回投入式の投与形 成品の生産にあたって液体の製剤を正確に表面に投入するための新しい方法にお いて、上述の方法の欠点のない方法を開発することである。 本発明にもとづけば、この目的は、特許請求の範囲第１項の特徴とする部分に 記載の工程を有する方法によって達成される。 本発明の原理は、図５ａ−図５ｂ及び図６に示す。 まず、図４ａ−図４ｃに示すように、凹部を計量する媒体で充填し、ナイフ・ コーテング工程を用いて広げる。次に、上記の先行技術とは異なり、プリントさ れるべき基体を巻き物状材料の形で凹部の上方に導く（図５ａ）。 これは、投入媒体用のリザーバを所定の位置に固定し、凹部を有する板を充填 工程での移動部分とすることで可能となる。 巻き物状の基体のテープが機械装置によって媒体を充填した凹部に押し込まれ 、投入媒体を吸収する（図５ｂ）。巻き物状材料の張りによって、テープは、再 び凹部から引き出される。 材料を媒体を充填した凹部の中に押し込む機械装置は、さまざまな形で実施す ることができる。例えば、これは、上下運動を行なう柔らかいタンポンであって もよい。また、弾性の膜−例えばドラムのような−を中空体の上に蓋のように配 置したものを用い、生産サイクルに合わせて、この中空体に過圧を加えることも できる。これによって、蓋状の膜が基体を凹部内に押し込む。 厳密にいえば、この方法は、原理的にきわめて正確な計量送り工程であり、タ ンポンによる転移が行なわれないので、例えばドイツ特許公開公報３７２７２３ ２号にもとづく公知の方法と比較してかなりの正確さと信頼性が得られる。タン ポンとは異なり、基体は吸収性を有するものであってもよく、従って、転移され る投入媒体の最大量をかなり増大する。 それ自身が室温で液体であれば、本発明にもとづいて問題となる成分を配分す ることは容易である。そうでない場合でも、使用者に害とならない形で完成した 製品に残る溶剤を用いることも可能である。あるいは投入媒体を融解することも 可能である。 特に、浸透増強剤は、多くの場合液体であるため、活性物質をこの種の浸透増 強剤に溶解したり、浸透増強剤とともに投入することができる場合も多い。 本発明の方法に関しては、計量する媒体は、一定の最小粘性を有することが必 要である。この点で、粘性増大添加剤、例えばエーロシルあるいはポリマーなど が有効であろう。これは、ゼラチンやデンプン誘導体などの天然物質でも、ある いはポリアクリル酸誘導体などの合成物質でもよい。 図３に例示するような構造の製品は、図６に示しまた特許請求の範囲第１４項 に記載の生産の構成に対応する本発明にもとづいて生成される。 この構成のポジションＩには、粘着性マトリックス層４の供給ロールが保護フ ィルム上に配置され、このマトリックス層は、当てるときに皮膚と接触するもの で、剥離可能なフィルムによって覆われている。前記フィルムは、除去されてポ ジションＩＩのロール上に巻き取られる。ポジションＩＩＩには、基体５の供給 ロールが配置されている。 ポジションＩＶは、液体製剤のための投入ステーションである。このポジショ ンＶＩには、粘着性マトリックス層６の供給ロールが、裏打ち層と剥離可能層間 に配置されている。 剥離可能なフィルムは、ポジションＶの巻取ローラーに巻き取られる。プリン トされた基体は、ポジションＶＩＩで２つのマトリックス層の間に積層される（ 図２参照）。 個々のパッチと経皮及び皮膚製品は、それぞれこの後の打ち抜き工程でつくり 出される。計量された成分は、ここで、フィックの拡散則に従ってマトリックス 層の中に拡散する。通常、この工程はわずか数日後に完了する。 該方法の変更例にあっては、マトリックス層６を備える裏打ち層は、投入ステ ーションの前で基体５と共に積層される。従って、保護フィルム上に配置された マトリックス層４のみがポジションＶＩＩで積層される。 本発明の方法は、本発明の範囲を逸脱することなく他にも変更が可能である。 この方法は、計量された成分を製品内部にきわめて均等に分配するものである 。この方法で得られる正確性及び再現性は、この方法によって生産される投与形 成品が薬物に関する薬剤の規格に合致する品質を有する。 この点に関して、本発明にもとづく方法を用いれば、一方向の最大の寸法が１ ５ｃｍにも達するパッチまで製造することができる。従って、正方形のパッチ の大きさは２２５ｃｍ²にも達する。 このように大きい形式の場合には、充填すべき凹部を、狭いゲートで区切られ たより小さい個々の領域に分割するのが有利である。必要なら、これらのゲート は、幅約０．２ｍｍ程度のきわめて薄いものとし、全面積の中でそれらが占める 部分をきわめて小さくするとよい。 投入される成分が揮発性の高い物質である場合には、個々のパッチは、好まし くは生産ライン上で直接包装される。４つの端部が密封されたバッグを使用する ことが好ましい。最も内部の層がアクリロニトリルをベースにしたポリマーで形 成された４つの端部が密封されたバッグは、ほとんどの製品に適することが実証 されている。この点に関して、登録商標バレックス（ＢＰケミカルズ社）と称さ れるポリマーは、特に好適な材料である。 生産ライン上で包装が行なわれる場合には、本発明にもとづいて、問題のある 成分を単一層のマトリックスを用いた製品に含めることができる。ただし、この 点に関して、完成したパッチの裏打ち層は、投入媒体が浸透可能なものでなけれ ばならず、また、投入された物質はある程度の揮発性を有するものでなければな らない。浸透性のある裏打ち層の材料としては、例えば、織物材料やポリウレタ ン又はエチレン・ビニル・アセテート・コポリマーのシートがある。このように した製品では、投入媒体は、すでに打ち抜かれたパッチの裏打ち層又は支持材料 の上で計量され、次いで、該パッチを一次包装によって直接包装する。 この種の単一層製品を生産する他の方法としては、問題のある成分を個々の吸 収性の平らな形状の材料の上で計量し、好ましくは浸透性の裏打ち層と接触させ た状態でパッチと共に包装することもできる。投入された媒体は、浸透性のない 一次包装（四端部密封式バッグ）の中で、パッチの粘着性マトリックスの中に拡 散する。 浸透性の裏打ち層を有する製品は、一次包装材料から取り出されると、すぐに その揮発性成分が外気中に放出される。このような効果は、投与形成品にとって は不都合であるが、芳香性の成分、殺虫剤、あるいは防虫剤を放出する投与品の 生産には有利に使用することができる。この種の投与品を皮膚に密着させて使用 する場合には、不浸透性のフィルムを該投与品内に組み込むことによって、この 種の薬剤が皮膚を通して吸収されるのを防ぐことができる。 以上の点を除けば、この種の投与品の生産方法は、本発明にもとづく適切な生 産工程に関する限り、すでに詳述した皮膚及び経皮製品の生産の場合と同様であ る。 例： 図３の構造と図６の生産方式を用い、また浸透増強剤としてユーカリプトール を用いた経皮治療製品の生産。 粘着層１は、２５ｇ／ｍ^２の単位面積当たり重量を有し、中間カバーとして用 いられる接着性（ケイ化）ポリエチレンによって保護されている。 裏打ち層は、厚さ１２μｍのポリエステルフィルムで構成される。 マトリックス層２は、やはり粘着性があり、１００ｇ／ｍ²の単位面積当たり の重量を有し、厚さ１００μｍの接着性ポリエステルのフィルムの上に配置され ている。これは、また、中間カバーとしての接着性ポリエチレンフィルムによっ て保護されている。 両マトリックス層は、すでに活性物質を含んでおり、あとは、浸透増強剤であ るユーカリプトールを配合すればよい。ユーカイプトールは、揮発性の高いさら さらした物質である。粘性は、３％エチルセルロースを添加することによって約 ３Ｐａ高めることができ、従って本発明にもとづいて使用することができる。 プリントされるべき基体は、長い繊維の紙で構成され、坪量が３０ｇ／ｍ²で ある。 パッチは、３２ｃｍ²（４×８ｃｍ）の大きさを有し、角部が丸い直方形であ る。 投入用板の凹部は、深さが１４０μｍで、大きさはパッチのそれより各々１ｍ ｍ大きくなっている。次いで、ポリエチレンの保護フィルムは、両マトリックス 層から除去され、長い繊維の紙がプリントされ、両マトリックス層の間に積層さ れる。次いで、個々のパッチが巻き物状の積層体から打ち抜かれ、生産ライン上 で包装される。 計量したユーカリプトールの重量は、１４０μｇ／パッチ又は４．３ｍｇ／ｃ ｍ²であり、また、標準偏差（ｎ＝１０）は、約２．６％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】 ａ．特に経皮又は皮膚治療製品を生産するための平らな投与形成品、及び、ｂ．揮発性物質を外 気に放出する平らな形状の投与品、を生産するために、液状の高揮発性又は不耐熱性物質を投入 する方法

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．プリント工程によって、投入可能な薬物部分を有する平らな投与形成品又は 芳香性物質などの揮発性物質を外気に投入可能に放出するための平らな形状の投 与品の生産方法であって、投与形成品又は投与品の成分として液体状又は半固体 状の揮発性又は不耐熱性の高い投入媒体を用い、該成分の流動可能な製剤を、測 定された量だけ平らなプリント用ブロックの体積が画定された少なくとも一つの くぼみ内にナイフ・コーテングする方法において、該成分又は投入媒体を担持す る基体を巻き物状の材料として巻き物の張りによって徐々にプリント用ブロック の凹部上方に導き、機械的圧力装置によって該充填した凹部内に押し込み、それ によって基体が該成分をプリント用ブロックから測定した量だけ吸収することを 特徴とする方法。 ２．成分がプリントされた基体を投与形成品の成分として、例えばその上に積層 される形で該投与形成品に加えることを特徴とする、請求項第１項に記載の方法 。 ３．成分がプリントされた基体を、拡散によってその成分が投与形成品又は投与 品に放出されるように、該投与形成品と接触させることを特徴とする、請求項第 １項に記載の方法。 ４．投与形成品が、皮膚に適用可能な製品であることを特徴とする、請求項第１ 項に記載の方法。 ５．投与形成品が、経口適用可能な製品であることを特徴とする、請求項第１項 に記載の方法。 ６．皮膚に適用可能な製品が、経皮治療製品であることを特徴とする、請求項第 ２項に記載の方法。 ７．皮膚に適用可能な製品が、局所的に効果のある治療製品であることを特徴と する、請求項第２項に記載の方法。 ８．投入媒体が、活性物質を含むことを特徴とする、先行する請求項のいずれか 一項に記載の方法。 ９．投入媒体が、活性物質を含まず単に補佐剤を含むことを特徴とする、先行す る請求項のいずれか一項に記載の方法。 10．投入媒体が、いわゆる浸透増強剤を有することを特徴とする、先行する請求 項のいずれか一項に記載の方法。 11．活性物質が、一つの浸透増強剤又はいくつかの浸透増強剤の混合物の中に溶 解又は懸濁されることを特徴とする先行する、請求項のいずれか一項に記載の方 法。 12．投入媒体が、芳香性物質を含むことを特徴とする、請求項第１項に記載の方 法。 13．投入媒体が、殺虫剤又は防虫剤を含むことを特徴とする。請求項第１項に記 載の方法。 14．請求項第１項ないし第１３項のいずれか一項又は数項に記載の投与形成品又 は投与品の連続的な、特に完全自動生産方法において、 ｉ 接着性の中間カバーを、保護フィルム（１）上に配置され、投与形成品を 当てた後は皮膚と接触する第一の粘着性マトリックス層（４）から除去し、 ｉｉ 中間カバーを、ロールに巻き取り、 ｉｉｉ 基体（５）を、巻き物状の供給ロールから繰り出し、投入ステーショ ン上方に巻き物の張りによって徐々に導き、 ｉｖ 前記投入ステーションで、投入媒体で充填されたプリント・ブロックの 凹部上に周期的にまた距離を置いて押し込み、投入可能量の成分でプリントし、 ｖ 保護フィルムを、接着性保護フィルム上に配置された第二の粘着性マトリ ックス層（６）から除去し、 ｖｉ ロール上に巻き取り、 ｖｉｉ プリントされた基体（５）を、該２つのマトリックス層（４）及び（ ６）の間に積層し、 ｖｉｉｉ 活性物質を含む投与形成品を、それに続く、打ち抜き工程によって 、周囲の活性物質を含まない廃棄物部分から分離し、 ｉｖ 活性物質を含まない廃棄物を、廃棄物ロールに巻き取り、 ｘ 投与形成品又は投与品をクロス・カッターによって分離し、更に、 ｘｉ 包装ステーションで、まず、帯状の包装材料で覆い、次いで、 ｘｉｉ 高温密閉で全側部を密閉し、最後に、 ｘｉｉｉ クロス・カットによって、個々の密に密封された単位に分離する方 法。