JPH08500337A - スピロ‐オキセタン類、その製造方法および医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 通常の賦形剤および添加剤以外に、医薬は式（Ｉ）： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基を表わすか、または一緒になって-CH=CH-CO-CH=CH-基を表わし；Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、もしくはＸは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合を表わし；そしてＲはスピロ結合C₃-C₆シクロアルカン残基またはスピロ結合C₃-C₆ラクトン残基を表わす）の化合物を含有する。さらに、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体が開示され、該医薬は急性および慢性のアレルギー性、非アレルギー性および外傷炎症性の病気の治療に有用である。式(I)を有する新規な化合物およびその製造方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】スピロ-オキセタン類、その製造方法および医薬品 本発明はスピロ-オキセタン誘導体を含有する医薬品、その製造方法ならびに 新規なスピロ-オキセタン誘導体に関する。 本発明は、一般式Ｉ： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒ ドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基 を表わすか、または一緒になって-CH=CH-CO-CH=CH-基を表わし、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃-C₆シクロアルカン残基またはスピロ結合C₃-C₆ラクトン残基を 表わす）のスピロ-オキセタン誘導体、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー およびラセミ体を含有する医薬品に関する。 一般式Ｉの化合物は貴重な薬理学的性質を有しており、これら化合物は特にホ スホリパーゼ活性を阻害することができる。従って、これら化合物は、急性また は慢性のアレルギー性、非アレルギー性および外傷炎症性の病気、例えばリュウ マチ性関節炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎、急性膵臓炎、接触皮膚炎および炎症性 呼 吸器系疾患等の治療に適する。 いくつかのスピロ-オキセタンがLiebigs Ann.Chem.1988,869により知られてい るが、医薬作用に関する記載はない。 さらに、本発明は一般式Ｉ： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒ ドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基 を表わすか、または一緒になって-CH=CH-CO-CH=CH-基を表わし、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃-C₆シクロアルカン残基またはスピロ結合C₅-C₆ラクトン残基を 表わす）の新規なスピロ -オキセタン類、それらの鏡像異性体、ジアステレオマ ーおよびラセミ体に関する。 さらに、本発明は、式Ｉにおいて、 ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒドロキシ 、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基を表わし 、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃またはC₄ラクトン残基を表わす、式Ｉの新規なスピロオキセタ ン類、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体並びに1,5-ジオキ サジスピロ［3.1.5. 1］ドデカ -7,10-ジエン -9-オンの化合物に関する。 前記に定義した基中のアルキル残基は直鎖または分枝であってもよい。好まし いアルキル残基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ ソブチル、第三級ブチル、n-ペンチルおよび3-ペンチル残基である。 アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシを 表わす。 ハロゲン原子は特にフッ素、塩素および臭素である。 シクロアルキル残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチルまたはシクロヘキシルを表わす。 β -プロピオラクトン、γ -ブチロラクトン、δ -バレロラクトンおよびε- カプロラクトンはラクトン残基として挙げられる。 本実施例に記載の化合物とは別に、本実施例に示した置換基のありとあらゆる 可能性の組合せを有するすべての物質が特に本発明の主題である。 本発明による式Ｉの化合物の製造法は、 a)一般式II： （式中、ＡおよびＢは上記の意味を有する）の化合物を一般式III： たは b)一般式IV： （式中、ＡおよびＢは上記の意味を有する）の化合物を一般式V： 得られた反応混合物を処理し、式Ｉの化合物を単離し、そして次に所望であれば 得られた式Ｉの化合物をそれらの鏡像異性体またはジアステレオマーに分割する ことを特徴とする。 ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンまたはトリクロロエタン 等のハロゲン化炭化水素等の溶媒中で、例えば太陽光、白熱光、UV光またはUV/V ISレーザー光等の光にさらしながら、式IIの化合物を式IIIの化合物にまたは式I Vの化合物を式Vの化合物に反応させるのが適当である。 ラセミ体の鏡像異性体またはジアステレオマーへの分割は、通常の溶出剤を用 いて適当な光学活性相によるクロマトグラフィーで実施できる。例えば、光学活 性ポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミド、およびある程度まではシリ カゲル（例えば、メルクのChiraSpher（登録商標）、ベーカーのChiralpak OT/O P（登録商標））、セルロースエステル／カルバメート（例えば、ベーカー／ダ イセルのChiracel OB/OY（登録商標））、シクロデ キストリンまたはクラウンエーテルに基づく相（例えば、ダイセルのCrownpak（ 登録商標））または微結晶三酢酸セルロース（メルク）も光学活性相として適す る。 出発化合物II、III、IVおよびVは文献から知られている物質であり、文献から 知られている方法と同じように製造することができる。 医薬品の調製のために、一般式Ｉの化合物をよく知られている方法で適当な薬 剤キャリヤー物質、香気物質、香味剤および着色剤と混合し、そして例えば錠剤 か被覆錠剤とするか、または適当な補助物質を加えて水かオリーブ油などのオイ ルに懸濁または溶解する。 一般式Ｉの物質は液体または固体の形で経口または非経口的に投与することが できる。水は、通常の安定剤、可溶化剤および／または注射溶液用緩衝液を含有 する注射媒質として用いるのが好ましい。そのような添加剤は、例えば酒石酸緩 衝液またはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（エチレ ンジアミン四酢酸等）、粘度調節用高分子ポリマー（液体ポリエチレンオキシド 等）または無水ソルビトールのポリエチレン誘導体である。 固体キャリヤー物質は、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチ ルセルロース、タルク、高分散珪酸、高分子ポリマー（ポリエチレングリコール 等）である。 経口投与用の適当な製剤は、所望であれば、香味剤と甘味剤を含有する。外用 のためには、本発明の物質Ｉは粉末または軟膏の形でも用いることができる。こ のために、それらを例えば粉末の 形の薬理学的に許容される希釈剤または通常の軟膏基剤と混合する。 投与量は、投与を受ける者の年令、健康および体重、病気の程度、さらに同時 に行なわれる治療の種類、治療の頻度および所望の効果の種類に依存する。活性 化合物の１日の投与量は、通常は体重１kgについて0.1〜50 mgである。普通は、 0.5〜40、好ましくは1.0〜20 mg/kg/日を毎日一回または数回に分けて投与する のが所望の結果を得るために効果的である。 本実施例に示した物質とは別に、下記化合物は本発明の趣旨の範囲内で好まし い。 6-オキサジスピロ［4.1.5.1］トリデカ -8,11-ジエン-10-オン 2,6-ジオキサジスピロ［4.1.5.1］トリデカ -8,11-ジエン-1,10-ジオン 2,2-ジ-（4-メトキシ-フェニル）-1,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン 1,1-ジ-（4-メトキシ-フェニル）-2,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン 2,2-ジ-（4-メチル-フェニル）-1,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン 1,1-ジ-（4-メチル-フェニル）-2,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン 2,2-ジ-（4-クロロ-フェニル）-1,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン 1,1-ジ-（4-クロロ-フェニル）-2,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オン実施例１ 1,6-ジオキサジスピロ［4.1.5.1］トリデカ -8,11-ジエン-2,10-ジオン 400 mlテトラクロロメタン中の6 ml（66ミリモル）のメチレン- -ブチロラク トンと7.2 g（66ミリモル）のp-ベンゾキノンの溶液を0〜5℃で７時間UV光に照 射した。その上清を口過して分けて、これをシリカゲル（溶出剤イソヘキサン： 酢酸エチル3 : 1）で精製した。エーテルを用いてトリチュレートした後に、融 点156〜158℃を有する2.2 gの表題化合物（16%の理論値）が得られた。実施例２ 実施例１に記載のものと同じ方法で、p-ベンゾキノンおよびそれぞれに記載の メチレン化合物から下記化合物を得た。 実施例３ 実施例１に記載したものと同じ方法で、融点130〜132℃の2,2ージフェニル-1,5 -ジオキサスピロ［3.4］-オクタン-6-オンを収率11%で、融点138〜140℃の1,1- ジフェニル-2,5-ジオキサスピロ［3.4］オクタン-6-オンを収率14%でベンゾフェ ノンおよびメチレン--ブチロラクトンから得た。薬理試験 スピロ−オキセタンの効果 本発明は、炎症性、免疫性、アレルギー性、非アレルギー性または外傷に由来 する急性および慢性の病気の治療用医薬品に関する。 ホスホリパーゼＡ₂（PLA₂）はこれら病気発生の鍵となる酵素であるために、 これらの病気はその酵素の阻害により効果的に抑制される。 スピロ-オキセタンは、採用され治療信頼性のあるシクロオキシゲナーゼ阻害 剤よりも、それらの作用的側面において優れているPLA₂阻害剤である。比較のた めに代表的なCO阻害剤（すなわちインドメタシン）を選択した。 1)PLA₂の阻害 ヒト組換え型II PLA₂（＝滑液PLA₂）を典型的なPLA₂を代表する酵素として本 試験に用いた。 スピロ-オキセタンを代表するものとして実施例１の化合物によるこの酵素の インビトロでの阻害パーセントを表１に示す。この酵素は投与量に依存しながら 93％までの阻害を受けた。 これと比較すると、インドメタシンもこの酵素を阻害するが、最も高い濃度で わずかに52％を阻害することが表１から分かる。この結果により優位性が立証さ れた。 2)ヒト血小板からのコラーゲン誘導AA放出の阻害 血小板からのAA放出の阻害もPLA₂阻害の別の指標として役立つ。この目的のた めに、血小板を³H-AAとともにインキュベートする。この添加された放射性アラ キドン酸は膜リン脂質中に取り込まれる。次に、血小板のPLA₂をコラーゲンレセ プターを用いて活性化すると³H-AAは再びリン脂質から媒質中に放出され、これ は媒質中で定量することができる。 表１は、コラーゲン誘導によるAAの放出は実施例１の化合物により投与量に依 存しながら阻害されることを示しており、この場合、その阻害はこの阻害剤の最 大濃度で完全に100％であった。対照的に、インドメタシンは最大濃度でわずか に23％の阻害を示すだけであった。 AAの放出と同じく組換え型ヒト滑液PLA₂のインドメタシンによる低い阻害は、 その構造が顕著なPLA₂阻害作用を持たないことを示している。対照的に、スピロ -オキセタン代表物は完全に酵素とAA放出を阻害しており、優れているものであ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 493/10 Ａ 9165−4Ｃ Ｚ 9165−4Ｃ (72)発明者 ティベス，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー―6000 フラン クフルト 70，アム サンドベルク102番 地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．通常のキャリヤーおよび補助物質に加えて、式Ｉ： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒ ドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基 を表わすか、または一緒になって-CH=CH-CO-CH=CH-基を表わし、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂Oー基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃-C₆シクロアルカン残基またはスピロ結合C₃-C₆ラクトン残基を 表わす）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体を含 有する医薬品。 ２．急性または慢性のアレルギー性、非アレルギー性および外傷炎症性の病気の 治療のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 ３．式Ｉ： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒ ドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基 を表わすか、または一緒になって-CH=CH-CO-CH=CH-基を表わし、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃-C₆シクロアルカン残基またはスピロ結合C₅またはＣ₆ラクトン 残基を表わす）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ 体。 ４．式Ｉ： （式中、ＡおよびＢは同じまたは異なり、それぞれが所望であればハロゲン、ヒ ドロキシ、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルコキシにより置換されたフェニル残基 を表わし、 Ｘは酸素を表わし且つＹはメチレン基を表わすか、または Ｘは-CH₂O-基を表わし且つＹは原子価結合であり、そして Ｒはスピロ結合C₃またはC₄ラクトン残基を表わす）の化合物、それらの鏡像異性 体、ジアステレオマーおよびラセミ体。 ５．5- ジオキサジスピロ［3.1.5.1］-ドデカ -7,10-ジエン-2,9-ジオン。 ６．ａ）一般式II： （式中、ＡおよびＢは上記の意味を有する）の化合物を一般式III： 方法により反応させるか、または ｂ）一般式IV： （式中、ＡおよびＢは上記の意味を有する）の化合物を一般式Ｖ： 方法により反応させ、 得られた反応混合物を処理し、式Ｉの化合物を単離し、そして次に所望であれば 得られた式Ｉの化合物をそれらの鏡像異性体またはジアステレオマーに分割する ことを特徴とする請求項３〜５いずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。