KR20230162229A - 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 - Google Patents
4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230162229A KR20230162229A KR1020220061851A KR20220061851A KR20230162229A KR 20230162229 A KR20230162229 A KR 20230162229A KR 1020220061851 A KR1020220061851 A KR 1020220061851A KR 20220061851 A KR20220061851 A KR 20220061851A KR 20230162229 A KR20230162229 A KR 20230162229A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- group
- alkyl group
- Prior art date
Links
- -1 4,9-Disubstituted Benzoquinolizidine compound Chemical class 0.000 title abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical group C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVXPPSFKJQWISH-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamoperoxoate Chemical group NC(=O)OOCC1=CC=CC=C1 SVXPPSFKJQWISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical group N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical class C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims description 5
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical group CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOYSIZKQWJYULQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoro-n-(1,1,2,2,2-pentafluoroethylsulfonyl)ethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F DOYSIZKQWJYULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNIDWSPWODDHRB-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonamide Chemical group CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 YNIDWSPWODDHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims description 2
- GNQDDRXSPVNKJD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC(O)=O.C(N)(OC(C)(C)C)=O Chemical group C(C)(C)(C)NC(O)=O.C(N)(OC(C)(C)C)=O GNQDDRXSPVNKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- RHVCCFKUACIGSM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2N1CCCC2 RHVCCFKUACIGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QWJYJOJSPUZYFR-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound COc1ccc2CN(CCc2c1)C(=O)OCc1ccccc1 QWJYJOJSPUZYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006208 aza-Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005966 aza-Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- KSCJMDAWXSHBNZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCJMDAWXSHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- VXRCWJNEEMVJDZ-VIFPVBQESA-N (3s)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(O)=O)[C@H](C(=O)O)CC2=C1 VXRCWJNEEMVJDZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidine Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CC1 RUKVGXGTVPPWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIZKZHDMPERHR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 KUIZKZHDMPERHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(C#N)=C1C#N QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LDTLAZRCZSIBCQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LDTLAZRCZSIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229910016874 Fe(NO3) Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 108010029541 Laccase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GANUIJNXRUUOPR-UHFFFAOYSA-N benzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(=O)C=CN3C=CC2=C1 GANUIJNXRUUOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQISAIRRKFRQK-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CDQISAIRRKFRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUSTTVVZDLFPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFUSTTVVZDLFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- DTGZHCFJNDAHEN-OZEXIGSWSA-N cephaeline Chemical compound N1CCC2=CC(O)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC DTGZHCFJNDAHEN-OZEXIGSWSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)Cl HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- XEFRYQPTIWSVGI-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-methylbut-3-en-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C(C)C XEFRYQPTIWSVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 유산소 산화적 알릴화 반응, 알켄 교차 복분해 반응, 수소화 반응을 수행하여 제조된 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이 화합물의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아래의 연구개발과제에서 일부 지원받아 출원되었다.
- 연구과제: 액상유기수소운반체(LOHC) 기반 수소 저장 기술 연구
- 연구과제고유번호: GRRC한양2021-B02
- 연구사업명: 경기지역협력연구센터사업 (GRRC)
- 주관기관: 한양대학교 에리카산학협력단
- 전문기관: 경기도청
- 연구기간: 2021.07.01~2022.06.30
벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물은 다양한 종류의 알칼로이드 천연물에서 흔히 발견되는 골격 구조이며, 이들은 약리작용을 하는 합성 화합물에 주로 사용된다. 예를들어, 프로토에메티놀은 세펠린이나 에메틴과 같은 생물학적 활성 알칼로이드의 생합성에서 중요한 중간체로 이용된다. 항 원충제인 에메틴은 진핵 세포에서 리보솜 단백질 합성을 억제하고 단백질 분해 연구에서 사용되기도 한다. 테트라베나진은 VMAT2(vesicular monoamine transporter 2)의 가역적 억제제로 작용하고, 헌팅턴 질환과 관련된 운동 신경 기능 장애의 대증 치료에 임상적으로 사용된다.
벤조[a]퀴놀리지딘 고리 구조가 생물학적으로 중요하기 때문에, Pictet-Spengler 반응, Bischler-Napieralski 반응, 고리-닫힘 복분해(ring-closing metathesis), aza-Diels Alder 반응, Dieckmann 축합, 및 분자 내 Heck 반응과 같은 다양한 방식의 고리화 반응을 이용한 몇 가지 합성 방법이 보고되었다. 유기 촉매 반응에 기반한 벤조퀴놀리지딘을 합성하기 위한 신규한 방법에 대한 연구들이 보고되고 있다. Zhao 그룹에서는 원-팟(one-pot) Vilsmeier-Haack/유기촉매 Mannich 반응을 통해 벤조퀴놀리지딘을 합성하였고 (Dai, X.; Wu, X.; Fang, H.; Nie, L.; Chen, J.; Deng, H.; Cao, W.; Zhao, G. Enantioselective organocatalyzed cascade reactions to highly functionalized quinolizidines. Tetrahedron. 2011, 67, 3034), Jacobsen 그룹은 아미노우레아-촉매 aza-Diels-Alder 반응을 통해 벤조[a]퀴놀리진-2-온을을 합성하였다 (Yao, Y.; Zhu, H.-J.; Li, F.; Zhu, C.-F.; Luo, Y.-F.; Wu, X.; Kantchev, E. A. B. Ruthenium-Catalyzed Oxidative Formal Aza-Diels-Alder Reaction: Enantioselective Synthesis of Benzo[a]quinolizine-2-ones. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 30953101.; Lalonde, M. P.; McGowan, M. A.; Rajapaksa, N. S.; Jacobsen, E. N. Enantioselective Formal Aza-Diels-Alder Reactions of Enones with Cyclic Imines Catalyzed by Primary Aminothioureas. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18911894.).
본 발명자는 한국 특허 출원 제10-2020-0049982호 및 Synthesis of Benzo[a]quinolizidines via Aza-Michael/Oxidative Mannich Process. ACES. 2019, vol. 8, issue 9, 1617-1620에서 aza-Michael 첨가 반응을 통해 테트라하이드로아이소퀴놀린 (THIQ)에 알킬 비닐 케톤을 결합하고, 산화적 Mannich 고리화 반응을 통하여 C1 또는 C3에서 치환된 벤조[a]퀴놀리지딘을 합성할 수 있음을 설명한 바 있다. 이 연구에서, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone; DDQ)을 이미늄 중간체를 생성하기 위한 주 산화제로 사용하였지만, 반응물의 양론량이 필요하기 때문에 결과물인 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone (DDQH2)를 제거하는 데에 어려움이 있었다.
이에 본 발명자는 산화적 알릴화 반응을 주요 반응으로 하는 벤조퀴놀리지딘의 합성 방법을 개발하였다. 본 발명에 따른 방법에서, DDQ를 촉매로 하여 THIQ 질소의 α-위치에서 C-C 결합을 형성함으로써 알릴기로 치환된다. 비록 몇몇 DDQ 촉매 반응에서 FeCl3, Mn(OAc)3 및 MnO2와 같은 금속 산화제가 사용되었지만, 본 발명자는 원자적 효율 및 무금속 조건을 고려하여 산소 분자를 산화제로 사용하였다. 유산소 알릴화가 촉매 조건에서 완결되면, 알릴화된 THIQ는 비닐 케톤과의 교차 복분해를 통해 에논 화합물이 생성되고, 연속적으로 환원적 고리화를 통해 벤조퀴놀리지딘이 생성된다. 이러한 방법을 통해 분자 내 알켄 모이어티의 환원, N-보호기 제거, 및 상응하는 아민의 환원성 아민화가 단일 과정으로 일어나게 되고 요망되는 목적 분자를 생산할 수 있게 된다.
Synthesis of Benzo[a]quinolizidines via Aza-Michael/Oxidative Mannich Process. ACES. 2019, vol. 8, issue 9, 1617-1620
본 발명은 벤조퀴놀리지딘 화합물 및 이의 유도체, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)를 촉매로 하여 화학식 50과 반응시켜 화학식 48 또는 화학식 51의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소; 및
X는 N-보호기)
[화합물 50]
(화학식 50에서, R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기)
[화학식 48]
[화학식 51]
;
(화학식 48 및 화학식 51에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기);
(b) 상기 제조된 화학식 48 및 화학식 51의 구조를 가지는 화합물을 2세대 Hoveyda-Grubbs를 촉매로 하여 화학식 53과 반응시켜 화학식 49 또는 화학식 52를 제조하는 단계:
[화학식 53]
(화학식 53에서, R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기)
[화학식 49]
[화학식 52]
(화학식 49 및 화학식 52에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기); 및
(c) 상기 제조된 화학식 49 또는 화학식 52의 구조를 가지는 화합물을 수소 존재 하에 Pd를 촉매로 하여 환원적 고리화 반응을 통해 화학식 3 또는 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 3]
[화학식 4]
(화학식 3 및 화학식 4에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기).
본 발명의 일 실시예에서, 단계 (a)는 산 용매를 첨가하여 수행되고, 본 발명의 다른 실시예에서 상기 산 용매는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이며, 본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 산 용매에 LiClO4, TFSA(bis(trifluoromethylsulfonyl)amide), BETA(bis(pentafluoroethylsulfonyl)amide), PF6, 또는 BF4를 더 첨가하여 수행된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1은 하기 화합물 중 어느 하나이다:
, , , , , , , ,
(상기 화학식 5 내지 화학식 12에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 2는 하기의 화합물이다:
(상기 화학식 34에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 48은 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , , , , , , , , ,
(상기 화학식 13 내지 화학식 22에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 51은 하기 화합물이다:
(상기 화학식 13 내지 화학식 22에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 49는 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , , , , , , ,, , , ,
(상기 화학식 23 내지 화학식 33에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 52는 하기 화합물이다:
(상기 화학식 36에서 X는 N-보호기).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 3은 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , , , , , , , , .
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 4는 하기 화합물이다:
.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 N-보호기는 벤질옥시카바메이트 (benzyloxycarbamate), 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (9-Fluorenylmethyl carbamate), t-부틸 카바메이트 (t-butyl carbamate), 아세트아마이드 (acetamide), 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide), 프탈이미드 (phthalimide), 벤질아민 (benzylamine), 트리페닐메틸아민 (triphenylmethylamine), 벤질리덴아민 (benzylideneamine), 또는 p-톨루엔설폰아마이드 (p-toluenesulfonamide)이다.
본 발명의 일 실시예에서 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소, 또는 ;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1은 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
상기 화학식 5 내지 화학식 33에서, X는 N-보호기이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 화학식 2는 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , .
상기 화학식 34 내지 화학식 36에서, X는 N-보호기이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, N-보호기는 벤질옥시카바메이트 (benzyloxycarbamate), 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (9-Fluorenylmethyl carbamate), t-부틸 카바메이트 (t-butyl carbamate), 아세트아마이드 (acetamide), 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide), 프탈이미드 (phthalimide), 벤질아민 (benzylamine), 트리페닐메틸아민 (triphenylmethylamine), 벤질리덴아민 (benzylideneamine), 또는 p-톨루엔설폰아마이드 (p-toluenesulfonamide)이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 화학식 3 또는 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 화학식 4에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3은 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:
, , , , , , , , , .
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4는 하기 화합물이다:
본 발명을 통하여 입체 특이적 벤조퀴놀리지딘 화합물을 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, THIQ (화학식 1)로부터 벤조퀴놀리지딘 화합물을 제조하는 방법을 표시한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, THIQ (화학식 1)의 N의 α-탄소를 알릴화시키는 단계를 표시한 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 알릴화된 THIQ (화학식 48)를 비닐 케톤과 반응시켜 에논 화합물(화학식 49)를 제조하는 단계를 표시한 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 화학식 49를 환원적 고리화 반응시켜 벤조퀴놀리지딘 화합물 (화합물 3)을 제조하는 단계를 표시한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, THIQ (화학식 1)의 N의 α-탄소를 알릴화시키는 단계를 표시한 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 알릴화된 THIQ (화학식 48)를 비닐 케톤과 반응시켜 에논 화합물(화학식 49)를 제조하는 단계를 표시한 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 화학식 49를 환원적 고리화 반응시켜 벤조퀴놀리지딘 화합물 (화합물 3)을 제조하는 단계를 표시한 개략도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 통합된다.
본 발명은 화학식 1 내지 4의 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소, 또는 ;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 4에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6; 및
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기이다.
본 발명의 일 실시예에서, N-보호기는, 예를 들어, 벤질옥시카바메이트 (benzyloxycarbamate), 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (9-Fluorenylmethyl carbamate), t-부틸 카바메이트 (t-butyl carbamate), 아세트아마이드 (acetamide), 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide), 프탈이미드 (phthalimide), 벤질아민 (benzylamine), 트리페닐메틸아민 (triphenylmethylamine), 벤질리덴아민 (benzylideneamine), 또는 p-톨루엔설폰아마이드 (p-toluenesulfonamide)가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공지된 기술을 이용하여 선택적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1의 화합물로서 하기 화학식 5 내지 33 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 하기 화학식 5 내지 33에서 X는 N-보호기이다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
본원 발명의 일 실시예에서 화학식 2에 따른 화합물로서 화학식 34 내지 화학식 36 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 하기 화학식 34 내지 화학식 36에서 X는 N-보호기이다.
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
본원 발명의 일 실시예에서 화학식 3에 따른 화합물로서 화학식 37 내지 화학식 46 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
본원 발명의 일 실시예에서 화학식 4에 따른 화합물로서 화학식 47의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 47]
본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 화합물로부터 화학식 3 또는 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 설명의 복잡성을 줄이기 위하여 화학식 2로부터 화학식 4를 제조하는 방법에 대하여는 설명을 생략하고, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 대표적으로 설명하기로 한다.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법은 아래 반응식 1에 표시하였다.
[반응식 1]
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다.
이하에서는 상기 반응식 1에 따른 반응을 더욱 구체적으로 설명한다.
화학식 1의 구조를 갖는 화합물 DDQ를 촉매로 하여 알릴화 반응을 수행함으로써 화학식 48의 화합물을 제조한다 (반응식 2).
[반응식 2]
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다.
DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)을 의미하고, 화학식 1에 따른 테트라하이드로아이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline; THIQ) 내 질소의 α 위치에서 C-C 결합 형성을 촉매화하여 알릴기로 치환되도록 한다. 통상적으로 DDQ를 이용한 촉매 반응에서는 FeCl3, Mn(OAc)3, 및 MnO2와 같은 금속 산화제를 사용하였으나, 본 발명에서는 산화제로서 산소 분자를 사용하여, 원자 효율성을 높이고, 무금속 조건에서 반응을 수행하였다. 산소 분자가 그 자체로는 DDQH2를 DDQ로 직접적으로 산화시키지 못하기 때문에, 통상적으로 호기성 DDQ 촉매 산화 반응에서는 AIBN(Azobisisobutyronitrile), Fe(NO3)3, 라케이즈(Laccase)와 같은 공-촉매를 필요로 한다. 그러나 본 발명자는 공-촉매를 사용하지 않고, DDQ/NaNO2 촉매 시스템을 사용하였고, 첨가제로서 산을 사용하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 첨가제로 이용할 수 있는 산은 아세트산, 또는 TFA(trifluoroacetic acid)이다. DDQ/NaNO2 촉매 시스템은 Gao, S, et al., Selective Oxidation of Unsaturated Alcohols Catalyzed by Sodium Nitrite and 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone with Molecular Oxygen under Mild Conditions. J. Org. Chem. 2012, 77, 790794에 기재되어 있으며, 본 발명의 명세서에 전체로서 통합된다.
상기 반응식 2에서 DDQ 산화 반응에 의해 중간체로서 아실이미늄이 생성되는데, 이의 안정성을 향상시키기 위하여, 안정화제로서 LiClO4, TFSA(bis(trifluoromethylsulfonyl)amide), BETA(bis(pentafluoroethylsulfonyl)amide), PF6, 또는 BF4를 더 첨가하여 사용할 수 있다.
다음으로는 알릴화된 THIQ(화학식 48)를 비닐 케톤과 반응시켜 에논 화합물(화학식 49)을 제조한다 (반응식 3).
[반응식 3]
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이고,
HG2는 2세대 Hoveyda-Grubbs 촉매를 의미한다.
본 반응은 교차 복분해 반응을 통해서 에논 화합물을 생성하는 과정이며, CH2Cl2 내에서 HG2 촉매를 이용하여 반응시킨다.
HG2는 1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-아이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄 (1,3-Bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)dichloro(o-isopropoxyphenylmethylene)ruthenium)이다. HG2는 유기금속 루테늄 복합체로, 고리-닫힘 복분해 (Ring-closing metathesis; RCM)를 통해 환을 형성하는 데에 사용된다. HG2에 대해서는 Gessler, S.; Randl, S.; Blechert, S. (2000). "Synthesis and metathesis reactions of phosphine-free dihydroimidazole carbene ruthenium complex". Tetrahedron Letters. 41 (51): 9973-9976; Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. (2000). "Efficient and Recyclable Monomeric and Dendritic Ru-Based Metathesis Catalysts". Journal of the American Chemical Society. 122 (34): 8168-8179; Vougioukalakis, G. C.; Grubbs, R. H. (2010). "Ruthenium-Based Heterocyclic Carbene-Coordinated Olefin Metathesis Catalysts". Chemical Reviews. 110 (3): 1746-1787에 설명되어 있고, 상기 문헌들은 전체로서 본 명세서에 통합된다.
다음으로는 화학식 49의 화합물을 환원성 고리화 반응을 통하여 벤조퀴놀리지딘 화합물 (화학식 3)을 제조한다 (반응식 4).
[반응식 4]
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다.
반응은 메탄올 용매에서 팔라듐 촉매를 사용하여 진행되고, 본 반응을 통해 입체특이적 벤조퀴놀리지딘을 성공적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체는, 기존의 제조방법과는 달리 고가의 귀금속 촉매 또는 산화제를 사용하지 않아 경제적으로 제조될 수 있고, 온화한 반응 조건 하에서 생성된 것으로, 상기 퀴놀리지딘 유도체 화합물은 다양한 질환의 치료 또는 예방에 활용되는 약학적 조성물에 포함되거나, 유효 성분의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 퀴놀리지딘 유도체 화합물은 헌팅턴병 치료제로 널리 알려진 테트라베나진의 유사체로서, 본 발명은 상기 화학식 6 또는 화학식 7의 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 본원에서 설명된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 더 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 이의 유도체는 치료학적 또는 예방학적 치료를 위한 약학 조성물 또는 약제로 투여될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 보강제, 안정화제 등을 포함할 수 있는 임의의 적합한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 약학 조성물은 치료학적 또는 예방학적 치료, 예를 들어 본원에 기술된 것들과 같은 퇴행성 뇌 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 노인성 치매, 당뇨성 치매, 알코올성 치매 및 혈관성 치매를 치료 또는 예방하는 데에 사용하기 위한 것이다.
용어 "약학 조성물"은 치료학적으로 유효한 물질을, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께, 포함하는 제형에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은, 상기 약학 조성물을 개체에 투여함으로써 질환 또는 장애의 중증도를 낮추거나, 예방하거나 또는 치료하는 데에 유용하다. 약학 조성물은 또한 약학적 제형으로서 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 명세서의 약학 조성물은 하나 이상의 보강제를 포함할 수 있거나, 하나 이상의 보강제와 함께 투여될 수 있다. 용어 "보강제"는 면역 반응을 연장, 강화 또는 가속화하는 화합물을 지칭한다. 보강제는 오일 에멀젼 (예, 프로인드 보강제), 미네랄 화합물 (예, 알럼), 박테리아 생산물 (예, 백일해균 독소) 또는 면역-자극 복합체와 같은 이종적인 화합물 군을 포함한다.
본 명세서에 따른 약학 조성물은 일반적으로 "약제학적 유효량"으로, "약제학적으로 허용가능한 제제"로 적용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 활성 성분의 작용과 상호작용하지 않는 물질의 무독성을 의미한다.
용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 단독으로 또는 추가적인 투여와 더불어 원하는 반응 또는 원하는 효과를 달성하는 양을 의미한다. 특정 질환을 치료하는 경우에, 원하는 반응은 바람직하게는 질환의 진행 저해를 의미하다. 이는 질환의 진척 속도를 늦추는 것을 포함하며, 특히 질환의 진척을 중단시키거나 또는 역전시키는 것을 포함한다. 질환의 치료에서 원하는 반응은 또한 상기 질환 또는 상기 병태의 개시 지연 또는 개시 예방일 수 있다. 본원에 기술된 조성물의 유효량은 치료할 병태, 질환의 중등도, 나이, 신체 상태, 키 및 체중을 포함하는 환자의 개별 특성, 치료 기간, (존재하는 경우) 동반되는 요법의 유형, 구체적인 투여 경로 및 유사 인자에 따라 결정될 것이다. 따라서, 본원에 기술된 조성믈의 투여 용량은 이러한 다양한 특성에 따라 결정될 수 있다. 환자에서 반응이 1차 투여로 충분하지 않을 경우, 이 보다 고 용량 (또는 효과적으로는 다른, 보다 국지적인 투여 경로에 의해 달성되는 더 높은 용량)이 사용될 수 있다.
본 명세서의 약학적 조성물은 염, 완충제, 보존제, 그리고 선택적으로 다른 치료학적 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
본 명세서의 약학 조성물에 사용하기 적합한 보존제는, 비-제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 파라벤 및 티메로살을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 본 명세서의 약학 조성물에 존재할 수 있지만 활성 성분이 아닌 물질을 지칭한다. 부형제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 담체, 결합제, 희석제, 윤활제, 증점제, 계면활성제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제, 착향제 또는 착색제를 포함한다.
용어 "희석제"는 희석 및/또는 묽게 하는 물질을 의미한다. 또한, 용어 "희석제"는 유체, 액체 또는 고체 현탁물 및/또는 혼합 매질 중 어느 하나 이상을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.
용어 "담체"는 약학 조성물의 투여를 쉽게 만들거나, 강화하거나 또는 투여를 수행할 수 있게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연, 합성, 유기, 무기일 수 있는 성분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 담체는, 개체에 투여하기 적합한, 하나 이상의 혼용가능한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 적합한 담체로는, 비-제한적으로, 멸균수, 링거, 링거 락테이트, 멸균 소듐 클로라이드 용액, 등장성 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 수소화 나프탈렌, 및, 특히, 생체적합성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜라이드 코폴리머 또는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시-프로필렌 코폴리머를 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서의 약학 조성물은 등장성 식염수를 포함한다.
치료학적 용도를 위한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 약학 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다.
약학적 담체, 부형제 또는 희석제는 의도한 투여 경로 및 표준 약학 실무에 따라 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 피하, 진피내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 국소 투여 또는 전신 투여를 위해 제형화된다. 전신 투여는 위장관을 통한 흡수를 수반하는 장 투여 또는 비경구 투여를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "비경구 투여"는 정맥내 주사와 같이, 위장관을 통해 이루어지는 것 이외의 다른 임의의 방식으로 투여하는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 전신 투여용으로 제형화된다. 다른 바람직한 구현예에서, 전신 투여는 정맥내 투여에 의한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 여러가지 화합물 또는 조성물을 동일한 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 여러가지 화합물 또는 조성물은 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 물질, 조성물 및 방법은 질환, 예를 들어, 퇴행성 뇌질환을 가진 개체를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 질환은 헌팅턴병이다.
용어 "질환"은 개체의 신체에 영향을 미치는 비정상적인 병태를 지칭한다. 질환은 종종 특정 증상 및 신호와 관련있는 의학적인 상태로서 해석된다. 질환은 감염성 질환과 같은 외부 원인으로부터 기원한 인자에 의해 유발될 수 있거나, 또는 자가면역 질환과 같은 내부 기능부전에 의해 유발될 수 있다. 인간에서, "질환"은 보다 넒은 의미에서 개체와 접촉 시 질병이 병을 앓고 있는 개체에게 통증, 기능부전, 괴로움, 사회적 문제 또는 사망 또는 비슷한 문제를 유발하는 임의의 병태를 지칭하기 위해 사용된다. 보다 넓은 의미에서, 이는 때때로 상해, 불능, 장애, 증후군, 감염, 단독 증상, 일탈 행위 및 구조적 및 기능적인 비정형성 변형을 포함하며, 다른 맥락 및 다른 목적에서, 이는 구별할 수 있는 범주로 간주될 수 있다. 질환은, 여러가지 질환에 걸려 생활하면 개체의 삶에 대한 관점과 성격을 바꿀 수 있으므로, 일반적으로 개체에게 신체적으로뿐 아니라 감정적으로 영향을 미친다.
본 맥락에서, 용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료학적 개입"은 질환 또는 장애와 같은 병태를 퇴치할 목적으로 개체를 관리 및 돌보는 것을 의미한다. 이 용어는 증상 또는 합병증을 완화하고/거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연하고/거나, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감하고/거나, 질환, 장애 또는 병태를 치유 또는 제거하는 것뿐 아니라 병태를 예방하기 위해, 치료학적으로 효과적인 화합물의 투여와 같이, 개체가 고통받는 소정의 병태에 대한 전 범위 치료를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 예방은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 개체를 관리 및 돌보는 것으로서 이해될 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "치료학적 치료"는 개체의 건강 상태를 개선하고/거나 개체의 수명을 연장(증가)하는 임의의 치료를 의미한다. 상기 치료는 개체에서 질환의 소거, 개체에서 질환 진행의 정지 또는 서행, 개체에서 질환 진행의 저해 또는 서행, 개체에서 증상의 빈도 또는 중증도 감소, 및/또는 질환을 현재 앓고 있거나 예전에 걸린 적 있는 개체에서 재발 감소일 수 있다.
용어 "예방학적 치료" 또는 "예방적 치료"는 개체에서 질환이 발생되는 것을 방지하기 위해 의도되는 임의의 치료를 의미한다. 용어 "예방학적 치료" 또는 "예방적 치료"는 본원에서 상호 호환적으로 사용된다.
용어 "개인" 및 "개체"는 본원에서 상호 호환적으로 사용된다. 이들 용어는, 질환 또는 장애 (예를 들어, 퇴행성 뇌질환)에 걸릴 수 있거나 또는 취약할 수 있는 인간 또는 기타 포유류 (예, 마우스, 랫, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 지칭하지만, 질환 또는 장애에 걸렸을 수 있거나 또는 걸리지 않았을 수 있다. 다수 구현예들에서, 개체는 인간이다. 달리 명시되지 않은 한, 용어 "개인" 및 "개체"는 특정 연령을 의미하지 않으며, 따라서 성인, 노인, 어린이 및 신생아를 포괄한다. 본 명세서의 구현예에서, "개체" 또는 "개인"은 "환자"이다.
용어 "환자"는 치료가 필요한 개인 또는 개체, 구체적으로 질환에 걸린 개인 또는 개체를 의미한다.
본원에 참조된 문헌 및 연구에 대한 언급은 임의의 전술한 내용이 선행 기술 분야와 관련 있다는 인정으로서 의도되진 않는다. 이들 문헌의 내용에 대한 모든 언급은 출원인에게 이용가능한 정보를 기반으로 하며, 이들 문헌의 내용에 대한 정확성에 관한 어떠한 인정으로도 간주되지 않는다.
후술한 내용은 당해 기술 분야의 당업자가 다양한 구현예들을 만들고 이용할 수 있게 하기 위해 제공된다. 구체적인 장치, 기법 및 이용에 관한 설명은 단지 예로서 제공된다. 본원에 기술된 예에 대한 다양한 변형들이 당해 기술 분야의 당업자들에게 용이하게 자명할 것이며, 본원에 정의된 일반적인 원리는 다양한 구현예들의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 다른 예 및 활용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예들은 본원에 기술되고 보여진 예들로 한정하고자 하는 것은 아니며, 청구항과 일치하는 범위에 부합되는 것으로 의도된다.
1.
N
-벤질옥시카보닐 보호화 된 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체 합성
실시 예 1. 벤질-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 5)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체 (7.51 mmol, 1 equiv)을 DCM (dichloromethane, 25 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (1.26 mL, 1.2 equiv)을 첨가하여 0 ℃에서 교반하였다. 아실클로라이드 (1.27 mL, 1.2 equiv)를 0 ℃에서 천천히 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 DCM을 사용하여 유기층을 추출하고 물과 brine을 이용하여 세척하였다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (Hexane/EtOAc = 4:1) 정제하여 순수한 연노랑 오일 목적 화합물 5를 93% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.33 (m, 5H), 7.23-7.11 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.88 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.5, 136.8, 134.6, 134.5, 133.5, 133.1, 128.9, 128.7, 128.5, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 126.5, 126.3, 67.2, 45.8, 41.7, 41.4, 29.0, 28.8. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C17H18NO2 [M + H]+ 268.1332, found 268.1342.
실시 예 2. 벤질-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 6)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 6을 93% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 7.01 (bs, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 2.83 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 158.1, 155.6, 136.8, 135.8, 135.7, 128.5, 128.1, 128.0, 127.4, 127.2, 125.7, 125.2, 113.4, 112.6, 67.1, 55.3, 45.2, 41.5, 41.3, 29.3, 29.1. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C18H19NO3Na [M + Na]+ 320.1257, found 320.1260.
실시 예 3. 벤질-6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 7)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 2:1) 정제하였고, 목적 화합물 7을 99% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 6.60 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 2.75 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.4, 149.6, 147.7, 147.6, 136.7, 128.5, 128.0, 126.3, 126.2, 125.2, 124.7, 111.5, 109.1, 109.0, 67.2, 56.0, 55.9, 45.4, 41.7, 41.5, 28.4, 28.2. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C19H22NO4 [M + H]+ 328.1543, found 328.1551.
실시 예 4. 벤질-6-플루오르-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 8)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 8을 94% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 5H), 7.05 (bs, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.83 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 162.5, 160.1, 155.4, 136.7, 129.1, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 115.3, 115.1, 114.9, 113.6, 113.4, 67.2, 45.3, 41.2, 41.0, 29.0, 28.8.
실시 예 5. 벤질-6-클로로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 9)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 9를 95% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.02 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.4, 136.6, 136.4, 136.2, 132.1, 128.5, 128.1, 128.0, 127.2, 127.5, 126.5, 67.3, 45.3, 41.2, 41.0, 28.8, 28.7.
실시 예 6. 벤질-6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 10)
상기 실시예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3 : 1) 정제하였고, 목적 화합물 10을 92% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 7H), 6.98 (bs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.82 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.3, 136.6, 131.6, 131.4, 129.4, 128.5, 128.1, 128.0, 127.8, 120.1, 67.3, 45.4, 41.2, 41.0, 28.7, 28.6. HRMS (ESI) m/z C17H16BrNO2 [M+Na]+ calcd for 368.0257 and 370.0238.
실시 예 7. 벤질-6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 11)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 벤질-6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 화합물 6 (0.36 mmol, 1 equiv)을 톨루엔 (18 mL)에 녹인 후 Pd(PPh3)4 (0.018 mmol, 0.05 equiv), K3PO4 (1.07 mmol, 3 equiv), 페닐 보론산 (0.39 mmol, 1.1 equiv)를 첨가하여 110°C에서 5시간 교반한다. 반응 종결 후 감압하여 용매를 제거한 후 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하여 순수한 연노랑 고체 목적 화합물 11을 51% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 10H), 7.21 (bs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.95 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 156.5, 155.5, 140.8, 139.6, 136.8, 135.0, 134.8, 132.5, 132.1, 129.5, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0, 127.5, 127.3, 127.0, 126.9, 126.7, 125.2, 120.1, 115.4, 67.3, 45.6, 41.7, 41.5, 29.2, 29.0. LRMS (ESI) calcd for C23H22NO2 [M+H]+ 344.1, found 344.2.
실시 예 8. 2-벤질-3-(
t
-뷰틸) (S)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2,3(1
H
)-다이카복실레이트 (화합물 12)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 12를 97% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.43-7.28 (m, 10H), 7.19-7.12 (m, 7H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.27 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 5.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 3.1, 5.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.7, 16.1 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 2.9, 15.6 Hz, 1H), 3.14-3.07 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.21 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 170.4, 170.1, 156.1, 155.6, 136.7, 136.6, 133.5, 132.7, 132.1, 132.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 126.9, 126.8, 126.8, 126.7, 126.3, 126.2, 81.5, 67.4, 67.2, 54.5, 53.9, 45.0, 44.7, 32.0, 31.8, 27.8, 27.7.
실시 예 9. 벤질-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-카복실레이트 (화합물 34)
상기 실시 예 1과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 34를 82% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 8.34 (bs, 1H), 7.96 (bs, 0.7H), 7.50-7.41 (m, 10H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 1.4H), 4.68 (s, 2H), 4.61 (s, 1.4H), 3.84 (s, 3.4H), 2.81 (s, 3.4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 156.1, 155.8, 136.7, 136.3, 130.3, 129.9, 128.7, 128.2, 128.1, 127.9, 127.1, 127.0, 121.8, 121.7, 119.6, 119.5, 118.1, 117.9, 111.1, 110.1, 108.8, 108.2, 67.5, 60.6, 42.4, 42.2, 42.0, 21.5, 21.2, 21.1.
2.
N
-벤질옥시카보닐-1-알릴-테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체 합성
실시 예 10. 벤질-1-알릴-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 13)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 DDQ (0.016 mmol, 0.1 equiv)를 DCM (0.8 mL)에 녹인 후 TFA (1.1 mmol, 7.0 equiv) (유도체별로 상이한 TFA 첨가 당량)을 첨가하여 상온에서 5분 동안 교반하였다. DCM (0.8 mL)에 녹인 N-벤질옥시카보닐-보호화 된 하이드로아이소퀴놀린 유도체 (0.16mmol, 1 equiv)를 상온에서 천천히 첨가한 후 아질산 나트륨 (0.033 mmol, 0.2 eq)를 투입하였다. 산소 풍선 조건 하 상온에서 1시간 교반 한 후 알릴트리-n-뷰틸틴 (0.82 mmol, 5 eq)을 첨가하여 30분 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인하며, 소듐바이카보네이트를 첨가해 반응을 종결시킨 후 DCM을 사용하여 유기층을 추출하고 물과 brine을 이용하여 세척하였다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하여 순수한 연노랑 오일 목적 화합물 13을 73% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 4H), 5.82 (m, 1H), 5.33-4.97 (m, 5H), 4.27 (m, 0.5H), 4.09 (m, 0.5H), 3.41 (td, J = 2.6, 11.6 Hz, 0.5H), 3.30 (td, J = 2.4, 12.0 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.5, 136.9, 136.7, 134.8, 134.7, 134.2, 134.0, 129.1, 128.7, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7, 127.2, 126.9, 126.7, 126.6, 126.1, 126.0, 117.5, 117.3, 67.2, 67.0, 54.4, 41.5, 41.2, 38.4, 37.7, 28.6, 28.4. HRMS (ESI) calcd for C20H22NO2 [M+H]+ 308.1645, found 308.1648.
실시 예 11. 벤질-1-알릴-6-메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 14)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 5 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 14를 95% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at 266.7K) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 7.04 (dd, J = 8.5, 16.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 5.89-5.69 (m, 1H), 5.25-4.96 (m, 5H), 4.28-4.26 (m, 0.5H), 4.10-4.04 (m, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 0.5H), 3.28-3.20 (m, 0.5H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 157.9, 157.8, 155.6, 155.5, 136.8, 136.6, 135.5, 135.3, 134.9, 134.8, 129.1, 128.8, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.8, 117.6, 117.5, 113.2, 112.5, 112.2, 67.3, 67.0, 55.4, 55.3, 53.8, 53.7, 41.6, 41.4, 38.1, 37.2, 29.0, 28.8. HRMS (ESI) calcd for C21H24NO3 [M+H]+ 338.1751, found 338.1759.
실시 예 12. 벤질-1-알릴-6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 15)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 5 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 15를 78% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ. 7.37-7.30 (m, 5H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92-5.71 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 5.12-4.97 (m, 3H), 4.29-4.25 (m, 0.5H), 4.11-4.08 (m, 0.5H), 3.84 (s, 6H), 3.37-3.30 (m, 0.5H), 3.28-3.20 (m, 0.5H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.4, 147.8, 147.7, 147.3, 136.9, 136.6, 134.9, 134.7, 128.9, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7, 126.2, 125.9, 117.5, 117.3, 111.5, 111.3, 110.1, 109.8, 67.2, 67.0, 56.0, 55.8, 54.0, 41.4, 41.1, 38.2, 37.6, 28.2, 27.9. HRMS (ESI) calcd for C22H26NO4 [M+H]+ 368.1856, found 368.1858.
실시 예 13. 벤질-1-알릴-6-플루오르-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 16)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 9 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 16을 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 5.29-4.98 (m, 5H), 4.25 (m, 0.5H), 4.07 (m, 0.5H), 3.38 (td, J = 2.8, 11.7 Hz, 0.5H), 3.28 (td, J = 2.6, 12.1 Hz, 0.5H), 2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 162.4, 160.0, 155.4, 136.8, 136.6, 136.5, 136.4, 136.2, 136.1, 134.5, 134.4, 132.6, 132.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 117.7, 117.5, 115.4, 115.2, 114.9, 113.4, 113.1, 67.3, 67.1, 53.9, 41.5, 41.2, 37.9, 37.2, 28.7, 28.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C20H20FNNaO2 [M+Na]+ 348.1370, found 348.1373.
실시 예 14. 벤질-1-알릴-6-클로로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 17)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 9 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 17을 84% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ. 7.36-7.33 (m, 5H), 7.13 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 16.6, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.28-4.98 (m, 5H), 4.25 (m, 0.5H), 4.07 (m, 0.5H), 3.36 (td, J = 2.8, 11.8 Hz, 0.5H), 3.26 (td, J = 2.6, 12.1 Hz, 0.5H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.3, 136.8, 136.5, 136.1, 135.8, 135.4, 135.1, 134.4, 134.2, 132.2, 132.1, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 126.3, 126.3, 117.8, 117.7, 67.3, 67.1, 54.0, 41.4, 41.1, 38.0, 37.3, 28.5, 28.3. HRMS (ESI) m/z calcd for C20H20ClNNaNO2 [M+Na]+ 364.1075, found 364.1078.
실시 예 15. 벤질-1-알릴-6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 18)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 9 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 18를 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.36-7.26 (m, 7H), 6.98 (dd, J = 8.4, 16.7 Hz, 1H), 5.88-5.67 (m, 1H), 5.27-4.97 (m, 5H), 4.25 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.36 (td, J = 2.7, 11.8 Hz, 0.5H), 3.25 (td, J = 2.6, 12.1 Hz, 0.5H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.3, 136.7, 136.5, 136.2, 135.9, 135.6, 134.4, 134.2, 131.8, 131.5, 129.2, 128.8, 128.5, 128.1, 128.1, 128.0, 127.8, 120.2, 117.9, 117.7, 67.3, 67.1, 54.0, 41.3, 41.0, 38.0, 37.2, 28.5, 28.2. HRMS (ESI) m/z calcd for C20H20BrNNaO2 [M+Na]+ 408.0570, found 408.0578.
실시 예 16. 벤질-1-알릴-6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 19)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 9 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 19를 94% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 1:1 mixture of amide rotamers seen) δ 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 10H), 7.20 (dd, J = 8.0, 16.7 Hz, 1H), 5.95-5.74 (m, 1H), 5.37-4.99 (m, 5H), 4.33-4.29 (m, 0.5H), 4.15-4.12 (m, 0.5H), 3.46-3.40 (m, 0.5H), 3.36-3.29 (m, 0.5H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.5, 140.7, 140.6, 139.7, 139.6, 136.9, 136.6, 136.1, 135.8, 134.8, 134.6, 134.4, 128.7, 128.5, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 127.0, 125.0, 124.9, 117.6, 117.4, 67.2, 67.0, 54.3, 41.4, 41.2, 38.4, 37.6, 28.8, 28.6. HRMS (ESI) m/z calcd for C26H25NNaO2 [M+Na]+ 406.1777, found 406.1782.
실시 예 17. 2-벤질-3-(
t
-뷰틸)-(3S)-1-알릴-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2,3(1
H
)-다이카복실레이트 (화합물 20)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 7 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 20을 82% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.5 mixture of amide rotamers at rt) δ. 7.45-7.27 (m, 5H), 7.20-7.01 (m, 4H), 5.72-5.53 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 2H), 5.11-5.07 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.03 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 170.8, 170.4, 156.1, 155.9, 137.1, 137.0, 136.6, 136.5, 134.2, 134.0, 132.0, 131.7, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.3, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.6, 118.0, 117.9, 81.2, 81.1, 67.4, 67.2, 57.3, 57.2, 56.2, 56.0, 42.9, 42.1, 32.1, 31.8, 27.6, 27.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C25H29NNaO4 [M+Na]+ 430.1989, found 430.1991.
실시 예 18. 벤질-1-알릴-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-카복실레이트 (화합물 35)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (TFA : 7 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 35를 22% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers seen) δ 8.17 and 7.95 (bs, 1H), 7.51-7.30 (m, 7H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.42-5.13 (m, 5H), 4.61-4.57 (m, 0.4H), 4.48-4.44 (m, 0.6H), 3.24 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 155.6, 155.4, 136.7, 136.6, 136.0, 134.3, 134.3, 133.7, 133.3, 128.5, 128.1, 127.7, 126.6, 122.0, 124.8, 119.6, 119.5, 118.6, 118.5, 118.3, 111.0, 110.9, 109.1, 108.5, 67.4, 67.3, 51.2, 39.4, 39.0, 38.7, 29.7, 21.6, 21.2. HRMS (ESI) calcd for C22H23N2O2 [M+H]+ 347.1754, found 347.1755.
실시 예 19. 벤질-6-메톡시-1-(2-메틸알릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 21)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (메타알릴트리-n-뷰틸틴, TFA : 5 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 4:1) 정제하였고, 목적 화합물 21을 60% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.36-7.29 (m, 10H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.5, 2H), 6.64 (dd, J = 2.1, 9.5 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 5.5, 9.0, 1H), 5.19-5.07 (m, 5H), 4.75 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 5.3, 13.6 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 4.7, 13.5 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 158.1, 158.0, 155.5, 155.4, 142.5, 141.9, 137.0, 136.5, 135.4, 135.0, 129.8, 129.4, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.8, 127.6, 113.9, 113.5, 113.4, 112.4, 112.1, 67.2, 66.9, 55.2, 52.7, 45.6, 45.4, 37.8, 37.1, 28.8, 28.6, 22.3. LRMS (ESI) calcd for C22H25NNaO3 [M+Na]+ 374.1, found 374.2.
실시 예 20. 벤질-6-메톡시-1-(2-메틸뷰-3-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 22)
상기 실시 예 10과 같은 방법을 사용하여 (트리뷰틸(3-메틸-2-뷰테닐)틴 기질, TFA : 5 equiv) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 6:1) 정제하였고, 목적 화합물 22를 78% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1 : 0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.24-4.89 (m, 5H), 4.20-4.13 (m, 0.4H), 3.97-3.90 (m, 0.6H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 0.6H), 3.61-3.54 (m, 0.4H), 2.95-2.75 (m, 2H), 1.15 (d, J = 12.6 Hz, 3.5H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 158.4, 158.3, 156.4, 155.8, 146.3, 146.2, 137.0, 136.7, 136.1, 135.9, 129.7, 129.3, 128.4, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.2, 126.8, 113.4, 113.3, 111.8, 111.6, 111.2, 1111, 67.3, 67.1, 62.2, 62.0, 55.2, 43.6, 43.4, 39.4, 38.5, 28.0, 27.6, 27.5, 27.2, 24.2, 24.1. LRMS (ESI) calcd for C22H26NO2 [M+H]+ 336.1, found 336.2.
3.
N
-벤질옥시카보닐-1-치환-테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체 합성
실시 예 21. 벤질-(
E
)-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 23)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 N-벤질옥시카보닐-보호화 된-1-알릴-하이드로아이소퀴놀린 유도체 (1.07 mmol, 1 equiv)을 DCM (1.1 mL)에 녹인 후 메틸 바이닐 케톤 (3.22 mmol, 3 eq) 을 상온에서 교반 시켰다. 아르곤으로 10분간 교반시킨 후 Hoveyda-Grubbs catalyst 2nd generation (0.07 mmol, 0.07 eq)를 넣고 45 °C에서 6시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하여 순수한 연갈색 오일 목적 화합물 23을 80% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers seen at rt) δ. 7.36-7.33 (m, 5H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.86-6.70 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 10.1, 15.7 Hz, 1H), 5.42-5.26 (m, 1H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.27-4.05 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.16 and 2.07 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 199.2, 198.6, 156.0, 155.8, 144.9, 144.0, 137.3, 136.9, 136.6, 136.4, 134.8, 134.6, 134.1, 133.8, 129.8, 129.5, 129.2, 129.1, 128.8, 128.6, 128.2, 127.6, 127.4, 127.3, 127.0, 126.9, 68.1, 67.7, 54.6, 54.5, 54.0, 40.7, 39.1, 38.4, 29.1, 28.8, 27.5, 27.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H23NNaO3 [M+Na]+ 372.1570, found 372.1573.
실시 예 22. 벤질-(
E
)-6-메톡시-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 24)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 2:1) 정제하였고, 목적 화합물 24를 95% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1 : 0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.35-7.33 (m, 5H) 7.01 (dd, J = 8.6, 15.0 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 8.1, 15.8 Hz, 1H), 5.36-5.07 (m, 3H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.16 and 2.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.7, 198.1, 158.3, 155.4, 155.2, 144.5, 143.5, 136.7, 136.4, 135.6, 135.3, 133.4, 133.2, 128.5, 128.2, 128.0, 127.9, 127.7, 113.6, 112.7, 112.6, 67.5, 67.1, 55.2, 53.7, 53.5, 40.2, 38.4, 37.8, 28.9, 28.6, 26.9, 26.4. HRMS (ESI) m/z calcd for C23H25NNaO4 [M+Na]+ 402.1676, found 402.1679.
실시 예 23. 벤질-(
E
)-6,7-다이메톡시1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 25)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 25를 81% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1 : 0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 6.86-6.70 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 6.03 (dd, J = 8.7, 15.8 Hz, 1H), 5.33-5.06 (m, 3H), 4.28-4.07 (m, 1H), 3.84 (d, , J = 4.4 Hz, 6H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 3H), 2.15 and 2.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.7, 198.0, 155.4, 155.2, 148.0, 147.6, 144.4, 143.5, 136.7, 136.3, 133.4, 133.1, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 127.7, 127.6, 126.3, 126.0, 111.6, 111.4, 109.7, 109.5, 67.5, 67.1, 56.0, 55.9, 53.7, 53.5, 40.0, 38.4, 37.8, 28.1, 27.8, 27.0, 26.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C24H27NNaO5 [M+Na]+ 432.1781, found 432.1784.
실시 예 24. 벤질-(
E
)-6-플루오르-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 26)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 2:1) 정제하였고, 목적 화합물 26을 89% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers seen at rt) δ. 7.35-7.33 (m, 5H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.91-6.66 (m, 3H), 6.01 (dd, J = 8.7, 15.7 Hz, 1H), 5.40-5.07 (m, 3H), 4.26-4.05 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.15 and 2.07 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.6,197.9, 162.6, 160.2, 155.4, 155.1, 143.9, 143.0, 136.5, 136.2, 133.6, 133.3, 131.8, 131.6, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 127.7, 115.6, 115.4, 115.2, 113.7, 113.5, 67.6, 67.3, 53.6, 53.4, 40.1, 38.0, 37.4, 28.7, 28.3, 27.0, 26.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H22FNNaO3 [M+Na]+ 390.1476, found 390.1480.
실시 예 25. 벤질-(
E
)-6-클로로-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 27)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 2:1) 정제하였고, 목적 화합물 27을 88% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers seen at rt) δ 7.35-7.33 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 15.2 Hz, 1H), 6.82-6.65 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 15.7 Hz, 1H), 5.39-5.06 (m, 3H), 4.27-4.06 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.15 and 2.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.6, 197.9, 155.4, 155.1, 143.7, 142.8, 136.5, 136.2, 135.9, 134.5, 134.3, 133.6, 133.3, 132.6, 129.1, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.7, 126.7, 126.6, 67.6, 67.3, 53.6, 53.4, 39.9, 38.0, 37.4, 28.5, 28.1, 27.0, 26.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H22ClNNaO3 [M+Na]+ 406.1180, found 406.1184.
실시 예 26. 벤질-(
E
)-6-브로모-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 28)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 4:1) 정제하였고, 목적 화합물 28을 77% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.35-7.28 (m, 7H), 6.97 (dd, J = 8.3, 15.3 Hz, 1H), 6.82-6.65 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 8.5, 15.7 Hz, 1H), 5.37-5.06 (m, 3H), 4.27-4.06 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.15 and 2.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.5, 197.9, 155.4, 155.1, 143.7, 142.7, 136.5, 136.3, 135.1, 134.8, 133.6, 133.4, 132.0, 131.8, 129.5, 129.5, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.7, 120.7, 120.6, 67.6, 67.3, 53.7, 53.5, 39.9, 38.0, 37.4, 28.4, 28.0, 27.0, 26.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C22H22BrNNaO3 [M+Na]+ 450.0675, found 450.0680.
실시 예 27. 벤질-(
E
)-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-6-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 29)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하였고, 목적 화합물 29를 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.36-7.33 (m, 7H), 7.19 (dd, J = 8.0, 14.6 Hz, 1H), 6.90-6.72 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 9.0, 15.7 Hz, 1H), 5.48-5.34 (m, 1H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.33-4.11 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.18 and 2.09 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.7, 198.0, 155.5, 155.2, 144.3, 143.3, 140.5, 140.4, 140.1, 140.0, 136.7, 136.3, 135.1, 134.9, 134.7, 134.4, 133.6, 133.3, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.7, 127.6, 127.4, 127.3, 127.2, 127.0, 125.3, 125.2, 67.6, 67.2, 53.9, 53.8, 40.1, 38.5, 37.9, 28.8, 28.4, 27.0, 26.5. HRMS (ESI) m/z calcd for C28H27NNaO3 [M+Na]+ 448.1883, found 448.1887.
실시 예 28. 2-벤질-3-(
t
-뷰틸)-(3S)-1-((
E
)-4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2,3(1
H
)-다이카복실레이트 (화합물 30)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 4:1) 정제하였고, 목적 화합물 30을 79% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1: 0.4 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.43-7.28 (m, 6.8H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.12-6.98 (2.8H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.53-6.47 (0.4H), 5.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.8 Hz, 0.4H), 5.30-5.19 (m, 3H), 5.10-5.07 (m, 1.2), 4.84 (m, 0.4H), 4.78-4.76 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2.8H), 2.78-2.63 (m, 2.4H), 2.61-2.54 (m, 0.4H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 1.2H), 1.13 (s, 3.6H), 1.03 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.03, 197.9, 170.5, 170.1, 156.1, 156.0, 143.6, 142.7, 136.6, 136.3, 133.6, 133.5, 131.8, 131.5, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.4, 127.3, 127.2, 127.0, 126.8, 81.4, 81.3, 67.7, 67.4, 56.6, 56.5, 56.1, 55.9, 41.6, 41.2, 32.0, 31.8, 27.5, 27.4, 27.1, 26.8. HRMS (ESI) m/z calcd for C27H31NNaO5 [M+Na]+ 472.2094, found 472.2097.
실시 예 29. 벤질-(
E
)-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-카복실레이트 (화합물 36)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 36을 85% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.6 mixture of amide rotamers at rt) δ 8.48 and 8.16 (bs, 1H), 7.54-7.29 (m, 8H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.58-4.42 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 198.7, 198.2, 155.8, 143.4, 142.7, 136.5, 136.1, 133.6, 133.4, 132.5, 132.2, 128.6, 128.3, 128.1, 127.7, 126.6, 122.3, 122.1, 119.7, 119.6, 118.3, 118.2, 111.1, 111.0, 109.6, 108.9, 67.7, 67.5, 50.9, 50.8, 38.9, 38.6, 38.0, 37.8, 27.4, 26.7, 21.5, 21.0. HRMS (ESI) m/z calcd for C24H24N2NaO3 [M+Na]+ 411.1679, found 411.1683.
실시 예 30. 벤질-(
E
)-1-(4-옥소-4-페닐뷰테-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 31)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 (페닐 바이닐 케톤 기질) 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 31을 84% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.21-7.00 (m, 5H), 6.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.40 (td, J = 18.5, 30.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 4.29-4.05 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 1H), 3.01-2.77 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 190.8, 190.1, 155.5, 155.3, 145.0, 144.7, 137.6, 136.6, 136.3, 136.1, 135.8, 134.3, 134.1, 132.8, 132.6, 129.2, 128.9, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 128.0, 127.8, 127.0, 126.8, 126.4, 126.3, 67.6, 67.2, 54.2, 40.5, 40.0, 39.0, 38.1, 28.6, 28.3. LRMS (ESI) m/z calcd for C27H25NNaO3 [M+Na]+ 434.1, found 434.2.
실시 예 31. 벤질-(
E
)-6-메톡시-1-(4-옥소헥사-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 32)
상기 실시 예 21과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 32를 81% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 mixture of amide rotamers at rt) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.5, 15.3 Hz, 1H), 6.84-6.74 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.35-5.07 (m, 3H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 201.2, 200.5, 158.3, 155.4, 155.2, 142.9, 142.1, 136.7, 136.4, 135.6, 135.3, 132.5, 132.1, 128.5, 128.2, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 113.5, 112.7, 112.5, 67.5, 67.1, 55.2, 53.7, 53.6, 40.2, 38.5, 37.8, 33.2, 32.4, 28.9, 28.6, 8.1, 7.9. LRMS (ESI) m/z calcd for C24H27NNaO4 [M+Na]+ 416.1, found 416.2.
실시 예 32. 벤질-(
E
)-1-(4-옥소뷰테-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1
H
)-카복실레이트 (화합물 33)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 N-벤질옥시카보닐-보호화된-1-알릴-하이드로아이소퀴놀린 유도체 (0.28 mmol, 1 equiv)을 DCM (2.8 mL)에 녹인 후 3,3-다이에톡시-1-프로펜 (0.85 mmol, 3 eq)을 상온에서 교반 시켰다. 아르곤으로 10분간 교반시킨 후 Hoveyda-Grubbs catalyst 2nd generation (0.02 mmol, 0.07 equiv)를 넣고 40 °C에서 18시간 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 포름산 (0.3 mL)를 투입하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (Hexane/EtOAc = 3:1) 정제하여 순수한 투명 오일 목적 화합물 33을 46% 수율로 얻었다. (두 스텝 반응)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 1:0.7 mixture of amide rotamers at rt) δ 9.45 (d, J = 7.7 Hz) and 9.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.93-6.66 (m, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.47-5.00 (m, 3H), 4.29-4.07 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 2.98-2.75 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotamers seen) δ 193.8, 193.5, 155.5, 155.1, 154.0, 153.5, 136.6, 136.3, 135.8, 135.6, 134.8, 134.3, 134.0, 129.3, 129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 127.8, 127.1, 126.8, 126.7, 126.5, 126.4, 67.5, 67.3, 53.8, 40.2, 38.5, 37.8, 28.5, 28.2. HRMS (ESI) m/z calcd for C21H21NNaO3 [M+Na]+ 358.1414, found 358.1418.
4. 벤조[a]퀴놀리지딘 유도체 합성
실시 예 33. 4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴롤린 (화합물 37)
아르곤 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 벤질-(E)-1-(4-옥소펜트-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (화합물 23) (0.14 mmol, 1 equiv)을 MeOH (3.0 mL)/DCM (0.6 mL)에 녹인 후 15 wt% Pd/C (15 wt%, 7.5 mg)을 투입하였다. 아르곤 버블링 3회 수행 후 수소 기체 하 2시간 상온 교반하였다. 반응이 종결되면 메탄올과 다이에틸 이서를 사용하여 셀라이트 필터를 수행하며, 용매를 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리 방법으로 (DCM/MeOH = 5:1) 정제하여 순수한 연노랑 오일 목적 화합물 37을 80% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.06 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.36 (td, J = 3.9, 10.9 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 1.9, 9.8 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.5, 134.4, 128.6, 125.9, 125.6, 125.3, 63.5, 58.3, 45.0, 33.4, 31.1, 29.7, 24.8, 20.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C14H20N [M+H]+ 202.1590, found 202.1591.
실시 예 34. 9-메톡시-4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 38)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 38을 91% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 16.5, 3.2 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), td (2.31, J = 4.0, 11.1 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.6, 135.7, 131.0, 126.3, 112.9, 112.0, 63.2, 58.2, 55.1, 45.4, 33.6, 31.3, 30.0, 24.7, 20.8. HRMS (ESI) m/z calcd for C15H22NO [M+H]+ 232.1696, found 232.1700.
실시 예 35. 9,10-다이메톡시-4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 39)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 39를 63% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 6.65 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.47 (bs, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.4, 147.1, 130.3, 126.5, 111.1, 108.6, 63.1, 58.2, 55.9, 55.8, 44.9, 33.1, 31.2, 29.2, 24.7, 20.6. HRMS (ESI) m/z calcd for C16H24NO2 [M+H]+ 262.1802, found 262.1805.
실시 예 36. 9-플루오르-4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 40)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 1:1) 정제하였고, 목적 화합물 40을 69% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29 (td, J = 4.1, 11.1 Hz, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.0 (d, 1 J = 243 Hz), 136.9 (d, 3 J = 7 Hz), 134.6, 126.9 (d, 3 J = 8 Hz), 114.6 (d, 2 J = 20 Hz), 112.7 (d, 2 J = 21 Hz), 63.1, 58.0, 45.1, 33.6, 31.3, 30.0, 24.8, 20.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C14H19FN [M+H]+ 220.1496, found 220.1498.
실시 예 37. 9-클로로-4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 41)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 (5 wt%_Pd/C 2.5 wt% 투입) 혼합물을 (DCM/MeOH = 10:1) 정제하였고, 목적 화합물 41을 23% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.31 (td, J = 3.7, 10.9 Hz, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.1, 136.5, 131.5, 128.3, 126.8, 125.8, 63.1, 58.1, 44.8, 33.3, 31.1, 29.6, 24.7, 20.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C14H19ClN [M+H]+ 236.1201, found 236.1202.
실시 예 38. 4-메틸-9-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 42)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 10:1) 정제하였고, 목적 화합물 42를 91% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.0, 138.7, 137.9, 135.0, 128.6, 127.2, 127.1, 127.0, 125.8, 124.5, 63.5, 58.2, 45.3, 33.7, 31.3, 30.0, 24.9, 20.9. HRMS (ESI) m/z calcd for C20H24N [M+H]+ 278.1903, found 278.1906.
실시 예 39.
t
-뷰틸(6S)-4-메틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-6-카복실레이트 (화합물 43)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 43을 83% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.10 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 3.3, 15.8 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1.5H), 1.51-1.43 (m, 2.5H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 139.5, 132.1, 128.3, 125.8, 125.7, 125.5, 80.5, 60.5, 54.3, 51.8, 33.4, 33.0, 31.0, 28.2, 20.3, 15.2. HRMS (ESI) m/z calcd for C19H28NO2 [M+H]+ 302.2115, found 302.2118.
실시 예 40. 4-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타하이드로인돌로[2,3-a]퀴놀리지딘 (화합물 47)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 47을 60% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (bs, 0.8H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 1.8, 15.4 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.81 (bs, 1H), 1.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.1, 135.1, 127.3, 121.2, 119.3, 118.1, 110.8, 108.1, 60.5, 57.8, 47.2, 34.5, 30.0, 24.0, 21.8, 21.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C16H21N2 [M+H]+ 241.1699, found 241.1703.
실시 예 41. 4-페닐-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 44)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (Hexane/EtOAc = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 44를 74% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 2.7, 10.3 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 3.4, 11.1 Hz, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.3, 138.9, 135.3, 128.8, 128.5, 127.4, 126.9, 125.9, 125.6, 124.9, 69.9, 64.1, 49.1, 36.2, 31.4, 29.9, 25.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C19H22N [M+H]+ 264.1747, found 264.1749.
실시 예 42. 9-메톡시-4-에틸-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 45)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 5:1) 정제하였고, 목적 화합물 45를 92% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.6, 1H), 6.69 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.7, 135.6, 131.2, 126.8, 112.9, 112.0, 63.6, 62.6, 55.2, 42.2, 30.3, 29.9, 27.9, 26.4, 24.9, 10.1. HRMS (ESI) m/z calcd for C16H24NO [M+H]+ 246.1852, found 246.1856.
실시 예 43. 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2
H
-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화합물 46)
상기 실시 예 33과 같은 방법을 사용하여 혼합물을 (DCM/MeOH = 10:1) 정제하였고, 목적 화합물 46을 46% 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.07 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.55 (td, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 3.9, 11.2 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.1, 134.4, 128.9, 126.0, 125.7, 124.7, 63.5, 56.9, 52.6, 31.2, 29.4, 25.3, 25.0. HRMS (ESI): calcd for C12H16N [M + H]+ : 188.1434, found 188.1424.
예를 들어, 청구항 구성 목적을 위해, 이하 기재되는 청구항은 어떤 식으로든 이의 문자 그대로의 언어보다 좁게 해석되어선 안 되고, 따라서 명세서로부터의 예시적 구현예가 청구항으로 읽혀서는 안 된다. 따라서, 본 발명은 예시로서 기재되었고, 청구항의 범위에 대한 제한이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구항에 의해서만 제한된다. 본 출원에 인용된 모든 간행물, 발행된 특허, 특허 출원, 서적 및 저널 논문은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 각각 포함된다.
Claims (20)
- (a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)를 촉매로 하여 화학식 50과 반응시켜 화학식 48 또는 화학식 51의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소; 및
X는 N-보호기)
[화합물 50]
(화학식 50에서, R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기)
[화학식 48]
[화학식 51]
;
(화학식 48 및 화학식 51에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기);
(b) 상기 제조된 화학식 48 및 화학식 51의 구조를 가지는 화합물을 2세대 Hoveyda-Grubbs를 촉매로 하여 화학식 53과 반응시켜 화학식 49 또는 화학식 52를 제조하는 단계:
[화학식 53]
3040.
(화학식 53에서, R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기)
[화학식 49]
[화학식 52]
(화학식 49 및 화학식 52에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기); 및
(c) 상기 제조된 화학식 49 또는 화학식 52의 구조를 가지는 화합물을 수소 존재 하에 Pd를 촉매로 하여 환원적 고리화 반응을 통해 화학식 3 또는 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조 방법:
[화학식 3]
[화학식 4]
(화학식 3 및 화학식 4에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기). - 제1항에 있어서, 단계 (a)는 산 용매를 첨가하여 수행되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 산 용매는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 산 용매에 LiClO4, TFSA(bis(trifluoromethylsulfonyl)amide), BETA(bis(pentafluoroethylsulfonyl)amide), PF6, 또는 BF4를 더 첨가하여 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 1은 화학식 5 내지 화학식 12 중 어느 하나의 구조를 가지는 화합물인, 방법:
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
(상기 화학식 5 내지 화학식 12에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 화학식 2는 화학식 34의 구조를 가지는 화합물인, 방법:
[화학식 34]
(상기 화학식 34에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 상기 화학식 48은 화학식 13 내지 화학식 22 중 어느 하나의 구조를 가지는 화합물인, 방법:
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
(상기 화학식 13 내지 화학식 22에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 상기 화학식 51은 화학식 35의 구조를 가지는 화합물인, 방법:
[화학식 35]
(상기 화학식 13 내지 화학식 22에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 상기 화학식 49는 화학식 23 내지 화학식 33 중 어느 하나의 구조를 가지는 화합물인, 방법:
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
(상기 화학식 23 내지 화학식 33에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 화학식 52는 화학식 36의 구조를 갖는 화합물인, 방법:
[화학식 36]
(상기 화학식 36에서 X는 N-보호기). - 제1항에 있어서, 상기 화학식 3은 화학식 37 내지 46 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물인, 방법:
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
. - 제1항에 있어서, 화학식 4는 화학식 47의 구조를 갖는 화합물인, 방법:
. - 제1항, 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 벤질옥시카바메이트 (benzyloxycarbamate), 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (9-Fluorenylmethyl carbamate), t-부틸 카바메이트 (t-butyl carbamate), 아세트아마이드 (acetamide), 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide), 프탈이미드 (phthalimide), 벤질아민 (benzylamine), 트리페닐메틸아민 (triphenylmethylamine), 벤질리덴아민 (benzylideneamine), 또는 p-톨루엔설폰아마이드 (p-toluenesulfonamide)인, 방법
- 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R5는 수소, 또는 ;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C3의 알킬기; 및
X는 N-보호기이다. - 제14항에 있어서, 화학식 1은 화학식 5 내지 화학식 33 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물:
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
상기 화학식 5 내지 화학식 33에서, X는 N-보호기이다. - 제14항에 있어서, 화학식 2는 화학식 34 내지 화학식 36 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물:
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
.
상기 화학식 34 내지 화학식 36에서, X는 N-보호기이다. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X는 벤질옥시카바메이트 (benzyloxycarbamate), 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (9-Fluorenylmethyl carbamate), t-부틸 카바메이트 (t-butyl carbamate), 아세트아마이드 (acetamide), 트리플루오로아세트아마이드 (trifluoroacetamide), 프탈이미드 (phthalimide), 벤질아민 (benzylamine), 트리페닐메틸아민 (triphenylmethylamine), 벤질리덴아민 (benzylideneamine), 또는 p-톨루엔설폰아마이드 (p-toluenesulfonamide)인, 화합물.
- 화학식 3 또는 화학식 4의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 화학식 4에서,
R1은 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R2는 수소, 할로겐 원소, C1 내지 C10의 알킬기, C1 내지 C10의 알콕시기, 또는 아릴기;
R3은 수소, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 아릴기;
R4는 수소 또는 C(O)OR6;
R6는 C1 내지 C10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬기이다. - 제18항에 있어서, 상기 화학식 3은 화학식 37 내지 화학식 46 중 어느 하나의 구조를 갖는, 화합물:
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
. - 제18항에 있어서, 상기 화학식 4는 화학식 47의 구조를 갖는, 화합물:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220061851A KR20230162229A (ko) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220061851A KR20230162229A (ko) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230162229A true KR20230162229A (ko) | 2023-11-28 |
Family
ID=88957543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220061851A KR20230162229A (ko) | 2022-05-20 | 2022-05-20 | 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230162229A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200049982A (ko) | 2018-10-30 | 2020-05-11 | 현대자동차주식회사 | 엔진의 냉각장치 |
-
2022
- 2022-05-20 KR KR1020220061851A patent/KR20230162229A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200049982A (ko) | 2018-10-30 | 2020-05-11 | 현대자동차주식회사 | 엔진의 냉각장치 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of Benzo[a]quinolizidines via Aza-Michael/Oxidative Mannich Process. ACES. 2019, vol. 8, issue 9, 1617-1620 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3122767C (en) | Stereoselective total synthesis of noribogaine | |
| US20030050300A1 (en) | Therapeutic 5-HT ligand compounds | |
| Choi et al. | Preparation of a stable bicyclic aziridinium ion and its ring expansion toward piperidines and azepanes | |
| WO2005016264A2 (en) | Diamine derivatives of quinone and uses thereof | |
| Jeon et al. | Proline ester enolate claisen rearrangement and formal total synthesis of (−)-cephalotaxine | |
| JP2005508969A (ja) | ５−ｈｔ活性を有するテトラサイクリックアザインドールおよびインドリン | |
| Wang et al. | Diverse transformations of chiral propargylic alcohols generated by BINOL-catalyzed alkyne addition to aldehydes | |
| AU781300B2 (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20230162229A (ko) | 4,9-이치환 벤조퀴놀리지딘 화합물과 이의 제조 방법 | |
| EP0815111B1 (en) | Analogues of n-acetylardeemin, method of preparation and uses thereof | |
| JPH1087667A (ja) | モルフィナンヒドロキサム酸化合物 | |
| Soicke et al. | Stereoselective Synthesis of Tricyclic Diproline Analogues that Mimic a PPII Helix: Structural Consequences of Ring‐Size Variation | |
| JP5735977B2 (ja) | ｐ２７のプロテアソーム分解の阻害因子である、アルギリン及びその誘導体等の大員環の製造の中間体を製造する改善された方法 | |
| CN113024557B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用 | |
| JP2024516174A (ja) | 新規エルゴリン及び気分障害を処置する方法 | |
| JP2006248938A (ja) | 含ホウ素キナゾリン誘導体 | |
| NZ208757A (en) | Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Guo et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel tetrahydroisoquinoline quaternary derivatives as peripheral κ-opioid receptor agonists | |
| US20030008873A1 (en) | Saframycins, analogues and uses thereof | |
| WO2006093352A1 (ja) | 環状構造を有する化合物及びその用途 | |
| AU2002239565A1 (en) | Saframycins, analogues and uses thereof | |
| Prisyazhnyuk et al. | Addition of lithiated methoxyallene to aziridines–a novel access to enantiopure piperidine and β-amino acid derivatives | |
| US6140339A (en) | Monomeric and dimeric arylisoquinoline alkaloids and derivatives thereof | |
| Morris et al. | Marine natural products: synthetic aspects | |
| CN116731005B (zh) | 一种pcsk9小分子蛋白降解剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |