WO2006093352A1 - 環状構造を有する化合物及びその用途 - Google Patents

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Ken-Ichi Fuhshuku
Kenji Mori
Takuya Tashiro
Masaru Taniguchi
Ken-Ichiro Seino
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Riken
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a cyclic structure useful for prevention / treatment of autoimmune diseases and use thereof.
  • the immune system plays a role in protecting the self by distinguishing between self and non-self in the living body and eliminating non-self.
  • the immune system has a clever regulatory function to minimize the aggression against its own cells (components), and it is thought that autoimmune diseases develop due to the breakdown of the regulatory function.
  • Autoimmune diseases are roughly classified into systemic autoimmune diseases and organ-specific autoimmune diseases.
  • organ-specific autoimmune diseases have caused chronic inflammation in specific organs and tissues (brain, liver, eyes, joints), and the cause is immune response to specific organ-specific autoantigen (autoimmune response) Diseases that are thought to be caused by the disease.
  • Typical diseases include multiple sclerosis (brain and spinal cord) and rheumatoid arthritis (joint). These diseases have many similarities such as the Thl / Th2 immune balance being biased toward Thl, even if the B vessels that are damaged are different, and the treatment methods are basically the same.
  • MT cells a type of lymphocytes that make up the immune system, have a NK cell receptor and a T cell receptor, and have different characteristics from other lymphocyte lineages (T, B, NK cells).
  • T, B lymphocyte lineages
  • MHC major histocompatibility complex
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and the problem to be solved is to provide a novel compound effective for the prevention and treatment of autoimmune diseases and an intermediate useful for the synthesis of the compound. is there.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament such as a preventive / therapeutic agent for autoimmune diseases containing such a novel compound.
  • the present inventors have found that a compound having a structure in the sphingosine base portion of glycolipid has a specific immunomodulatory ability and is extremely useful for the treatment of autoimmune diseases.
  • the inventors have found that the present invention is effective and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R represents an aldo Vila North residue
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may carbon number 2 to 8 which may have a substituent
  • R 3 represents Ashiru group 3 ⁇ 4r
  • X is oxygen Atom
  • p represents an integer of 0 to 4.
  • R, X and p are as defined above, m represents an integer from 0 to 26, and n represents an integer from 0 to 16).
  • R 2 , R 3 , X and p are as defined above, A and each independently represent a hydrogen atom or a protecting group, and B ′ represents a hydrogen atom or a protecting group.
  • Azetidine compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound) (Abbreviated as (2)).
  • A independently represents a hydrogen atom or a t-butyldimethylsilyl group
  • B represents a hydrogen atom, a tosyl group or —CO (CH 2 ) m CH 3 (m Indicates the same as above.)
  • a pyrrolidine compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (3)).
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1:] to [3] above.
  • a prophylactic / therapeutic agent for self-immune diseases comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above.
  • NKT cell activator comprising the compound or salt thereof according to any one of to [3].
  • a selective IL_4 production inducer comprising the compound according to any one of [1] to [3] above or a salt thereof.
  • a prophylactic / therapeutic agent for a disease caused by increased function of Th 1 cells comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above.
  • [1 2] A compound represented by the following general formula (A) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (A) and A process for producing a compound represented by the following general formula (B) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (B)).
  • a compound represented by the following general formula (C) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (C), characterized by removing the protecting group of the N atom in the cyclic amine of compound (B) ) Manufacturing method.
  • [1 5] A compound represented by the following general formula (E) or a salt thereof (hereinafter referred to as “X”), wherein the protecting group of 1 XH in 1 CH 2 XH of 2-position of the cyclic amine of compound (D) is removed. , Abbreviated as compound (E)).
  • a compound represented by the following general formula (F) or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound (E)), wherein the compound (E) is aldoviranosylated and the protecting group of the hydroxyl group at the 3-position of the cyclic amine is removed. F)).
  • TJP206 / 304671 represents an aldoviranose residue
  • B" represents a protecting group
  • a compound represented by the following general formula (5) characterized by cyclizing a compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (4))
  • a method for producing a salt thereof hereinafter abbreviated as compound (5).
  • a compound represented by the following general formula (8) or a salt thereof (hereinafter referred to as “a”) characterized by removing the t-butyldimethylsilyl group in 1 CH 2 OH of the 2-position of the cyclic amine of compound (7) , Abbreviated as compound (8)).
  • a compound represented by the following general formula (la) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (1a), characterized by removing the hydroxyl-protecting group of aldoviranose of compound (9) Manufacturing method.
  • the compound (9) is obtained by removing the t-butyldimethylsilyl group at the hydroxyl group at the 3-position of the cyclic amine, and further the protective group for the hydroxyl group of the aldoviranose of the compound (9) is removed.
  • TBS represents a teptinoresindimethylsilyl group
  • Ts represents a tosyl group.
  • FIG. 1 is a graph showing the measurement results of IFN- ⁇ production by Sandwich ELISA in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing the measurement results of IL-4 production by Sandwich ELISA in Test Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the measurement results of IFN-y production by the sandwich ELISA method in Test Example 2.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of measuring IL-4 production by Sandwich ELISA in Test Example 2.
  • FIG. 5 is a graph showing the change over time in the amount of IFN- ⁇ produced in Test Example 2.
  • FIG. 6 is a graph showing changes over time in IL-4 production in Test Example 2.
  • R represents an aldoviranose residue
  • R 1 represents an aldoviranose residue in which the hydroxyl group is protected.
  • the aldoviranose residue means a residue excluding the reducing terminal hydroxyl group of aldoviranose.
  • the aldoviranose residue include-, ⁇ -D-galatatopyranosyl, ⁇ -D-darcopyranosyl, j3-D-galactopyranosyl,] 3-D-darcobilanosyl, and the like. Of these, D-galactopyranosyl is preferred from the viewpoint of pharmacological effects.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group for the aldoviranose residue include an acyl group, a t-butyldimethinoresilyl (TBS) group, a benzyl (Bn) group, and a p_methoxybenzinole (PMB) group.
  • an acyl group as a protecting group for a hydroxyl group is a formyl group; a linear or branched group having 1 to 12 carbon atoms, or a cyclic alkyl monocarbonyl group having 3 to 10 carbon atoms (for example, acetyl group).
  • aryl group represents a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include a phenol group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • acyl group an acetyl group and a benzoyl group are preferable.
  • a benzyl (B n) group or a p-methoxybenzyl (P M B) group is preferable.
  • R 2 represents an optionally substituted hydrocarbon group having 2 to 18 carbon atoms.
  • the hydrocarbon soot is a concept including an aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, and may be any of linear, branched and cyclic forms, and saturated hydrocarbons. It may be a group or an unsaturated hydrocarbon group, and may have an unsaturated bond either in the molecule or at the terminal.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group include an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms (preferably 6 to 14 and more preferably 12 to 14) such as an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n- Butyl group, Isoptyl group, sec-Butyl group, tert-Putinole group, n-Pentinole group, n-Hexynole group, n-Heptyl group, n-Otatil group, ⁇ -nonyl group, ⁇ -decyl group, ⁇ - Undecyl group, ⁇ -dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, cyclopentyl pentyl group, cyclohexyl hexy
  • an alkyl group (preferably a halogen (preferably a chlorine atom, a fluorine atom), a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, etc.)
  • Carbon number 1 to: L 0, more preferably carbon number 1 to 4
  • halogen preferably chlorine atom, fluorine atom
  • alkenyl such as vinyl group and propenyl group A group (preferably having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms); an alkynyl group such as ethynyl group, proparginyl group (preferably having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms); Alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group
  • R 2 is preferably a substituted or unsubstituted alkyl group having 2 to 18 (preferably 6 to 14) carbon atoms, represented by _CH 2 (CH 2 ) n CH 3 (n is an integer of 0 to 16). More preferred are alkyl groups.
  • the acyl group in R 3 is an acyl group derived from a saturated or unsaturated fatty acid.
  • a saturated or unsaturated fatty acid having 2 to 36 carbon atoms (preferably 2 to 28) is preferable, and the formula CH 3 (CH 2 ) m COOH (m is an integer of 0 to 26, preferably 14 to The saturated fatty acid represented by 26) is more preferred.
  • Specific examples include palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, and serotic acid, among which serotic acid is preferable.
  • a ′ represents a hydrogen atom or a protecting group, and the protecting group in A ′ means a group for protecting the group represented by HO or HX.
  • a ′ X when represented by A ′ O, it represents a protecting group for a hydroxyl group, and when represented by A ′ S, it represents a protecting group for a mercapto group, and is represented by A ′ HN. In some cases, it means a protecting group for an amino group. Examples of the protecting group for hydroxyl group and mercapto group are the same groups as the protecting group for hydroxyl group described in R 1 .
  • the protecting group for the amino group is the same as the acyl group described for R 1 , tosyl (T s) group, t-butoxycarbonyl group (B oc group), benzyloxycarbonyl group (C bz Group), 9-1-fluorenino methacryl carbonyl group (Fmoc group), ethoxy carb group, methoxy carbo yl group, benzyl group and the like.
  • a ′ described below is preferable as A ′, and when two A ′ are present in one molecule, they may be the same or different.
  • B ′ represents a hydrogen atom or a protecting group.
  • the protecting group in B ′ means a group for protecting the N atom in the cyclic amine of the compound (5 ′ ⁇ ), and examples thereof are the same as the protecting group for the amino group described in A ′.
  • the B which will be described later, is suitable as B,.
  • B ′′ represents a protecting group, but has the same meaning as the protecting group for B ′.
  • A represents a hydrogen atom or a t-butyldimethylsilyl (TBS) group
  • B represents a hydrogen atom, a tosyl (T s) group, or —CO (CH 2 ) m CH 3 .
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NH—, preferably an oxygen atom.
  • Compound (1) and compound (1 ') have structural and structural isomers derived from aldoviranose residues, but in any form of ⁇ - form, isomer, or a mixture thereof. The ⁇ form is preferable from the viewpoint of pharmacological effects.
  • Compound (1) and compound (1 ′) have eight optical isomers derived from asymmetric carbon atoms on the cyclic amine. In the present invention, they are single optical isomers.
  • one CH 2 XR is arranged on the upper side with respect to the cyclic amine, and a hydroxyl group and R 2 (compound ( In the case of 1), it is preferable that one CH 2 (CH 2 ) n CH 3 ) is located below the cyclic amine.
  • a suitable configuration is a compound (1
  • the compound (1 ′) is preferably the compound (1), and the compound (1) is represented by the following formulas (1 2) to (15), (23), (24), (33) and (34). Of these, the compounds represented by the following formulas (12), (14), (23) and (33) are more preferable.
  • the salt of compound (1) is preferably a pharmacologically acceptable salt, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts organic acid salts such as succinate, fumarate, acetate, methanesulfonate, and toluenesulfonate; alkaline metal salts such as sodium salt and strong lithium salt; magnesium Examples thereof include alkaline earth metal salts such as salts and calcium salts; ammonium salts such as ammonium salts and alkynolean mononium salts.
  • the salt of the synthetic intermediate of compound (1) is the same as the salt of compound (1).
  • the compound of the present invention can be produced by various methods, and can be produced according to the following Sc hem e I.
  • Step 1 is a step in which compound (A) is cyclized in the molecule to obtain compound (B).
  • a sulfonating agent is added to compound (A) in the presence of a base to sulphonate the hydroxyl group of compound (A), and then the sulphonyloxy group is eliminated and cyclized.
  • the sulfonylating agent methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like are suitable.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and pyridine is preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 1 equivalent with respect to the compound (A).
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1.5 to 10 equivalents, preferably 2 to 8 equivalents, relative to compound (A).
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to room temperature, preferably 0 to 4 ° C.
  • the reaction time is usually 12 to 72 hours, preferably 18 to 48 hours.
  • the above reaction can be carried out in the presence of a solvent as necessary, and any solvent may be used as long as it does not inhibit this reaction. Examples of the solvent include a halogen solvent (eg, dichloromethane, black mouth form).
  • reaction solution is diluted with water and extracted with a solvent such as jetyl ether.
  • a solvent such as jetyl ether.
  • the obtained organic layer is washed with a saturated aqueous solution of copper sulfate, water, saturated brine, etc., and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained crude product is dissolved in a solvent, and the sulfonyl group is eliminated and cyclized in the presence of a base.
  • the base include sodium hydride, potassium te rt-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 2-6 equivalents, preferably 3-4 equivalents, relative to compound (A).
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C, preferably room temperature, and the reaction time is usually 12 to 72 hours, preferably 2: to 48 hours. Any solvent can be used as long as it does not inhibit this reaction. Examples thereof include ether solvents, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the amount of the solvent used is usually 5 to 50 times the volume, preferably 10 to 20 times the volume of the crude product.
  • Step 2 is a step in which the protecting group (B ") of the N atom in the cyclic amine of the compound (B) is removed to obtain the compound (C).
  • This step is usually performed in a solvent.
  • a reducing agent is added to the solution of the compound (B) for reaction, and examples of the reducing agent include organometallic reagents such as sodium naphthalenide.
  • the amount of is usually 5 to 50 equivalents, preferably 8 to 20 equivalents, relative to compound (B), and the reaction temperature is usually 1 78 to 1 20 equivalents.
  • the reaction time is usually 1 to 4 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the solvent include ether solvents, and 1,2-dimethoxyethane is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is generally 5 to 50 times volume, preferably 10 to 20 times volume, relative to compound (B).
  • step 3 the N atom in the cyclic amine of the compound (C) is acylated to obtain the compound (D).
  • This step is performed in a solvent.
  • a base, a condensing agent, and a fatty acid are added to a solution of the compound (C) and reacted.
  • the fatty acid a fatty acid having 2 to 28 carbon atoms is usually used and may be either saturated or unsaturated. Among them, a higher fatty acid is preferable, and a saturated fatty acid having 16 to 28 carbon atoms is preferable. More preferred. Specific examples include palmi, stannic acid, stearic acid, and serotic acid. Of these, serotic acid is particularly preferable.
  • the base examples include the above-mentioned bases, and among these, disopropylethylamine is preferable.
  • a conventionally known condensing agent can be used, for example, 1,3-diisopropylcarpoimide (DIC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpopositimide (EDC) hydrochloride, Carpositimides such as N, N, monodicyclohexyl carpositimide (DCC) are listed, and EDC hydrochloride is more preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (C).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 6 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (C).
  • the usage-amount of a fatty acid is 1-6 equivalent normally with respect to a compound (C), Preferably it is 1-2 equivalent.
  • a catalytic amount of 41 (dimethylamino) pyridine may be added.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature, and the reaction time is usually 24 to 96 hours, preferably 48 to 72 hours.
  • halogene Solvent, and dichloromethane is particularly preferred.
  • the amount of solvent used is compound (
  • the volume is usually 5 to 50 times, preferably 10 to 20 times the capacity of C).
  • the reaction solution is diluted with water and extracted with a solvent such as jetyl ether.
  • the obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography.
  • the compound (D) can be obtained in good yield. Further, the compound (C) may be reacted with a reactive derivative such as an acid halide such as an acid chloride, an acid anhydride or a mixed acid anhydride in the presence of a base.
  • a reactive derivative such as an acid halide such as an acid chloride, an acid anhydride or a mixed acid anhydride in the presence of a base.
  • ste 4 is a step of selectively removing the protecting group (A ") of one XH group in one CH 2 XH at the 2-position of the cyclic amine of compound (D) to obtain compound (E).
  • the removal method varies depending on the protecting group, but in the case of TBS group, for example, in the solution of compound (D), trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid,
  • the reaction is carried out by adding an acid such as hydrochloric acid or a strongly acidic ion exchange resin
  • the amount of acid used is usually a catalyst amount to 10 times the volume, preferably 1 to 2 times the volume of the compound (D).
  • Is usually from 20 ° C. to room temperature, preferably room temperature, and the reaction time is usually from 2 to 12 hours, preferably from 2 to 4 hours
  • the solvent include ether solvents, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the amount of solvent used is relative to compound (D).
  • the volume is usually 5 to 100 times, preferably 10 to 50.
  • Step 5 is a step of obtaining compound (F) by aldophilanosylation of compound (E) and removal of the protecting group (A ") of the hydroxyl group at the 3-position of the cyclic amine. It is carried out in a normal solvent.
  • Aldopyranosylation conditions vary depending on the type of sugar donor.
  • Aldopyranosyl halide (R 1 — X) in which a hydroxyl group is protected in a solution of compound (E) in the presence of a power activator, Lewis acid and dehydrating agent. 1 , X 1 is halogen) and react.
  • the activator include tin chloride
  • examples of the Lewis acid include silver perchlorate
  • examples of the dehydrating agent include molecular sieves.
  • the amount of the activator to be used is generally 2-4 equivalents, preferably 3-4 equivalents, relative to compound (E).
  • the amount of the Lewis acid to be used is generally 2-4 equivalents, preferably 3-4 equivalents, relative to compound (E).
  • the amount of the dehydrating agent used is usually 2 to 4 times, preferably 3 to 4 times the weight of the compound (E).
  • the aldopyranosyl halide in which the hydroxyl group is protected those in which the hydroxyl groups at the 2, 3, 4, and 6 positions are protected with a benzyl (B n) group are preferred, and the fluorine atom is preferred as the halogen.
  • the amount of aldoviranosyl halide in which the hydroxyl group is protected is usually 2 to 4 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (E).
  • the reaction temperature is usually 120 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 2 to 12 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • Examples of the solvent include ether media, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is generally 10 to 100 times volume, preferably 20 to 50 times volume with respect to compound (E).
  • the reaction solution is filtered through silica gel or the like. Wash the filtrate with saturated brine, dry with anhydrous magnesium sulfate, and filter. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography to obtain two fractions (low polarity fraction and high polarity fraction).
  • the obtained two fractions (low polar fraction and high polar fraction) are each dissolved in an ether solvent such as tetrahydrofuran, and a desilylating agent (for example, tetraptylammonium fluoride) is added to this solution.
  • a desilylating agent for example, tetraptylammonium fluoride
  • the reaction solution is diluted with water and extracted with jetyl ether or the like.
  • the obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography to obtain a compound (F) in which the hydroxyl groups at positions 2, 3, 4, and 6 of the aldobilanose residue are protected.
  • Compound (F) has ⁇ and j3 isomers, but after separation into two fractions (for example, a low polar fraction and a high polar fraction), each fraction is subjected to this operation. Can efficiently separate and purify spleen and ⁇ -form. Alternatively, three columns of compound (F) may be separated and purified using solvents having different polarities during column chromatography.
  • Step 6 is a step of obtaining the compound (1 ′) by removing the protecting group for the hydroxyl group of aldoviranose in the compound (F).
  • This step is usually performed in a solvent.
  • the removal method varies depending on the protecting group.
  • the compound (F) is reacted in the presence of hydrogen and a reduction catalyst.
  • the reaction is usually carried out at room temperature for about 12-24 hours.
  • the reduction catalyst a palladium hydroxide carbon catalyst, palladium oxide, Raney-Neckel and the like can be used.
  • the amount of reduction catalyst used is usually a sufficient amount for the compound (F).
  • the solvent a mixed solvent of an alcohol solvent and a halogen solvent is preferable, and a mixed solvent of ethanol and chloroform is more preferable.
  • the amount of the solvent used is usually 10 to 200 times, preferably 50 to 150 times the volume of the compound, (F).
  • the reaction solution is filtered through celite and washed with the solvent described above. By concentrating the filtrate under reduced pressure and purifying the residue by column chromatography, the desired glycolipid compound (1 ′) can be obtained in good yield.
  • the column and compound of the compound (1 ′) may be separated and purified using solvents having different polarities during column chromatography. Further, by using the ⁇ form or; 3 form of the compound (F) isolated in step 5 as the starting material, the ⁇ form or / 3 form of the compound (1 ′) can be obtained.
  • Scehme II described below is a step of obtaining a compound (H) by opening the ring of the epoxy group of the compound (G).
  • This step is carried out in a solvent, and a reducing agent is added to the solution of compound (G) for reaction.
  • the reducing agent include aluminum hydride compounds such as diisoptyl aluminum hydride and aluminum hydride-aluminum hydride, and borohydride compounds such as sodium borohydride and potassium borohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 4 to 12 equivalents, preferably 4 to 8 equivalents, relative to compound (G).
  • the reaction temperature is usually 1 78 to 0 ° C, and the reaction time is usually 3 to 6 hours.
  • the solvent an ether solvent is preferable, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction can be performed specifically by using tetrahydrofuran.
  • the amount of the solvent used is usually 5 to 50 times, preferably 10 to 20 times the volume of the compound (G).
  • a saturated sodium potassium tartrate aqueous solution or the like is added to the reaction solution, diluted with a solvent such as jetyl ether and stirred, and then extracted with jetyl ether.
  • the obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. By concentrating the filtrate under reduced pressure and purifying the residue by column chromatography, the compound (H) can be obtained in good yield.
  • the epoxy compound (G) can be produced according to the description of Tetra ahedron 1998, 54, 3141.
  • a preferable production method includes the method described in S c h e me 2
  • the preventive / therapeutic agent for autoimmune diseases the NKT cell activator, the selective IL-14 production-inducing agent and the preventive / therapeutic agent for diseases caused by the enhanced function of Th1 cells according to the present invention will be described. To do.
  • NKT cells are activated to selectively induce IL-14 production, and unlike ⁇ -galactosylceramide, the production of IFN-y can be drastically reduced. It enables prevention and treatment of immune diseases.
  • the Th 1 / Th 2 immune balance is biased to Th 1 during the onset of autoimmune diseases, and the Th 1 / Th 2 immune balance can be corrected by administering the compound of the present invention. You can. Therefore, it becomes possible to prevent and treat diseases caused by the increased function of T h 1 cells.
  • autoimmune diseases that can be treated with the compound of the present invention include multiple sclerosis, rheumatoid arthritis in mammals (for example, mice, cats, tusks, inu, horses, goats, monkeys, humans), Psoriasis, Crohn's disease, vitiligo vulgaris, Behcet's disease, collagen disease, type I diabetes, uveitis, siedalen syndrome, autoimmune myocarditis, autoimmune liver disease, autoimmune gastritis, pemphigus, Guillain 'Valley syndrome HTLV-1 related myelopathy.
  • diseases caused by T h 1 cell hyperfunction include multiple sclerosis in mammals, rheumatoid arthritis, scabies, type I diabetes, uveitis, Siedalen syndrome, fulminant hepatitis, transplant rejection, intracellular Examples include infectious diseases caused by infectious agents.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it is mixed with itself or a pharmacologically acceptable carrier, excipient, dilute agent and the like, and orally administered (for example, powder, granule, tablet, capsule) Agent), parenteral administration agent (for example, injection), suppository (for example, rectal suppository, vaginal suppository) and the like, and can be safely administered orally or parenterally.
  • pharmacologically acceptable carrier for example, excipient, dilute agent and the like
  • parenteral administration agent for example, injection
  • suppository for example, rectal suppository, vaginal suppository
  • vaginal suppository vaginal suppository
  • the injection examples include subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and infusion.
  • the compound of the present invention is solubilized (eg, ⁇ -cyclodextrins), dispersant (eg, carboxymethyl cellulose, sodium alginate), preservative (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chloro Butanol), isotonic agents (eg, sodium chloride salt, glycerin, sorbitol, pudou sugar), etc.
  • the It can also be made into oily injections by dissolving, suspending or emulsifying in vegetable oils (eg olive oil, sesame oil, lacquer oil, cottonseed oil, corn oil), propylene dallicol and the like.
  • Oral administration agents are prepared by adding, for example, excipients (for example, lactose, sucrose, and starch), disintegrating agents (for example, starch and calcium carbonate), binders (for example, starch, gum arabic, and carboxy). Add methylcellulose, polypyrrole pyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or lubricant (eg talc, magnesium stearate, polyethylene glycol), etc., as appropriate, and then compression-mold.
  • excipients for example, lactose, sucrose, and starch
  • disintegrating agents for example, starch and calcium carbonate
  • binders for example, starch, gum arabic, and carboxy
  • binders for example, starch, gum arabic, and carboxy.
  • binders for example, starch, gum arabic, and carboxy.
  • binders for example, starch, gum arabic, and carboxy.
  • binders for example, starch, gum arabic, and carboxy.
  • hydroxypropylmethylcellulose It can also be produced by applying a coating such as A suppository can be produced by mixing the compound of the present invention and a non-irritating excipient (for example, polyethylene glycol, glyceride of higher fatty acid).
  • a non-irritating excipient for example, polyethylene glycol, glyceride of higher fatty acid.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, administration method, administration period, etc.
  • patient adult, body weight approximately 6 O kg
  • L mgZkg usually from 0.1 to 1 :.. L mgZkg ,, preferably 0 5 ⁇ ; L mg / kg, more preferably 0 to 8 ⁇ lm gZk g divided into one to several times is administered orally or parenterally.
  • the prepared sodium naphthaleedo (5.0 ml) was added dropwise at -78 to a solution of compound 16 (286 rag, 0.419 ramol) in anhydrous 1,2-dimethoxetane (3.0 ml).
  • the reaction solution was stirred for 90 minutes, diluted with water, and extracted with black mouth form.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (15 g, black form-methanol, 1: 0 to 20: 1) to give compound 18 (221 mg, 100%). .
  • the obtained low-polar fraction (146 rag) was dissolved in tetrahydrofuran (5.0 ml), tetrabutylammonium fluoride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 0.75 ml, 0.75 ramol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. did.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with jetyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonyl chloride (904 ⁇ , 11.7 mmol) was added to a solution of compound 25 (1.024 g, 1.46 mmol) in anhydrous pyridine (10.0 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 4 ° C. for 42 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with jetyl ether.
  • the combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of copper sulfate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a mesylated crude product.
  • the obtained low-polar fraction (142 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4.0 ml), and tetraptylammonium fluoride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 0.50 ml, 0.5 0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 hours. Stir. The reaction solution was diluted with water and extracted with jetyl ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compounds 33 and 34 obtained in Examples 14 and 15 were used as test substances, and ⁇ - galatatocinoleceramide (c3 ⁇ 4-GC, abbreviated as compound a in the figure) represented by the following formula (a) as a control substance Used). DMS0 was used as the control.
  • the measurement result of IFN- ⁇ is shown in Fig. 1, and the measurement result of IL-4 is shown in Fig. 2.
  • A is the measurement result when using only the cell
  • B is the measurement result when using DMS0
  • C is the measurement result when using a-GC
  • D is the measurement result using compound 33
  • ⁇ show the measurement results when Compound 34 was used. From these results, ⁇ -galactosylceramide produces both IFN- ⁇ and IL-4 in large quantities, whereas compounds 33 and 34 (especially compound 33) obtained in the examples are IL-4 dominant cytokines. The production pattern was shown.
  • cytokine was measured by the sandwich ELISA method in the same manner as in Test Example 1 except that Compound 23 obtained in Example 6 was used as the test substance.
  • Fig. 3 shows the measurement results for IFN- ⁇
  • Fig. 4 shows the measurement results for IL-4.
  • Figure 5 shows the time course of IFN-V production
  • Figure 6 shows the time course of IL-4 production.
  • ⁇ indicates the measurement result when only the cell is used
  • C indicates the measurement result when ⁇ -GC is used
  • F indicates the measurement result when compound 23 is used. From these results, it was confirmed that Compound 23 is also capable of preferentially inducing IL-4 production. From the above, it was confirmed that the compound of the present invention is effective as a therapeutic agent for a disease state improved by IL-4, for example, a therapeutic agent for autoimmune disease.
  • Industrial applicability is effective as a therapeutic agent for a disease state improved by IL-4, for example, a therapeutic agent for autoimmune disease.
  • a compound having a cyclic structure effective for prevention and treatment of autoimmune diseases an intermediate useful for the synthesis of the compound, and a method for producing them.
  • the medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient activates NKT cells and selectively induces only IL-14 production by administering this, there is no side effect to be particularly noted and prevention of autoimmune diseases ⁇ Treatment and prevention and treatment of diseases caused by hyperactivity of T h 1 cells become possible.
  • the compounds of the present invention can also be used as reagents in biological tests. Note that this application is based on Japanese Patent Application No. 2 0 0 5-0 5 9 9 3 4 filed with 3 patent applications, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
環状構造を有する化合物及びその用途 技術分野
本発明は、 自己免疫疾患の予防 ·治療に有用な環状構造を有する化合物及びそ の用途に関する。 背景技術
免疫系は、 生体において自己と非自己とを区別し、 非自己を排除することによ り自己を防御する役割を担っている。 免疫系には自己の細胞 （成分） に対する攻 擊性を最小にするために巧みな調節機能が存在し、 その調節機能の破綻により自 、己免疫疾患が発症すると考えられている。 自己免疫疾患は、 全身性自己免疫疾患 と臓器特異的自己免疫疾患とに大別される。 このうち臓器特異的自己免疫疾患は 、 特定の臓器や組織 （脳、 肝臓、 眼、 関節） に慢性的な炎症を来たし、 その原因 が当該臓器に特異的 自己抗原に対する免疫応答 （自己免疫応答） に起因すると 考えられる疾患をいい、 代表的な疾患として多発性硬化症 （脳、脊髄)、 リゥマチ 様関節炎 （関節） が挙げられる。 それらの疾患は、 障害される B蔵器は異なっても 、 Thl/Th2免疫バランスが Thlに偏向していること等の共通点が多く、 治療法も 基本的に共通している。
免疫系を構築するリンパ球の一種である MT細胞は、 NK細胞レセプターと T細 胞レセプターとを有し、 他のリンパ球系列 （T, B, NK細胞） と異なる特徴を示す 新しいリンパ球集団として同定されてきた。 この皿 T細胞を特徴づける機能の一 つに、 主要組織適合遺伝子複合体 （MHC) クラス I分子に属する CDldに提示され た糖脂質 （ひ一ガラクトシルセラミド） を抗原として認識し、 IL-4等のサイトカ - インを豊富に産生することが挙げられる。
このような NKT細胞の機能に着目し、 ガラクトシルセラミドを有効成分と して含有する自己免疫疾患の治療薬が提案されている （国際公開 9 8 / 0 4 4 9 2 8号パンフレッ ト）。 NKT細胞の活性化により産生される IL- 4は自己免疫疾患 の抑制作用を示すことから、 α—ガラクトシルセラミ ドを投与して皿 Τ細胞の活 性化による自己免疫疾患の治療が期待される。 発明の開示
しかしながら、 α—ガラクトシルセラミ ドの投与により活性化された ΝΚΤ細胞 は、自己免疫疾患を抑制する IL-4の産生とともに自己免疫疾患を悪化させる IFN - γの産生を誘導するため、両者が相殺しあう結果、 自己免疫疾患に対する治療効 果が十分に得られないという問題がある。
本発明はこのような実情に鑑みてなされたものであり、 その解決しょうとする 課題は自己免疫疾患の予防 ·治療に有効な新規化合物及び該化合物の合成に有用 な中間体を提供することにある。 また、 かかる新規化合物を含有する自己免疫疾 患の予防 ·治療剤等の医薬を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 糖脂質のスフィ ンゴシン塩基部分に 状構造を有する化合物が特異的な免疫調節能を有しており 自己免疫疾患の治療に極めて有効であることを見出し、 本発明を完成するに至つ た。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
[ 1 ] 下記一般式 （1 ' ) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （1 ' ) と 略称する）。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rはアルドビラノース残基を示し、 R 2は置換基を有していてもよい炭 素数 2〜1 8の炭化水素基を示し、 R 3はァシル基 ¾r示し、 Xは酸素原子、 硫黄 原子又は一 NH—を示し、 pは 0〜4の整数を示す。）
[2] 下記一般式 （1) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （1) と略 称する）。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R、 X及び pは上記と同義であり、 mは 0〜 26の整数を示し、 nは 0 〜 16の整数を示す。）
[3] Rがひ一 D—ガラクトピラノシルである、 上記 [1] 又は [2] 記載の化 合物又はその塩。
[4] 下記一般式 （5') 又は （7') で表される化合物又はその塩 （以下、 それ ぞれ化合物 （5')、 化合物 （7') と略称する）。
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2、 R3、 X及び pは上記と同義であり、 A， は各々独立に水素原子又 は保護基を示し、 B' は水素原子又は保護基を示す。）
[5] 下記一般式 （2) で表されるァゼチジン化合物又はその塩 （以下、 化合物 (2) と略称する）。
Figure imgf000006_0001
(式中、 X及び nは上記と同義であり、 Aは各々独立に水素原子又は t -ブチル ジメチルシリル基を示し、 Bは水素原子、 トシル基又は— CO (CH2) mCH3 (mは上記と同義） を示す。）
[6] 下記一般式 （3) で表されるピロリジン化合物又はその塩 （以下、 化合物 (3) ともいう）。
Figure imgf000006_0002
(式中の各記号は、 上記と同義である。）
[7] 上記 [1：]〜 [3]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、 医薬。
[8] 上記 [1]〜[3]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、 自己免 疫疾患の予防 ·治療剤。
[9] 上記 [1：！〜 [3]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、 NKT 細胞活性化剤。
[10] 上記 [1]〜[ 3]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、 選択 的 I L_ 4産生誘導剤。
[1 1] 上記 [1]〜[ 3]のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、 Th 1細胞の機能亢進に起因する疾患の予防 ·治療剤。
[1 2] 下記一般式 （A) で表される化合物又はその'塩 （以下、 化合物 （A) と 略称する） を環化することを特徴とする、 下記一般式 （B) で表される化合物又 はその塩 （以下、 化合物 （B) と略称する） の製造方法。
[13] 化合物 （B) の環状アミン中の N原子の保護基を除去することを特徴と する、 下記一般式 （C) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （C) と略 称する） の製造方法。
[14] 化合物 (C) の環状ァミンの N原子をァシル化することを特徴とする、 下記一般式 （D) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （D) と略称する ) の製造方法。
[1 5] 化合物 （D) の環状ァミンの 2位の一 CH2XHにおける一 XHの保護 基を除去することを特徴とする、 下記一般式 （E) で表される化合物又はその塩 (以下、 化合物 （E) と略称する） の製造方法。
[16] 化合物 （E) をアルドビラノシル化及び環状ァミンの 3位の水酸基の保 護基を除去することを特徴とする、 下記一般式 （F) で表される化合物又はその 塩 （以下、 化合物 （F) と略称する） の製造方法。
[17] 化合物 （F) のアルドビラノースの水酸基の保護基を除去することを特 徴とする、 化合物又 （1 ') の製造方法。
[18] 化合物 （A) を環化して化合物 （B) を得、 該化合物 （B) の環状アミ ン中の N原子の保護 £を除去して化合物 （C) を得、 該化合物 （C) の環状アミ ンの N原子をァシル化して化合物 （D) を得、 該化合物 （D) の環状ァミンの 2 位の— CH2XHにおける一 XHの保護基を除去して化合物 （E) を得、 該化合 物 （E) をアルドビラノシル化及び環状ァミンの 3位の水酸基の保護基を除去し て化合物 （F) を得、 更に該化合物 （F) のアルドビラノースの水酸基の保護基 を除去することを特徴とする、 化合物 （1') の製造方法。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 R、 R2、 R 3及び pは上記と同義であり、 R1は水酸基が保護されてい TJP206/304671 るアルドビラノース残基を示し、 A" は各々独立に保護基を示し、 B" は保護基 を示す。）
[1 9] 下記一般式 （4) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （4) と 略称する） を環化することを特徴とする、 下記一般式 （5) で表される化合物又 はその塩 （以下、 化合物 （5) と略称する） の製造方法。
[20] 化合物 （5) を脱トシル化することを特徴とする、 下記一般式 （6) で 表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （6) と略称する） の製造方法。
[21] 化合物 （6) の環状ァミンの N原子をァシル化することを特徴とする、 下記一般式 （7) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （7) と略称する ) の製造方法。
[22] 化合物 （7) の環状ァミンの 2位の一 CH2OHにおける t—ブチルジ メチルシリル基を除去することを特徴とする、 下記一般式 （8) で表される化合 物又はその塩 （以下、 化合物 （8) と略称する） の製造方法。 - [23] 化合物 （8) をアルドビラノシル化及び環状ァミンの 3位の水酸基にお ける t一プチルジメ ルシリル基を除去することを特徴とする、 下記一般式 （9 ) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （9) と略称する） の製造方法。
[24] 化合物 （9) のアルドビラノースの水酸基の保護基を除去することを特 徴とする、 下記一般式 (l a) で表される化合物又はその塩 （以下、 化合物 （1 a) と略称する） の製造方法。
[25] 化合物 （4) を環化して化合物 （5) を得、 該化合物 （5) を脱トシル 化して化合物 （6) を得、 該化合物 （6) の環状ァミンの N原子をァシル化して 化合物 （7) を得、 該化合物 （7) の環状ァミンの 2位の一 CH2OHにおける t一プチルジメチルシリル基を除去して化合物 （8) を得、 該化合物 （8) をァ ノレドピラノシル化及ぴ環状ァミンの 3位の水酸基における t—プチルジメチルシ リル基を除去して化合物 （9) を得、 更に該化合物 （9) のアルドビラノースの 水酸基の保護基を除去することを特徴とする、 化合物 （l a) の製造方法。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
(1a)
(式中、 R、 R1, m、 n及び pは上記と同義であり、 TB Sは tープチノレジメ チルシリル基を示し、 T sはトシル基を示す。）
[26] 下記一般式 （G) で表される化合物 （以下、 化合物 （G) と略称する） のエポキシ基を開環させることを特徴とする、 下記一般式 （H) で表される化合 物 （以下、 化合物 （H) と略称する） の製造方法。
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2、 A" 及び B" は上記と同義であり、 qは 0〜3の整数を示す。） [27] 下記一般式 （10) で表される化合物 （以下、 化合物 （10) と略称す る） のエポキシ基を開環させることを特徴とする、 下記一般式 （1 1) で表され る化合物 （以下、 化合物 （11) と略称する） の製造方法。
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
(式中の各記号は、 上記と同義である。) 図面の簡単な説明
図 1は、試験例 1における、 サンドィツチ ELISA法による IFN- γ産生量の測定 結果を示す図である。
図 2は、試験例 1における、サンドィツチ ELISA法による IL-4産生量の測定結 果を示す図である。
図 3は、試験例 2における、 サンドィッチ ELISA法による IFN- y産生量の測定 結果を示す図である。
図 4は、試験例 2における、サンドィツチ ELISA法による IL- 4産生量の測定結 果を示す図である。 、
図 5は、 試験例 2における、 IFN- γの産生量の経時変化を示す図である。 図 6は、 試験例 2における、 IL-4の産生量の経時変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
先ず、 本発明において上記各式中の符号の定義は以下のとおりである。
Rはアルドビラノース残基を示し、 R 1は水酸基が保護されているアルドビラ ノース残基を示す。 ここで、 アルドビラノース残基とは、 アルドビラノースの還 元末端水酸基を除いた残基を意味する。 アルドビラノース残基としては、 例えば - 、 α—D—ガラタトピラノシル、 α— D—ダルコピラノシル、 j3— D—ガラクト ピラノシル、 ]3— D—ダルコビラノシル等が挙げられる。 中でも、 薬理効果の点 から、 ひ一D—ガラクトピラノシルが好ましい。 アルドビラノース残基における水酸基の保護基としては、 ァシル基、 t—ブチ ルジメチノレシリル （T B S ) 基、 ベンジル （B n ) 基、 p _メ トキシベンジノレ ( P M B ) 基等が挙げられる。 ここで、 水酸基の保護基としてのァシル基とは、 ホ ルミル基；炭素数 1〜1 2の直鎖若しくは分岐状、 若しくは炭素数 3〜1 0の環 状のアルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオ-ル基、 プチリル 基、 イソブチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ァクリロイ ル基、 メタタリロイル基） ；又は炭素数 6 ~ 1 4のァリ一ルーカルボニル基（例え ば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基） をいう。 ァリール基としては、 単環〜 3環式 芳香族炭化水素基を示し、 例えば、 フエ-ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フ ヱナントリル基が挙げられる。 ァシル基としては、 ァセチル基、 ベンゾィル基が 好ましい。
アルドビラノース残基における水酸基の保護基としては、 ベンジル （B n ) 基 、 p—メ トキシベンジル （P M B ) 基が好ましい。
R 2は置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 8の炭化水素基を示す。 本発明 において、 炭化水素碁とは、 脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を包含する 概念であり、 直鎖状、 分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、 また飽和 炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、 不飽和結合を分子内及び末端のいず れに有していてもよい。 脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 2〜1 8 (好ましく は 6〜1 4、 より好ましくは 1 2〜 1 4 ) のアルキル基 （例えば、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 sec—ブチル基、 tert—プチノレ基、 n—ペンチノレ基、 n—へキシノレ基、 n—ヘプチル基、 n—オタ チル基、 ϋ一ノニル基、 η—デシル基、 η—ゥンデシル基、 η—ドデシル基、 ト リデシル基、 テトラデシル基、 ペンタデシル基、 へキサデシル基、 ヘプタデシル 基、 ォクタデシル基、 シク口ペンチル基、 シク口へキシル基） ；炭素数 2〜 1 8 ( · 好ましくは 6〜 1 4、 より好ましくは 1 2〜 1 4 ) のアルケニル基 （例えば、 ビ ニル基、 プロぺニル基、 プテュル基） ；炭素数 2〜1 8 (好ましくは 6〜 1 4、 よ り好ましくは 1 2〜1 4 ) のアルキュル基 （例えば、 ェチュル基、 プロパルギニ ル基、 1一ペンチニル基）、 炭素数 3〜 10 (好ましくは 5〜6) のシクロアルキ ル基 （例えば、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基） ；炭素数 3〜 10 (好まし くは 5〜6) のシクロアルケ二ノレ基 （例えば、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロへキ セニル基） 等が挙げられ、 芳香族炭化水素基としては、 例えば、 炭素数 6〜 14 のァリール基 （例えば、 フエニル基、 ナフチル基） が挙げられる。
また、 かかる炭化水素基の置換基としては、 ハロゲン （好ましくは、 塩素原子 、 フッ素原子）、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 tert—プチル基等のアルキル基 （好ましくは炭素数 1〜： L 0、 より好ましくは炭 素数 1〜4) ；ハロゲン （好ましくは、 塩素原子、 フッ素原子） 置換アルキル基 （ 上記アルキル基と同義）；ビニル基、 プロぺニル基等のアルケニル基（好ましくは 炭素数 2〜6、 より好ましくは炭素数 2〜4)；ェチニル基、 プロパギニル基等の アルキニル基（好ましくは炭素数 2〜 6、 より好ましくは炭素数 2〜 4)；フエ二 ル基；メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基 、 tert—ブトキシ基等のアルコキシ基 （好ましくは炭素数 1〜10、 より好まし くは炭素数 1〜 4)；フエノキシ基等のァリールォキシ基（好ましくは炭素数 6〜 14) ；水酸基；アミノ基；メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基 、 ジェチルァミノ基等のアルキル （上記アルキル基と同義） アミノ基等が挙げら れる。 中でも、 置換基としては、 アルキル基、 水酸基が好ましい。
R2としては、 置換又は非置換の炭素数 2〜18 (好ましくは 6〜 14) のァ ルキル基が好ましく、 _CH2 (CH2) nCH3 (nは 0〜1 6の整数） で表され るアルキル基がより好ましい。
R 3におけるァシル基とは、 飽和又は不飽和の脂肪酸に由来するァシル基を ヽ う。 力かる脂肪酸としては、 炭素数 2〜36 (好ましくは 2〜 28) の飽和又は 不飽和の脂肪酸が好ましく、 式 CH3 (CH2) mCOOH (mは 0〜26の整数、 好ましくは 14〜26) で表される飽和脂肪酸がより好ましい。 具体的には、 パ ルミチン酸、 ステアリン酸、 ァラキジン酸、 セロチン酸等が挙げられ、 中でもセ ロチン酸が好ましい。 A' は水素原子又は保護基を示すが、 A' における保護基とは HO又は HXで 表される基を保護するための基を意味する。 すなわち、 A' Xが A' Oで表され る場合には水酸基の保護基を意味し、 A' Sで表される場合にはメルカプト基の 保護基を意味し、 A' HNで表される場合にはァミノ基の保護基を意味する。 水 酸基及びメルカプト基の保護基としては、 R1において述べた水酸基の保護基と 同様の基が例示される。 また、 ァミノ基の保護基としては、 R1において述べた ァシル基と同様の基、 トシル （T s) 基、 t一ブトキシカルボ-ル基 （B o c基 )、 ベンジルォキシカルボニル基 (C b z基）、 9一フルォレニノレメ トキシカルボ ニル基（Fmo c基）、 エトキシカルボ-ル基、 メ トキシカルボ-ル基、 ベンジル 基等が挙げられる。 A' としては後述する Aが好適であり、 一分子中に A' が 2 個存在する場合には同一でも、 異なっていてもよい。 なお、 A" は保護基を示す 力 A' における保護基と同義である。
B' は水素原子又は保護基を示す。 B' における保護基とは、 化合物 （5'·) の 環状アミン中の N原子を保護するための基を意味し、 A' で述べたァミノ基の保 護基と同様の基が例^される。 B， としては、 後述する Bが好適である。 また、 B" は保護基を示すが、 B' における保護基と同義である。
Aは水素原子又は t -プチルジメチルシリル （TBS) 基を示し、 Bは水素原 子、 トシル （T s) 基又は—CO (CH2) mCH3を示す。
Xは酸素原子、 硫黄原子又は一 NH—を示し、 酸素原子が好ましい。
mは 0〜 26の整数を示し、 14〜26が好ましい。 nは 0〜16の整数を示 し、 4〜12が好ましく、 10〜12がより好ましい。 また、 pは 0〜4の整数 を示し、 0~ 2が好ましく、 qは 0〜3の整数を示し、 0又は 1が好ましい。 化合物 （1) 及ぴ化合物 （1') には、 アルドビラノース残基に由来するひ体及 ぴ 体の構造異性体が存在するが、 α体、 体又はこれらの混合物のいずれの形 態であってもよく、 薬理効果の点から α体が好ましい。 また、 化合物 （1) 及び 化合物（1') には、環状アミン上の不斉炭素原子に由来する 8種の光学異性体が 存在するが、 本発明においては、 単一の光学異性体であってもよく、 2種以上の 光学異性体の任意の割合の混合物 （ラセミ体を含む） であってもよいが、 本発明 では一CH2XRは環状ァミンに対して上側に配置しており、また水酸基及び R 2 (化合物 （1) の場合は一 CH2 (CH2) nCH3) は環状ァミンに対して下側に 配置していることが好ましい。 なお、 このような好適な立体配置は、 化合物 （1
) 及び化合物 （1' ) の合成中間体においても同様である。
化合物 （1 ') としては化合物 （1) が好ましく、 化合物 （1) としては下記式 (1 2) 〜 （1 5)、 （23)、 （24)、 （33) 及び （34) で表される化合物が 好ましく、 中でも下記式 （1 2)、 （14)、 （23) 及び （33) で表される化合 物がより好ましい。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
(34) また、 化合物 （1 ) の塩としては、 薬理的に許容される塩が好ましく、 例えば 、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩；コハク酸塩、 フマル酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩等の有機酸塩,；ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩；マグネシ ゥム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、 アルキノレアン モニゥム塩等のアンモニゥム塩等を挙げることができる。 なお、 化合物 （1 ) の 合成中間体の塩も、 化合物 （1 ) の塩と同様である。
次に、 本発明に係る化合物の製造方法の好適な実施形態について説明する。 本 発明の化合物は、種々の方法で製造することが可能であるが、下記 S c h e m e Iにしたがって製造することができる。
5 < Scheme I
Figure imgf000018_0001
(A) (B)
Figure imgf000018_0002
(C) (D) (E)
StepS
Figure imgf000018_0003
以下、 各工程について詳細に説明する。
(s t e 1 )
s t e p 1は、 化合物 （A) を分子内で環化して化合物 （B) を得る工程であ る。 具体的には、 化合物 （A) に塩基存在下、 スルホ二ル化剤を加えて化合物 （ A) の水酸基をスルホ-ル化し、 次いでスルホ二ルォキシ基を脱離させるととも に環化する。 スルホニル化剤としては、 塩化メタンスルホニル、 塩化 p—トルェ ンスルホニル等が好適である。 塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン等が挙げられ、 ピリジンが好ましい。 塩基の使用量は 、 化合物 （A) に対して通常 1〜20当量、 好ましくは 1〜1◦当量である。 ス ルホニル化剤の使用量は、 化合物 （A) に対して通常 1. 5〜10当量、 好まし くは 2〜 8当量である。 反応温度は通常一 20°C〜室温、 好ましくは 0〜4°Cで あり、 反応時間は通常 1 2〜 7 2時間、 好ましくは 1 8〜 4 8時間である。 また 、 上記反応は必要に応じて溶媒存在下に行うことができ、 本反応を阻害しない溶 媒であればいずれを使用してもよい。 溶媒としては、 例えばハロゲン溶媒 （例え ば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム） が挙げられる。 反応終了後、 反応液を水で 希釈し、 ジェチルエーテル等の溶媒で抽出する。 得られた有機層を飽和硫酸銅水 溶液、 水、 飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。
次いで、 得られた粗生成物を溶媒に溶解し、 これに塩基の存在下でスルホニル 基を脱離させると共に環化する。 塩基としては、 水素化ナトリゥム、 カリウム te rt—ブトキシド等が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （A) に対して通常 2 〜6当量、 好ましくは 3〜4当量である。 反応温度は通常 0〜6 0 °C、 好ましく は室温であり、 反応時間は通常 1 2〜 7 2時間、 好ましくは 2 ：〜 4 8時間であ る。 溶媒としては本反応を阻害しなければいずれでも使用することができ、 例え ばエーテル溶媒が挙げられ、 テトラヒドロフランが特に好ましい。 溶媒の使用量 は、 粗生成物に対して通常 5〜 5 0倍容量、 好ましくは 1 0〜 2 0倍容量である 。 反応終了後、 反応?声を水、 飽和塩ィヒアンモニゥム永溶液で希釈し、 ジェチルエ- ーテル等の溶媒で抽出する。 得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する。 ら液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマト グラフィ一により精製することで化合物 （B ) を収率よく得ることができる。 な お、 化合物 （A) は、 アルデヒ ドとアルキンを出発物質とし、 これらをカツプリ ング反応させ、 更に数工程を経て得ることができる。
( s t e 2 )
s t e p 2は、 化合物 （B ) の環状アミン中の N原子の保護基 （B ") を除去 して化合物 （C ) を得る工程である。 この工程は、 通常溶媒中で行われる。 除去 方法は保護基により異なるが、 例えば、 トシル基の場合、 化合物 （B ) の溶液に 還元剤を加えて反応させる。 還元剤としては、 例えば、 ナトリウムナフタレニド 等の有機金属試薬が挙げられる。 還元剤の使用量は、 化合物 （B ) に対して通常 5〜5 0当量、 好ましくは 8〜 2 0当量である。 反応温度は通常一 7 8〜一 2 0 °C、 好ましくは— 7 8〜一 6 0 °Cであり、 反応時間は通常 1〜 4時間、 好ましく は 1〜 2時間である。 溶媒としては、 例えばェ一テル溶媒が挙げられ、 1 , 2— ジメ トキシエタン^特に好ましい。 溶媒の使用量は、 化合物 （B ) に対して通常 5〜5 0倍容量、 好ましくは 1 0〜2 0倍容量である。 反応終了後、 反応液を水 で希釈し、 クロ口ホルム等の溶媒で抽出する。 得られた有機層を飽和食塩水等で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣 をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物 （c) を高収率で得る ことができる。
( s t e 3 )
s t e p 3は、化合物 （C ) の環状アミン中の N原子をァシル化して化合物 （ D ) を得る工程である。 この工程は、 溶媒中で行い、 例えば、 化合物 （C ) の溶 液に、 塩基、 縮合剤及び脂肪酸を加えて反応させる。 脂肪酸としては、 通常炭素 数 2〜 2 8の脂肪酸が使用され、 飽和及ぴ不飽和のいずれであってもよいが、 中 でも、 高級脂肪酸が好ましく、 炭素数 1 6〜 2 8の飽和脂肪酸がより好ましい。 具体的には、 パルミ、チン酸、 ステアリン酸、 セロチン酸等が挙げられ、 中でもセ ロチン酸が特に好ましい。 塩基としては、 前述した塩基を例示でき、 中でもジィ ソプロピルェチルァミンが好ましい。 縮合剤としては従来公知の縮合剤を使用す ることができ、例えば 1， 3—ジイソプロピルカルポジイミド （D I C)、 1—ェ チルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （E D C ) 塩酸塩、 N , N，一ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C ) 等のカルポジイミド類が挙 げられ、 E D C塩酸塩がより好ましい。 塩基の使用量は、 化合物 （C ) に対して 通常 1〜2 0当量、 好ましくは 1〜1 0当量である。 縮合剤の使用量は、 化合物 ( C ) に対して通常 1〜6当量、 好ましくは 1〜2当量である。 脂肪酸の使用量 は、 化合物 （C) に対して通常 1〜6当量、 好ましくは 1〜2当量である。 また 、 必要に応じて触媒量の 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン等を加えてもよい。 反 応温度は通常 0 °C〜加熱還流条件下、 好ましくは室温であり、 反応時間は通常 2 4〜9 6時間、 好ましくは 4 8〜7 2時間である。 ^媒としては、 例えばハロゲ ン溶媒が挙げられ、 ジクロロメタンが特に好ましい。 溶媒の使用量は、 化合物 （
C) に対して通常 5〜50倍容量、 好ましくは 10〜20倍容量である。 反応終 了後、 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテル等の溶媒で抽出する。 得られた有 機層を飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する。 ろ 液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物
(D) を収率よく得ることができる。 また、 化合物 （C) を塩基存在下、 酸クロ リ ド等の酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物等の反応性誘導体と反応させても よい。
(s t e 4)
s t e 4は、 化合物 （D) の環状ァミンの 2位の一 CH2XHにおける一 X H基の保護基 （A") を選択的に除去して化合物 （E) を得る工程である。 このェ 程は、 通常溶媒中で行われる。 除去方法は保護基により異なるが、 例えば TBS 基の場合、 化合物 （D) の溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸、 齚酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 強酸性イオン交換樹脂等の酸を 加えて反応させる。 酸の使用量は、 化合物 （D) に対して通常触媒量〜 10倍容 量、 好ましくは 1〜2倍容量である。 反応温度は通常一 20°C〜室温、 好ましく は室温であり、 反応時間は通常 2〜12時間、 好ましくは 2〜4時間である。 溶 媒としては、 例えばエーテル溶媒が挙げられ、 テトラヒドロフランが特に好まし い。 溶媒の使用量は、 化合物 （D) に対して通常 5〜100倍容量、 好ましくは 10〜50倍容量である。 反応終了後、 反応液を水酸化ナトリゥム水溶液等の塩 基性水溶液で中和し、 ジェチルエーテル等の溶媒で抽出する。 得られた有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 等で乾燥後、 ろ過する。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーに より精製することで化合物 （E) を高収率で得ることができる。
(s t e 5)
s t e p 5は、化合物 （E) をアルドビラノシル化及ぴ環状ァミンの 3位の水 酸基の保護基 （A") を除去して化合物 （F) を得る工程である。 この工程は、 通 常溶媒中で行われる。 アルドピラノシル化の条件は糖供与体の種類により異なる 力 活性化剤、 ルイス酸及び脱水剤の存在下で化合物 （E ) の溶液に、 水酸基が 保護されたァルドピラノシルハライド ( R 1— X 1、 X 1はハロゲン) を加えて反 応させる。 活性化剤としては例えば塩化錫が挙げられ、 またルイス酸としては例 えば過塩素酸銀が挙げられ、 さらに脱水剤としてはモレキュラシ一ブス等が挙げ られる。 活性化剤の使用量は、 化合物 （E ) に対して通常 2〜4当量、 好ましく は 3〜4当量である。 ルイス酸の使用量は、 化合物 （E ) に対して通常 2〜4当 量、 好ましくは 3〜4当量である。 脱水剤の使用量は、 化合物 （E ) に対して通 常 2〜4倍重量、 好ましくは 3〜4倍重量である。 水酸基が保護されたアルドピ ラノシルハライドとしては、 2， 3 , 4， 6位の水酸基がベンジル（B n )基で保護 されているものが好ましく、 またハロゲンとしてはフッ素原子が好ましい。 水酸 基が保護されたアルドビラノシルハライ ドの使用量は、 化合物 （E ) に対して通 常 2〜4当量、 好ましくは 2 ~ 3当量である。 反応温度は通常一 2 0 °C〜室温で あり、 反応時間は通常 2〜1 2時間、 好ましくは 2〜4時間である。 溶媒として は、 例えばエーテル裤媒が挙げられ、 テトラヒドロフランが特に好ましい。 溶媒 の使用量は、 化合物 （E ) に対して通常 1 0〜1 0 0倍容量、 好ましくは 2 0〜 5 0倍容量である。 反応終了後、 反応液をシリカゲル等でろ過する。 ろ液を飽和 食塩水等で洗浄して、.無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する。 ろ液を減圧 濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで 2つの画分 （低 極性画分、 高極性画分） を得ることができる。
次いで、 得られた 2つの画分 （低極性画分、 高極性画分） をそれぞれテトラヒ ドロフラン等のエーテル溶媒に溶解し、 この溶液に脱シリル化剤 （例えば、 フッ 化テトラプチルアンモユウム） を加えて、 室温で 1 2〜4 8時間程度攪拌する。 反応終了後、 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテル等で抽出する。 得られた有 機層を飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する。 ろ 液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することでアルド ビラノース残基の 2， 3 , 4， 6位の水酸基が保護されている化合物 ( F )を得るこ とができる。 なお、 化合物 （F) には α体及び j3体が存在するが、 2つの画分 （ 例えば、 低極性画分、 高極性画分） に分離した後に、 各画分をそれぞれ本操作に 付すことにより ひ体及び β体を効率的に分離精製することができる。 あるいは、 カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物 （F) のひ体 及ぴ ]3体を分離精製してもよい。
( s t e 6)
s t e p 6は、化合物（F) におけるアルドビラノースの水酸基の保護基を除 去して化合物 （1 ') を得る工程である。 この工程は、 通常溶媒中で行われる。 除 去方法は保護基により異なるが、 例えば B n基の場合、 化合物 （F) を水素及び 還元触媒の存在下に反応させる。 反応は、 通常室温にて 1 2〜 24時間程度行な う。 還元触媒としては、 水酸化パラジウム炭素触媒、 酸化パラジウム、 ラネー- ッケル等を使用することができる。 還元触媒の使用量は、 化合物 （F) に対して 通常触媒量で十分である。 溶媒としてはアルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合 溶媒が好ましく、 エタノールとクロ口ホルムとの混合溶媒がより好ましい。 溶媒 の使用量は、 化合物，（ F ) に対して通常 1 0〜 200倍容量、 好ましくは 5 0 ~ 1 5 0倍容量である。 反応終了後、 反応液をセライト等でろ過し、 前述した溶媒 で洗浄する。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製す ることにより目的とする糖脂質である化合物（1 ')を収率よく得ることができる 。 なお、 カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物 （1 ') のひ体及び 体を分離精製してもよい。 また、 出発物質として s t e p 5で 単離した化合物 （F) の α体又は ;3体を用いることで、化合物 （1 ') の α体又は /3体を得ることができる。
中でも、本発明の化合物の製造方法としては、 S c h e m e 1に記載の方法が 好適である。
2 Scheme 1
Figure imgf000024_0001
(4) (5)
Figure imgf000024_0002
(6) (7)
Figure imgf000024_0003
(8) (9)
Figure imgf000024_0004
(1a)
以下に記載の S c h e m e II は、 化合物 （G) のエポキシ基を開環させて化 合物 （H) を得る工程である。
< Scheme II >
Figure imgf000024_0005
この工程は、 溶媒中で行い、 化合物 （G ) の溶液に、 還元剤を加えて反応させ る。 還元剤としては、 例えば、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素化アルミ -ゥムリチウム等の水素化アルミニウム化合物、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素化合物が挙げられる。 還元剤の使用量は、 化 合物 （G) に対して通常 4〜 1 2当量、 好ましくは 4〜8当量である。 反応温度 は通常一 7 8〜0 °Cであり、 反応時間は通常 3〜6時間である。 溶媒としてはェ 一テル溶媒が好ましく、 テトラヒドロフランが特に好ましい。 ハロゲン溶媒や炭 化水素溶媒を使用する場合には上記反応は殆ど進行しないが、 テトラヒドロフラ ンを使用することで特異的に反応させることが可能になる。 溶媒の使用量は、 化 合物 （G ) に対して通常 5〜 5 0倍容量、 好ましくは 1 0〜2 0倍容量である。 反応終了後、 反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液等を加え、 ジェチル エーテル等の溶媒で希釈して攪拌した後、 ジェチルエーテルで抽出する。 得られ た有機層を飽和食塩水等で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 ろ過する 。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化 合物 （H) を収率よく得ることができる。 なお、 エポキシ化合物 （G) は、 Tetr ahedron 1998, 54, 3141の記載に準じて製造することができる。
中でも、好適な製造方法としては、 S c h e m e 2に記載の方法が挙げられる
< Scheme 2 >
Figure imgf000025_0001
次に、 本発明の自己免疫疾患の予防 ·治療剤、 N K T細胞活性化剤、 選択的 I L一 4産生誘導剤及び T h 1細胞の機能亢進に起因する疾患の予防 ·治療剤につ いて説明する。
化合物 ( 1 ' ) 及び化合物 （1 ) (以下、 これらを本発明化合物という） を投与 することにより、 N K T細胞を活性化して I L一 4産生のみを選択的に誘導し、 しかも α—ガラクトシルセラミドとは異なり I F N— yの産生を極度に低減でき るため、 病状を悪化させることなく自己免疫疾患の予防 ·治療が可能になる。 ま た、 自己免疫疾患の発症中には T h 1 /T h 2免疫バランスが T h 1に偏向して おり、 本発明化合物を投与することで T h l /T h 2免疫バランスを是正するこ とができる。 したがって、 T h 1細胞の機能亢進に起因する疾患の予防 ·治療が 可能になる。 なお、 本発明化合物としては、 ひ体若しくは ]3体を単独で又はこれ らを混合して使用することができるが、 薬理効果の点から α体が好ましい。 本発明化合物により治療可能な自己免疫疾患としては、 哺乳動物 （例えば、 マ ウス、 ネコ、 ゥシ、 ィヌ、 ゥマ、 ャギ、 サル、 ヒ ト） の多発性硬化症、 関節リウ マチ、 乾癬、 クローン病、 尋常性白斑、 ベーチェット病、 膠原病、 I型糖尿病、 ぶどう膜炎、 シエーダレン症候群、 自己免疫性心筋炎、 自己免疫性肝疾患、 自己 免疫性胃炎、 天疱瘡、 ギラン'バレー症候群、 HTLV- 1関連脊髄症等が挙げられる 。 また、 T h 1細胞の機能亢進に起因する疾患としては、 哺乳動物の多発性硬化 症、 関節リウマチ、 癬、 I型糖尿病、 ぶどう膜炎、 シエーダレン症候群、 劇症 肝炎、 移植片拒絶、 細胞内感染病原体による感染症等が挙げられる。
本発明化合物をヒトに投与する場合、 それ自体又はそれを薬理学的に許容され る担体、 賦形剤、 希轵剤等と混合し、 経口投与剤 （例えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤 、 カプセル剤）、 非経口投与剤 （例えば、 注射剤）、 坐剤 （例えば、 直腸坐剤、 膣 坐剤） 等の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与することができる 。 これらの製剤は、 従来公知の方法により製造することができる。
注射剤としては、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射又は点滴剤 等が挙げられる。 注射剤は、 本発明化合物を可溶化剤 （例えば、 β—シクロデキ ストリン類）、分散剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリ ゥム）、保存剤 （例えば， メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコー ル、 クロロブタノール）、 等張化剤 （例えば、 塩ィ匕ナトリウム、 グリセリン、 ソル ビトール、 プドウ糖） 等とともに常法にしたがって水性注射剤にすることもでき る。 また、 植物油 （例えば、 ォリーブ油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 綿実油、 コー ン油）、プロピレンダリコール等に溶解、懸濁又は乳化して油性注射剤にすること もできる。
経口投与剤は、 本発明化合物に、 例えば、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 デン プン)、 崩壌剤 （例えば、 デンプン、 炭酸カルシウム）、 結合剤 （例えば、 デンプ ン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース） 又は滑沢剤 （例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネ シゥム、 ポリエチレングリコール） 等を適宜添加して圧縮成形し、 次いで必要に 応じてヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティングを施すことにより 製造することもできる。 坐剤は、 本発明化合物と、 非刺激性の賦形剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 高級脂肪酸のグリセライド） とを混合して製造するこ とができる。
本発明化合物の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間など により異なる力 例えば、 患者 （成人、 体重約 6 O k g ) —人あたり、 通常、 1 日 0 . 1〜： L mgZkg、，好ましくは 0 . 5〜； L mg/kg、 より好ましくは 0 . 8〜l m gZkgを 1回から数回に分けて経口又は非経口投与される。
[実施例]
以下、 本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、 本発明は以下の実施 例に限定されるものではない。
(実施例 1 )
下記式 （1 6 ) で表される化合物の合成
Figure imgf000027_0001
下記の化合物 17 (460 mg， 0. 657 mmol) の無水ピリジン （5. 0 ml) 溶液に、 氷 冷下、 塩化メタンスルホ-ル （0. 20 ml, 2. 58 mmol) を加え、 4 °C にて 18時間 攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルェ一テルで抽出した。 合わせた有機層 を飽和硫酸銅水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 ろ過後減圧濃縮し、 メシル化された粗生成物を得た。 メシル化された粗生成 物を無水テトラヒドロフラン （5.0 ml) に溶解し、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム (79.0 rag, 1.98 mmol) を加え、 室温にて 40時間攪拌した。 反応液を水、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液で希釈し、 ジェチルエーテルで抽出した。 合わせた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25 g, へキサン-酢酸ェチル， 60 ： 1 〜 30 ： 1) で精製して化合物 16 (360 mg, 80%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.01 (3Η, s), 0.02 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.0 4 (3H, s)， 0.84 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21-1. 31 (24H, m), 1.74-1.79 (2H, ra), 2.41 (3H， s), 3.80 (1H， dd, J = 3.2, 11. 2 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 4.9， 11.2 Hz), 3.97 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J = 3.2, 6.6 Hz), 7.26 (2H， d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 .3 Hz)
OTBS
Figure imgf000028_0001
(実施例 2)
下記式 （18) で表される化合物の合成
Figure imgf000028_0002
（18)
(1) ナトリウムナフタレニドの調製
アルゴン雰囲気下、 ナフタレン （516 mg, 4.03 mmol) の無水 1，2-ジメ トキシ ェタン （5.0 ml) 溶液に、 ナトリウム （77.4 rag, 3.37 tnraol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。
(2) 脱トシル化
アルゴン雰囲気下、 化合物 16 (286 rag, 0.419 ramol) の無水 1， 2-ジメ トキシェ タン （3.0 ml) 溶液に、 調製したナトリゥムナフタレエド （5.0 ml) を- 78 でに て滴下した。 反応液を 90分間攪拌した後、 水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した 。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （15 g， クロ口ホル ム -メタノール， 1 ： 0 〜 20 ： 1) で精製して化合物 18 (221 mg， 100%) を得 た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.02 (3Η, s), 0.02 (3H， s)， 0.06 (3H, s), 0.0 7 (3H, s), 0.87 (3H, t， J = 7.1 Hz), 0.88 (9H， s), 0.91 (9H, s), 1.25-1. 38 (24H, m)， 1.57—1.72 (2H, in), 2.14 (1H, brs)， 3.55 (1H， m), 3.61 (1H, m)， 3.66 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.6, 7.3 Hz)
(実施例 3 )
下記式 （1 9) で表される化合物の合成
OTBS
Figure imgf000029_0001
(19)
化合物 18 (129 mg, 0.244 mraol) の無水ジクロロメタン （10.0 ml) 溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン （0.30 ml, 1.72 ramol) s セロチン酸 （148 mg, 0.3 73 ramol)、 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル)-カルポジイミ ド塩酸塩 （71 - .0 rag, 0.370 mmol)、 触媒量の 4- (ジメチルァミノ）ピリジンを加え、 室温にて 6 2 時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテルで抽出した。 合わせた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5 g， へキサン-酢酸ェチル , 50 ： 1 〜 30 ： 1) で精製して化合物 19 (159 mg, 72%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.02—0.07 (12H, m), 0.86—0.91 (6H, ra), 0.88 ( 9H, s), 0.89 (9H, s)， 1.25-1.31 (68H, m)， 1.56-2.11 (6H, m)， 3.67 (0.75H , dd, J= 2.0, 11.0 Hz), 3.76 (0.25H, dd， J= 3.2， 11.2 Hz), 3.84 (0.25H, dd, J= 4.2， 11.2 Hz), 4.01 (0.25H, m), 4.04 (0.75H, m)， 4.18 (0.75H, m),
4.23 (0.25H, m), 4.29 (0.75H, dd, J= 2.9, 11.0 Hz), 4.35 (0.25H, dd, J=
3.2, 6.6 Hz) , 4.58 (0.75H, dd, J= 3.7, 6.8 Hz)
(実施例 4)
下記式 （20) で表される化合物の合成
OTBS
Figure imgf000030_0001
化合物 19 (64.2 mg, 70.8 ^mol) の無水テトラヒドロフラン （3.0 ml) 溶液 に、氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸（10%水溶液， 1.0 ml) を加え、 室温 にて 3時間攪拌した。 反応液を水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 ジェチルエー テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （5 g, へキサン-酢酸ェチル， 50 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して化合物 20 (55.7 mg, 99%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.04 (3Η, s)， 0.06 (3H, s)， 0.86—0.91 (6H， m) ， 0.89 (9H， s), 1.19-1.36 (68H, ra), 1.61-1.65 (3H, m)， 1.99 (1H, ra), 2.0 9 (2H， t, J= 7.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 9.5, 11.0 Hz), 3.80 (1H， ddd， J= 2.0， 11.0， 11.7 Hz), 4.17 (1H， dd, J= 5.6, 7.3 Hz), 4.28 (2H， m), 5.42 (1H, d, J = 9.8 Hz) (実施例 5)
下記式 (21) 及び (22) で表される化合物の合成
Figure imgf000031_0001
化合物 20 (127 mg, 0.160 raraol) の無水テトラヒドロフラン （S.0 ml) 溶液に 、 塩化錫 （91.8 mg, 0.485 mmol)、 過塩素酸銀 （99.8 mg, 0.481 mmol)、 モレキ ユラーシーブス 4A (300 mg) を加え、室温にて 90分間攪拌後、 - 20°Cにてベンジ ノレフッ化糖 （210 mg,, 0.387 mraol) を加え攪拌し、 4時間かけて 10°Cまで徐々に 昇温した。 反応液をシリカゲルでろ過後、 ろ液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー （20 g， へキサン-酢酸ェチノレ， 1 0 6 1) で粗分けして 2つの画分を得た （低極性画分 146 mg、 高極性画分 122 trig；!
得られた低極性画分 （146 rag) をテトラヒドロフラン （5.0 ml) に溶解し、 フ ッ化テトラブチルアンモニゥム（1.0 Mテトラヒドロフラン溶液， 0.75 ml, 0.75 ramol) を加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエー テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 0 g, へキサン-酢酸ェチル， 10 1 〜 3 2) で精製して化合物 21 (82.8 tng, 2段階 43%) を得た。
¾ MR (500 MHz, CDC13) δ 0.87-0.89 (6Η, m), 1.13-2.06 (74H, m)， 3.28 ( 0.33H, dd， J = 3.9, 9.8 Hz), 3.39 (0.67H, dd, J = 5.4, 9.8 Hz), 3.55 (1H , dd, J = 7.1， 9.8 Hz), 3.60 (0.33H, dd, J = 8.1, 11.0 Hz), 3.67 (0.67H, dd, J = 8.3， 11.0 Hz), 3.83 (0.33H, m), 3.87-3.90 (1.67H, m), 3.96 (0.6 7H, m), 3.99-4.06 (1.67H， ra)， 4.10-4.22 (2H， m), 4.33-4.41 (2.67H, m), 4 .46 (0.33H, d, J = 11.7 Hz), 4. 7 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.54 (0.33H， d, J = 11.5 Hz), 4.55 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 4.64 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 4.65 (0.67H, d, J = 12.0 Hz), 4.73 (0.67H, d( J = 11.7 Hz), 4.73 (0 .33H, d, J = 11.7 Hz), 4.77 (0.33H, d， J = 3.7 Hz), 4.79 (0.67H, d, J = 12.0 Hz), 4.82 (0.67H, d, J = 3.7 Hz), 4.83 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.8 3 (0.33H, d, J = 11.7 Hz), 4.87 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 4.92 (0.67H, d,
J = 11.5 Hz), 4.93 (0.33H, d, J = 11.5 Hz), 7.23—7.40 (20H, ra) 得られた高極性画分 （122 mg) をテトラヒ ドロフラン （5.0 ml) に溶解し、 フ ッ化テトラプチルアンモニゥム（1.0 Mテトラヒ ドロフラン溶液， 0.75 ml, 0.75 mmol) を加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエー テルで抽出した。 合，わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2 0 g, へキサン-酢酸ェチル， 10 ： 1 〜 3 ： 2) で精製して化合物 22 (93.4 mg,
2段階 49%) を得た。
¾蘭 R (500 MHz, CDC13) δ 0.88 (6Η, t， J = 7.1 Hz), 1.13—2.41 (74H, m),
3.46-3.60 (4.33H, ra), 3.71 (0.33H, dd, J = 6.3, 11.0 Hz), 3.77-3.85 (2H , m)， 4.06 (0.67H, dd, J = 5.9, 11.2 Hz), 4.10-4.25 (3H， ra), 4.35 (0.33H ， d， J= 6.8 Hz), 4.36 (0.67H, d, J = 7.8 Hz), 4.39 (0.67H, d, J = 12.0 H z), 4.40 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.58-4.63 ( 1.67H, m), 4.67-4.78 (3H, m), 4.83 (0.33H, d, J = 11.2 Hz), 4.86 (0.67H， d, J = 11.2 Hz), 4.91 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 4.93 (0.33H, d， J = 11.5
Hz), 7.24-7.37 (20H, m)
(実施例 6) 下記式 （23) で表される化合物の合成
Figure imgf000033_0001
アルゴン雰囲気下、 化合物 21 (44.2 rag, 36.8 μ ol) のエタノール (3.0 ml ) とクロ口ホルム （1.0 ml) の混合溶液に、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （5 m g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 20時間激しく攪拌した。 反応液をセライ ト ろ過し、 クロ口ホルムとメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー（3 g, クロロホ /レム -メタノーノレ， 20 ： 1 〜 10 ： 1) で精製して化合物 23 (12.7 rag, 41%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, pyridine-d) δ 0.83-0.86 (6Η, m), 1.14-2.60 (74H, ra)， 4 .01 (0.40H, dd, J 3.7, 11.0 Hz), 4.13 (0.60H, dd, J = 2.7, 10.3 Hz), 4 .33-4.72 (8.40H, ra), 4.81 (0.60H， dd, J = 4.6, 10.3 Hz), 5.06—5.20 (1H, m), 5.40 (0.60H, J = 3.7 Hz), 5.44 (0.40H, J = 3.7 Hz)
(実施例 7)
下記式 （24) で表される化合物の合成
Figure imgf000033_0002
アルゴン雰囲気下、 化合物 22 (41.8 mg, 34.8 ^mol) のエタノール （3.0 ml ) とクロ口ホルム （1.0 ml) の混合溶液に、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 5 mg ) を加え、水素雰囲気下、 室温にて 20時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トろ 2006/304671 過し、 クロロホノレムとメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (3 g, クロ口ホルム -メタノ一ノレ， 20 ： 1〜 1 0 ： 1) で精製して化合物 24 (5.1 mg, 17%) を得た。
¾麗 R (500 MHz, CDC13-CD30D) δ 0.89 (6Η, t, J = 6.8 Hz)， 1.16-1.43 (64H ， m)， 1.54—1.67 (3.25H, m), 1.87 (0.25H， d, J = 14.2 Hz), 1.96 (0.75H, d , J = 13.7 Hz), 2.03-2.45 (3.75H, m), 3.31—4.33 (9H, ra) , 4.08 (0.25 H， d d, J = 3.9， 10.5 Hz), 4.11 (0.75H, dd, J = 3.7, 10.5 Hz), 4.22 (0.25H, d ， J = 7.6 Hz), 4.24 (0.75H, d, J = 7.6 Hz), 4.46 (0.75H, d, J= 4.9 Hz), 4.47 (0.25H, d， J = 4.9 Hz)
画 R (500 MHz, pyridine-d) δ 0.83 - 0.86 (6H, m)， 1.13—2.59 (74H, m)， 4 .02 (0.60H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.40-4.50 (3.20H, m), 4.54-4.61 (2.60 H, m), 4.68 (0.60H, ra), 4.71 (0.60H, d, J = 11.0 Hz), 4.72 (0.40H, d, J = 10.7 Hz), 4.88 (0.標， d, J = 7.8 Hz), 4.88 (0.60H, d, J = 7.8 Hz); 4. 95 (0.40H, dd, J = 3.7, 6.8 Hz), 5.11 (0.60H, dd, 1 = 4.2, 6.8 Hz)
(実施例 8 ) ,
下記式 （25) で表される化合物の合成
Figure imgf000034_0001
アルゴン雰囲気下、 化合物 26 (540 mg, 0.773 mmol) の無水テトラヒ ドロフラ ン （10.0 ml) 溶液に、 -78 °Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （0.95 Mへ キサン溶液， 4.2 ml, 3.99 raraol)を滴下し、 3時間かけて 0 °Cまで徐々に昇温し た。 反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで - 希釈し、 室温にて 2時間攪拌した後、 ジェチルエーテルで抽出した。 合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25 g, へキサン-酢酸ェチル， 30 ： 1 〜 15 ： 1) で精製して化合物 25 (462 rag, 85%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ -0.07 (3H， s), -0.03 (3Η, s), -0.01 (3H， s)， 0.01 (3H， s)， 0.83 (9H, s)， 0.85 (9H, s) , 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 -1.40 (24H, m), 1.67—1.76 (2H, m), 2.37 (1H， d， J= 5.4 Hz), 2.41 (3H， s) ， 3.32 (1H, dd, J= 6.1, 10.3 Hz), 3.49 (1H， m), 3.71 (1H, dd, J = 4.4, 1 0.3 Hz), 3.80 (1H, m), 4.07 (1H， dd, J = 5.1, 11.5 Hz), 5.05 (1H， d, J =
7.1 Hz)， 7.29 (2H， d, J = 8.1 Hz)， 7.74 (2H， d, J = 8.1 Hz)
OTBS
Figure imgf000035_0001
(実施例 9 )
下記式 （27) で表される化合物の合成
Figure imgf000035_0002
化合物 25 (1.024 g, 1.46 mmol) の無水ピリジン （10.0 ml) 溶液に、 氷冷下 、塩化メタンスルホニル（904 μ ΐ, 11.7 mmol) を加え、 4 °Cにて 42時間攪拌し た。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテルで抽出した。 合わせた有機層を飽和 硫酸銅水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ 過後減圧濃縮し、 メシル化された粗生成物を得た。 メシルイヒされた粗生成物を無 水テトラヒドロフラン （10.0 ral) に溶解し、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （18 0 mg， 4.50 mmol) を加え、 室温にて 40時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （25 g, へキサン-酢酸ェチル， 30 ： 1 〜 20 ： 1) で精製して化合物 27 (973 mg, 97%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.02 (3Η, s)， 0.03 (3H, s) , 0.06 (3H， s) , 0.0 6 (3H， s)， 0.79 (9H， s), 0.88 (3H， t, J = 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 1.12—1. 33 (22H, m), 1.49-1.59 (1H， m)， 1.76 (1H, d， J = 13.4 Hz), 1.89 (1H， m),
2.14 (1H, ddd, J = 4.4, 9.0， 13.4 Hz), 2.39 (3H, s)， 3.36 (1H, dd, J = 9.3, 10,3 Hz), 3.73 (1H， dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 3.90 (1H, ddd, J = 3.4, 9 .0, 14.0 Hz), 4.04 (1H， dd, J= 3.9, 10.3Hz) , 4.39 (1H， d, J= 4.2 Hz), 7. 22 (2H, d， J = 7.8 Hz) , 7.77 (2H， d, J = 7.8 Hz)
(実施例 1 0)
下記式 （28) で表される化合物の合成
Figure imgf000036_0001
(1) ナトリウムナフタレエドの調製
アルゴン雰囲気下、 ナフタレン （1.86 g， 14.5 mmol) の無水 1, 2 -ジメ トキシ ェタン （12.0 ml) 溶液に、 ナトリウム （267 mg, 11.6 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪持した。
(2) 脱トシル化
アルゴン雰囲気下、化合物 27 (484 mg, 0.693 mmol) の無水 1, 2 -ジメトキシェ タン （3.0 ml) 溶液に、 調製したナトリゥムナフタレニド （6.0 ml) を- 78 でに て滴下した。反応液を 90分間攪拌した後、水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した 。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過 - 後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （25 g， クロ口ホル ム -メタノール， 1 ： 0 ~ 20 ： 1) で精製して化合物 28 (349 mg, 93%) を得た 2006/304671
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.05 (6H, s)， 0.05 (6H, s)， 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.87 (9H， s)， 0.89 (9H， s), 1.25—1.55 (22H， m), 1.39 (1H, ddd, J = 6.8， 7.6， 12.5 Hz), 2.01 (1H， brs), 2.13 (1H， ddd, J = 6.8, 6.9, 12. 7 Hz), 2.95 (1H， ddd, J= 4.6, 4.9, 9.8 Hz), 3.08 (1H, dddd, J= 7.1， 7.1， 7.1, 7.1 Hz), 3.59 (2H， d， J= 4.6 Hz) , 4.09 (1H, ddd, J = 5. , 6.6， 6.6 Hz)
(実施例 1 1 )
下記式 （29) で表される化合物の合成
Figure imgf000037_0001
化合物 28 (132 rag, 0.250 ramol) の無水ジクロロメタン （10.0 ml) 溶液に、 ジイソプロピルェチレアミン （0.30 ml, 1.72 mraol) , セロチン酸 （150 mg, 0.3 78 ramol) N 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミ ド塩酸塩 （75 .0 rag, 0.391 mraol)、 触媒量の 4- (ジメチルァミノ）ピリジンを加え、 室温にて 4 2 時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテルで抽出した。 合わせた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g, へキサン -酢酸ェチ ル， 20 ： 1〜 10 ： 1) で精製して化合物 29 (175 rag, 77%) を得た。
¾ MR (500 MHz, CDC13) δ 0.02 (2H， s), 0.03 (2Η, s), 0.04 (1H, s)， 0.0 5 (1H, s), 0.06 (2H, s)， 0.07 (2H， s), 0.08 (1H， s)， 0.09 (1H, s)， 0.84- 0.92 (6H, m), 0.86 (6H, s), 0.87 (6H， s)， 0.88 (3H, s)， 0.89 (3H, s)， 1. 25-1.30 (66H, m), 1.56-1.67 (3H， m), 1.76 (0.33H, d, J = 13.9 Hz), 1.81 (0.67H, d, J = 13.2 Hz), 1.99-2,34 (4H， m), 3.18 (0.33H, dd, J = 10.0, 1 0.3 Hz), 3.53 (0.67H, dd, J = 6.6, 10.0 Hz), 3.56 (0.33H, dd, J = 3.9, 1 0.3 Hz), 3.70-3.74 (1H, m), 3.83 (0.67H, dd, J = 3.2, 10.0 Hz), 3.94 (0. 33H, m)， 4.02 (0.67H, dd, J = 2.9， 6.6 Hz), 4.33 (0.67H， d, J = 4.6 Hz) , 4.38 (0.33H, d, J = 4.2 Hz)
(実施例 1 2)
下記式 ( 3 0) で表される化合物の合成
Figure imgf000038_0001
(30)
化合物 29 (86.2 mg, 95.1 μίαοΐ) の無水テトラヒドロフラン （3.0 ml) 溶液 に、永冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸 （10%水溶液， 1.0 ml) を加え、 室温 にて 3時間攪拌した。 反応液を水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 ジェチルエー テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ァグネシゥムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （5 g, へキサン-酢酸ェチノレ， 50 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して化合物 30 (69.0 mg, 92%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.07 (3Η, s)， 0.08 (3H, s), 0.86-0.89 (6H, ra) ， 0.88 (9H, s), 1.13-1.31 (66H, m) , 1.60—1.69 (3H, m), 1.83 (1H， d, J = 13.2 Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J= 7.1, 11.0 Hz), 3.70 (1H， ra)， 3.82 (1H, m)， 4.06-4.09 (2H， m), 4.47 (1H, m)
(実施例 1 3)
下記式 （3 1 ) 及び （3 2) で表される化合物の合成
Figure imgf000039_0001
化合物 30 (114 mg, 0.114 mmol) の無水テトラヒドロフラン （δ.0 ml) 溶液に 、 塩化錫 （82.4 mg, 0.435瞧 ol)、 過塩素酸銀 (90.1 mg, 0.435 mmol), モレキ ユラーシーブス 4A (300 mg) を加え、 室温にて 90分間攪拌後、 - 20°Cにてベンジ ルフッ化糖 （189 rag, 0.348 mmol) を加え攪拌し、 2時間かけて室温まで徐々に 昇温した。 反応液を リカゲルでろ過後、 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （20 g， へキサン-酢酸ェチル， 10 ： 1 〜 6 ： 1) で粗分けして 2 つの画分を得た（低極性画分 142 mg, 高極性画分 93 rag)。
得られた低極性画分 （142 mg) をテトラヒドロフラン (4.0 ml) に溶解し、 フ ッ化テトラプチルアンモニゥム （1.0 Mテトラヒドロフラン溶液， 0.50 ml, 0.5 0 mmol) を加え、 室温にて 45時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエー テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1 0 g, へキサン-酢酸ェチル， 10 ： 1 〜 3 ： 1)で精製して化合物 31 (84.4 mg, 2段階 49%) を得た。
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.87 (6Η, m) , 1.21—1.37 (66H， ra), 1.58—1.63 ( 3H, m), 1.69 (0.33H, d, J = 13.9 Hz), 1.79 (0.67H, d, J = 13.7 Hz), 1.88 (0.67H, ra), 2.02-2.30 (3.33H, m)， 3.28—3.34 (1.33H， m)， 3.42-3.54 (2H, m), 3.62 (0.67H, ra), 3.81-3.94 (4.33H, ra), 4.03 (0.67H， dd, J = 3.7, 10. 0 Hz), 4.04 (0.33H, dd, J = 3.7, 9.8 Hz), 4.12 (0.67H, m), 4.31 (0.67H, m), 4.35 (0.33H, ra), 4.36 (0.33H, d, J = 11.7 Hz), 4.37 (0.67H, d, J = 1 1.7 Hz), 4. 6 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.56 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 4.56 ( 0.33H, d, J = 11.5 Hz), 4.62 (0.33H， d, J = 12.0 Hz), 4.66 (0.67H， d, J = 11.5 Hz), 4.72 (0.33H, d, J = 11.7 Hz), 4.73 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.74 (0.33H, d, J = 3.7 Hz), 4.78 (0.67H, d， J = 11.7 Hz), 4.79 (0.67H, d, J = 12.0 Hz) , 4.82 (0.33H, d, J = 12.2 Hz) , 4.85 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 4.87 (0.67H, d, J = 3.7 Hz), 4.92 (0.67H, d， J = 11.5 Hz), 4.93 (0. 33H, d， J = 11.5 Hz), 7.22-7.40 (20H, m)
得られた高極性画分 （93 mg) をテトラヒドロフラン （4.0 ml) に溶解し、 フッ 化テトラブチルアンモニゥム （1.0 Mテトラヒドロフラン溶液， 0.50 ml， 0； 50 mraol) を加え、 室温にて 45時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテ ルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ろ過後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10 g, へキサン-酢酸ェチル， 8 ： 1 〜 3 ： 1)で精製して化合物 32 (32.0 mg, 2 段階 19%)を得た。 '
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.86-0.89 (6Η, ra), 1.13-1.34 (66H, m), 1.47-1 .62 (3H, m), 1.79 (0.33H, d, J = 13.7 Hz), 1.88 (0.67H, d, J = 13.7 Hz), 1.94 (0.67H, m)， 2.04-2.35 (3.33H, m), 3.20 (0.33H, dd, J= 10.3， 11.0 H z)， 3.29 (0.67H, dd, J= 4.9, 9.8 Hz), 3.39-3.45 (1H， m), 3.48-3.53 (1.33 H, m), 3.55-3.60 (1H， m), 3.64-3.69 (1.67H, m), 3.74-3.85 (2.33H, m), 3. 91-3.98 (0.67H, m), 4.22-4.25 (1.33H, m), 4.28 (0.33H, d, J = 7.8 Hz), 4 .36 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (0.67H, d， J = 7.8 Hz), 4.45 (0.33H, d, J = 11.0 Hz), 4.47 (0.67H, d, J = 11.7 H z)， 4.54 (0.67H, d, J = 5. Hz), 4.58 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.60 (0.3 3H, d, J = 10.5 Hz), 4.68 (0.67H, d, J = 11.7 Hz), 4.71 (0.33H, d， J = 1 1.7 Hz), 4.74 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 4.75 (0.33H, d， J = 11.7 Hz), 4.7 6 (0.67H， d, J = 11.2 Hz), 4.81 (0.67H， s)， 4.82 (0.67H, d, J= 11.2 Hz),
4.91 (0.67H, d, J = 12.0 Hz), 4.93 (0.33H, d, J = 11.7 Hz), 7.24-7.34 ( 20H, m)
(実施例 14)
下記式 （33) で表される化合物の合成
Figure imgf000041_0001
アルゴン雰囲気下、 化合物 31 (39.8 mg, 33.1 /xmol) のエタノー/レ (3.0 ml ) とクロ口ホルム （1.0 ml) の混合溶液に、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （5 m g) を加え、 水素雰囲,気下、 室温にて 15時間激しく攪拌した。 反応液をセライト ろ過し、 クロ口ホルムとメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー（3 g， クロロホノレム -メタノーノレ， 12 ： 1〜 8： 1) で精製して化合物 33 (26.5 rag, 95%) を得た。
¾丽 R (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ 0.88 (6Η, t, J = 6.8 Hz), 1.15-1.38 (66H , ra), 1.53-1.64 (2H, m), 1.84 (0.25H, d, J = 13.9 Hz), 1.97 (0.75H, d, J = 13.9 Hz), 2.00-2.40 (3H， ra), 3.29 (0.75H, dd, J = 9.5, 9.5 Hz), 3.52 (0.25H, m)， 3.63—3.98 (8.25H, m) , 4.10 (0.75H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz)， 4.3 3 (0.75H, d， J = 4.9 Hz), 4.40 (0.25H, d, J = 4.6 Hz) 4.84 (0.25H, d， J = 3.9 Hz), 4.92 (0.75H, d， J = 3.9 Hz)
¾丽 R (500 MHz, pyridine- d) δ 0.83-0.87 (6H, m), 1.14-1.45 (64H, m), 1 .76-1.95 (2.5H， m), 2.10 (0.5H, d, J = 13.4 Hz), 2.13—2.22 (0.5H， ra), 2. 20 (0.5H, d, J = 13.4 Hz) , 2.45-2.64 (3.5H, m)， 2.67—2.72 (0.5H, m)， 3.7 5 (0.5H, dd， J= 3.4， 10.3 Hz), 3.91-3.97 (1H， m), 4.06-4.11 (1H， m) , 4.2 5 (0.5H, dd, J = 3.2, 9.3 Hz), 4.31-4.49 (4.5H, ra)， 4.57 (0.5H， dd， J = 2.9, 9.0 Hz), 4.57 (1H, d， J = 2.9 Hz), 4.67 (0.5H, dd, J = 3.9, 10.0 Hz )， 4.72 (0.5H, dd, J = 3.9, 10.0 Hz), 4.96 (0.5H, dd, J= 2.7, 7.8 Hz), 5 .00 (0.5H, dd, J= 4.9， 4.9 Hz)， 5.40 (0.5H, d, J= 3.9 Hz) , 5.43 (0.5 H, d, J = 3.7 Hz)
(実施例 1 5 )
下記式 （34) で表される化合物の合成
Figure imgf000042_0001
アルゴン雰囲気下、 化合物 32 (30.6 rag, 25.5 /zmol) のエタノーノレ (3.0 ml ) とクロ口ホルム （1,0 tnl) の混合溶液に、 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （5 m g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 15時間激しく攪拌した。 反応液をセライト ろ過し、 クロ口ホルムとメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー（2 g, クロロホノレム -メタノー^ 10 ： 1〜 6： 1) で精製して化合物 34 (13.6 rag, 64%) を得た。
¾丽 R (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ 0.89 (6H， t， J = 6.8 Hz), 1.16—1.43 (64H , ra), 1.54-1.67 (3.25H, m), 1.87 (0.25H, d, J = 14.2 Hz), 1.96 (0.75H, d , J = 13.7 Hz), 2.03—2.45 (3.75H, m)， 3.31—4.33 (9H, ra), 4.08 (0.25 H, d d, J = 3.9， 10.5 Hz), 4.11 (0.75H, dd, J = 3.7, 10.5 Hz), 4.22 (0.25H, d , J = 7.6 Hz) , 4.24 (0.75H, d， J = 7.6 Hz), 4.46 (0.75H, d, J= 4.9 Hz)， 4.47 (0.25H， d， J = 4.9 Hz)
(試験例 1 )
マウスの脾臓より取り出した脾臓細胞を、 10°/。F e t a 1 c a l f s e r u m (FCS) を含む RPMI1640培養液（S i g m a社製） を用いて各々 2 X 105個/ゥ ル （96穴プレート） に調製した。 この培養液中に試薬を 2ng/mL、 20ng/mL及び 200ng/mLの濃度でそれぞれ添加し、 4日後の培養上清中のサイトカイン量をサン ドィツチ ELISA法で測定した。 なお、 被験物質として実施例 1 4及び 1 5で得た 化合物 33及び 34を用い、 対照物質として下記式 （a ) で表される α—ガラタト シノレセラミド （c¾— G C、 図中では compound aと略称する） を用いた。 また、 コ ントロールとしては DMS0を用いた。
Figure imgf000043_0001
IFN- γの測定結果を図 1に示し、 IL- 4の測定結果を図 2に示す。 図中、 Aはセ ルのみの場合の測定转果、 Bは DMS0を用いた場合の測定結果、 Cは a— G Cを用 いた場合の測定結果、 Dは化合物 33を用いた場合の測定結果、 Εは化合物 34を 用いた場合の測定結果をそれぞれ示す。 これらの結果から、 α—ガラクトシルセ ラミドは IFN- γ、 IL-4 ともに大量に産生するのに対し、 実施例で得た化合物 33 及ぴ 34 (特に、 化合物 33) は IL- 4優位のサイトカイン産生パターンを示した。
(試験例 2 )
被験物質として実施例 6で得た化合物 2 3を用いたこと以外は、 試験例 1と同 様の方法によりサイトカイン量をサンドィツチ ELISA法で測定した。 IFN- γの測 定結果を図 3に示し、 IL- 4の測定結果を図 4に示す。 また、 IFN- Vの産生量の経 時変化を図 5に示し、 IL- 4の産生量の経時変化を図 6に示す。 なお、 図中、 Αは セルのみの場合の測定結果、 Cは α— G Cを用いた場合の測定結果、 Fは化合物 2 3を用いた場合の測定結果をそれぞれ示す。 これらの結果から、 化合物 2 3も IL-4産生を優先的に誘導する能力があることが確認された。 以上から、本発明の化合物は IL- 4によって改善される病態の治療薬、例えば自 己免疫疾患の治療薬として有効であることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 自己免疫疾患の予防 ·治療に有効な環状構造を有する化合物 及び該化合物の合成に有用な中間体、 並びにそれらの製造方法を提供することが できる。
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、 これを投与することで N K T細胞を活性化し I L一 4産生のみを選択的に誘導するため、 特に留意すべき副 作用がなく自己免疫疾患の予防 ·治療や、 T h 1細胞の機能亢進に起因する疾患 の予防 ·治療が可能になる。 また、 本発明の化合物は、 生物学的な試験 '研究に おける試薬類としても使用できる。 なお、 本出願は、 3本で出願された特願 2 0 0 5— 0 5 9 9 3 4を基礎として おり、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 （1') で表される化合物又はその塩。
Figure imgf000045_0001
(式中、 Rはアルドビラノース残基を示し、 R 2は置換基を有していてもよい炭 素数 2〜1 8の炭化水素基を示し、 R3はァシル基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄 原子又は一 NH—を示し、 pは 0〜4の整数を示す。）
2. 下記一般式 （1) で表される化合物又はその塩。
R
Figure imgf000045_0002
(式中、 Rはアルドビラノース残基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子又は一 NH —を示し、 mは 0〜26の整数を示し、 nは 0〜16の整数を示し、 pは 0〜4 の整数を示す。）
3. Rが a— D—ガラクトピラノシルである、 請求項 1又は 2記載の化合物又は その塩。
4. 下記一般式 （5') 又は （7') で表される化合物又はその塩。
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
(式中、 R 2は置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 8の炭化水素基を示し、 R 3はァシル基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子又は— NH—を示し、 A' は各 々独立に水素原子又は保護基を示し、 B' は水素原子又は保護基を示し、 pは 0 〜 4の整数を示す。）
5. 下記一般式 （2) で表されるァゼチジン化合物又はその塩。
OA
B (2)
(式中、 Xは酸素原子、 硫黄原子又は一 NH—を示し、 Aは各々独立に水素原子 又は t -プチルジメチルシリル基を示し、 Bは水素原子、 トシル基又は一 C O ( CH2) mCH3 (mは 0〜26の整数） を示し、 nは 0〜 1 6の整数を示す。）
6. 下記一般式 （3) で表されるピロリジン化合物又はその塩。
Figure imgf000046_0002
(式中、 Xは酸素原子、 硫黄原子又は一 NH—を示し、 Aは各々独立に水素原子 又は t -プチルジメチルシリル基を示し、 Bは水素原子、 トシル基又は一 CO ( CH2) mCH3 (mは 0〜26の整数） を示し、 nは 0〜 16の整数を示す。）
7. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、 医薬。
8. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、 自己免 疫疾患の予防 ·治療剤。
9. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、 NKT 細胞活性化剤。
10. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、 選択 的 I L一 4産生誘導剤。
1 1. 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、 Th 1細胞の機能亢進に起因する疾患の予防 ·治療剤。
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