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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Theaspiron, dadurch gekennzeichnet, dass man 4(2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexen- 1 -yliden)-butan-2-ol mit einer Säure behandelt und das erhaltene Theaspiran durch Oxydation in Theaspiron überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Protonsäure verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues, fortschrittliches Verfahren zur Herstellung von Theaspiron.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4(2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexen- l-yliden)-butan-2-ol (vgl. die Verbindung III des nachfolgenden Schemas) mit einer Säure behandelt und das erhaltene Theaspiran durch Oxydation in Theaspiron überführt.
(Theaspiran (2,6,10, 10-tetramethyl- l-oxa-spiro[4,5]-dec- -6-en) der im nachstehenden Reaktionsschema angegebenen Formel IV stellt eine bekannte Verbindung dar FTetrahedron
Letters 1995 (1969)1).
Als Säuren sind insbesondere Protonsäuren, wie anorganische und organische Protonsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.; oder Lewissäuren wie BF5, SnCl4, ZnCl2, usw. geeignet. Bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
Die Cyclisierung der Verbindung III zum Theaspiran (IV) kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind inerte Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol, Nitromethan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, usw., Äther, wie Dioxan, usw. Bevorzugt sind Benzol und Toluol.
Die Temperatur ist nicht kritisch (Raumtemperatur, oder höhere oder niedere Temperaturen).
Da sich Theaspiran bekanntermassen zum Geschmackstoff Theaspiron (vgl. die Formel V des Reaktionsschemas) oxydieren lässt (vgl. z.B. die US-Patentschrift Nr. 3 645 755), ist mit dem erfindungsgemässen Verfahren ein neuer, vorteilhafter Zugang zum Theaspiron eröffnet worden. Die Herstellung von Theaspiron über das (erfindungsgemäss herge steIlte) Theaspiran durch Oxydation des letzteren ist im nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht.
Reaktionsschema
EMI1.1
ss-Jonon 4(2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexen- - I-yliden)-2-acyloxy-but-2-en
R = Acyl wie niederes Alkanoyl, z.B. Acetyl oder Aroyl, z.B. Benzoyl.
EMI1.2
2,6,10, l0-Tetramethyl-l- 4(2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexen- -oxaspiro[4,5]-dec-6-en - l-yliden)-butan-2-ol
EMI2.1
2,6,10, 10-Tetramethyl- 1- -oxaspiro[4,5]-dec-6-en-8-on
Der Alkohol III kann, wie im Reaktionsschema gezeigt, aus der Acyloxyverbindung II und diese aus p-Jonon (I) erhalten werden. Die Acyloxyverbindung II kann z.B. mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, usw. in den Alkohol III übergeführt werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in einem Alkohol, beispielsweise einem Alkanol, einem Alkohol/Äthergemisch oder einem Äther als Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.
Bevorzugt ist der Temperaturbereich von ca. -10 C - 80"C.
Die Acyloxyverbindung II kann durch Umsetzung von t3- Jonon (I) mit einem Enolacylat erhalten werden. Geeignete Enolacylate sind Isopropenylacetat, Isobutenylacetat, usw. Die Bildung der Verbindung III erfolgt zweckmässigerweise in Anwesenheit katalytischer Mengen von Säuren, z.B. einer der oben angegebenen. Bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure. Das Enolacylat wird zweckmässigerweise im Überschuss, d.h. als Lösungsmittel eingesetzt. Man arbeitet vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und entfernt das bei der Bildung der Verbindung II entstehende Keton (Aceton im Falle von Isopropenylacetat) laufend destillativ.
Die Formel II soll sämtliche 4 möglichen Stereoisomeren, die Formel III beide Stereoisomeren umfassen.
Desgleichen sollen die Formeln IV und V beide diastereomeren Verbindungen, d.h. die beiden Enantiomerenpaare umfassen.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 96 g ss-Jonon werden in 500 ml Isopropenylacetat gelöst und mit 0,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Inertgasatmosphäre 24 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Unter Vakuum wird das überschüssige Isopropenylacetat aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert (Temperatur c 50 ), dann letzteres zur Befreiung von Restmengen mehrfach mit Hexan versetzt und wieder eingeengt. Auf diese Weise erhält man 108 g braunrotes 4(2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexen- 1 -yliden)-2-acetoxy-but- -2-en (II mit R = Acetyl).
UV (Äthanol): : 279 nm, log e: 4, 265.
IR(Film): 1755, 1650, 1580, 1370, 1220/1205, 1150/1140, 1040, 1020, 945, 925, 885/875/865, 818 cm-1.
NMR (CDCI3 + TMS): 8 = 6,65 - 5,85 (2H, m); 6 = 5,78 (1H, breites t); 6 = 2,20 und 2,15 (3H, je s); 8 = 2,05 (3H, breites S); 8 = 1,85 (3S, schmales m); 8 = 1,28 ppm (6H, S).
MS: m/e: 234, Fragmente bei 192, 177, 159, 149, 136, 121,
107, 91, 81, 77, 71, 55, 43 = Basispeak.
Die erhaltene rohe Acetoxyverbindung In(108 g) wird in 400 ml Äthanol (96%) gelöst und zu einer Suspension von 20 g Natriumborhydrid in 600 ml Äthanol (96%) innert 10 Min. bei 20-30 unter leichter Kühlung zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bis zu leichtem Rückfluss aufgewärmt und
15 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Das Ende der Reaktion kann an einem spontanen Farbumschlag von dunkelgelb nach zitronengelb erkannt werden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das trübe Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung/Eis gegossen und das Gemisch mit Hexan extrahiert. Nach üblichem Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
Man erhält 96 rohes 4(2,6, 6-Trimethyl-2-cyclohexen- l-yliden)-butan-2ol (III).
UV (Äthanol): 4 239 nm (log e = 4).
IR(Film): 3300, 1380/1370/1360, 1125, 1085, 950, 880, 830 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): 8 = 5,7 (1H, breites t); 8 = 5,4 (lH,tmitj = 7Hz);8 = 3,9 (IH, m mit J = 6Hz);8 = 2,55 (2H, breites t mit J = 7 Hi); 8 = 1,85 (3H, schmales m); 8 =
1,25 (3H, d mit J = 6 Hz); 8 = 1,23 ppm (6H, S).
MS: m/e: 194, Fragmente bei 189, 161, 150, 135 = Basis, 121, 107,93,79,69,55,45,41.
96 g der rohen Verbindung III werden in 1,3 Liter abs.
Benzol in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 10 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reak tionslösung wird auf kalte, gesättigte Bicarbonatlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen des Extraktes mit Na2SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die resultierenden 96 g des braunen öligen rohen Theaspirans IV werden durch Kurzwegdestillation von Vorlauf und Rückstand abgetrennt. Ausbeute: 77 g Verbindung IV, Sdp.: 750/0,2 mm Hg, nD20 = 1,492.
IR(Film): 1475, 1455, 1380, 1360, 1285, 1195, 1160/1150,
1130, 1110/1085/1080/1060, 1040, 1005, 990, 975, 930, 910/ 900, 880, 825, 775, 725 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): Isomeres A 8 = 5,25 (IH, schmales m); 8 = 4,1 (1H, breites m); 8 = 1,75 (3H, schmales m); 8 = 1,26 (3H, d mit J = 6 Hz); 8 = 0,95 und 0,88 ppm (je 3H, s).
Isomeres B 8 = 5,40 (1H, schmales m); 8 = 4,05 (1H, breites m); 8 = 1,7 (3H, schmales m); 8 = 1,28 (3H, d mit J = 6 Hz); 8 = 1,00 und 0,88 ppm (je 3H, s).
MS: m/e: 194, Fragmente bei 179, 151, 135 = Basispeak,
123, 109, 96, 82, 77, 67, 55, 41.
b) 5,7 g (30 mMol) Theaspiran werden in 60 ml wasser -freiem tert.-Butanol gelöst und innert 2 Stunden bei 40 mit
120 ml (ca. 30 mMol CrO3) tert.-Butylchromatlösung (150 g CrO3, 400 ml tert.-Butanol, 140 ml Acetanhydrid) versetzt und das Gemisch bei 400 gerührt. Nach 8 Tagen werden weitere
20 ml tert.-Butylchromatlösung zugetropft; dieselbe Menge wird nach weiteren 10 Tagen nochmals zugetropft und nach insgesamt 16 Tagen wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter Methylenchlorid auf genommen, mit Eis überschichtet und mit 1 Liter Sulfit-/Bi sulfitlösung (40 g NaHSO3, 50 g Na2SO3, 1 Liter Wasser) wäh rend 1 Stunde verrührt. Es wird mit gesättigter NaHCO3-Lö sung und Wasser neutral gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne verdampft.
Man erhält 3,0 g gelbes öl, das an der 30-fachen Menge Silikagel (Körnung 0,063-0,200 mm) mit Hexan/Äther-Gemi schen (5-10% Äther) säulenchromatographisch gereinigt wird; Ausbeute 20% Theaspiron. Sdp.: 880/0,12 mm Hg.
UV (Äthanol): ax = 235 mm, (e = 11740).
MS: m/e: 208 = M +, 193, 175,152, 110, 96, 82, 69,55,41
IR (Film): 1675, 1630, 1480, 1450, 1390/80/70, 1345, 1310, 1280, 1270, 1160, 1090, 980, 920, 890 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): 1H bei Ï = 5,72 (schmales Quadruplett mit J = 1,5 H2); 1H bei 8 = 4,2 zentriert (Multiplett); 3H bei 8 = 2,01 u. 8 = 1,99 (je Singulett für die zwei Diastereomeren); 3H bei 8 = 1,30 (Dublett mit J = 6 Hz); 6H bei 8 = 0,99 u. 1,02 (Singulette für die gem. Dimethylgruppen).
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of theaspirone, characterized in that 4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-ylidene) -butan-2-ol is treated with an acid and the theaspiran obtained is converted into theaspirone by oxidation .
2. The method according to claim 1, characterized in that the acid used is a protonic acid.
The subject of the present invention is a new, advanced process for the production of theaspirone.
This process is characterized in that 4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-ylidene) -butan-2-ol (cf. compound III of the following scheme) is treated with an acid and the theaspiran obtained converted into theaspirone by oxidation.
(Theaspiran (2,6,10,10-tetramethyl-l-oxa-spiro [4,5] -dec- -6-en) of the formula IV given in the reaction scheme below is a known compound FTetrahedron
Letters 1995 (1969) 1).
As acids, in particular, protonic acids such as inorganic and organic protonic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, etc .; or Lewis acids such as BF5, SnCl4, ZnCl2, etc. are suitable. P-Toluenesulfonic acid is preferred.
The cyclization of the compound III to theaspiran (IV) can be carried out with or without a solvent. Inert solvents such as hexane, benzene, nitromethane, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, etc., ethers such as dioxane, etc. are suitable. Benzene and toluene are preferred.
The temperature is not critical (room temperature, or higher or lower temperatures).
As it is known that theaspiran can be oxidized to the flavor theaspirone (cf. formula V of the reaction scheme) (cf. e.g. US Pat. No. 3,645,755), a new, advantageous approach to theaspirone has been opened up with the process according to the invention. The production of theaspirone via theaspiran (produced according to the invention) by oxidation of the latter is illustrated in the reaction scheme below.
Reaction scheme
EMI1.1
ss-ionone 4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-ylidene) -2-acyloxy-but-2-ene
R = acyl such as lower alkanoyl e.g. Acetyl or aroyl, e.g. Benzoyl.
EMI1.2
2,6,10,10-tetramethyl-1-4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexene-oxaspiro [4,5] -dec-6-en-1-ylidene) -butan-2-ol
EMI2.1
2,6,10,10-tetramethyl-1-oxaspiro [4,5] -dec-6-en-8-one
As shown in the reaction scheme, the alcohol III can be obtained from the acyloxy compound II and this from p-ionone (I). The acyloxy compound II can e.g. be converted into alcohol III with a complex hydride such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, etc. It is expedient to work in an alcohol, for example an alkanol, an alcohol / ether mixture or an ether, as the solvent. The reaction temperature is not critical.
The temperature range from approx. -10 ° C. to 80 ° C. is preferred.
The acyloxy compound II can be obtained by reacting t3-ionone (I) with an enol acylate. Suitable enol acylates are isopropenyl acetate, isobutenyl acetate, etc. The compound III is conveniently formed in the presence of catalytic amounts of acids, e.g. one of the above. P-Toluenesulfonic acid is preferred. The enol acylate is expediently used in excess, i.e. used as a solvent. The reaction mixture is preferably operated at the reflux temperature and the ketone formed in the formation of compound II (acetone in the case of isopropenyl acetate) is continuously removed by distillation.
The formula II is intended to include all 4 possible stereoisomers, the formula III both stereoisomers.
Likewise, Formulas IV and V are intended to be both diastereomeric compounds, i. comprise the two pairs of enantiomers.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 96 g of ss-ionone are dissolved in 500 ml of isopropenyl acetate, and 0.6 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added.
The reaction mixture is stirred under an inert gas atmosphere for 24 hours at reflux temperature. The excess isopropenyl acetate is distilled off from the reaction mixture in vacuo (temperature c 50), then hexane is added several times to the latter to remove residual amounts and the mixture is concentrated again. In this way, 108 g of brown-red 4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexene-1-ylidene) -2-acetoxy-but--2-ene (II with R = acetyl) are obtained.
UV (ethanol):: 279 nm, log e: 4.265.
IR (film): 1755, 1650, 1580, 1370, 1220/1205, 1150/1140, 1040, 1020, 945, 925, 885/875/865, 818 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): 8 = 6.65-5.85 (2H, m); 6 = 5.78 (1H, broad t); 6 = 2.20 and 2.15 (3H, s each); 8 = 2.05 (3H, broad S); 8 = 1.85 (3S, narrow m); 8 = 1.28 ppm (6H, S).
MS: m / e: 234, fragments at 192, 177, 159, 149, 136, 121,
107, 91, 81, 77, 71, 55, 43 = base peak.
The resulting crude acetoxy compound In (108 g) is dissolved in 400 ml of ethanol (96%) and added dropwise to a suspension of 20 g of sodium borohydride in 600 ml of ethanol (96%) within 10 minutes at 20-30 with slight cooling. The reaction mixture is then warmed up to a gentle reflux and
Stirred at this temperature for 15 min. The end of the reaction can be recognized by a spontaneous color change from dark yellow to lemon yellow. After cooling to room temperature, the cloudy reaction mixture is poured onto saturated ammonium chloride solution / ice and the mixture is extracted with hexane. After the usual neutral washing with water and drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated off under vacuum.
96 crude 4 (2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-ylidene) butane-2ol (III) are obtained.
UV (ethanol): 4239 nm (log e = 4).
IR (film): 3300, 1380/1370/1360, 1125, 1085, 950, 880, 830 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): 8 = 5.7 (1H, broad t); 8 = 5.4 (1H, tmitj = 7Hz); 8 = 3.9 (IH, m with J = 6Hz); 8 = 2.55 (2H, wide t with J = 7 Hi); 8 = 1.85 (3H, narrow m); 8 =
1.25 (3H, d with J = 6 Hz); 8 = 1.23 ppm (6H, S).
MS: m / e: 194, fragments at 189, 161, 150, 135 = base, 121, 107,93,79,69,55,45,41.
96 g of the crude compound III are abs in 1.3 liters.
Benzene heated to reflux temperature for 10 hours in the presence of 1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The reaction solution is poured onto cold, saturated bicarbonate solution and extracted with hexane. After the extract has been washed neutral and dried with Na2SO4, the solvent is evaporated off in vacuo. The resulting 96 g of the brown, oily crude theaspiran IV are separated from the first runnings and the residue by short-path distillation. Yield: 77 g of Compound IV, b.p .: 750 / 0.2 mm Hg, nD20 = 1.492.
IR (film): 1475, 1455, 1380, 1360, 1285, 1195, 1160/1150,
1130, 1110/1085/1080/1060, 1040, 1005, 990, 975, 930, 910/900, 880, 825, 775, 725 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): isomer A 8 = 5.25 (IH, narrow m); 8 = 4.1 (1H, broad m); 8 = 1.75 (3H, narrow m); 8 = 1.26 (3H, d with J = 6 Hz); 8 = 0.95 and 0.88 ppm (3H, s each).
Isomer B 8 = 5.40 (1H, narrow m); 8 = 4.05 (1H, broad m); 8 = 1.7 (3H, narrow m); 8 = 1.28 (3H, d with J = 6 Hz); 8 = 1.00 and 0.88 ppm (3H, s each).
MS: m / e: 194, fragments at 179, 151, 135 = base peak,
123, 109, 96, 82, 77, 67, 55, 41.
b) 5.7 g (30 mmol) of theaspiran are dissolved in 60 ml of anhydrous tert-butanol and mixed with 40 for 2 hours
120 ml (approx. 30 mmol of CrO3) tert-butyl chromate solution (150 g of CrO3, 400 ml of tert-butanol, 140 ml of acetic anhydride) were added and the mixture was stirred at 400 ml. After 8 days there will be more
20 ml of tert-butyl chromate solution were added dropwise; the same amount is added dropwise again after a further 10 days and the reaction mixture is worked up after a total of 16 days.
The reaction mixture is taken up in 1 liter of methylene chloride, covered with ice and stirred with 1 liter of sulfite / bisulfite solution (40 g NaHSO3, 50 g Na2SO3, 1 liter of water) for 1 hour. It is washed neutral with saturated NaHCO3 solution and water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness.
3.0 g of yellow oil are obtained, which is purified by column chromatography on 30 times the amount of silica gel (grain size 0.063-0.200 mm) with hexane / ether mixtures (5-10% ether); Yield 20% theaspirone. Bp .: 880 / 0.12 mm Hg.
UV (ethanol): ax = 235 mm, (e = 11740).
MS: m / e: 208 = M +, 193, 175, 152, 110, 96, 82, 69, 55, 41
IR (film): 1675, 1630, 1480, 1450, 1390/80/70, 1345, 1310, 1280, 1270, 1160, 1090, 980, 920, 890 cm-1.
NMR (CDCl3 + TMS): 1H at Ï = 5.72 (narrow quadruplet with J = 1.5 H2); 1H centered at 8 = 4.2 (multiplet); 3H at 8 = 2.01 u. 8 = 1.99 (per singlet for the two diastereomers); 3H at 8 = 1.30 (doublet with J = 6 Hz); 6H at 8 = 0.99 u. 1.02 (singlet for the common dimethyl groups).