JPH08500098A - スクワレン合成阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents
スクワレン合成阻害剤としてのキヌクリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式Iのキヌクリジンとそれらの薬剤学的に受容される塩[式中、R1は水素若しくはヒドロキシであり;R2は水素であるか;又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合し;Xは−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2であり;Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジ−アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、アルキレンジオキシ、アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−アルキルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−SCH2−から選択される場合には、R1はヒドロキシではない]はスクワレンシンターゼを阻害し、スクワレンシンターゼの阻害が望ましい疾患及び医学的状態の治療に有用である。例えば高コレステロール血症とアテローム性硬化症のような症状の治療のためのこのような化合物の使用を、新規な化合物、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物と共に述べる。
Description
【発明の詳細な説明】スクワレン合成阻害剤としてのキヌクリジン誘導体 発明の分野
本発明はスクワレン合成の阻害に有用である複素環式誘導体、それらの製造法
及びそれらを含む薬剤組成物に関する。本発明はまた、スクワレン合成の阻害が
望ましい疾患及び医学的状態、例えば高コレステロール血症及びアテローム性硬
化症のような疾患又は医学的状態におけるこのような複素環式誘導体の使用方法
にも関する。発明の背景
数種類の化合物が、血漿中のコレステロールレベルを低下させることができる
能力を有すると報告されている。例えば、コレステロールの産生に重要である酵
素HMG−CoAレダクターゼを阻害する作用剤が、血清コレステロールのレベ
ルを減ずることが報告されている。この種類の化合物の具体例は米国特許第4,
231,938号に開示されるロヴァスタチンとして知られるHMGCoAレダ
クターゼ阻害剤である。血清コレステロールを低下させると報告される他の作用
剤には、腸系において胆汁酸と結合することによって作用し、そのため“胆汁酸
封鎖剤”と名付けられる作用剤がある。このような作用剤の多くが腸管内で胆汁
酸を封鎖することによって作用すると考えられる。この結果、腸肝系内で循環す
る胆汁酸のレベルが低下し、肝臓内でのコレステロールからの合成による胆汁酸
の補充が促進されて、肝臓LDL受容体のアップレギュレーション(upregulati
on)が生じ、このようにして循環血液コレステロールレベルが低下する。
スクワレンシンターゼはコレステロール生合成の第1関連(committed)工程
を触媒するミクロソーム酵素である。ファルネシルピロホスフェート(FPP)
2分子がニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)の
還元形の存在下で縮合して、スクワレンを形成する。コレステロールへのこの関
連工程の阻害はユビキノン、ドリコール及びイソペンテニルt−RNAへの生合
成経路を非封鎖状態に残すべきである。高いコレステロールレベルは虚血性の心
血管疾患の主要な危険性要素の1つであることが知られている。したがって、ス
クワレンシンターゼを阻害する作用剤は、当然、コレステロールレベルの低下が
望
ましい疾患及び医学的状態、例えば高コレステロール血症及びアテローム性硬化
症の治療に有用である。
今までは、スクワレンシンターゼ阻害剤の設計は基質ファルネシルピロホスフ
ェート(EPP)の類似体の製造、それ故、リン基を含む化合物に重点を置いて
いた。例えば、リン含有スクワレンシンターゼ阻害剤の製造は公開ヨーロッパ特
許出願第409,181号に報告されており;スクワレンシンターゼの阻害剤と
してのイソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネートはビラー(Biller)
等のJ.Med.Chem.,1988,31,1869頁に報告されている。
キヌクリジン誘導体は例えばヨーロッパ特許第458,214号、米国特許第
4,599,344号、米国特許第3,725,410号、英国特許第1,41
6,958号、キム(Khim),Farm,12(11),(1978),56〜
60頁;キム,Farm,7(8),(1973),20〜24頁、Heter
ocycles,24,(1986),971〜7頁、キム,Geterots
iklSoedin,3,(1983),381〜5頁と7,(1976),7
76〜780頁に報告されている。発明の開示
本発明は、ある種の複素環式誘導体がスクワレンシンターゼの阻害剤であり、
それ故、スクワレンシンターゼの阻害が望ましい疾患及び医学的状態の治療に有
用であるという発見に基づく。
本発明によると、スクワレンシンターゼの阻害が望ましい疾患又は医学的状態
を治療するための薬剤の製造への、式I(式は、ここで述べる他の化学式と共に
、この後に記載する)[式中、
R1は水素若しくはヒドロキシであり;
R2は水素である;
又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である
;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ
ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ
ルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N −(C1−C6)アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)
アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスル
フィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1−
C6)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6)
アルキルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換される
フェニルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−S(O)nCH2
−から選択される場合には、R1はヒドロキシではない]
で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物はスクワレンシンターゼ阻害剤であり、そのためコレステロー
ル生合成を阻害する性質を有する。したがって、本発明の化合物は、スクワレン
シンターゼの阻害が望ましい疾患又は医学的状態、例えば血漿中のコレステロー
ルレベルの低下が望ましい疾患又は医学的状態の治療に有用である。特に、本発
明の化合物は高コレステロール血症及び/又は例えばアテローム性硬化症のよう
なアテローム性血管変性に関連した虚血性疾患の治療に有用であると考えられる
。本発明の化合物は真菌感染症の治療にも有用であると考えられる。
したがって、本発明の他の特徴によると、このような治療を必要とする温血動
物(例えばヒト)におけるスクワレンシンターゼの阻害方法であって、式I化合
物(ここで定義する通り)又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を前記動物
に投与することを含む前記方法を提供する。特に、本発明はコレステロール生合
成の阻害方法を提供し、さらに詳しくは、高コレステロール血症及びアテローム
性血管変性(例えばアテローム性硬化症)の治療方法を提供する。
したがって、本発明は血漿中のコレステロールレベルの低下が望ましい疾患及
び医学的状態(例えば高コレステロール血症及びアテローム性硬化症)の治療用
薬剤の製造への式I化合物(ここで定義する通り)又はその薬剤学的に受容され
る塩の使用をも提供する。
式I化合物がキラル中心を含む場合に、本発明の化合物が光学活性形又はラセ
ミ形で存在し、光学活性形又はラセミ形で単離されうることは理解されよう。本
発明はスクワレンシンターゼを阻害する有益な薬理学的効果を有する式I化合物
の光学活性形又はラセミ形をも含む。光学活性形の合成は技術上周知の有機化学
の標準方法によって、例えばラセミ形の分割、光学活性な出発物質からの合成、
又は不斉合成によって実施することができる。ある種の式I化合物が幾何異性体
として存在しうることも理解されよう。本発明はスクワレンシンターゼを阻害す
る有益な薬理学的効果を有する式I化合物の如何なる幾何異性体をも含む。
例えば“アルキル”のような一般的用語が、例えばブチル又はt−ブチルのよ
うな、直鎖基と分枝鎖基の両方を含むことも理解すべきである。しかし、例えば
“ブチル”のような特定の用語を用いる場合には、これは直鎖若しくは“ノルマ
ル”ブチル基を明確に表し、例えば“t−ブチル”のような分枝鎖異性体は特に
意図される場合に記載される。
CR1−CR2が二重結合であるように、R1とR2が結合する場合には、式I中
の複素環が式Iaに示される2,3 −ジヒドロキヌクリジン部分を含むことは
理解されよう。
(C1−C6)アルカノイル基のオキシム誘導体が式:−C(Ra)=NOH[
式中、Raは水素又は(C1−C6)アルキルである]で示されるアルドオキシム
及びケトオキシムを含み、これらのオキシムのO−エーテルが式:−C(Ra)
=NORb [式中、Raは水素又は(C1−C6)アルキルであり、Rbは(C1
−C6)アルキルである]で示されることも理解されよう
Arに存在することができる任意の置換基の特定の意味は、例えば次の通りで
ある:アルキルとしては
:例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル又はペンチルのような(C1−C6)ア
ルキル;アルケニルとしては
:例えばアリル、プロプ−1−エニル、2−メチル−2−プ
ロペニル又は2−ブテニルのような(C2−C4)アルケニル;アルキニルとしては
:例えばプロプ−2−イニル又はブト−2−イニルのような
(C2−C4)アルキニル;アルコキシとしては
:例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、ぺントキシ又は3−メチルブトキシのような(C1−C6)アルコキ
シ;アルキルアミノとしては
:例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ
又はブチルアミノのような(C1−C4)アルキルアミノ;ジアルキルアミノとしては
:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピル
アミノ又はジプロピルアミノ;アルキルカルバモイルとしては
;N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモ
イル、N−プロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−t−ブチルカ
ルバモイル、N−ぺンチルカルバモイル、(N−(2−メチルプロピル)カルバ
モイル;ジアルキルカルバモイルとしては
:N,N−ジメチルカルバモイル若しくはN,
N−ジエチルカルバモイル;アルコキシカルボニルとしては
:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はt−
ブトキシカルボニル;アルキルチオとしては
:メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ又はブチルチオ;
アルキルスルフィニルとしては:メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プ
ロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル又はブチルスルフィニル;アルキルスルホニルとしては
:メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニル又はブチルスルホニル;ハロゲノとしては
:フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード;ハロゲノアルキルとしては
:フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され
る1個又は2個又は3個のハロ基と、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル及びsec−ブチルから選択されたアルキル基とを含むハ
ロゲノアルキル、したがって、特定の意味はトリフルオロメチル、ジフルオロメ
チ
ル及びフルオロメチルを含む;アルカノイルアミノとしては
:ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド
、イソープロピオンアミド、ブチルアミド又はイソブチルアミド;アルキレンジオキシとしては
:メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ;アルカノイルとしては
:ホルミル、アセチル、プロピオニル又はブチリル;オキシムのO−アルキルエーテル
:オキシムのメチルエーテル、エチルエーテル
、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル及びブチルエーテル。
一般に、Arは非置換フェニルであるか、又は1、2若しくは3個の置換基に
よって置換されたフェニルであることが好ましい。
特に、Arはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)
アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ
、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル
]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチ
オ、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1
−C6)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6
)アルキルエーテルから独立的に選択された1個以上の置換基を任意に有するフ
ェニルである。
さらに詳しくは、Arはハロゲノ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アル
キルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルコキシカル
ボニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、(
C1−C6)アルカノイル、及び式:−C(Ra)=NORb [式中、Raは(
C1−C6)アルキルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである]で示される基
から独立的に選択される1個以上の置換基を任意に有するフェニルてある。
一般には、例えば、Arがハロゲノ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C2
−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボ
ニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1
−C6)アルカノイル、及び式:−C(Ra)=NORb [式中、Raは(C1
−C6)アルキルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである]で示される基か
ら独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルであること
が好ましい。
特に重要なArの意味には、例えば、ハロゲノ、シアノ、(C1−C6)アル
キル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコ
キシカルボニル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、ハロゲノ (C1−C6)ア
ルキル、(C1−C6)アルカノイル、及び式:−C(Ra)=NORb [式中
、Raは(C1−C6)アルキルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである]で
示される基から独立的に選択される1個以上の置換基を有するフェニルがある。
特別に重要なArの意味には、2−置換−フェニル、4−置換−フェニル及び
2,4−ジ−置換−フェニルフェニルを含み、これらの基において置換基は前記
で定義した置換基から選択される。
特に重要であるArの特定の意味には、例えば4−ブトキシブチル、2−アリ
ル−4−エトキシカルボニルフェニル、2−アリル−4−シアノフェニル、4−
t−ブトキシカルボニルフェニル、4−ペントキシフェニル、4−アセチルフェ
ニル、4−プロポキシフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニ
ル、4−ぺンチルフェニル、2−アリル−4−エトキシカルボニルフェニル、4
−(3−メチルブチル)フェニル、2−アリル−4−イソプロポキシカルボニル
フェニル及び2−トリフルオロメチルフェニルがある。
Xの特定の意味は、例えば、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−
、−CH2O−、−CH2NH−又は−CH2S−を含み、特に詳しくは、−CH2
−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−又は−CH2O−を含む。一般には、例
えば、Xが−C≡C−又は−CH2O−であり、特に−C≡C−であることが好
ましい。
R1とR2の特定の意味はR1とR2の両方が水素である場合であるか、又はR1
がヒドロキシであり、R2が水素である場合である。例えば、R1がヒドロキシで
あり、R2が水素であることが好ましい。
本発明の1実施態様では、R1とR2の両方は水素てあり;XとArは上記意味
のいずれかを有する。
本発明の第2実施態様では、R1はヒドロキシであり、R2は水素であり;Xと
Arは上記意味のいずれかを有する。
本発明の他の実施態様では、R1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるよう
に、共に結合し;XとArは上記意味のいずれかを有する。特に好ましい、特定
の意味は上記の適当な意味を含む。
本発明の他の実施態様では、R1は水素又はヒドロキシてあり、R2は水素であ
るか;又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合し;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S−,及び−SCH2−から選択され;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、(
C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1
−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(
C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1
−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル
キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノイル
アミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルで
ある;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−SCH2−から選択される
場合には、R1はヒドロキシではない。
特に好ましい、特定の意味は上記の適当な意味を含む。
本発明の他の実施態様では、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素であ
るか;又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合し;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−CH2N
H−及び−CH2S−から選択され:Arは、任意に非置換であるか又はハロゲ
ノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(
C1−C6)アルキルカルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ
ニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6
)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、
(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)
アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6
)アルキル及び(C1−C6)アルカノイルアミノから独立的に選択される1個以
上の置換基によって置換されるフェニルである。
特に好ましい、特定の意味は上記の適当な意味を含む。
他の実施態様では、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素であるか;又
はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合し;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−から選択さ
れ;Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル
、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、
(C1−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ
[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、
(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)
アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノ
イルアミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニ
ルである。
特に好ましい、特定の意味は上記の適当な意味を含む。
本発明の化合物の多くは新規であり、本発明の他の特徴として提供される。
したがって、本発明によると、式Iにおいて、
R1は水素若しくはヒドロキシであり;
R2は水素である;
又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である
;
Arは任意に、非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アル
ケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アル
キルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカ
ルバモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)
アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスル
フィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1−
C6)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6)
アルキルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換される
フェニルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−S(O)nCH2
−から選択される場合には、R1ヒドロキシではない;
R1はヒドロキシであり、R2は水素であり、Xは−CH2CH2−であり、Arは
4−クロロフェニルである;
R1とR2は水素てあり、Xは−OCH2−てあり、Arはフェニル又は3−クロ
ロフェニルである;
R1とR2は水素であり、Xは−SCH2−であり、Arは4−メトキシフェニル
である;
R1とR2は水素であり、Xは−CH=CH−であり、Arはフェニル、3,4−
ジクロロフェニル、3−クロロフェニル又は4−クロロフェニルである;
R1とR2は水素であり、Xは−CH2CH2−であり、Arは4−クロロフェニル
である;
R1とR2は水素であり、Xは−CH2NH−であり、Arはフェニルである;
R1とR2は水素であり、Xは−CH2CO−であり、Arはフェニル、4−トリ
フルオロメチルフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−フ
ルオロフェニル又は3−トリフルオロメチルフェニルである;
R1とR2は水素であり、Xは−NHCH2−であり、Arはフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル又は2−クロロフェニルである;及び
R1とR2は水素であり、Xは−CH2O−であり、Arはフェニルである、式I
化合物又はその薬剤学的に受容される塩をも提供する。
特に好ましい、特定の意味は上記の適当な意味を含む。
1実施態様では、式Iにおいて、
R1はヒドロキシであり;
R2は水素である;
又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡O−、−OCH2O−、−OC
H2−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−C
H2S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2であ
る;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ
ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ
ルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカル
バモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)ア
ルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフ
ィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1−C6
)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6)アル
キルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェ
ニルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−S(O)nCH2−か
ら選択される場合には、R1はヒドロキシではない、
式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩を、但し、R1がヒドロキシであり
、R2が水素であり、Xが−CH2CH2−であり、Arが4−クロロフェニルで
ある化合物とその薬剤学的に受容される塩とを除外して、提供する。
特に好ましい、特定の意味は上記の適当な意味を含む。したがって、例えば、
R1がヒドロキシであり、R2が水素であることが一般に好ましい。
他の実施態様では、式Iにおいて、
R1は水素であり;R2は水素てあり;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である
;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ
ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ
ルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカル
バモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)ア
ルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフ
ィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1−C6
)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6)アル
キルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェ
ニルである、
式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩を提供する、但し、式Iにおいて、
Xが−CH2CH2−であり、Arが4−クロロフェニルである;
Xが−OCH2−であり、Arがフェニル又は3−クロロフェニルである;
Xが−SCH2−であり、Arが4−メトキシフェニルである;
Xが−CH=CH−であり、Arがフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−
クロロフェニル又は4−クロロフェニルである;
Xが−CH2CH2−であり、Arが4−クロロフェニルである;
Xが−CH2NH−であり、Arがフェニルである;
Xが−CH2CO−であり、Arがフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル
、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル又は3ー
トリフルオロメチルフェニルである:
Xが−NHCH2−であり、Arがフェニル、3,4−ジメトキシフェニル又は
2−クロロフェニルである;及び
Xが−CH2O−であり、Arがフェニルである、
式I化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とを除外する。
R1、R2、X及びArの特に好ましい、特定の意味は上記意味を含む。
特に、R1がヒドロキシ又は水素であり、R2が水素であり、Xが−CH2CH2
−である場合には、Arはハロゲノフェニルではなく、さらに詳しくはArはハ
ロゲノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルカ
ノイルアミノ、カルバモイル、アルキルスルホニル又はアルキルカルバモイル置
換基によって任意に置換されるフェニルではない。
特に、R1とR2が水素である場合には、Xは−CH2O−、−OCH2−、−C
H2S(O)n−又は−S(O)nCH2−ではなく;
R1とR2が水素であり、Xが−CH2CO−である場合には、Arはトリフルオ
ロメチル、ハロゲノ及び(C1−C6)アルコキシから選択される1個以上の基に
よって任意に置換されるフェニルではない;
R1とR2が水素であり、Xが−NHCH2−である場合には、Arは(C1−C6
)アルコキシ及びハロゲノから選択される1個以上の基によって任意に置換され
るフェニルではない;
R1とR2が水素であり、Xが−CH=CH−である場合には、Arは1個以上の
ハロゲノ基によって任意に置換されるフェニルではない;及び
R1とR2が水素であり、Xが−CH2NH−である場合には、Arはフェニルで
はない。
特定の実施態様では、R1は水素又はヒドロキシであり;R2は水素である;又
はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S−及び−SCH2−から選択され;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、(
C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1
−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(
C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1
−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル
キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノ
イルアミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニ
ルである。
特に好ましい、特定の意味は上記意味を含む。
特に重要な式I化合物群では、R1はヒドロキシであり、R2は水素である;
又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2
−、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2
S(O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である
;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ
ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ
ルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカル
バモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)ア
ルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフ
ィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンオキシ、(C1−C6)
アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6)アルキ
ルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニ
ルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−SCH2−から選択さ
れる場合には、R1はヒドロキシではない;また、R1がヒドロキシであり、R2
が水素であり、Xが−CH2CH2−である場合に、Arはハロゲノ、ヒドロキシ
、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルカノイルアミノ、カル
バモイル、アルキルスルホニル又はアルキルカルバモイル置換基によって任意に
置換されるフェニルではない。
特に好ましい、特定の意味は適当な上記意味を含む。
好ましい化合物群ては、R1はヒドロキシてあり、R2は水素であり;
Xは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−CH2N
H−、−CH2CO−、−COCH2−及び−SCH2−から選択され;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、(
C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1
−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(
C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1
−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル
キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノイル
アミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルで
ある;但し、Xが−CH2CH2−であり、Arが4−クロロフェニルである化合
物を除外する。
特に好ましい、特定の意味は適当な上記意味を含む。
したがって、本発明の他の実施態様では、式Iにおいて、R1は水素若しくは
ヒドロキシであり、R2は水素である;又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結
合であるように、共に結合する;
Xは−CH=CH−、−C≡C−又は−CH2O−から選択され;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、(
C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1
−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(
C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1
−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル
キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノイル
アミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルで
ある;但し、R1とR2が両方とも水素であり、Xが−CH2O−である場合には
、Arは非置換フェニルではなく;R1とR2が両方とも水素である場合に、Ar
はフェニルではない、式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩を提供する。
特に好ましい、特定の意味は適当な上記意味を含む。特定の実施態様では、例
えば、Xが−CH2O−である場合に、R1はヒドロキシであり、R2は水素であ
る。
本発明の特別な実施態様では、R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素で
あり;Xは−C≡C−であり;
Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、(
C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1
−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[(
C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1
−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル
キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノイル
アミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルで
ある。
特に好ましい、特定の意味は適当な上記意味を含む。
特に重要である本発明の化合物は、添付実施例に記載する化合物(及びそれら
の薬剤学的に受容される塩)を含み、そのため、本発明の他の特徴として提供さ
れる。したがって、特に、本発明は下記化合物:
3−(4−エトキシカルボニル−2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン;
3−(2−アリル−4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジ
ン;
3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン;
3−[2−(4−ブトキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン
;
3−[2−(4−ぺントキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジ
ン;
3−[2−(4−ぺンチルフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン
;
3−[2−(4−エトキシカルボニル−2−アリルフェニル)エチニル]−3−
ヒドロキシキヌクリジン;及び
3−(2−アリル−4−イソプロポキシカルボニルフェノキシメチル)−3−ヒ
ドロキシキヌクリジン
及びそれらの薬剤学的に受容される塩から選択される化合物を提供する。
本発明の適当な薬剤学的に受容される塩は、薬剤学的に受容されるアニオンを
供給する無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩を含む。したがって、本発明
の塩の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸による酸付加塩を含む。
さらに、適当な薬剤学的に受容される塩は、[例えば式I化合物がカルボキシの
ような酸性置換基を有する場合のように、式I化合物が充分に酸性である場合に
は]薬剤学的に受容されるカチオンを供給する塩基によって形成される塩を含む
。適当な塩基はアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩)、アルカ
リ金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩)、アンモニウム塩、若しく
は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン又はモ
ルホリンによる塩のような、生理的に受容されるカチオンを供給する有機塩基に
よる塩を含む。
本発明の化合物は構造的に類似した化合物の製造に適用可能であると既に判明
している有機化学の標準操作によって得ることができる。式I化合物又はその薬
剤学的に受容される塩の製造のためのこのような操作は本発明の他の特徴として
提供され、下記の好ましい方法によって具体化され、この方法において、種々な
一般的ラジカル、例えばR1、R2、X及びArは上記で定義した意味のいずれか
を有する。
したがって、本発明によると、式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩の
製造方法であって、下記プロセスを含む方法をも提供する:
(a)R1とR2が両方とも水素である式I化合物については、CR1−CR2が二
重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I化合物を還元する。
この還元は例えば接触水素化又は適当な還元剤との反応によって実施すること
ができる。適当な反応条件は、例えば、貴金属を含む触媒を用いる接触水素化を
含む。特定の触媒には、パラジウム、白金及びニッケル(特に、ラネーニッケル
として知られる微粉状である場合)と、貴金属が例えば炭素のような担体に支持
される触媒とがある。担体付き触媒の特定の例はPd/Cである。還元は例えば
アルコール(例えばエタノール)のような溶媒中、周囲温度において(又は近く
で)、任意に圧力下で好都合に実施することができる。
他の適当な反応条件には、例えば、ジボランのようなボランによる還元がある
。この反応は一般に、例えば、テトラヒドロフラン又はメチルt−ブチルエーテ
ルのような溶媒中で、例えば0〜600℃において実施することができる。この
還元中に、周囲温度未満に(例えば約0℃に)冷却することが好ましい。発生し
たボランは例えば酢酸のような有機酸による処理によって加水分解され、この加
水分解は0〜600℃において実施され、加熱(例えば還流)によって促進する
ことができる。
(b)CR1−CR2が二重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I化
合物については、R1がヒドロキシであり、R2が水素である式I化合物を脱水す
る。
この脱水は例えば硫酸(例えば濃硫酸)又はp−トルエンスルホン酸のような
酸を用いて実施することができる。この反応は加熱によって好都合に実施するこ
とができ、不活性溶媒が好都合に用いられる。例えば、この反応は硫酸を用いて
約70〜130℃の温度において;又は例えばトルエン若しくはキシレンのよう
な炭化水素溶媒中で周囲温度から還流までにおいて、好ましくは還流においてp
−トルエンスルホン酸を用いて実施することができる。この脱水は例えばジクロ
ロメタンのような不活性溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて(周囲温度から還流
温度までにおいて)実施することもできる。
例えばCH2O及びCH2SのようなXの意味のためには、(c)以下に述べる
プロセスが一般に用いられる。
(c)CR1−CR2が二重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I化
合物については、Zが脱離基である式II化合物を塩基によって処理する。
Zの適当な意味は、例えばクロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン、又はメ
チルスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシ基を含む。適当な塩基
には、水酸化物(例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム)と、アルコキシ
ド(例えばカリウムt−ブトキシド又はナトリウムエトキシド)とがある。
この反応は溶媒、好ましくは極性有機溶媒の存在下で好都合に実施することが
できる。適当な溶媒には、例えばアルコール(例えばエタノール)、又は例えば
ジメチルホルムアミド若しくはN−メチルピロリドンのような非プロトン性溶媒
がある。この反応は周囲温度において又は、例えば周囲温度〜反応混合物の還流
温度のような、高温において実施することができる。この方法は一般に、Xが−
CH2O−又は−CH2S−である場合には、(b)に述べた方法よりも好ましい
。
式II化合物はR1がヒドロキシである式I化合物から製造することができる
。例えば、Zがハロゲンである場合には、R1がヒドロキシであり、R2が水素で
ある式I化合物を適当なハロゲン化リン(例えば、PCl5、PBr3又はPI3
)と反応させることができる、Zがクロロである場合には、塩化チオニルと反応
させることができる。R1がヒドロキシである式I化合物を塩化メシルと反応さ
せて、Zがメチルスルホニルオキシである化合物を得ることができ、塩化トシル
と反応させて、Zがトルエンスルホニルオキシである化合物を得ることができる
。
(d)Xが−CH2CO−である式I化合物については、Mが金属原子である式
IIIの有機金属化合物又はその誘導体を式IV化合物と反応させる。
Mの適当な意味には、例えばマグネシウムとリチウムがある。Mがマグネシウ
ムである場合には、Mは、式IIIの有機金属化合物がグリニャール試薬として
知られる形であるように、式:−MgX [式中、Xは例えばヨード又はブロモ
のようなハロゲン原子である]の誘導体として好都合に存在する。この反応は一
般に、乾燥ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で実
施される。例えば、この反応は0℃から反応混合物の還流温度までの温度におい
て実施することができる。
式III化合物は式:Ar−“hal”[式中、“hal”は例えばヨード又
はブロモのようなハロゲン原子である]の対応化合物から技術上周知であるよう
に製造することができる。
(e)Xが−CH2−NH−又は−NHCH2−てある式I化合物については、式
I化合物[式中、Xは(適切に)−CH=N−又は−N=CH−である]を還元
する。
この反応は水素化物のような化学的還元剤を用いて、例えばアルコールのよう
な溶媒中で周囲温度において実施することができる。したがって、特定の例では
、この還元をホウ水素化ナトリウムを用いてメタノール溶媒中で周囲温度におい
て実施することができる。この還元はまた、上記(a)で述べた条件と同様な条
件を用いて、選択的な接触水素化によって実施することもできる。
好ましい還元方法がXの意味に依存することは理解されよう。したがって、例
えば、脱ベンジル化(debenzylation)が可能である場合には(例えば、Xが−
NHCH2−である場合)、化学的還元剤を用いることが一般に好ましい。
Xが−CH=N−である式I化合物は式V化合物と式VI化合物との反応によ
って製造することができる。この反応は一般に、例えばトルエン又はベンゼンの
ような不活性炭化水素溶媒中で加熱しながら(例えば還流下で)実施され、反応
中に発生する水を共沸蒸留により除去することによって反応が促進される。同様
に、Xが−N=CH−である式I化合物は、式VII化合物と式VIII化合物
との反応によって製造することができる。
(f)Xが−CH2NH−、−CH2O−、−CH2S−であり、R1がヒドロキシ
であり、R2が水素である式I化合物については、式IX化合物[式中、Zが適
切に−NH2、−OH又はSHである]を式X化合物と反応させる。
この反応は、例えば不活性炭化水素(例えばトルエン)のような溶媒中で加熱
しながら好都合に実施される。この反応は酸又は塩基の存在によって促進するこ
とができる。
式X化合物は好ましくは使用現場で、例えばキヌクリジン−3−オンをヨウ化
トリメチルスルホキソニウムによって、例えばジメチルホルムアミドのような溶
媒中の例えば水素化アルカリ金属(例えば水素化ナトリウム)又は例えば水性溶
媒のような溶媒中の例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で処理するこ
とによって製造する。
式X化合物は技術上周知であるように“ハロヒドリゾ”から製造することもで
きる。例えば、対応オレフィンにHOCIを添加することによって、ハロヒドリ
ンを製造し、このハロヒドリンを塩基(例えばNaOH)で処理して、式X化合
物を得ることができる。
(g)Xが−CH=CH−である式I化合物については、式XI化合物を式V化
合物と塩基の存在下で反応させる。
適当な塩基は例えばカリウムt−ブトキシドのようなアルコキシドを含み、こ
の反応は例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で周囲温度未満(例え
ば−40℃〜0℃)に冷却しながら;及び例えばジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシドのような溶媒中で例えば水素化ナトリウムのような水素化金属
を用いて好都合に実施される。特に適当な塩基は例えば、ジメチルスルホキシド
のような溶媒中で好都合に用いられる、例えばナトリウムジメシル(sodium dim
syl)である。
式XI化合物は式:ArCH2−hal[式中、“hal”は例えばクロロの
ようなハロゲンである]で示される化合物とトリフェニルホスフィンとの反応に
よって、技術上周知であるように製造することができる。
(h)Xが−CH2CH2−である式I化合物については、Xが−CH=CH−で
ある式I化合物を還元する。
この反応は上記(a)に述べた条件と同様な条件を用いる接触水素化によって
好都合に実施することができる。
代替え合成法では、式:ArCH2CH2−hal[式中、“hal”は例えば
ブロモのようなハロゲン原子である]で示される化合物をキヌクリジン−3−オ
ンと、sec−ブチルリチウムの存在下において、例えばテトラヒドロフランの
ような不活性溶媒中で冷却しながら(例えば−70℃)反応させる。
(i)Xが−COCH2−である式I化合物については、Mが金属原子である式
XII化合物又はその誘導体を式XIII化合物と反応させる。
Mの適当な意味と適当な反応条件は上記(d)に記載したものである。式XI
I化合物は対応ハロゲノ化合物から、上記(d)に述べた式III化合物の製造
と同様に製造することができる。
(j)Xが−CH2O−又は−CH2S−である式I化合物については、式XIV
化合物を式XV化合物[式中、Z1は脱離基であり、Z2は−YMであるか、又は
Z1は−YMであり、Z2は脱離基てあり、Yは(適切に)酸素又は硫黄であり、
Mは金属原子である]と反応させる。
適当な脱離基は、例えばハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ又はヨード)、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを含み;適当な金属は例えばナトリウム及びリチウムを含む。
このプロセスは一般に、例えば炭化水素(例えばトルエン若しくはキシレン)
又はエーテル(例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフラン)のような、適当
な溶媒の存在下で、例えば20〜150℃の範囲内の温度において実施する。
特にZ1が−YMである場合には、反応中にキヌクリジンの窒素原子を以下の
(l)に述べるように保護することが望ましい。R1がヒドロキシ基を表す場合
にはR1を例えばシリルエーテルとして保護することが望ましい。
(k)Xが−OCH2−又は−SCH2−であり、R1とR2が両方とも水素である
式I化合物については、Yが適当に酸素又は硫黄である式XVI化合物をZが脱
離基である式XVII化合物と反応させる。
適当な脱離基は例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのようなハロゲン、メタ
ンスルホニルオキシ及びトルエンスルホニルオキシを含む。この反応は一般に例
えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)の
ような塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で実施する。
(l)Xが−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−又は−CH2S−である式I
化合物については、Qが保護基である式XVIII化合物を脱保護する。
Qの適切な意味には、例えば−BH3又は酸素原子がある。Qが−BH3である
場合に、脱保護を例えばアセトンのような溶媒中での例えば塩酸のような酸によ
る処理によって実施することができる。Qが酸素原子である場合には、脱保護を
例えば二酸化硫黄のような適当な還元剤を用いた還元によって実施することがで
きる。Xが−CH2O−又は−CH2S−である式XVIII化合物は、(j)に
述べた方法と同様な方法によって製造することができ、Xが−OCH2−又は−
SCH2−である場合には、上記(k)に述べた方法と同様な方法によって、但
し、キヌクリジン部分を含む出発物質をQによって保護して製造することができ
る。Xが−CH2O−又は−CH2S−であり、R1がヒドロキシであり、R2が水
素である式XVIII化合物の好ましい製造方法は、Qによって保護された式X
化合物を式IX化合物とジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在下で反応
させる、(f)に述べた操作と同様な操作による方法である。種々な出発物質中
のキヌクリジン部分は技術上周知の方法を用いて保護することができる。したが
って、例えば、QがBH3である物質は適当なキヌクリジン部分をBH3・TH3
と一般に冷却しながら(例えば−70℃)反応させることによって製造すること
ができ、Qが酸素原子である物質は適当なキヌクリジン部分を例えば30%過酸
化水素によって酸化することによって製造することができる。
(m)Xが−C≡C−である式I化合物については、Xが−CH=CH−である
式I化合物をハロゲンと反応させた後に、塩基によって処理する。
適当なハロゲンは臭素であり、この反応は例えば四塩化炭素のような不活性な
溶媒中で好都合に実施することができる。適当な塩基には、例えばカリウムt−
ブトキシドがある。この処理は例えばTHFのような溶媒中で加熱しながら(例
えば、周囲温度から約70℃までの温度において)好都合に実施される。
(n)R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、Xが−C≡C−である式I化
合物については、Mが金属原子である式XIX化合物をキヌクリジン−3−オン
と反応させる。
適当な金属はリチウムであり、適当な反応条件は上記(d)に述べた条件を含
む。
(o)R1とR2が水素であり、Xが−C≡C−である化合物については、Mが金
属原子である式XIX化合物をZが脱離基である式XV化合物と反応させる。
Zの適当な意味は例えばハロゲン(例えばクロロ、ブロモ又はヨード)、メタ
ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホ
ニルを含む;Mの適当な意味は例えばリチウムを含み;適当な反応条件は上記(
d)に述べた条件を含む。
(p)Xが−C≡C−であり、R1がヒドロキシであり、R2が水素である化合物
については、式XX化合物をZが脱離基である式IX化合物と触媒の存在下で反
応させる。
適当な触媒には、例えば、例えばパラジウム錯体又はニッケル錯体のような遷
移金属錯体がある。特定の触媒はパラジウム(II)錯体であり、その特別な例
はPd(PPh3)Cl2である。Zの適当な意味は、例えば、ハロゲン(例えば
クロロ、ブロモ又はヨード)、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオ
キシ及びトリフルオロメタンスルホニルを含む。この反応は一般に、例えばアミ
ン(例えばトリエチルアミン)のような塩基の存在下、例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で加熱しながら(例えば60〜100℃)実施される。この
反応は好ましくはヨウ化銅(I)の存在下で実施される。式XX化合物はスキー
ムIaと2bに従って製造することができる。
(q)Xが−C=C−であり、R1が水素又はヒドロキシであり、R2が水素であ
る化合物については、式XXI化合物をZが脱離基である式IX化合物と触媒の
存在下で反応させる。
適当な反応条件は上記(p)で述べた条件である。式XXI化合物はスキーム
1bと2aに従って製造することができる。
(r)Xが−CH=CH−である化合物については、Xが−C≡C−である式I
化合物を還元する。
この反応は上記(a)に述べた条件と同様な条件を用いて接触水素化によって
実施することができる。特に適した触媒は、例えば、Lindlar触媒(キノ
リンによって被毒される(poisoned)BaS04付きPd)である。この反応は
上記(a)に述べたような還元剤又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、例
えばジエチルエーテルのような適当な溶媒中で周囲温度において又は冷却しなが
ら実施することもできる。
(s)Xが−CH=CH−である式I化合物については、Lが適当な配位子であ
る式XXII化合物をZが脱離基である式IX化合物と触媒の存在下で反応させ
る。
Lの適当な意味は、例えば、(C1−C6)アルキルを含み、ブチルが好ましい
。Zの適当な意味、適当な触媒及び反応条件は上記(p)に述べたものを含む。
特に適した触媒は例えばトリス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム[0]で
ある。
Xが−SCH2−である式I化合物は、例えば過ヨウ素酸ナトリウムの適当量
を用いて、硫黄原子が酸素原子を有する化合物(すなわち、“スルホキシド”)
に酸化することができる。例えば過酢酸のような過酸又は過酸化水素を用いて、
硫黄原子が酸素原子を有する化合物(すなわち、“スルホン”)への酸化をさら
に実施することができる。硫黄化合物の対応スルホキシド及びスルホンへの酸化
は化学分野において周知である。Xが−CH2S−である式I化合物を対応スル
ホキシド又はスルホンに同じように酸化することができる。
ある場合には、スルホンを得るための式I化合物の酸化がキヌクリジン環の窒
素原子のN−オキシドへの若干の酸化を伴うことがある。このような場合には、
このキヌクリジンのN−オキシド部分を技術上周知の還元剤、例えば二酸化硫黄
を用いて、スルホンに影響を与えることなく再びキヌクリジン部分に還元するこ
とができる。
ここに述べる反応の一部において化合物の感受性(sensitive)基を保護する
ことが必要で/望ましいことは理解されよう。保護が必要であるか又は望ましい
場合に、保護するための適切な方法は当業者に周知である。したがって、反応物
質が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合には、ここ
に記載する反応の幾つかにおいて該基を保護することが望ましい。ヒドロキシの
適当な保護基には、例えば、トリメチルシリル若しくはt−ブチルジメチルシリ
ルのようなシリル基、テトラヒドロピラニル、及び例えばメチル若しくはエチル
エステルのようなエステル化基があり;アミノ基の保護基には、ベンジルオキシ
カルボニルとt−ブトキシカルボニルがある。カルボキシ基は対応する保護され
たアルコール形のような還元形で保護することができ、これを次に酸化するとカ
ルボキシ基になる。保護基は合成における都合の良い段階で化学分野で周知の通
常の技術を用いて除去することができる。
特定の式I化合物を製造するための好ましい方法が種々なラジカルの性質にに
依存することも理解されよう。同様に、試薬の好ましい選択は存在する種々なラ
ジカルの性質に依存する。例えば、特定の化合物を還元することが必要である場
合には、還元剤は一般に、存在する他の基に干渉しない還元剤であるように選択
される。
本発明の化合物中の種々な任意の置換基のある種の置換基が、標準的な芳香族
置換反応によって導入されるか、又は上記プロセスの前若しくは直後の通常の官
能基モディフィケーション(modification)によって生成されることができ、こ
の
ようなものとして本発明の方法態様に含まれることも理解されよう。このような
反応及びモディフィケーションには、例えば芳香族置換反応による置換基導入、
置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸かがある。このような操作の
ための試薬と反応条件は化学分野において周知である。芳香族置換反応の特定の
例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばFriedel Crafts
条件下でのハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)とを用
いるアルキル基の導入、及びハロゲノ基の導入がある。モディフィケーションの
特定の例には、例えばニッケル触媒による接触水素化又は塩酸の存在下における
加熱しながらの鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオ
のアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化がある。
式I化合物の薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、前記化合物と適
当な酸(生理学的に受容されるアニオンを供給する)又は適当な塩基(生理学的
に受容されるカチオンを供給する)との反応によって、又は任意の他の通常の塩
形成方法によって、この塩を得ることができる。
前述したように、式I化合物(又はそれらの薬剤学的に受容される塩)は酵素
スクワレンシンターゼの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は新たな(de
novo)スクワレン産生の阻害によってコレステロール生合成を抑制する。
本発明の化合物の有益な薬理学的性質は下記技法(technique)の1つ以上を
用いて実証することができる。
(a)スクワレン合成の阻害
この試験では、放射性基質(トリチウム化ファルネシルピロホスフェート)か
らのスクワレンの形成を阻止する化合物の能力を評価する。
供試化合物(test compound)をリン酸カリウム(50mM)、MgCl2(4
.95mM)、KF(9.9mM)、NADPH(0.9mM)及びラット肝臓
ミクロソーム蛋白質(20μg)を含む緩衝化溶液(buffered solution)20
0μl中25μM(micromolar)の濃度でインキュベートする。ラット肝臓ミク
ロソームを公開ヨーロッパ特許出願第324,421号に述べられた方法によっ
て調製し、分析(assay)まで液体窒素中に保存する。インキュベーションを通
して、分析バイアル(vial)を37℃に維持する。
基質(1−[3H]−ファルネシルピロホスフェート)(最終濃度20μM)
の添加によって反応を開始し、15分間の反応時間後に4%KOH 50μlの
添加によって反応を停止させる。反応生成物をC−18オクタデシル1ccBo
ndカラム(Analytichum Int製品No.617101)に加え
た後に未反応基質から分離する。水性フラクションを0.1M KOH250μ
lによって溶出する。次に、スクワレンをヘキサン中10%酢酸エチル1.0m
lによって溶出して、放射能を測定する。供試化合物の存在下と不存在下の放射
能の差を用いて、阻害レベルを評価する。供試化合物が25μMにおいて約70
%より大きく阻害するならば、供試化合物を一般に25μMと2.5μMとにお
いて再試験する。供試化合物のIC50(スクワレン産生の50%阻害を生ずる濃
度)を2種類の濃度の結果から予測される数種類の濃度(例えば5種類)におい
て該化合物を試験することによって求めることができる。次に、IC50を供試化
合物の濃度に対する阻害%のプロットから算出することができる。
一般に、式I化合物は上記試験において約0.001〜25μMの範囲内の濃
度で有意な阻害を示す。
式I化合物のスクワレンシンターゼ阻害性の例証として、以下の実施例4に述
べる化合物は3.3x10-8MのIC50を生じた。
(b)急性ラットコレステロール合成分析
これは、外部から投与された14C−アセテートからの新たな肝臓コレステロー
ル合成を評価するためのラットにおける急性生体内(in vivo)試験である。
雌ラット(35〜55g)を試験前約2週間リバース ライティング(revers
eIighting)条件(赤色光線、0200h〜1400h)に収容する。この期間
を通して、動物は食餌と飲料水とに自由に近づけさせる。試験時に、動物の体重
は125〜150gである筈である。
供試化合物を0.5%ポリソルベートに溶解又は懸濁して、経口胃管栄養法に
よって、又は腹腔内若しくは静脈内注入によって投与することができる。対照動
物にはビヒクル(vehicle)のみを投与する。1時間後に、生理食塩水0.25
ml量中の25μCiの[2−14C]アセテート(NEN DUPONT,比活
性,45〜60mCi/mmol NEC−085H又はAMERSHAM,比
活性,
50〜60mCi/mmol CFA 14)(100μCi/ml)を腹腔内
注入する。さらに1時間後に、ラットを最終的にハロタンによって麻酔して、腹
部大静脈から血液サンプルを採取する。
血漿1mlを凍結乾燥し、エタノール性KOH(33%KOH 1部と、エタ
ノール 9部)2ml中で75℃において2時間ケン化する。等量の水を添加し
た後に、ケン化不能な脂質をヘキサン5ml量で2回抽出する。ヘキサン抽出物
を蒸発乾固させ、残渣をエタノール中に溶解して、コレステロール比放射能を測
定する。標準方法でEC50を測定することができる。
一般に、式I化合物は約0.1〜100mg/kgの範囲内の活性を示す。
例証として、実施例18に述べる化合物は約21.5mg/kgED50を示し
た。
式I化合物をそれらの最小阻止用量又は濃度の数倍で投与した場合にも明白な
毒性は検出されなかった。
前述したように、本発明の化合物はスクワレンシンターゼ阻害剤であり、それ
故、コレステロール生合成を抑制する性質を有する。したがって、本発明の化合
物は血漿中のコレステロール低下が望ましい疾患又は医学的状態、例えば高コレ
ステロール血症及び/又は例えばアテローム性硬化症のようなアテローム性血管
変性に関連した虚血性疾患の治療に有用であると考えられる。
コレステロール生合成の抑制が望ましい疾患又は医学的状態、例えば高コレス
テロール血症又はアテローム性硬化症の治療に用いる場合に、式I化合物(又は
その薬剤学的に受容される塩)を、例えば0.01〜10mg/体重kgの一般
的な範囲内の用量が摂取されるように、経口的に、静脈内に又は医学的に受容さ
れる他の経路で投与することが考えられる。しかし、正確な投与量が疾患の性質
と重症度、治療される患者の年齢と性別及び投与経路によって必然的に変化する
ことは理解されよう。
一般に、式I化合物(又はその薬剤学的に受容される塩)は通常、薬剤組成物
として、すなわち薬剤学的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーと共に投与さ
れ、このような組成物は本発明の他の特徴として提供される。
本発明の薬剤組成物は種々な投与形で存在しうる。例えば、この組成物は経口
投与のためには錠剤、カプセル剤、溶液又は懸濁剤として、直腸投与のためには
座薬として、例えば静脈内又は筋肉内注射によるような非経口投与のためには無
菌の溶液若しくは懸濁液として存在しうる。
組成物は、技術上周知の薬剤学的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーを用
いて、通常の操作によって得ることができる。経口投与のための錠剤とカプセル
剤は、式Iの活性成分(又はその薬剤学的に受容される塩)の胃における溶解を
最小にするため又は不快な味を遮蔽するために、例えば腸溶性被膜(例えば酢酸
フタル酸セルロースに基づく被膜)のような被膜付きで形成することができる。
本発明の化合物は、必要な場合には、心血管系の疾患の有用であると知られて
いる他の薬理学的作用剤の1種以上と共に、例えばHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤、胆汁酸封鎖剤、例えばフィブレート(fibrate)(例えば、ゲムフィブ
ロジル)のような、他の低コレステロール血性(hypocholesterolaemic)作用剤
、及び冠状性心疾患の治療薬と共に(又は、これらに続けて)投与することがで
きる。
本発明の化合物は抗真菌剤としての有用性も見い出すことができ、そこで本発
明は真菌感染症の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物(例
えばヒト)に式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩の有効量を投与するこ
とを含む方法をも提供する。このように用いる場合に、本発明の化合物は、上記
組成物の他に、局所投与に適用することもでき、このような組成物は本発明の他
の特徴として提供される。このような組成物は、例えばクリーム又はローション
のような、種々な形で存在しうる。
次に、本発明を非限定的な下記実施例によって説明する、実施例において、他
に指示しない限り、次のように実施した:
(i)蒸発は真空中で回転蒸発によって実施した;
(ii)操作は室温において、すなわち18〜26℃の範囲内で実施した;
(℃)フラッシュカラムクロマトグラフィー又は中圧液体クロマトグラフィー(
MPLC)は、シリカゲル(E.Merck(ドイツ,ダルムシュタット)から
得られるメルクキーゼルゲル(Merck Kieselguhr)Art.9385)上で実施
した;
(iv)収率は説明のためにのみ記載し、必ずしも入念なプロセス展開によって達
成される最大値とは限らない;
(v)プロトンNMRスペクトルは通常、内部基準としてのテトラメチルシラン
(TMS)を用いてDMSO−d6中で250MHzにおいて測定し、主要ピー
クの表示のための慣習的な下記略号を用いて、TMSを基準としたppmでの化
学シフトとして表す:s,一重線;m,多重線;t,三重線;br,幅広い;d
,二重線;
(vi)全ての最終生成物は微量分析;NMR及び/又は質量分光法によって特徴
づけた;
(vii)個々のラジカル及び再結晶溶媒に対しては通常の略号を用いる、例えば
、Me=メチル、Et=エチル、Pr=プロピル、Priイソプロピル、Bu=
ブチル、Bui=イソブチル、Ph=フェニル;EtOAc=酢酸エチル、Et2
O=エーテル、MeCN=アセトニトリル、MeOH=メタノール、EtOH=
エタノール、RriOH=2−プロパノール、H2O=水。実施例1
水(90m1)中の水酸化ナトリウム(8.8g)の溶液を、トルエン(15
0ml)中のキヌクリジン−3−オン(9.2g)と、4−ブトキシフェノール
(12.2g)と、ヨー化トリメチルスルホキソニウム(32.4g)との撹拌
混合物に加えた。この混合物を室温において64時間アルゴン雰囲気下で撹拌し
た。この混合物を酢酸エチル(4x100m1)で抽出した。この酢酸エチル抽
出物を一緒にし、2M水酸化ナトリウム(2x50m1)、水(2x50m1)
で洗浄し、次に2M塩酸(3x35ml)で抽出した。
酸性抽出液を一緒にし、5℃に冷却し、次に11M水酸化ナトリウム(25m
l)を添加することによって塩基性にした。この水性混合物を酢酸エチル(4x
70ml)で抽出し、酢酸エチル抽出液を一緒にし、飽和ブライン(50ml)
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(2g、メルク7736)によって精製し、3−(4
−ブトキシフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(1.5g)を無
色固体として得た;融点110−112℃;微量分析、実測値:C,70.7;
H,9.0;N,4.7%;C18H27NO3としての計算値:C,70.8;H
,
8.9;N,4.6%;NMR(CDCl3):1.0(3H,t),1.2−
1.8(7H,m),2.1(2H,m),1.8−2.6(1H,br)、2
.6−3.1(6H,m),3,9(2H,t),4.0(1H,d),3.8
(1H,d)及び6.8(4H,br s);m/z306(Mf+H)。実施例2
4−ブトキシフェノールの代わりに2−アリルフェノール(9.6g)を用い
て、実施例1の方法を繰り返し、3−(2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒ
ドロキシキヌクリジンを製造し、これをアセトン中に溶解し、エーテル中の塩化
水素溶液を加え、3−(2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌク
リジン塩酸塩を無色固体として得た;融点102−128℃;微量分析、実測値
:C,64.7;H,8.0;N,4.5%; C17H23NO2・HCI−0.
3H2Oとしての計算値:C,64.8;H,7.9;N,4.4%; NMR
(DMSO−d6):1.6−1.8(IH,m),1.7−2.0(2H,m
),2.1−2.3(2H,m)、3.0−3.5(8H,m),4.0−4.
1(2H,q),5.0−5.1(2H,m),5.5(1H,s),5.9−
6.1(1H,m),6.8−7.0(2H,m),7.1−7.3(2H,m
)及び10.7(1H,br);m/z274(M+H)。実施例3
t−ブトキシドカリウム(2.46g)を、乾燥テトラヒドロフラン(300
ml)中の臭化(4−ブトキシベンジル)トリフェニルホスホニウム(10.1
g)の撹拌氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温おいて
1時間撹拌した。この反応混合物を−10℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン
(20ml)中の3−ホルミルキヌクリジン(750mg)溶液を15分間かけ
て滴加した。この反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に水(1.0ml)
を加えた。このテトラヒドロフランを蒸発させ、残渣にエーテルを加えて、数回
磨砕し、濾過した。エーテル抽出物を一緒にし、蒸発させ、油状物を得、これを
溶離剤として1%0.880アンモニアを含有するジクロロメタン中の10%メ
タノールを用いて、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、Z−3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン(R
f=0.3)を得た。これをエーテル中に溶解し、エーテル中の過剰量の塩化水
素溶液を加え、固体を得、これを濾過によって回収した。このようにして、Z−
3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン塩化水素を無色固体
として得た;融点146−149℃(220mg);微量分析、実測値:C,6
8.2;H,8.4;N,4.2%;C19H27NO・HCI・0.75H2Oと
しての計算値:C,68.06;H,8.8;N,4.18%; NMR(DM
SO−d6):0.9−0.97(3H,t),1.35−1.49(2H,m
),1.66−2.16(8H,m),2.82−2.95(1H,m),3.
08−3.3(4H,m),3.41−3.58(1H,t),3.9−4.0
3 (2H,t),5.65−5.78(1H,dのd),6.43−6.53
(1H,d,J=11ヘルツ),6.9−7.0(2H,d)及び7.16−7
.26(2H,d);m/z286(M+H)。
上記の溶離剤でさらに溶離してE−及びZ−3−[2−(4−ブトキシフェニ
ル)ビニル]キヌクリジン(600mg)の混合物を得た後に、純粋なE−3−
[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン(Rf=0.19)を得
て、これを上述したようにエーテル中の塩化水素溶液を用いて、その塩酸塩に転
化し、E−3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン塩酸塩(
120mg)を得た;融点235−238℃;微量分析、実測値:C,69.0
;H,8.5;N,4.1%;C19H27NO・HCI・0.5H2Oとしての計
算値:C,68.98;H,8.77;N,4.25%; NMR(DMSO−
d6):0.89−0.97(3H,t),1.3−1.52(2H,m),1
.62−1.8(3H,m),1.82−2.1(5H,m),2.75−2.
92(1H,m),2.98−3.52(5H,m),3.91−4.01(2
H,t),6.2−6.34(1H,dのd),6.41−6.55(1H,d
,J=15.98ヘルツ),6.82−6.93(2H,d)及び7.31−7
.41(2H,d);m/z286(M+H)。実施例4
3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン塩化水素のE/Z
異性体(600mg)、炭素担体付きパラジウム(5%w/w,100mg)及
びエタノール(50ml)の混合物を、水素吸収(uptake)がもはや生じなくな
るまで、水素雰囲気下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、無
色固体残渣を得、これをアセトンから結晶化させて、3−[2−(4−ブトキシ
フェニル)エチル]−キヌクリジン塩酸塩(200mg)を得た;融点189−
190℃;微量分析、実測値:C,70.3;H,9.4;N,4.2%;C19
H29NO−HCIとしての計算値:C,70.5;H,9.27;N,4.32
%;NMR(DMSO−d6):0.88−1.0(3H,t),1.35−1
.42(2H,m),1.6−2.0(10H,m),2.7−2.85(1H
,m),3.02−3.22(4H,m),3.3−3.47(1H,m),3
.89−3.98(2H,t),6.78−6.88(2H,d),7.1−7
.2(2H,d)及び10.0−1.02(1H,br);m/z288(M+
H)。実施例5
3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(750mg)、4−ブトキシヨ
ードベンゼン(1.38g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)クロリド(175mg)、ヨー化銅(I)(88mg)、トリエチルアミン
(5.0ml)及びジメチルホルムアミド(10m1)の混合物を、75℃にお
いてアルゴン雰囲気下で2時間撹拌した。トリエチルアミン及びジメチルホルム
アミドを蒸発によって除去した。この残渣に水酸化ナトリウムの溶液(2M、1
0ml)を加え、この混合物をジクロロメタン(3x20m1)によって抽出し
た。この有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、固体残
渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、活性炭素で処理し、濾過し、濾液を
過剰量のエーテル中の塩化水素溶液で処理し、3−[2−(4−ブトキシフェニ
ル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩を固体(1.17g)とし
て得た;融点177−179℃;微量分析、実測値:C,66.8;H,7.5
;N,3.9%;C19H26NO2 ・HCI・0.25H2Oとしての計算値:C
,67.05;H,7.79;N,4.11%;NMR(DMSO−d6):0
.85−1.01(3H,t),1.32−1.55(2H,m),1.6−1
.85(2H,m),1.85−2.3(5H,m),3.0−3.6(6H,
m),3.9−4.1(2H,t),6.3−6.5(1H,br),6.86
−7.
0(2H,d),7.3−7.44(2H,d)及び10.38−10.52(
1H,br);m/z300(M+H)。
出発物質として用いた3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジンは次のよう
にして得た:
n−ブチルリチウムの溶液(ペンタン中の2M溶液の100ml)を、乾燥テ
トラヒドロフラン(400m1)中のエチニルトリメチルシラン(19.6g)
の撹拌溶液に、−700℃において20分間かけて滴加した。この混合物を−7
0℃において1時間撹拌した。次にこの混合物に乾燥テトラヒドロフラン(10
0ml)中の3−キヌクリジン(24g)溶液を加え、この混合物を−70℃に
おいて1時間撹拌した。次にこの混合物にメタノール(1ml)を加え、この混
合物を室温に温度上昇させた。溶媒を蒸発によって除去した。この残渣に、メタ
ノール(500ml)及び炭酸カリウム(40g)を加え、この混合物を1時間
撹拌した。この溶媒を蒸発によって除去した。残渣を水(500ml)を加えて
磨砕し、次に真空乾燥させて、3−エチニル−3−ヒドロキシ−キヌクリジンを
固体(21.2g)として得た;融点193−197℃;NMR(DMSO−d6
):1.25−1.3(1H,m),1.4−1.6(1H,m),1.7−
1.95(3H,m),2.55−2.8(5H,m),2.95(1H,d)
,3.2(1H,s)及び5.4(1H,s);m/z152(M+H)。実施例6
3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(302mg)、4−ヨードアセ
トアニリド(522mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(I
I)クロリド(70mg)、ヨー化銅(I)(35mg)、トリエチルアミン(
2ml)及びDMF(4ml)の混合物を、65℃においてアルゴン雰囲気下で
4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、5%炭酸ナトリウム溶液(10ml
)に注ぎ、生じた混合物を酢酸エチル(3x5ml)で抽出した。この有機抽出
物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、固体残渣を得た。この残
渣を、溶離剤として1%0.880アンモニアを含有するジクロロメタン中の1
0%メタノールの混合液を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、3−[2−(4−アセトアミドフェニル)エチニル]−3−ヒドロ
キシキヌクリジン(180mg)を得た;融点198−205℃(分解);微量
分析、実測値:C,67.9;H,7.O;N,9.5%; C17H20N2O2・
H2Oとしての計算値:C,67.55;H,7.28;N,9.27%;NM
R(DMSO−d6):1.3−1.45(1H,m),1.56−1.7(1
H,m),1.8−2.0(3H,m),2.06(3H,s),2.7−2.
8(4H,t),2.85−2.92(1H,d),3.1−3.17(1H,
d),5.65(1H,s),7.3−7.35(2H,d),7.55−7.
6(2H,d)及び10.1(1H,br);m/z285(M+H)。実施例7
3−エテニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(306mg)、4−ブトキシフ
ェニルヨードベンゼン(552mg)、ビスー(トリフェニルホスフィン)−パ
ラジウム(II)クロリド(70mg)、ヨ一化銅(I)(35mg)、トリエ
チルアミン(10ml)及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を、9
0℃においてアルゴン雰囲気下で6時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残
渣を、溶離剤として0.5%0.880アンモニア含有ジクロロメタン中5%メ
タノールから、1%0.880アンモニア含有ジクロロメタン中15%メタノー
ルまでの傾斜(gradient)を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、E−3−[2−(4−ブトキシフェニル)エテ
ニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンヨウ化水素酸塩を固体(酢酸エチルを加え
て磨砕した後)として得た;融点166−169℃;微量分析、実測値:C,5
2.4;H,6.5;N,3.2;I,29.0%;C19H27NO2・HI−0
.25H2Oとしての計算値:C,52.6;H,6.57;N,3.22;I
,29.3%; NMR(DMSO−d6):0.9−1.0(3H,t),1
.3−1.55(2H,m),1.62−1.8(2H,m),1.8−1.9
5(3H,m),1.95−2.0(1H,s),2.1−2.32(1H,b
r),3.0−3.5(6H,m),3.9−4.0(2H,t),5.55(
1H,s),6.38−6.46(1H,d,J=16.5ヘルツ),6.65
−6.73(1H,d,J=16.5ヘルツ),6.86−6.98(2H,d
),7.32−7.44(2H,d)及び9.4−9.6(1H,br),m/
z302
(M+H)。
出発物質として用いた3−エテニル−3−ヒドロキシキヌクリジンは次のよう
に製造した:
3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(5.0g)、炭酸カルシウム担
体付パラジウム(5%w/w,0.5g)及びエタノール(200ml)の混合
液を、水素900m1が消費されるまで水素雰囲気下で撹拌した。この混合液を
濾過し、蒸発させることによって、3−エテニル−3−ヒドロキシキヌクリジン
(5.0g)を油状物として得、これを放置し固体を得、さらに精製することな
く用いた;融点76−80℃;NMR(DMSO−d6):1.2(1H,m)
,1.4−1.6(3H,m),2.0(1H,m),2.45−2.85(6
H,m),4.55(1H,s),5.0(1H,dのd),5.25(1H,
dのd),6.1(1H,dのd);m/z154(M+H)。
3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジンを実施例5に記載したように製造
した。実施例8
3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(604mg)、4−ヨードベン
ゾエート(1.1g)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)
クロリド(140mg)、ヨウ化銅(I)(70mg)及び無水トリエチルアミ
ン(4ml)並びに無水ジメチルホルムアミド(8ml)の混合物をアルゴン雰
囲気下で撹拌した。この反応混合物を65℃において18時間加熱した。反応混
合物を冷却し、このトリエチルアミン及びジメチルホルムアミドを蒸発によって
除去した。この残渣に、2M水酸化ナトリウム(25ml)を加え、この混合物
をジクロロメタンで抽出した。この有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。蒸発させて、固体を得、これをアセトニトリルから結晶化
させて、3−[2−(4−エトキシカルボニルフェニル)エチニル]−3−ヒド
ロキシキヌクリジン(553mg)を無色固体として得た;融点176−177
℃;微量分析、実測値:C,72.2;H,7.3;N,4.8%;C18H21N
O3としての計算値:C,72.2;H,7.07;N,4.68%;NMR(
DMSO−d6):1.32(3H,t),1.49−2.01(5H,m),
2.
68(4H,t),2.78−3.14(2H,dのd),4.32(2H,q
),5.66(1H,br.s),7.48−7.58(2H,d)及ひ7.9
0−7.98(2H,d);m/z300(M+H)。実施例9
3M塩酸(7ml)の水溶液をアセトン(21ml)中の3−(4−アセトア
ミド−2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合
体(1.2g)の溶液に、5℃においてアルゴン雰囲気下で加えた。この溶液を
5℃において1時間撹拌し、低バルク(1ow bulk)になるまで蒸発させた。この
残渣を、2M塩酸(30ml)で希釈し、酢酸エチル(2x50ml)で洗浄し
た。酸性水溶液層を固体炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(3x70m
l)で抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発
させた。残渣をアセトン(10m1)から結晶化させて、3−(4−アセトアミ
ド−2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(0.5g)
を無色固体として得た;融点170−172°C;微量分析、実測値:C,69
.0;H,8.1;N,8.7%;C,19H26N2O3としての計算値:C,69
.1;H,7.9;N,8.5%;NMR(DMSO−d6):1.1−1.3
(1H,m),1.4−1.7(2H,m),1.8−2.2(5H,m),2
.5−2.9(6H,m),3.7−4.0(2H,q),4.6(1H,s)
,4.9−5.6(2H,m),5.8−6.1(1H,m),6.8−7.0
(1H,d),7.3(1H,d),7.3−7.5(1H,dのd)及び9.
7(1H,s);m/z331(M+H)。
出発物質として用いた3−(4−アセトアミド−2−アリルフェノキシメチル
)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体(complex)は次のようにして得
た:
ボランーテトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中1M溶液の135
ml)を乾燥テトラヒドロフラン(300ml)中の3−キヌクリジノン(16
.9g)の撹拌溶液に、−70℃において30分間かけて滴加した。反応混合物
に水(20ml)を−70℃において加えた。溶媒を蒸発によって除去した。ブ
ラインの飽和溶液(250ml)を残渣に加え、この混合物を固体炭酸ナトリウ
ムを加えることによって塩基性にした。この混合物をジクロロメタン(4x10
0
ml)で抽出した。このジクロロメタン抽出物を一緒にし、シリカゲル(メルク
9385、60g)を加え、混合物を蒸発させて、自由流動性(free flowing)
粉末を得た。シリカゲルに予め吸収させたこの物質を、別の一回分(a further
portion)のシリカゲルにおいて溶離剤として25%酢酸エチル/ペンタンの混
合物を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−キ
ヌクリジノンボラン複合体(17.0g)を無色固体して得た;融点162−1
64℃;NMR(CDCl3):0.7−2.3(3H,br),2.0−2.
3(4H,m),2.7(1H,m),3.0−3.4(4H,m)及び3.5
(2H,s)。
乾燥ジメチルホルムアミド(140ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60
%w/w分散液、4.4g;固体を石油エーテルで洗浄することによって油を除
去した)の撹拌氷冷懸濁液に、粉末ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(24.
4g)を、10−15℃に温度を維持しながらアルゴン雰囲気下で滴加した。こ
の混合物を室温に温度上昇させた。撹拌混合物に固体3−キヌクリジノンボラン
複合体(15.5g)を、氷浴を用いて25−30℃に温度を維持しながら加え
た。次に混合物を室温において16時間撹拌した。混合物を水(1400ml)
に注ぎ、混合物を酢酸エチル(4x400m1)で抽出した。
酢酸エチル抽出物を一緒にし、水(3x300ml)で洗浄し、乾燥(Na2
SO4)させ、蒸発させた。残渣を溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカ
ゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−メチレンキ
ヌクリジンオキシドボラン複合体(13.8g)を無色固体として得た;融点7
4−77℃;微量分析、実測値:C,63.1;H,10.6;N,9.2%;
C8H16BNOとしての計算値:C,62.8;H,10.5;N,9.2%;
NMR(CDCl3):0.6−2.3(3H,b1),1.6(IH,m),
1.7−1.9(1H,m),1.9−2.0(2H,m),2.1−2.3(
1H,m),2.8(2H,q)及び2.9−3.4(6H,m);m/z15
2(M−H)。
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の4−アセトアミド−2−アリルフ
ェノール(1.4g)、3−メチレンキヌクリジンオキシドボラン複合体(1.
1
g)及び粉末炭酸カリウム(2.lg)混合物を、70℃においてアルゴン雰囲
気下で3.5時間加熱した。混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3
x70ml)て抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、2M水酸化ナトリウム
(2x40ml)、水(2x60ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸
発させた。残渣を溶離剤としてジクロロメタンから40%酢酸エチル/ジクロロ
メタンの勾配を用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、3−(4−アセトアミド−2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒ
ドロキシキヌクリジンボラン複合体(2.6g)を無色固体として得た;融点1
40−143℃;NMR(CDCl3):0.6−2.4(3H,br),1.
5−1.7(1H,m),1.7−1.9(2H,m),2.1(3H,s),
2.1−2.4(2H,m),2.8(1H,s),2.8−3.3(6H,m
),3.3−3.4(2H,d),3.8−4.0(2H,q),4.9−5.
1(2H,m),5.8−6.0(1H,m),6.7−6.8(1H,d),
7.1−7.3(2H,m)及び7.3−7.5(1H,m);m/z343(
M+H)。実施例10
4−アセトアミド−2−アリルフェノールの代わりに4−アセトアミドフェノ
ール(0.9g)を用いて、実施例9の方法を繰り返した。このようにして、3
−(4−アセトアミドフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(0.
3g)を無色固体として得た;融点185−188℃;微量分析、実測値:C,
66.0;H,7.9;N,9.3%;C16H22N2O3としての計算値:C,6
6.2;H,7.7;N,9.7%;NMR(DMSO−d6):1.1−1.
3(1H,m),1.3−1.6(2H,m),1.8−2.1(2H,m),
1.9(3H,s),2.4−2.9(6H,m),3.7−3.9(2H,q
),4.6(1H,s),6.8−6.9(2H,d),7.4−7.5(2H
,d)及び9.7(1H,s);m/z291(M+H)。実施例11−52
実施例5に記載した操作と同様な操作を用いて、下記式1化合物(式中、X=
−C≡C−、Y2及びY4は指定の意味を有する)を式2の対応化合物[式中、Z
は他に記載しない限りヨードである]から製造した、精製と例外は記載する通り
である。実施例11
Y2=H, Y4=NO2
溶離剤として酢酸エチル中の5%エタノールを用いてアルミナ(ICN N3
2−63)上で精製して、標題化合物を固体として得た;融点237−240℃
;NMR:1.2−1.4(1,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−
2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1
H,d),3.05−3.15(1H,d),5.72(1H,s),7.62
−7.71(2H,d)及び8.18−8.27(2H,d)。実施例12
Y2=H,Y4=CH3
溶離剤として1%アンモニアを含有するジクロロメタン中の10%メタノール
(密度、0.88g/cm3)から1%アンモニアを含有するジクロロメタン中
の20%メタノール(密度、0.88g/cm3)の勾配を用いて、シリカゲル
上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体と
して得た;融点179−182℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.
5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.32(3H,s
),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05
−3.15(1H,d),5.5(1H,s),7.12−7.22(2H,d
)及び7.25−7.35(2H,d)。実施例13
Y2=H, Y4=OCH3
溶離剤として0.5%トリエチルアミンを含有する水中の80%メタノールを
用いて分取HPLC(Gilson Dynamax−60Aカラム)によって
精製して、標題化合物を固体として得た;融点172−173℃;NMR:1.
2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3
H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3
.05−3.15(1H,d),3.8(3H,s),5.55(1H,s),
6.9−6.97(2H,d)及ひ7.3−7.37(2H,d)。実施例14
Y2=H,Y4=OH
溶離剤として0.5%トリエチルアミンを含有する水中の80%メタノールの
混合物を用いて分取HPLC(ギロソン ダイナマックス−60Aカラム)によ
って精製して、標題化合物を得た;NMR:1.2 −1.4(1H,m),1
.5ー1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(
4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d
),5.55(1H,s),6.7−6.79(2H,d)及ひ9.5−10.
1(1H,br)。
式2の化合物は次のように製造した。
ジクロロメタン(10ml)中の塩化t−ブチルージメチルシリル(3.0g
)溶液を、ジクロロメタン(90ml)中の4−ヨードフェノール(4.4g)
及びイミダゾール(1.4g)の撹拌溶液に、温度を10℃と5℃との間に維持
しながら滴加した。滴加終了後、反応混合物を周囲温度においてさらに4時間撹
拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、4−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ヨードベンゼンを無色油状物(6.4g)
として得た;NMR(DMSO−d6):0.0(6H,s),0.8(9H,
s),6.49−6.58(2H,d),7.35−7.44(2H,d);m
/z334(M)。実施例15
Y2=H, Y4=COCH3
溶離剤として1%アンモニアを含有するジクロロメタン中の10%メタノール
(密度、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上フラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点192−1
93℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),
1.8−2.02(3H,m),2.6(3H,s),2.6−2.8(4H,
m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),5
.7(1H,s),7.55(2H,d)及び7.95(2H,d)。実施例16
Y2=H, Y4=NHCOCH2CH2CH3
アセトニトリルから結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た;
融点179−182℃;NMR(100℃においてラン):0.9−1.0(3
H,t),1.4−1.55(1H,m),1.6−1.8(3H,m),1.
9−2.13(3H,m),2.3−2.38(2H,t),2.8−2.95
(4H,m),2.96−3.08(1H,d),3.18−3.3(1H,d
),5.35(1H,br),7.3−7.35(2H,d),7.56− 7
.61(2H,d)及ひ9.65(1H,s)。
出発物質として用いた式2の化合物は次のように製造した。
4−ヨードアニリン(6.57g)を酪酸無水物に、周囲温度において撹拌し
ながら滴加した。反応混合物を100℃において20分間撹拌した。反応混合物
を周囲温度に冷却し、n−ヘキサン(50ml)を加えた。
反応中に沈殿した固体を濾過によって回収し、n−ヘキサンによって洗浄し、
乾燥させて、4−ヨードブチルアニリド(6.8g)を得た;融点138−13
9℃;微量分析,実測値:C,41.6;H,4.2;N,4.5%;C10H12
INOとしての計算値:C,41.5;H,4.18;N,4.84%;NMR
:0.85−0.95(3H,t),1.5−1.7(2H,m),2.2−
2.32(2H,t),7.39−7.48(2H,d),7.57−7.66
(2H,d),9.91(1H,s);m/z290(M+H)。実施例17
Y2=Cl,Y4=Cl
アセトニトリルからの結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た
;融点153−156℃;NMR(100℃においてラン):1.2−1.4(
1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2
.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.
15(1H,d),5.8(1H,br),7.4−7.44(1H,dd),
7.52−7.58(1H,d)及び7.62−7.65(1H,d)。実施例18
Y2=H,Y4=n−ペンチル
アセトンからの結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た;融点
153−155℃;NMR:0.8−0.91(3H,t),1.2−1.42
(5H,m),1.5−1.68(3H,m),1.8−2.0(3H,m),
2.52−2.62(2H,t),2.6−2.77(4H,m),2.77−
2.87(1H,d),3.0−3.1(1H,d),5.56(1H,s),
7.12−7.22(2H,d)及び7.25−7.35(2H,d)。実施例19
Y2=Pri, Y4=COCH3
アセトニトリルからの結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た
;融点140−142℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.
7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.25(3H,s),2.
6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.1
5(1H,d),3.55(2H,d),5.0(2H,m),5.65(1H
,s),6.0(1H,m),7.5(1H,d)及び7.8(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物は3−アリル−4−ヒドロキシアセトフェノ
ンから実施例29に述べた方法を用いて次のように製造した; NMR:2.6
(3H,s),3.5−3.52(2H,d),5.05−5.18(2H,m
),5.85−6.01(1H,m)7.53−7.57(1H,m)及び7.
92−8.07(2H,m)。実施例20
Y2=OCH3,Y4=CO2Et
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
,0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点141−142
℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.33(3H,t),1.5−1
.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m
),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.
88(3H,s),4.33(2H,q),5.58(1H,s)及び7.43
−7.56(3H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
2−アリル−4−エトキシカルボニルフェニルトリフレートの製造のための実
施例29に述べる操作を用いて、エチルバニレートから、4−エトキシカルボニ
ル−2−メトキシフェニルトリフレートを製造した。生成物は油状物であった;
NMR(CDCl3):1.40(3H,t),3.97(3H,s),4.4
0(2H,q),7.28(1H,d),7.65−7.74(2H,m),m
/z329(M+H)。実施例21
Y2=OEt,Y4=CHO
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
,
0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点148−153℃
; NMR:1.2−1.4(1H,m),1.45(3H,t),1.5−1
.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m
),2.65−3.15(1H,m),2.82−2.92(1H,d),3.
05−3.15(1H,d),4.13(2H,q),7.35(2H,d),
7.50(1H,d)及び9.93(1H,s)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
2−アリル−4−エトキシカルボニルフェニルトリフレートの製造のための実
施例29に述べる操作を用いて、エチルバニリンから、4−カルボキシアルデヒ
ド−2−エトキシフェニルトリフレートを製造した。生成物は油状物であった;
NMR(CDCl3):1.50(3H,t),4.22(2H,q),7.3
6−7.58(3H,m),9.97(1H,s),m/z 299(M+H)
。実施例22
Y2=H,Y4= CO2C(CH3)3
アセトニトリルからの結晶化によって、標題化合物を固体として得た;融点1
86−187℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H
,m),1.63(9H,s),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.
8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H
,d),5.79(1H,s),7.60(2H,d)及び7.96(2H,d
)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
アルゴン雰囲気下80℃のトルエン(15ml)中の4−ヨード安息香酸(2
.58g)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセター
ル(10ml)を35分間にわたって加えた。この反応混合物をさらに1時間加
熱し、周囲温度に冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブラインによって
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、油状物(2.3g)を得た; N
MR:1.53(9H,s),7.85−7.94(2H,d),7.61−7
.68(2H,d);m/z 305(M+H)。実施例23
Y2=H,Y4=CO2CH(CH3)3
アセトニトリルからの結晶化によって、標題化合物を固体として得た;融点
188−189℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.31(6H,d
),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2
.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1
H,d),5.14(1H,q),5.68(1H,s),7.54(2H,d
)及び7.92(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
イソプロパノール(25ml)中の4−ヨード安息香酸(3.72g)の溶液
に塩化チオニル(1.4ml)を加え、この混合物を50℃に数時間加熱した。
この反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。この残渣に塩化メチレンを加
え、混合物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和ブライン
によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、イソプロピル−4−ヨ
ードーベンゾエートを油状物(1.5g)として得た;NMR:1.28−1.
37(6H,d),5.04−5.21(1H,m),7.65−7.74(2
H,d),7.88−7.95(2H,d);m/z 291(M+H)。実施例24
Y2=H,Y4=OCH2CH2CH3
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
,0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点163−164
℃;NMR:0.97(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1.5−1
.7(1H,m),1.72(2H,m),1.8−2.02(3H,m),2
.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.
15(1H,d),3.94(2H,t),5.5(1H,s),6.90(2
H,d)及び7.33(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
4−ヨードフェノール(6.6g),1−ヨードプロパン(5.1g),無水
炭酸カリウム(13.8g)及びアセトン(100ml)の混合物を還流温度に
おいて(at reflux)6時間加熱した。1−ヨードプロパンのさらに2回分を1
時間後(5.1g)と2時間後(5.1g)とに加えた。アセトンを蒸発によっ
て除去し、残渣を水(100ml)によって処理し、この混合物をジクロロメタ
ン
(2x300ml)によって抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ(MgSO4
)、蒸発させた。残渣(油状物)を150℃かつ0.5mm圧において(Ku
gelrohrオーブンを用いて)蒸留して、4−n−プロポキシヨードベンゼ
ンを無色油状物(7.2 g)として得た; NMR(CDCl3):0.9−
1.08(3H,t),1.7−1.9(2H,m),3.82−3.92(2
H,t),6.62−6.72(2H,d),7.5−7.6(2H,d);m
/z262(M)。実施例25
Y2=H,Y4=Br
1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度,0.88g
/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を固体として得た;融点206−208゜C;NMR
:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.0
2(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d
),3.05−3.15(1H,d),5.62(1H,s),7.35(2H
,d)及び7.56(2H,d)。実施例26
Y2=H,Y4=CONEt2
1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度,0.88g
/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、その後にアセトニトリルから再結晶して、標題化合物を固体として
得た;融点211−212℃;NMR:1.08(6H,br),1.2−1.
4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m)
,2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),2.92−
3.64(4H,br),3.05−3.15(1H,d),5.60(1H,
s),7.32(2H,d)及び7.45(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
4−ヨード安息香酸(5g)と塩化チオニル(30ml)との混合物を70〜
80℃において2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、塩化チオニルを蒸発
させ、得られる油状物をトルエンと共に共沸蒸留して、4−ヨードベンゾイルク
ロリド(5.38g)を固体として得て、これをもはや精製せずに用いた。
乾燥ジエチルエーテル(30ml)中の4−ヨードベンゾイルクロリド(2.
66g)とトリエチルアミン(1.5ml)との冷却溶液に、アルゴン雰囲気下
で、ジエチルアミン(1.14ml)を滴加した。反応混合物を周囲温度で2時
間撹拌し、沈降した固体を濾別し、ジエチルエーテルによって洗浄した。濾液を
水、飽和ブラインによって洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を
溶離剤として酢酸エチル中5%エタノールを用いて、シリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、4−ヨード−N
,N’−ジエチルベンズアミド(2.67g)が油状物として得られた;微量分
析,実測値:C,43.9;H,4.8;N,4.4%;C11H14INOとして
の計算値:C,43.6;H,4.66;N,4.62%;NMR:0.95−
1.24(6H,br.s),3.00−3.60(4H,br,m),7.1
0−7.18(2H,d)及び7.75−7.84(2H,d),m/z 30
4(M+H)。実施例27
Y2=H,Y4=CONHC(CH3)2
1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度,0.88g
/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、標題化合物を固体として得た;融点>250℃;NMR:1.2−
1.4(1H,m),1.36(9H,s),1.5−1.7(1H,m),1
.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.9
2(1H,d),3.05−3.15(1H,d),5.65(1H,s),7
.44(2H,d),7.77(1H,s)及び7.80(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は実施例26の出発物質と同様なやり方で、
但し、ジエチルアミンの代わりにt−ブチルアミンを用いて製造した。生成物を
3%エタノール/酢酸エチルからの再結晶によって精製して、4−ヨード−N−
t−ブチルベンズアミドを固体として得た;融点149〜150℃;微量分析,
実測値:C,43.9;H,4.8;N,4.4%;C11H14INOとしての計
算値:C,43.6;H,4.66;N,4.62%; NMR:1.3 6(
9H,s),7.54−7.63(2H,d),7.74−7.84(3H,m
);m/z 304(M+H)。実施例28
Y2=H;Y4=NEt2
1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度,0.88g
/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、標題化合物を得た;NMR:1.07(6H,t),1.2−1.
4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m)
,2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−
3.15(1H,d),3.20−3.50(4H,q),5.45(1H,s
),6.60(2H,d)及び7.16(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
ホウ水素化ナトリウム(5g)をアルゴン雰囲気下、15〜20℃において酢
酸(100ml)中の4−ヨードアニリン(4.38g)の溶液に滴加した。こ
の添加中に温度は徐々に50℃まで上昇した。過剰な酢酸を蒸発によって除去し
た。この残渣に水を加え、水性混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機相を
分離し、水、飽和ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ
た。残渣を溶離剤として1%トリエチルアミンを含む酢酸エチル中7%エタノー
ルを用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、4−ヨード−N,N’−ジエチルアニリンを油状物として得た;微量分析
:C,42.6;H,4.7;N,5.2%;C10H14INとしての計算値:C
,43.7;H,5.13;N,5.09%;NMR:1.00−1.19(6
H,t),3.22−3.40(4H,q),6.35−6.55(2H,m)
及び7.28−7.43(2H,m);m/z 276(M+H)。実施例29
Y2=アリル, Y4=CO2Et
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
,0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点104−105
℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.31(3H,t),1.5−1
.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m
),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.
58(2H,d),4.31(2H,q),5.02−5.15(2H,m),
5.
67(1H,s),5.86−6.08(1H,m),7.52(1H,d)及
び7.76(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
トリフリックアンヒドリド(triflic anhydride)(2.8ml)をピリジン
(20ml)中のエチル−3−アリル−4−ヒドロキシベンゾエート(3.09
g)の氷冷溶液に滴加した。この反応混合物を0℃において2時間撹拌し、次に
+15℃に温度上昇させてから、水中に注入した。この反応混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を分離し、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、蒸発させた。残渣を溶離剤として1:1 (v/v)酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、2−アリル−4−エトキシカルボニルフェニルトリフレートを油状物(4
.65g)として得た;NMR(CDCl3):1.41(3H,t),3.5
3(2H,d),4.40(2H,q),5.08−5.24(2H,m),5
.85−6.02(1H,m),7.32−7.38(1H,d)及び7.95
−8.05(2H,m);m/z 338(M+)。実施例30
Y2=アリル, Y4=NO2
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点137−138
℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.
8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92
(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.63(2H,d),5.
05−5.19(2H,m),5.74(1H,s),5.91− 6.09(
1H,m),7.65(1H,d)及び8.02−8.16(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
アリル4−シアノフェニルエーテルの製造のために実施例55に述べる操作を
用いて、但し4−シアノフェノールの代わりに4−ニトロフェノールを用いてア
リル4−ニトロフェニルエーテルを製造した。
アリル4−ニトロフェニルエーテル(78g)とジフェニルエーテル(150
ml)との混合物を250℃に30分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に
冷却し、ジエチルエーテルと2M水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層を
分離し、濃塩酸によってpH3に酸性化した。この水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を溶離剤
としてジクロロメタン中0%〜20%メタノールの傾斜を用いて、シリカゲル(
Merck7736)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ア
リル−4−ニトロフェノール(21.4g)を得た;微量分析,実測値:C,6
0.6;H,5.1;N,7.9%;C6H6NO3としての計算値:C,60.
3;H,5.06;N,7.82%;NMR:3.36(2H,d),5.1(
2H,m),5.98(1H,m),6.97(1H,d),8.0(2H,m
);m/z 197(M+NH4)。
卜リフリックアンヒドリド(1.63ml)を無水ジクロロメタン(15ml
)中の2−アリル−4−ニトロフェノール(1.79g)と2,6−ジメチルピ
リジン(1.18g)との混合物にアルゴン雰囲気下、−20℃において滴加し
た。この反応混合物を周囲温度に3時間かけて達せさせた。この混合物を水とジ
クロロメタンとに分配した。有機層を分離し、IM水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、2−アリル−4−ニトロフェ
ニルトリフレート(2.71g)を油状物として得た;微量分析,実測値:C,
38.7;H,2.6;N,4.2%;C10H8F3NO5Sとしての計算値:C
,38.6;H,2.59;N,4.5%;NMR:3.7(2H,d),5.
19−5.35(2H,m),5.97−6.17(1H,m),7.84(1
H,d),8.36−8.55(2H,m);m/z 311(M)。実施例31
Y2=n−Pr,Y4=CO2Et
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点135−136
℃;NMR:0.92(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1.32(
3H,t),1.5 −1.72(3H,m),1.75−2.02(5H,m
),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05
−3.
15(1H,d),4.31(2H,q),5.68(1H,s),7.45−
7.52(1H,d)及び7.73−7.84(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
エチル−3−アリル−4−ヒドロキシベンゾエート(4.12g)、炭素担体
付きパラジウム(10%w/w)及びエタノール(100ml)の混合物を水素
雰囲気下で水素500mlが消費されるまで撹拌した。この混合物を濾過し、濾
液を蒸発させた。残渣を溶離剤として4:1(v/v)n−ペンタン/酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エ
チル−3−プロピル−4−ヒドロキシベンゾエート(4.8g)を固体として得
た;融点78−79℃;微量分析,実測値:C,69.2;H,8.1%;C12
H16O3としての計算値:C,69.2;H,7.74%;NMR(CDCl3)
.0.97(3H,t),1.38(3H,t),1.67(2H,m),2.
60(2H,t),4.35(2H,q)及び7.75−7.87(2H,m)
;m/z 209(M+H)。
これを次に実施例30に述べた方法を用いてトリフレートに転化させた。実施例32
Y2=Me,Y4=CO2Et
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点150−151
℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.34(3H,t),1.5−1
.7(1H,-m),1.8−2.02(3H,m),2.45(3H,s),
2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3
.15(1H,d),4.32(2H,q),5.69(1H,s),7.50
(1H,d),7.77(1H,dd)及び7.86(1H,s)。
出発物質として用いた式2化合物は、4−ブロモ−3−メチル安息香酸をエタ
ノールと濃硫酸の酸触媒とを用いてエステル化することによって製造した。実施例33
Y2=NO2,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点18
5.5℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m)
,1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2
.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),7.49−7.8(3
H,m)及び8.08(1H,m)。実施例34
Y2=CO2Et,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点1
28.9℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.32(3H,t),1
.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(
4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d
),4.3(2H,q),7.43−7.6(3H,m)及び7.81(1H,
m)。実施例35
Y2=CF3,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点1
62.4℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m
),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−
2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d)及び7.5−7.8(
4H,m)。実施例36
Y2=CO2Me,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点1
65−166℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H
,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.8
2−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.83(3H
,s),7.4−7.65(3H,m)及び7.81(1H,d)。実施例37
Y2=H,Y4=I
溶離剤として1%アンモニア含有ジクロロメタン中5%メタノール(密度、0
.88g/cm3)から、1%アンモニア含有ジクロロメタン中15%メタノー
ル(密度、0.88g/cm3)までの傾斜を用いて、シリカゲル上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、エタノールから再結晶して、標題
化合物を固体として得た;融点>290℃;NMR:1.2−1.4(1H,m
),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2
.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1
H,d),5.52(1H,s),7.50(1H,d),7.14−7.22
(2H,d)及び7.69−7.77(2H,d)。実施例38
Y2=H,Y4=CF3
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点202−203
℃;NMR:1.2 1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.
8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92
(1H,d),3.05−3.15(1H,d),5.25(1H,s),7.
6(2H,d)及び7.75(2H,d)。実施例39
Y2=H,Y4=CN
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点241−243
℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.
8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92
(1H,d),3.05−3.15(1H,d),5.7(1H,s),7.6
(2H,d)及び7.85(2H,d)。実施例40
Y2=H,Y4=OCH2CH2CH(CH3)2
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラ
フィーによって精製し、次にアセトニトリルから再結晶して、標題化合物を固体
として得た;融点171−172℃;NMR:0.84(6H,d),1.2−
1.4(1H,m),1.4−1.6(3H,m),1.5−1.7(1H,m
),1.6−1.9(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2
.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1
H,d),3.91(2H,t),5.41(1H,s),6.83(2H,d
)及び7.23(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
4−シアノフェノールを製造するために実施例48に述べた方法を用いて、4
−ヨードフェノールをイソアミルブロミドと炭酸カリウムの存在下で反応させて
、4−ヨードーイソアミルオキシフェノールを油状物として得た,NMR:0.
95(6H,d),1.66(2H,q),1.68−1.92(1H,m),
3.93(2H,t),6.63−6.72(2H,d),7.49−7.59
(2H,d);m/z 290(M)。実施例41
Y2=アリル, Y4=CN
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物として得た:NMR:1.2−
1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,
m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.0
5−3.15(1H,d),3.55(2H,d),5.0−5.2(2H,m
),5.7(1H,s),5.9−6.1(1H,m),7.59(1H,d)
及び7.65−7.8(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は実施例55に述べる
方法を用いて製造した。実施例42
Y2=CO2Me,Y4=NO2
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点3
0
0℃(分解を伴う);NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(
1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2
.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.95(
3H,s),5.73(1H,s),7.8(1H,d),8.39(1H,m
)及び8.59(1H,d)。実施例43
Y2=Et,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点1
21.9℃;NMR:1.19(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1
.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(
4H,m),2.74(2H,q),2.8−2.92(1H,d),3.05
−3.15(1H,d),5.56(1H,s)及び7.1−7.4(4H,m
)。実施例44
Y2=O(CH2)2CH3,Y4=H
溶離剤として増加する量のメタノールを含むジクロロメタンの混合物を用いて
、シリカゲル(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た;融点1
32.1℃;NMR:1.0(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1.
5−1.7(1H,m),1.75(2H,m),1.8−2.02(3H,m
),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05
−3.15(1H,d),3.96(2H,t),5.52(1H,s),6.
9(1H,t),7.0(1H,d)及び7.3(2H,m)。実施例45
Y2=H,Y4=− C(CH3)=NOCH3
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題化合物を固体として得た;融点210−214℃
;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8
−2.02(3H,m),2.2(3H,s),2.6−2.8(4H,m),
2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.9(
3H,
s),5.6(1H,s),7.4(2H,d)及び7.65(2H,d)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
p−ヨードアセトフェノン(0.98g)、o−メチルーヒドロキシルアミン
塩酸塩(0.34g)、酢酸ナトリウム(0.28g)、エタノール(8ml)
及び水(2ml)の混合物を1時間、還流加熱した。この反応混合物を周囲温度
に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル
(100ml)で抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ(K2CO3)、蒸発させて、固体を得、これをもはや精製せずに用いた;NM
R:2.01(3H,s),3.9(3H,s),7.45(2H,m)及び7
.8(2H,m)。実施例46
Y2=H,Y4=CONHCH2CH(CH3)2
エタノールからの結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た;融
点238−240℃;0.9(6H,d),1.2−1.4(1H,m),1.
3(2H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m)
,1.9(1H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1
H,d),3.05−3.15(1H,d),5.6(1H,s),7.45(
2H,d),7.85(2H,d)及び8.45(1H,m)。
出発物質として用いた式2化合物は実施例??において式2化合物の製造に関
して述べた方法を用いて製造した。このようにして、固体が得られた;融点14
4−145℃;NMR:0.87(6H,d),1.85(1H,m),3.0
5(2H,-m),7.6(2H,m),7.85(2H,m)及び8.48(
1H,m)。実施例47
Y2=H,Y4=CONH(CH2)4CH3
エタノールからの結晶化によって精製して、標題化合物を固体として得た;融
点232−234℃;NMR:0.88(3H,d),1.3(4H,m),1
.2−1.4(1H,m),1.5(2H,m),1.5−1.7(1H,m)
,1.8−2.02(3H,m),1.9(1H,m),2.6−2.8(4H
,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),
3.25(2H,m),5.6(1H,s),7.45(2H,d),7.85
(2
H,d)及び8.5(1H,t)。
出発物質として用いた式2化合物は次のように製造した。
ジクロロメタン(30ml)中の塩化4−ヨードベンゾイルクロリド(4.3
g)の溶液を5℃に冷却し、トリエチルアミン(2.7ml)を撹拌しながら加
え、次にn−ペンチルアミン(2.2ml)を加えた。この反応混合物を5℃に
おいて2時間撹拌した。この混合物に水を加えた(30ml)。有機層を分離し
、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、固体を得た。固体を濾過
によって回収し、n−ペンテンを加えて磨砕して、固体(5.1g)を得た;融
点146−148℃。NMR:0.85(3H,t),1.25(4H,m),
1.5(2H,m),3.22(2H,m),7.65(2H,m),7.82
(2H,m),8.45(1H,m);m/z318(M+H)。実施例48
Y2=E t,Y4=CO2CH3
n−ペンタン中10%ジエチルエーテルを用いて磨砕することによって、泡状
物を得た;NMR:1.2(3H,t),1.35(1H,m),1.6(1H
,m),1.9(2H,m),2.7(4H,m),2.8(1H,d),2.
9(1H,d),3.01(1H,d),3.85(3H,t),5.7(1H
,s),7.5(1H,d),7.75(1H,m)及び7.85(1H,m)
。
式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した。
クロロホルム(50cm3)中の1−(3−エチル−4−ヒドロキシフェノー
ル)エタノン(J.Pharmacol.,8,(1958),648−650
)(10g)-の溶液を酢酸エチル(50cm3)中の臭化銅(II)(22.7
g)の撹拌溶液に還流温度(reflux)において加えた。この反応混合物を還流温
度において1時間撹拌した。反応混合物に追加量の臭化銅(II)(4.7g)
を加え、反応混合物を還流温度においてさらに4時間加熱した。反応混合物、懸
濁液を周囲温度に冷却し、濾過した。回収した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液
と洗液とを一緒にして、炭素で処理し、ケイソウ土に通して濾過し、蒸発させて
、固体(9g)を得た;融点95−97℃;m/z244(M+H)。アセトン
(100ml)とピリジン(4ml)との混合物中のこの固体の溶液を2.5時
間還流温度で撹拌した。この反応混合物を10℃に冷却した。濾過によって固体
を回
収し、アセトンで洗浄して、2−ブロモー(3−エチルー4−ヒドロキシフェニ
ル)エタノンを固体(10.lg)として得た;融点>260℃;微量分析,実
測値:C,55.8;H,5.1;N,4.01;Br,24.9%;C15H19
BrNO2としての計算値:C,55.9;H,5.0;N,4.4;Br,2
4.8%。
水(100ml)中の上記固体(9.4g)の懸濁液に水酸化ナトリウム(1
0g)を少量ずつ(portionwise)加えた。この添加は発熱を伴い、温度を周囲温
度から添加中に60℃に上昇させた。発熱を抑制し(subside)、次に、反応混合
物を撹拌しながら90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し
、炭素で処理し、ケイソウ土に通して濾過した。このケイソウ土を水で洗浄し、
濾液と洗液とを一緒にして、濃塩酸を用いてpH1に酸性化した。この水溶液を
酢酸エチル(3x100ml)によって抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし
、水(100ml)、飽和ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgS
O4)、蒸発させた。残渣に20%エーテル/n−ぺンタンを加えて磨砕し、3
−エチルー4−ヒドロキシ安息香酸を固体(3.75g)として得た;融点13
4−136℃;微量分析,実測値:C,64.6;H,6.0%;C9H10O3と
しての計算値:C,65.1;H,6.1%。NMR:1.15(3H,t),
2.6(2H,q),6.9(1H,d),7.7(2H,m),10.1(1
H,br),12.3(1H,br)。
アルゴン雰囲気下、−10℃においてエタノール(50ml)に塩化チオニル
(3ml)を2分間にわたって滴加した。反応混合物をー10℃において20分
間撹拌し、周囲温度に温度上昇させた。この反応混合物に冷却しながら(氷浴)
、エタノール中3−エチルー4−ヒドロキシ安息香酸(3.5g)の溶液を滴加
した。反応混合物を周囲温度に温度上昇させ、一晩撹拌した。エタノールを蒸発
によって除去し、残渣を酢酸エチル(100ml)と1M水酸化ナトリウム水溶
液(50ml)とに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml)て洗
浄した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、水(50ml)、ブライン(50ml)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣(油状物)を放置して、
結晶化させ、固体を得、これに10%ジエチルエーテル/ぺンタンを加えて磨砕
し、
エチル3−エチルー4−ヒドロキシベンゾエートを固体(1.4 g)として得
た;融点73−74℃;微量分析,実測値:C,68.4;H,7.7%;C11
H14O3としての計算値:C,68.0;H,7.3%。 NMR:1.15(
3H,t),1.3(3H,t),2.55(2H,q),4.25(2H,q
),6.85(2H,d),7.65(2H,m),10.15(1H,s)。
上記フェノールを実施例30に述べた操作によって、トリフリックアンヒドリ
ドを用いてトリフレ−トに転化させた。実施例49
Y2=アリル,Y4=CO2But
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中15%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題化合物を固体として得た;融点104−106℃
;NMR:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.5
4(9H,s),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m)
,2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.5
6(2H,d),5.00−5.15(2H,m),5.69(1H,s),5
.86−6.10(1H,m),7.50(1H,d)及び7.64−7.80
(2H,m)。
出発物質として用いた式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した
。
エチルー3−アリルー4−ヒドロキシベンゾエート(1.03g)を水(10
ml)中水酸化ナトリウムペレット(0.8g)の氷冷溶液に加え、混合物を1
8時間撹拌した。2N塩酸水溶液を加えて、反応混合物を酸性化し、固体を得、
これをジクロロメタン中に抽出した。有機層を分離し、水、飽和ブラインで洗浄
し、乾燥させた(MgSO4)。蒸発によって、3−アリルー4−ヒドロキシ安
息香酸(0.81g)を固体として得た;融点119−123℃;微量分析,実
測値:C,66.1;H,5.9%;C10H1003・0.2H2Oとしての計算
値:C,66.1;H,5.77%。NMR(DMSO−d6):3.31(2
H,d),4.95−5.17(2H,m),5.85−6.05(1H,m)
,6.85(1H,d),7.55−7.75(2H,m),10.15(1H
,s),12.30(1H,s);m/z179(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタール(10ml)をトル
エン(15m1)中の3−アリルー4−ヒドロキシ安息香酸(1.86g)の混
合物にアルゴン雰囲気下、80℃において0.5時間にわたって加えた。反応を
80℃において1.25時間撹拌し、次に周囲温度に冷却し、水と飽和ブライン
とによって洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。蒸発によって、油状物(2.6
3g)を得、これをこれ以上精製せずに用いた;NMR(CDCl3):1.5
8(9H,s),3.43(2H,d),5.10−5.25(2H,m),5
.89−6.10(1H,m),6.79−6.84(1H,m),7.14−
7.20(1H,m),7.73−7.85(2H,m);m/z235(M+
H)。
実施例29に述べた操作によって、トリフリックアンヒドリドを用いて、t−
ブチルー3−アリルー4−ヒドロキシベンゾエートのトリフレートを製造し、溶
離剤として4:1ぺンタン/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。NMR(CDCl3):1.60(9H,
s),3.50(2H,d),5.03−5.23(2H,m),5.84−6
.01(1H,m),7.32(1H,d),7.88−7.98(2H,m)
;m/z384(M+NH4)。実施例50
Y2=アリル,Y4=CO2CH3
溶離剤として1%アンモニアを含むジクロロメタン中10%メタノール(密度
、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を固体として得た;融点122−123℃;NM
R:1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.
02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,
d),3.05−3.15(1H,d),3.57(2H,d),3.84(3
H,s),5.02−5.15(2H,m),5.67(1H,s),5.86
−6.09(1H,m),7.51(1H,d)及び7.75−7.85(2H
,m)。
式2化合物(Z=トリフレート)は次のように製造した。
メタノール(50ml)中の4−エトキシカルボニルーアリルオキシフェノー
ル(5.15g)とシアン化ナトリウム(123mg)の混合物を18時間、還
流加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とに分配
した。有機相を分離し、水、飽和ブラインによって洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、蒸発させて、4−メトキシカルボニルーアリルオキシフェノールを油状物
(4.7g)として得た;NMR(CDCl3):3.87(3H,s),4.
55−4.64(2H,m),5.25−5.48(2H,m),5.95−6
.16(1H,m),6.93(2H,d),7.98(2H,d);m/z1
93(M+H)。
この油状物を250−255℃に0.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度
に冷却して、メチルー3−アリルー4−ヒドロキシーべンゾエート(4.4g)
を固体として得た;融点78−82℃;NMR(CDCl3):3.44(2H
,d),3.88(3H,s),5.10−5.23(2H,m),5.61(
1H,s),5.93−6.10(1H,m),6.84(1H,d);m/z
193(M+H)。
実施例29に述べた操作によって、トリフリックアンヒドリドを用いて、メチ
ルー3−アリルー4−ヒドロキシベンゾエートのトリフレートを製造し、溶離剤
として4:1ぺンテート(pentate)/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。実施例51
Y2=H,Y4=NH4
酢酸エチルとヘキサンとの混合物からの結晶化によって精製して、標題化合物
を固体として得た;融点195−197℃;NMR:1.2−1.4(1H,m
),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2
.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1
H,d),5.4(3H,s),6.45−6.55(2H,d)及び7.0−
7.1(2H,d)。
出発物質として用いた化合物は次のように製造した。
3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(750mg)、4−ヨードート
リフルオロアセトアニリド(1.56g)、ヨウ化銅(I)(90mg)、ビス
(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロリド(175mg)、ト
リエチルアミン(5ml)及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物をア
ルゴン雰囲気下、80℃において4時間撹拌した。トリエチルアミンとジメチル
ホルムアミドとを蒸発によって除去した。次に、飽和炭酸ナトリウムの水溶液(
20ml)を残渣に加え、混合物をジクロロメタン(4x20ml)によって抽
出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶化して、3−[2−(4−トリフルオロアセトアミドフ
ェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを固体(410mg)として
得た;融点222−223℃;微量分析,実測値:C,56.9;H,4.8;
N,7.7%;C17Hl7F3N2O2・H2Oとしての計算値:C,57.3;H,
5.3;N,7.8%。NMR:1.3−1.4(1H,m),1.65−2.
15(4H,m),3.0−3.6(7H,m),5.7(1H,s),7.4
−7.5(2H,d),7.63−7.73(2H,d);m/z338(M+
H)。
出発物質として用いた4−ヨードートリフルオロアセトアニリドは次のように
得た:
ジクロロメタン(50ml)中の4−ヨードーアニリン(2.19g)の撹拌
溶液に周囲温度においてトリフルオロ酢酸無水物(2.1ml)を15分間にわ
たって滴加した。この混合物を周囲温度において1時間撹拌した。溶媒を蒸発に
よって除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、4−ヨードートリフルオロアセト
アニリドを固体(3.14g)として得た;融点147−148℃;NMR:7
.46−7.55(2H,d),7.7−7.79(2H,d),11.3(1
H,s);m/z315(M+H)。実施例52
アセトン(10ml)中の3−(4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒドロ
キシキヌクリジンボラン複合体(0.3g)の撹拌溶液にエタノール中塩化水素
の溶液を、溶液がpH1になるまで、滴加した。固体が分離し、混合物を周囲温
度において2時間撹拌した。固体を回収し、エーテルで洗浄して、3−(4−シ
アノフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩(0.3g)を無
色固体として得た;融点142−144℃;微量分析,実測値:C,61.1;
H,6.8;N,9.3%;C15H18F3N2O2・HClとしての計算値:C,
61.1;H,6.5;N,9.5%。NMR:1.4−1.6(1H,m),
1.6−2.0(2H,m),2.15−2.3(2H,m),3.0−3.4
(6H,m),4.1−4.25(2H,q),5.4−5.7(1H,br)
,7.1−7.2(2H,d),7.8−7.9(2H,d),10.6−10
.9(1H,br);m/z259(M+H)。
出発物質として用いた3−(4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジンボラン複合体は、実施例9の3−(4−アセトアミドー2−アリル
フェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体と同様に製造し
た、但し、この場合には4−アセトアミドー2−アリルフェノールの代わりに4
−シアノフェノールを用いた。実施例53−59
実施例52に述べた操作と同様な操作を用いて、下記式1化合物[式中、Xは
−CH2O−であり、Y2とY4は指定意味を有する]を対応式3化合物から製造
した、精製と例外は記載する通りである。式3化合物が商業的に入手可能でない
場合には、調製法の詳細を記載する。実施例53
Y2=H,Y4=CO2Et
アセトン溶液をジエチルエーテルで希釈して、標題化合物をその塩酸塩として
得た;融点160−162℃;NMR:1.3−1.4(3H,t),1.6−
2.0(2H,m),2.2−2.4(2H,m),3.0−3.4(6H,m
),4.05−4.2(2H,q),4.2−4.3(2H,q),5.6−5
.7(1H,s),7.0−7.2(2H,d),7.8−8.0(2H,d)
及び10.4−10.7(1H,br)。実施例54
Y2=H,Y4=CH(CH3)2
その塩酸塩として結晶化した;融点194−196℃;NMR:1.1−1.
2(6H,d),1.55−2.0(3H,m),2.1−2.3(2H,m)
,2.7−2.9(1H,m),2.9−3.4(6H,m),4.0−4.1
(2H,s),5.5−5.55(1H,s),6.9−7.0(2H,d),
7.1−7.2(2H,d)及び10.6−10.9(1H,br)。実施例55
Y2=アリル, Y4=CN
アセトン溶液をジエチルエーテルで希釈して、標題化合物をその塩酸塩として
得、これをエタノールから再結晶して、固体を得た;融点204−206℃;N
MR:1.4−1.9(3H,m),2.2−2.5(2H,m),3.0−3
.4(6H,m),3.4−3.5(2H,d),4.1−4.3(2H,q)
,5.0−5.15(2H,m),5.5−5.7(1H,br),5.9−6
.1(1H,m),7.1−7.2(1H,d),7.55−7.6(1H,s
)及び10.5−10.7(1H,br)。
出発物質として用いた式3化合物は次のように製造した。
アセトン(100ml)中の4−シアノフェノール(50g)、臭化アリル(
27.2ml)及び炭酸カリウム(47.8g)の溶液を16時間還流加熱した
。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加え、水性混合物をジエチルエーテルで抽
出した。ジエチルエーテル抽出物を希薄な水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−シアノフェニルアリルエーテルを固体
として得た;融点41.6℃;微量分析,実測値:C,75.1;H,5.8;
N,8.7%;C,10H9F3NO2としての計算値:C,75.5;H,5.7
;N,8.8%。NMR:4.55−4.65(2H,m),5.2−5.4(
2H,m),5.9−6.05(1H,m),7.0−7.1(2H,m)及び
7.65−7.75(2H,m)。
ジエチルエーテル(20ml)中のアリル4−シアノフェノールエーテル(1
2g)の溶液を260℃において30分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷
却し、ジエチルエーテルを加え、混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た。水相を分離し、2M塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。
有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、2−アリルー4−シア
ノフェノールを固体(11.4g)として得た;融点70℃;微量分析,実測値
:C,73.7;H,5.6;N,9.2%;C,10H9NO・0.25H2Oと
しての計算値:C,73.4;H,5.8;N,8.6%。NMR:3.2−3
.5(2H,d),5.0−5.1(2H,m),5.85−6.05(1H,
m),6.9−7.0(1H,d),7.4−7.5(2H,m)。実施例56
Y2=H,Y4=SCH3
その塩酸塩として結晶化した;融点147−149℃;NMR:1.55−2
.
0(3H,m),2.2−2.3(2H,m),2.4−2.45(3H,s)
,3.0−3.4(6H,m),3.95−4.1(2H,t),5.5−5.
7(1H,s),6.9−7.1(2H,d),7.2−7.4(2H,d)及
び10.5−10.8(1H,br)。実施例57
Y2=CH=CH−CH3,Y2=CO2Et
アセトン溶液をジエチルエーテルで希釈して、標題化合物をその塩酸塩として
得た;融点150−152℃;NMR:1.25−1.4(3H,t),1.6
−1.8(1H,m),1.8−1.95(5H,m),2.2−2.4(2H
,m),3.0−3.5(6H,m),5.4−5.8(1H,br),6.3
−6.5(1H,m),6.7−6.8(1H,d),7.1−7.2(1H,
d),7.8−7.9(1H,d),8.0(1H,s)及び10.7−10.
9(1H,s)。
出発物質として用いた3−[4−エトキシカルボニルー2−(1−プロペニル
)フェノキシメチル]−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体は次のように
製造した。
乾燥ジメチルホルムアミド(65ml)中の2−アリル−4−エトキシカルボ
ニルフェノール(8.2g)と3−メチレンキヌクリジンオキシドボラン複合体
(6.1g)との溶液にアルゴン雰囲気下で固体炭酸カリウム(11.0g)を
加えた。この混合物を70℃において5時間撹拌した。混合物を水(700ml
)中に注入し、酢酸エチル(3x250ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を
一緒にし、氷冷1M水酸化ナトリウム水溶液(3x100ml)と水(3x10
0ml)とによって連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、黄
色油状物(18.4g)を得た、これは徐々に結晶化した。この半固体にエーテ
ルを加えて磨砕し、固体を濾過によって回収して、3−(2−アリルーエトキシ
カルボニルフェノキシメチル)ー3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体を無
色固体(8.0g)(融点135−137℃)として得た、これは2−(1−プ
ロペニル)異性体10%を含有した。
エーテル濾液を蒸発させて、黄色油状物を得て、これにエーテルを加えて磨砕
し、3−[4−エトキシカルボニルー2−(1−プロペニル)フェノキシメチル
]
−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体を無色固体(3.8g)として得た
;融点137−143℃;NMR(CDCl3):0.6−2.2(3H,v.
br),1.35−1.4(3H,t),1.5−1.75(1H,m),1.
75−1.9(2H,m),1.9−2.0(3H,d),2.2−2.45(
2H,m),2.6−2.65(1H,s),2.8−3.3(6H,m),3
.95−4.0(2H,q),4.3−4.4(2H,q),6.2−6.4(
1H,m),6.3− 6.5(1H,m),6.5−6.65(1H,d),
6.8−6.9(1H,d),7.1−7.2(1H,d),7.85−7.9
(1H,d)及び8.1−8.15(1H,s)。実施例58
Y2=アリル,Y4=CO2H
その塩酸塩として結晶化した;融点232−234℃;NMR:1.6−1.
8(1H,m),1.75−2.0(2H,m),2.15−2.35(2H,
s),3.0−3.5(8H,m),4.05−4.25(2H,q),5.0
−5.2(2H,m),5.5−5.6(1H,s),5.9−6.1(1H,
m),7.0−7.1(1H,d),7.7−7.75(1H,s),7.75
−7.9(1H,d),10.4−10.7(1H,s)及び12.4−12.
7(1H,br)。
出発物質として用いた3−(2−アリル−4−エトキシカルボニルフェノキシ
メチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体は次のように製造した。
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の2−アリル−4−エトキシカルボ
ニルフェノール(2.7g)と3−メチレンキヌクリジンオキシドボラン複合体
(1.5g)との溶液にアルゴン雰囲気下で固体炭酸カリウム(2.1g)を加
えた。この混合物を75℃において6時間撹拌した。混合物を水(100ml)
中に注入し、酢酸エチル(4x70ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒
にし、水(4x50ml)によって洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ
て、粗生成物(4.5g)を得、これを酢酸エチルから再結晶して、3−(2−
アリルー4−エトキシカルボニルフェノキシメチル)ー3−ヒドロキシキヌクリ
ジンボラン複合体を無色固体(3.0g)として得た;融点143−145℃e
ff.;NMR(CDCl3):0.6−2.2(3H,br),1.35−
1.45(3H,t),1.55−1.75(1H,m),1.7−1.95(
2H,m),2.2−2.45(2H,m),2.7−2.75(1H,s),
2.8−3.3(6H,m),3.35−3.45(2H,d),3.93−4
.13(2H,q),4.3−4.45(2H,q),4.9−5.15(2H
,m),5.85−6.1(1H,m),6.8−6.9(1H,d),7.8
5−7.9(1H,s)及び7.9−8.0(1H,d)。
エタノール(2ml)と水(0.2ml)中の3−(2−アリルー4−エトキ
シカルボニルフェノキシメチル)ー3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体(
0.1g)の溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(334μl)を加えた。この
混合物を加熱して、溶液を得て、これを次に4時間還流加熱した。この溶液を蒸
発させ、残渣を1:1エーテル/酢酸エチル(4ml)と水(4ml)とに分配
した。水層を分離し、2M塩酸水溶液(4滴)によってpH3に酸性化し、酢酸
エチル(2x4ml)によって抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、水(1
ml)によって洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、3−(2−アリ
ルー4−カルボキシフェノキシメチル)ー3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複
合体を無色泡状物(0.071g)として得た;NMR:0.5−2.3(3
H,br),1.3−1.9(3H,m),2.0−2.25(2H,m),2
.65−3.0(6H,m),3.35−3.45(2H,d),3.95−4
.15(2H,t),5.0−5.25(2H,m),5.85−6.1(1H
,m),7.0−7.1(1H,d),7.65−7.7(1H,s),7.7
−7.85(1H,d)及び12.2−12.8(1H,br)。実施例59
Y2=アリル,Y4=COCH3
アセトン溶液をジエチルエーテルで希釈して、標題化合物をその塩酸塩として
得た;融点154−156℃;NMR(CDCl3):1.7−2.3(3H,
m),2.4−2.6(2H,m),2.6(3H,s),3.1− 3.6(
6H,m),3.4−3.5(2H,d),4.0−4.05(1H,s),4
.1−4.4(2H,q),4.9−5.2(2H,m),5.9−6.1(1
H,m),6.9−7.0(1H,d),7.7−7.8(1H,s),7.8
−7.9(1H,d)及び11.7−12.0(1H,br)。実施例60−62
実施例4に述べた操作と同様な操作を用いて、下記式1化合物[式中、Xは−
CH2CH2−あり、Y2とY4は指定意味を有する]を対応式1化合物[式中、X
はーC≡C−てある]から製造した、精製と例外は記載する通りである。実施例60
Y2=H,Y4=CO2C(CH3)3
アセトニトリルから結晶化して、標題化合物を固体として得た;融点162−
163℃;NMR:1.14−1.34(1H,m),1.34−1.62(2
H,m),1.54(9H,s),1.65−1.83(3H,m),1.87
−2.10(1H,m),2.45−2.80(8H,m),4.34(1H,
s),7.32(2H,d)及び7.80(2H,d)。出発物質の製造は実施
例22に述べる。実施例61
Y2=H,Y4=O(CH2)3CH3,HC1塩
3−[2−(4−ブトキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジ
ン塩酸塩の水素化(実施例5参照のこと)によって、標題化合物をその塩酸塩と
して得て、これをアセトニトリルから再結晶して、固体を得た;融点196−1
97℃:NMR:0.9−1.0(3H,t),1.3−1.5(2H,m),
1.6−2.0(8H,m),2.1−2.3(1H,m),2.55−2.7
(1H,m),2.9−3.0(1H,d),3.05−3.25(6H,m)
,3.88−3.97(2H,t),5.1(1H,s),6.8−6.88(
2H,d)及び7.1−7.18(2H,d)。実施例62
3−(2−トリーn−ブチルエテニルスタナン)−3−ヒドロキシキヌクリジ
ン(E/Z,85:15)(0.88g)、エチル4−ヨードベンゾエート(1
.14g)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(0.1g
)及びヨウ化第1銅(0.1g)並びに無水ジメチルホルムアミド(6ml)の
混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を90℃において2時間
加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン(150ml)で希釈
し、10%炭酸ナトリウム水溶液(4x25ml)で洗浄した。有機抽出物を一
緒にし、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲル(10g)で処理し、蒸発させた
。残
渣を溶離剤として塩化メチレンとメタノールとアンモニアとの90:10:0.
5(v/v/v)混合物を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
によって精製して、残渣を得て、これに酢酸エチルを加えて磨砕し、3−[2−
(4−エトキシカルボニルフェニル)エテニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン
(0.154g)を固体として得た;融点160−162℃;微量分析,実測値
:C,66.3;H,7.2;N,4.2%;C18H23NO3・0.4CH2Cl2
としての計算値:C,65.9;H,7.1;N,4.2%;NMR(DMS
O−d,/CD3CO2D):1.15(3H,t),1.4−2.0(5H,m
),2.8−3.4(6H,m),4.13(2H,q),6.63(2H,q
),7.43−7.48(2H,d)及び7.75−7.79(2H,d);m
/z302(M+H)。
出発物質として用いた3−(2−トリーn−ブチルエテニルスタナン)−3−
ヒドロキシキヌクリジンは次のようにして得た。
3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(0.75g)、水素化トリーn
−ブチルスズ(1.48ml)及びα、α’−アゾーイソブチロニトリル(0.
02g)の混合物を100℃において10分間加熱した。残渣を溶離剤としてジ
クロロメタンとメタノールとアンモニアとの90:10:0.5(v/v/v)
混合物を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して
、3−(2−トリーn−ブチルエテニルスタナン)−3−ヒドロキシキヌクリジ
ンを固体として得た;融点62−63℃;微量分析,実測値:C,56.0:H
,9.7;N,3.0%;C21H41NOSn・0.5CH3OHとしての計算値
:C,56.4;H,9.3;N,3.1%;NMR(DMSO−d6):0.
88(9H,m),0.8−2.0(23H,m),2.5−2.9(6H,m
),4.04(1H,s)及び6.12(2H,m);m/z444(M+H)
。実施例63
3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(750mg)、4−n−ぺンチ
ルオキシヨードベンゼン(1.45g)、ビス(トリフェニルホスフィン)−塩
化パラジウム(II)(175mg)、ヨウ化銅(I)(90mg)、トリエチ
ルアミン(5ml)及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物をアルゴン
雰囲気下、80℃において4時間撹拌した。この混合物を冷却し、水(50ml
)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)で塩基性化した。この混
合物を10%メタノール含有酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機抽出
物を一緒にし、シリカゲル(Varian Bond−elut Slシリカゲ
ル)の短いカラムに通して濾過した。溶離剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリル
から結晶化して、3−[2−(4ーn−ぺンチルオキシフェニル)エチニル]−
3−ヒドロキシキヌクリジン(950mg)を固体として得た;融点153−1
54℃;微量分析,実測値:C,76.4;H,8.9;N,4.4%;C20H27
NO2としての計算値:C,76.6;H,8.68;N,4.47%;NM
R:0.82−0.95(3H,t),1.22−1.48(5H,m),1.
6−1.76(3H,m),1.8−2.0(3H,m),2.6−2.9(6
H,m),3.9−4.0(2H,t),5.5(1H,s),6.85−6.
95(2H,d),7.3−7.4(2H,d):m/z314(M+H)。
出発物質として用いた4−n−ペンチルオキシヨードベンゼンは次のようにし
て得た。
4−ヨードフェノール(6.6g),1−ブロモペンタン(4.5g),無水
炭酸カリウム(13.8g)及びアセトン(100ml)の混合物を、4時間後
(4.5g)と8時間後(4.5g)に追加量の1−ブロモペンタンを加えなが
ら、24時間還流加熱した。アセトンを蒸発によって除去した。残渣に水(50
ml)を加えて、磨砕し、エーテル(3x30ml)によって抽出した。有機抽
出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣(無色油状物)を
160℃、0.05mm圧において(Kugelrohrオーブンを用いて)蒸
留して、4−n−ぺンチルオキシヨードベンゼンを無色油状物(7.8g)とし
て得た;微量分析,実測値:C,45.7;H,5.4%;C11H15IOとして
の計算値:C,45.5;H,5.2%;NMR(DMSO−d6):0.84
−0.95(3H,t),1.25−1.48(4H,m),1.62−1.7
7(2H,m),3.88−3.97(2H,t),6.72−6.8(2H,
d),7.52−7.6(2H,d);m/z290(M)。実施例64
3−エテニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(1.53g),5−(4−ヨー
ドフェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(2.86g)、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)−塩化パラジウム(II)(350mg)、ヨウ
化銅(I)(180mg)、トリエチルアミン(7.5ml)及びジメチルホル
ムアミド(15ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃において16時間
撹拌した。トリエチルアミンとジメチルホルムアミドを蒸発によって除去した。
残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)て処理し、ジクロロメタン(3
x30ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸
発させた。残渣を溶離剤として1%アンモニア含有ジクロロメタン中10%メタ
ノール(密度、0.88g/cm3)から、2%アンモニア含有ジクロロメタン
中25%メタノール(密度、0.88g/cm3)までの傾斜を用いて、シリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エタノール/
n−ペンタンからの結晶化によってさらに精製した後に、3−[(E)−2ー(
4−カルボキサミドフェニル)ビニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(170
mg)を固体として得た;;融点239−242℃;微量分析,実測値:C,6
9.1;H,7.8;N,9.9%;C16H20N2O2・0.25H2Oとしての
計算値:C,69.4;H,7.41;N,10.1%;NMR:1.2−1.
35(1H,m),1.4−1.55(1H,m),1.63−1.8(2H,
m),1.95−2.1(1H,m),2.6−2.85(5H,m),2.9
−3.0(1H,d),4.85(1H,br),6.62−6.68(1H,
d),6.72−6.78(1H,d),7.25(1H,s),7.47−7
.55(2H,d),7.78−7.86(2H,d),7.9(1H,s);
m/z273(M+H)。
出発物質として用いた5−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,4
−オキサジアゾールは次のように製造した。
乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中の水素化ナトリウム(油中60%分散
液1.18g)の氷冷懸濁液にアルゴン雰囲気下で、アセタミドオキシム塩酸塩
(1.5g)を少量ずつ加えた。この反応混合物にモレキュラーシーブ(4A型
、8〜12メッシュ)を加え、次にテトラヒドロフラン(10ml)中のエチル
4
−ヨードベンゾエート(3.73g)の溶液を加えた。反応混合物を65℃にお
いて3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、酢酸エチルと水と
に分配した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)
、蒸発させた。残渣を溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンの70:30(v/v
)混合物を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフイーによつ
て精製して、3−メチル−5−(4−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジ
アゾール(1.12g)を固体として得た;融点136−137℃;微量分析,
実測値:C,38.2;H,2.5;N,9.5%;C6H7IN2Oとしての計
算値:C,37.8:H,2.47;N,9.79%;NMR:2.41(3H
,s),7.84(2H,d),8.02(2H,d);m/z287(M+H
)。実施例65
3−エテニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(306mg),t−ブチルー4
ーヨードベンゾエート(608mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)−塩化
パラジウム(II)(70mg)、ヨウ化銅(I)(35mg)、トリエチルア
ミン(5ml)及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物をアルゴン雰囲
気下、90℃において6時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を2M水酸
化ナトリウム水溶液(12ml)とジクロロメタン(20ml)とに分配した。
有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた
。残渣を溶離剤として1%アンモニア含有ジクロロメタン中20%メタノール(
密度、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、アセトニトリルからの結晶化によってさらに精
製した後に、3−[(2−(4−tert−ブチルベンゾエート)エテニル]−
3−ヒドロキシキヌクリジン(28mg)を固体として得た;;融点202−2
03℃;微量分析,実測値:C,69.2;H,8.2;N,3.7%;C20H27
NO3・1.0H2Oとしての計算値:C,69.1;H,8.4;N,4.0
%;NMR(DMSO−d6):1.2−1.4(1H,m),1.54(9H
,s),1.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6
−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15
(1H,d),5.16(1H,s),6.75(2H,s),7.57(2H
,
d)及び7.85(2H,d)。実施例66
3−(2−アリルー4−エトキシカルボニルフェノキシメチル)−3−ヒドロ
キシキヌクリジン(0.8g)、炭素担体付きパラジウム(10%w/w,0.
1g)及びエタノール(40ml)の混合物を水素雰囲気下で、水素の吸収がも
はや生じなくなるまで、撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、無色ガ
ムを得た。このガムをアセトン(10ml)に溶解し、この溶液をエーテル中塩
化水素の溶液で処理して、3−(4−エトキシカルボニル−2−プロピルフェノ
キシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩を無色固体(1.0g)とし
て得た;融点141−143℃;NMR:0.85−0.95(3H,t),1
.25−1.35(1H,t),1.5−2.0(5H,m),2.15−2.
35(2H,m),2.55−2.7(2H,t),3.0−3.4(6H,m
),4.0−4.25(2H,q),4.25−4.35(2H,q),5.5
−5.65(1H,br),7.05−7.1(1H,s),7.75−7.8
5(1H,d)及び10.6−10.75(1H,br)。実施例67
水(3ml)中の3−(4−アセチル−2−アリルフェノキシメチル)−3−
ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩(0.352g)、メトキシアミン塩酸塩(0.
092g)及び酢酸ナトリウム(0.18g)の溶液をアルゴン雰囲気下で16
時間還流加熱した。
この溶液を酢酸エチル(150ml)に分配した。酢酸エチル相を分離し、乾
燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、油状物を得た。この残渣をトルエンと共沸
蒸留して(酢酸を除去するため)、3−[2−アリルー4−(1−メトキシイミ
ノエチル)フェノキシメチル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを無色油状物(0
.27g)として得た;NMR(CDCl3):1.5−1.8(1H,m),
1.8−2.0(2H,m),2.2(3H,s),2.3−2.5(2H,m
),3.0−3.4(6H,m),3.4−3.5(2H,d),4.0(3H
,s),4.0−4.15(2H,q),4.9−5.1(2H,m),5.9
−6.1(1H,m),5.9−6.6(1H,br),6.8−6.9(1H
,d)
及び7.4−7.55(2H,m)。実施例68
エタノール(20ml)中の3−[2−(4−エトキシカルボニルフェニル)
エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(250mg)の溶液に、4M水酸化
ナトリウム水溶液(0.7ml)を加えた。この反応混合物を18時間撹拌した
。反応混合物を蒸発させ、残渣を5N塩酸によって酸性化した。この混合物を蒸
発させて、固体を得て、これをメタノール/酢酸エチルで処理して、3−[2−
(4−カルボキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(120
mg)を得た;融点288−290℃;微量分析,実測値:C,59.4;H,
5.8;N,4.1;Cl,13.1%;C16H17NO3・0.5NaCl−0
.5HClとしての計算値:C,60.3;H,5.53;N,4.39;Cl
,11.1%;NMR:1.66−1.82(1H,m),1.86−2.31
(4H,m),3.03−3.45(5H,m),3.51−3.63(1H,
d),6.55(1H,s),7.54−7.62(2H,d),7.89−7
.98(2H,d),12.1(1H,br);m/z272(M+H)。
出発物質として用いたヒドロキシキヌクリジンは実施例8に述べたように製造
した。実施例69
3−[(E)−2−(4−n−ブトキシフェニル)ビニル]−3−ヒドロキシ
キヌクリジン(301mg)、トルエンスルホン酸1水和物(209mg)及び
トルエン(20ml)の混合物をディーンスターク(Dean and Stark)水分離器を
用いて、1時間還流撹拌した。トルエンを蒸発によって除去し、残渣を飽和炭酸
ナトリウム水溶液(10ml)によって処理した。次に、この混合物を酢酸エチ
ル(2x10ml)によって抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Mg
SO4)、蒸発させて、ガムを得て、これを溶離剤として1%アンモニア含有ジ
クロロメタン中10%メタノール(密度、0.88g/cm3)を用いて、シリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−[(E
)−2−(4−n−ブトキシフェノール)ビニル]キヌクリジン(240mg)
を得た;融点76−77℃;微量分析,実測値:C,80.2;H,8.9;N
,
4.7%;C,19H25NOとしての計算値:C,80.5;H,8.89;N,
4.96%;NMR:0.88−0.98(3H,t),1.27−1.51(
4H,m),1.61−1.76(4H,m),2.38−2.5(2H,m)
,2.82−2.96(2H,m),3.12(1H,br),3.92−4.
0(2H,t),6.5(1H,d),6.62−6.69(1H,d),6.
85−6.92(2H,d),7.38−7.45(2H,d);m/z284
(M+H)。
出発物質3−[(E)−2−(4−n−ブトキシフェニル)エテニル]−3−
ヒドロキシキヌクリジンは実施例3に記載する。実施例70
3−(4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複
合体の代わりに3−(2−アリルー4−イソプロポキシカルボニルフェノキシメ
チル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体(0.3g)を用いて、実施
例52に記載した操作を繰り返した。アセトン溶液をエーテルで希釈して、この
ようにして、3−(2−アリル−4−イソプロポキシカルボニルフェノキシメチ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩が無色固体(0.27g)が無色固体
として得られた;融点190−192℃;微量分析,実測値:C,64.0;H
,8.1;N,3.5%;C21H29NO4・HClとしての計算値:C,63.
7;H,7.7;N,3.6%;NMR(DMSO−d6):1.25−1.3
5(6H,d),1.6−1.95(3H,m),2.1−2.35(2H,m
),3.0−3.3(6H,m),3.4−3.5(2H,d),4.1−4.
3(2H,q),5.0−5.2(3H,m),5.55−5.65(1H,s
),5.9−6.1(1H,m),7.05−7.15(1H,d),7.7−
7.75(1H,s),7.8−7.9(1H,d)及び10.55−10.7
5(1H,s);m/z360(M+H)。
出発物質として用いた3−(2−アリル−4−イソプロポキシカルボニルフェ
ノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体は次のように製造し
た。
2−アリルー4−イソプロポキシカルボニルフェノールは実施例55に記載す
る操作を用いて、但し4−シアノフェノールの代わりにイソプロピルイ−4−ヒ
ドロキシベンゾエートを用いて、製造した。このようにして、2−アリルー4−
イソプロポキシカルボニルフェノールが無色固体として得られた;融点79−8
0℃;微量分析,実測値:C,71.1;H,7.5%;C,13H16O3として
の計算値:C,70.9;H,7.3%;NMR(DMSO−d6):1.25
−1.3(6H,d),3.3−3.4(2H,d),5.0−5.2(3H,
m),5.8−6.1(1H,m),6.8−7.0(1H,d),7.6−7
.75(2H,m)及び10.25(1H,s);m/z221(M+H)。
2−アリルー4−ニトロフェノールの代わりに2−アリルー4−イソプロポキ
シカルボニルフェノール(0.44g)を用いて、実施例79に記載する操作を
繰り返して、3−(2−アリルー4−イソプロポキシカルボニルフェノキシメチ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体を固体(0.34g)として得
た;融点106−109℃;NMR(CDCl3):0.7−2.2(3H,b
r),1.3−1.4(6H,d),1.6−1.95(3H,m),2.2−
2.4(2H,m),2.7−2.75(1H,s),2.8−3.3(6H,
m),3.4−3.5(2H,d),3.95−4.1(2H,q),4.95
−5.3(3H,m),5.0−5.2(3H,m),5.8−6.1(1H,
m),6.8−6.9(1H,d),7.85−7.9(1H,s)及び7.9
−8.0(1H,d)。実施例71
4−ブトキシヨードベンゼンの代わりに2,5−ジクロロヨードベンゼンを用
いて、実施例5に記載の操作を用いて、3−[2−(2,5−ジクロロフェニル
)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを得て、これをアセトニトリルから
結晶化した;融点197−200℃;NMR:1.2−1.4(1H,m),1
.5−1.7(1H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(
4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d
),,6.1(1H,br),7.4−7.48(1H,dd),7.51−7
.58(1H,d)及び7.61(1H,d)。実施例72
(+)3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(180mg),t−ブト
キシヨードベンゼン(330mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)−塩化パ
ラジウム(II)(42mg)、ヨウ化銅(I)(21mg)、トリエチルアミ
ン(2.5ml)及びジメチルホルムアミド(5ml)の混合物をアルゴン下、
周囲温度において4時間撹拌した。トリエチルアミンとジメチルホルムアミドと
を蒸発によって除去した。2M水酸化ナトリウム溶液(10ml)を加え、混合
物をジクロロメタン(3x10ml)によって抽出した。一緒にした有機抽出物
を水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、ガムを得た
。このガムを溶離剤として1%アンモニア含有ジクロロメタン中5%メタノール
(密度、0.88g/cm3)を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、アセトニトリルからの結晶化によってさらに
精製して、(+)−3−[2−(4−ブトキシフェニル)エチニル]−3−ヒド
ロキシキヌクリジン(120mg)を固体として得た;融点115−116℃;
微量分析,実測値:C,75.4;H,8.4;N,4.5%;C19H25NO2
・0.2H2Oとしての計算値:C,75.35;H,8.39;N,4.63
%;NMR:0.86−0.99(3H,t),1.2−1.5(3H,m),
1.5−1.71(3H,m),1.72−1.97(3H,m),2.6−2
.72(4H,m),2.75−2.85(1H,d),3.0−3.1(1H
,d),3.9−4.01(2H,t),5.15(1H,s),6.85−6
.95(2H,d),7.27−7.37(2H,d);m/z 300(M+
H)α=[+26.6]21 589(C=1;メタノール)。
(+)3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジンは次のように製造した。
メタノール(35ml)を含む脱イオン水(700ml)中の(±)−3−エ
チニルー3−ブチリルオキシキヌクリジン(4.42g)の溶液を0.1M水酸
化ナトリウム水溶液(pH自動滴定器(autotitrater)から供給)を用いてpH7
.0に調節した。この反応混合物に、ブタ肝臓エステラーゼの懸濁液(8.0m
l,9200単位,pH8の3.2M硫酸アンモニウム水溶液中; Sigma
Chemical Company Ltd)を加え、0.1M水酸化ナトリ
ウム水溶液(pH自動滴定器から供給)を用いてpHを7に維持しながら、この
混合物
を周囲温度において撹拌した。5.5時間後に、水酸化ナトリウム溶液7.3m
lが消費され、このことは加水分解が35%完成したことを実証する。反応混合
物のpHを2M塩酸水溶液によって2.5に調節し、混合物を10分間撹拌した
。次に、2M水酸化ナトリウム水溶液を混合物に加えて、pH7.05にし、混
合物をジエチルエーテル(3x200ml,その後に12x150ml)によっ
て抽出した。水相を分離し、48時間かけて凍結乾燥させ、固体を得て、これを
脱イオン水(30ml)中に溶解した。この溶液を濾過し、濾液を10.8M水
酸化ナトリウム溶液によってpH9に塩基性化し、固体を得た。この固体を濾過
によって回収し、(+)3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジン(554m
g)を得た;融点204−207℃;[α]20 D=+54.5°(C=0.99
,メタノール)。
出発物質として用いた(±)−3−エチニルー3−ブチリルオキシキヌクリジ
ンは次のように製造した。
n−ブチルリチウムの溶液(ぺンタン中2M溶液100ml)を乾燥テトラヒ
ドロフラン(400ml)中のエチニルトリメチルシラン(19.6g)の撹拌
溶液にー70℃において20分間にわたって少量ずつ加えた。この混合物をー7
0℃において1時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中の3−
キヌクリジノン(2.4g)の溶液を加え、混合物を−70℃において1時間撹
拌した。次に、メタノール(1ml)を混合物に加え、混合物を周囲温度に温度
上昇させた。溶媒を蒸発によって除去した。残渣にメタノール(500ml)と
炭酸カリウム(40g)とを加えて、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発によ
って除去した。残渣に水(500ml)を加えて磨砕し、真空乾燥させて、3−
エチニルー3−ヒドロキシーキヌクリジンを固体として得た;融点193−19
7℃;NMR(DMSO−d6):1.5−1.3(1H,m),1.4−1.
6(1H,m),1.7−1.95(3H,m),2.55−2.8(5H,m
),2.95(1H,d),3.3(1H,d)及び5.4(1H,s);m/
z152(M+H)。
(±)−3−エチニル−3−ヒドロキシキヌクリジン(15.1g)と酪酸無
水物(60ml)との混合物を120℃において5時間撹拌した。反応混合物を
周囲温度に冷却してから、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1リットル)に加え、
3時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(3x100ml)によって抽出し
た。ジエチルエーテル抽出物を一緒にし、飽和炭酸ナトリウム水溶液によって洗
浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(±)−3−エチニルー3−ブチ
リルオキシキヌクリジンを油状物として得た;NMR(200MHz,DMSO
d6).0.90(3H,t),1.40(1H,m),1.57(4H,m)
,1.85(1H,m),2.28(3H,m),2.66(4H,m),3.
03(1H,d),3.18(1H,d)及び3.55(1H,s)。実施例73
実施例72に記載の方法と同様な方法を用いて、但し(−)−3−エチニルー
3−ヒドロキシキヌクリジン(190mg)から出発して、(−)−3−[2−
(4−ブトキシフェニル)エチニル]ー3−ヒドロキシキヌクリジン(210m
g)を得た;融点119−121℃:微量分析,実測値:C,75.8;H,8
.5;N,4.6%;C19H25NO2としての計算値:C,76.2;H,8.
42;N,4.68%;m/z300(M+H),α=[−24.1]21 589(
C=1;メタノール)。
出発物質として用いた(ー)ー3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジンは
次のように製造した。
メタノール(35ml)を含む脱イオン水(700ml)中の(±)−3−エ
チニルー3−ブチリルオキシキヌクリジン(4.42g)の溶液を0.1M水酸
化ナトリウム水溶液(pH自動滴定器から供給)を用いてpH7.0に調節した
。
この反応混合物に、ブタ肝臓エステラーゼの懸濁液(3.0ml,3450単位
,pH8の3.2M硫酸アンモニウム水溶液中;Sigma Chemical
Company Ltd)を加え、0.1M水酸化ナトリウム水溶液(pH自動
滴定器から供給)を用いてpHを7.0に維持しながら、この混合物を周囲温度
において46時間撹拌した。この期間中に、水酸化ナトリウム溶液112.5m
lが消費され、このことは加水分解が56%完成したことを実証する。反応混合
物のpHを2M塩酸水溶液によって2.52に調節し、混合物を20分間撹拌し
た。次に、2M水酸化ナトリウム水溶液を混合物に加えて、pH7.01にし、
混合物をジエチルエーテル(12x150ml)によって抽出した。ジエチルエ
ーテル抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(ー)−3−
エチニルー3−ブチリルオキシキヌクリジンと若干の酪酸とを含む油状物(2.
43g)を得た。
(ー)−3−エチニルー3−ブチリルオキシキヌクリジンを含む上記油状物を
メタノール(50ml)中の水酸化カリウム(2.24g)の溶液によって処理
した。混合物を周囲温度において2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣に脱
イオン水(2ml)を加え、固体を得た。固体を濾過によって回収し、水(2x
2ml)によって洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させて、(ー)−3−エチニ
ルー3−ヒドロキシキヌクリジン(611mg)を固体として得た;融点199
−202℃;[α]19 D=ー56.1°(C=1.0 2,メタノール)。実施例74
エタノール(30ml)中の実施例5に記載の化合物(598mg)の溶液に
フマル酸(282mg)を加え、混合物を完全な溶液が形成されるまで撹拌した
。
エタノールを蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶して、3−[2−(4−ブト
キシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンヘミフマレート(25
0mg)を得た;融点156−157℃;微量分析,実測値:C,70.6;H
,7.8;N,3.8%; C21H27NO4としての計算値:C,70.6;H
,7.56;N,3.92%;NMR:0.85−0.99(3H,t),1.
31−1.52(3H,m),1.57−1.8(3H,m),1.8−2.0
5(3H,m),2.7−2.85(4H,m),2.85−3.0(1H,d
),3.1−3.25(1H,d),3.91−4.05(2H,t),5.6
−6.1(1H,br),6.5(1H,s),6.85−6.95(2H,d
),7.3−7.4(2H,d);m/z 300(M+H)。実施例75
メタノール(20ml)中の3−[2−(4−[N−プロピル−N−トリフル
オロアセチルアミノ]フェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(0
.3g)の溶液に、炭酸カリウム(0.3g)を加えた。この混合物を48時間
還流加熱し、周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメ
タ
ンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣にアセト
ニトリルを加えて磨砕し、3−[2−(4−N−プロピルアミノフェニル)エチ
ニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを固体として得た;融点158−160℃
;NMR:0.9(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1.5−1.7
(1H,m),1.55(2H,m),1.8−2.02(3H,m),2.6
−2.8(4H,m),2.82−2.92(1H,d),3.0(2H,m)
,3.05−3.15(1H,d),5.4(1H,s),5.95(1H,m
),6.5(2H,d)及び7.08(2H,d)。
出発物質として用いた3−[2−(4−[N−プロピルーN−トリフルオロア
セチルアミノ]フェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンは次のよう
に製造した。
メタノール(15ml)中の4−ヨードアニリン(2.2g)とプロピオンア
ルデヒド(0.72ml)との溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム(0.63
g)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度において72時間撹拌した
。シアノホウ水素化ナトリウム(0.005モル)を加え、反応混合物をさらに
48時間撹拌した。反応混合物のpHを2M塩酸水溶液によって1に調節した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、N−プロピルー4−ヨードアニリンを固体
(1.4g)として得た; NMR:0.9(3H,t),1.65(2H,m
),3.1(2H,m),7.05(2H,d)及び7.67(2H,d)。
N−プロピルー4−ヨードアニリン(0.7g)をジクロロメタン中に懸濁さ
せた。トリフルオロ酢酸無水物(0.57ml)を加え、混合物を周囲温度で4
時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて、N−プロピルーN−トリフルオロア
セチルー4−ヨードアニリンを油状物(0.8g)として得、これを精製せずに
用いた。
実施例5に記載の操作を用いて、N−プロピルーN−トリフルオロアセチルー
4−ヨードアニリンを3−エチニルー3−ヒドロキシキヌクリジンと反応させて
、アセトニトリルから結晶化後に、3−[2−(4−[N−プロピルーN−トリ
フルオロアセチルアミノ]フェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン
を固体として得た;融点177−179℃;NMR:0.85(3H,t),1
.
2−1.4(1H,m),1.45(2H,m),1.5−1.7(1H,m)
,1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2
.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),3.55(2H,m)
,5.09(1H,s),7.4(2H,d)及び7.5(2H,d)。実施例76
実施例5に記載の方法を4−ブトキシヨードベンゼンの代わりにエチル4−ブ
ロモベンゾエートを用いて、繰り返して、3−[2−(3−エトキシカルボニル
フェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを得て、これを1%アンモ
ニア含有ジクロロメタン中10%メタノール(密度、0.88g/cm3)を用
いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、アセ
トニトリルから再結晶して、固体を得た;融点155−156℃;NMR:1.
2−1.4(1H,m),1.33(3H,t),1.5−1.7(1H,m)
,1.8−2.02(3H,m),2.6−2.8(4H,m),2.82−2
.92(1H,d),3.05−3.15(1H,d),4.33(2H,q)
,5.65(1H,s),7.48−7.59(1H,m),7.64−7.7
3(1H,m)及び7.89−7.97(2H,m)。実施例77
エタノール(20ml)中の3−[2−(4−エトキシカルボニルー2−プロ
ピルフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(341mg)の溶液
に4M水酸化ナトリウム水溶液(0.7ml)を加えた。この混合物を18時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させ、2M塩酸水溶液を加えて、pH1にし、混合
物を蒸発させて、固体を得た。この固体をメタノールと酢酸エチルとの混合物か
ら再結晶させて、3−[2−(4−カルボキシー2−プロピルフェニル)エチニ
ル]−3−ヒドロキシキヌクリジン塩酸塩(239mg)を固体として得た;融
点135−140℃;微量分析,実測値:C,63.0;H,7.7;N,3.
6;Cl,9.4%;C19H23NO3・HC1−0.75H2Oとしての計算値:
C,62.8;H,7.07;N,3.85;Cl,9.76%;NMR:0.
92(3H,t),1.64(6H,sextet),1.69−1.85(1
H,m),1.90−2.36(4H,m),2.80(2H,t),3.00
−3.50(5H,m),2.57(1H,d),3.70−4.34(1H,
br.s),6.58(1H,s),7.55(1H,d),7.71−7.8
9(2H,m);m/z314(M+H)。
出発物質として用いる3−[2−(4−エトキシカルボニルー2−プロピルフ
ェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンの製造は実施例31に記載す
る。実施例78
実施例77に記載の方法を用いて、但し3−[2−(4−エトキシカルボニル
−2−プロピルフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンの代わりに
、3−[2−(アリル−4−エトキシカルボニルフェニル)エチニル]−3−ヒ
ドロキシキヌクリジンを用いて、3−[2−(2−アリルー4−カルボキシフェ
ニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを泡状物として得た;NMR:
1.65−1.87(1H,m),1.88−2.34(4H,m),3.02
−3.65(6H,m),3.58(2H,d),5.04−5.18(2H,
m),5.88−6.11(1H,m),6.57(1H,s),7.57(1
H,d)及び7.88(2H,m)。実施例79
実施例5に記載の方法を4−ブトキシヨードベンゼンの代わりにプロピル4ー
ブロモー2−ヒドロキシベンゾエートを用いて、繰り返して、3−[2−(4−
プロポキシカルボニルー3−ヒドロキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシ
キヌクリジンを得て、これを酢酸エチルから結晶化して、固体を得た;融点17
3−175℃;NMR:0.9(3H,t),1.2−1.4(1H,m),1
.5−1.7(1H,m),1.7(2H,m),1.8−2.02(3H,m
),2.6−2.8(4H,m),2.82− 2.92(1H,d),3.0
5−3.15(1H,d),4.2(2H,t),6.95(2H,m)及び7
.65(1H,d)。
プロピル4−ブロモー2−ヒドロキシベンゾエートは次のように製造した。
48%臭化水素酸(15.5ml)と水(150ml)との混合物にフェニル
4−アミノー2−ヒドロキシベンゾエート(13.2g)を懸濁させた。この混
合物を0℃に冷却して、水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(4.6g)の溶液
を撹拌しながら加えた。混合物を5℃において1時間撹拌した。次に混合物を4
0〜50℃において48%臭化水素酸(18ml)と水(9ml)との混合物中
の臭化銅(I)(6.25g)の溶液を加えた。
混合物を周囲温度に冷却させ、沈殿をジエチルエーテル(200ml)中に抽
出した。エーテル相を分離し、2M塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(
MgSO4)、蒸発させた。残渣を溶離剤としてペンタン中10%酢酸エチルを
用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、
フェニル 4−ブロモー2−ヒドロキシベンゾエートを固体(4.5g)として
得た;NMR:7.3(5H,m),7.5(2H,m),7.9(1H,d)
及び10.6(1H,m);m/z 293(M+H)。
1−プロパノール(10ml)中のフェニル 4−ブロモー2−ヒドロキシベ
ンゾエ-ト(1.45g)の溶液にシアン化ナトリウムを加えた。この混合物を
18時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残渣をエ
ーテルと水とに分配した。エーテル相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発
させた。残渣を溶離剤としてペンタン中10%酢酸エチルを用いて、シリカゲル
(Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、n−プロピル 4−ブロモー2−ヒドロキシベンゾエ
ート(1g)を得た;NMR:1.0(3H,t),1.72(2H,m),4
.28(2H,t),7.15(1H,m),7.24(1H,m),7.7(
1H,d)及び10.7(1H,s)。実施例80
実施例52に記載の方法を、3−(4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒド
ロキシキヌクリジンボラン複合体の代わりに、3−(2−アリルー4−ニトロフ
ェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体を用いて、繰り返
して、3−(2−アリルー4−ニトロフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌ
クリジン塩酸塩を乳白色固体(0.18g)として得た;融点256−259℃
;微量分析,実測値:C,57.7;H,6.6;N,7.7%;C17H22N2
O2・HClとしての計算値:C,57.5;H,6.5;N,7.9%;NM
R:1.6−1.95(3H,m),2.1−2.3(2H,m),3.0−3
.4
(6H,m),3.45−3.55(2H,d),4.15−4.35(2H,
q),5.05−5.2(2H,m),5.6(1H,s),8.1−8.2(
1H,d)及び10.4−10.6(1H,br);m/z319(M+H)。
出発物質として用いた3−(2−アリルー4−ニトロフェノキシメチル)−3
−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体は次のように製造した。
乾燥ジメチルホルムアミド(1ml)中の2−アリルー4−ニトロフェノール
(0.42g)(実施例30に記載)と3−メチレンキヌクリジンオキシドボラ
ン複合体(0.31g)との撹拌溶液をアルゴン雰囲気下、75℃において44
時間撹拌した。この赤色溶液を水(3ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3
x3ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、水(4x2.5ml)て
洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣のガム(0.65g)を
溶離剤として20%〜30%酢酸エチル/n−ペンタンを用いて、シリカゲル(
Varian Bond Elut Slシリカゲル)上のクロマトグラフィー
によって精製し、3−(2−アリルー4−ニトロフェノキシメチル)−3−ヒド
ロキシキヌクリジンボラン複合体(0.22g)を得た;NMR(CDCl3)
:0.5−2.4(3H,br),1.5−2.0(3H,m),2.2−2.
4(2H,m),2.6(1H,s),2.8−3.3(6H,m),3.4−
3.5(2H,d),4.0−4.2(2H,q),5.0−5.25(2H,
m),5.9−6.1(1H,m),6.85−6.95(1H,d)及び8.
05−8.2(2H,m)。実施例81
アセトン(40ml)中の3−(2−アリルー4−ニトロフェノキシメチル)
−3−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体(2.7g)の撹拌溶液に、エタノ
ール(4m1)中の塩化水素の溶液を、溶液がpH1になるまで加えた。この無
色溶液をアルゴン雰囲気下、周囲温度において2時間撹拌した。
溶液を蒸発させた。残渣のガムを2M塩酸水溶液(50m1)中に溶解し、溶
液を酢酸エチル(3x50ml)によって洗浄した。有機層を固体炭酸ナトリウ
ムによって塩基性化し、混合物を酢酸エチル(3x50ml)によって抽出した
。酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。固体残
渣
をアセトン(15ml)から再結晶して、3−(2−アリルー4−エトキシカル
ボニルフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジンを無色固体(1.8g
)として得た;融点143−145℃;微量分析,実測値:C,69.2;H,
7.8;N,4.0%;C20H27NO4としての計算値:C,69.5;H,7
.9;N,4.1%;NMR(CDCl3):1.3−1.5(4H,m),1
.5−1.7(2H,m),2.0−2.2(2H,m),2.45−2.55
(1H,s),2.6−3.1(6H,m),3.3−3.55(2H,m),
3.9−4.2(2H,q),4.3−4.4(2H,q),5.0−5.2(
2H,m),5.9−6.1(1H,m),6.8−6.9(1H,d),7.
9(1H,s),7.9−8.0(1H,d);m/z346(M+H)。
出発物質として用いた3−(2−アリルー4−ニトロフェノキシメチル)−3
−ヒドロキシキヌクリジンボラン複合体は以下に述べる操作を用いて、2−アリ
ル−4−エトキシカルボニルフェノールから製造した。
エチル 4−ヒドロキシベンゾエート(20g)、炭酸カリウム(18.3g
)、臭化アリル(10.4ml)及びアセトン(200ml)の混合物を16時
間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。
残渣をジエチルエーテル中に溶解し、希薄な水酸化ナトリウム水溶液によって洗
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、エチル4−アリルオキシベンゾエ
ートを得た;NMR:1.25−1.35(3H,t),4.2−4.35(2
H,
6.15(1H,m),7.07−7.1(2H,d),7.85−7.95(
2H,d)。
エチル4−アリルオキシベンゾエート(10g)を220℃において15分間
加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
の25:75(v/v)混合物を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、2−アリルー4−エトキシカルボニルフェノ
ールを固体(8.87g)として得た;融点67−70℃;NMR:1.25−
1.35(3H,t),3.3−3.45(2H,m),4.2−4.3(2H
,q),5.0−5.15(2H,m),5.85−6.05(1H,m),6
.
85−6.9(1H,d),7.6−7.75(2H,d),10.2−10.
35(1H,s)。実施例82
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の3−[2−(4−ブロモフェニル)
エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン(918mg)の撹拌懸濁液にテトラ
ヒドロフラン(3.0ml)中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、周囲温度において、15分間にわたって滴加した。添加の進行
につれて、完全な溶液が形成された。混合物を2日間周囲温度において撹拌した
。次に、水酸化ナトリウムの2.0M溶液を滴加して、複合体を破壊させた。混
合物を蒸発乾固させて、残渣を溶離剤として1%アンモニア含有ジクロロメタン
中10%メタノール(密度、0.88g/cm3)を用いるシリカゲル上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、[3−[2−(4−ブロモ
フェニル)エテニル]−3−ヒドロキシキヌクリジンを得て、これをさらにエタ
ノールからの結晶化によって精製した(210mg);融点218−219℃;
NMR:1.25(3H,t),1.5(1H,m),1.69(2H,m),
2.0(1H,m),2.7(5H,m),2.9(1H,d).4.8(1H
,s),6.58(1H,d),6.68(1H,d)及び7.42(4H,m
)。実施例83
治療又は予防用途に本発明の化合物を用いるための具体的な薬剤学的な投与形
は下記の錠剤及びカプセル剤を含み、これらは医薬品分野で周知の慣習的方法で
得られ、ヒトに対する治療又は予防用途に適する:
注釈
*活性成分化合物Zは式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩であり、例え
ば上記実施例に記載するような化合物である。
錠剤組成物(a)〜(c)は通常の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロ
ースによって腸溶性被膜を塗布することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CZ,DE,DK,ES,FI,GB,H
U,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,MG,MN
,MW,NL,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,
SD,SE,SK,UA,US,VN
(72)発明者 ブラウン,ジョージ・ロバート
イギリス国チェシャー エスケイ9 6エ
イチエイチ,ウィルムスロー,チャーチ・
ロード 11
(72)発明者 ホワイタモア,ポール・ロバート・オーウ
ェン
イギリス国チェシャー エスケイ10 3ピ
ーエヌ,マックレスフィールド,ブローク
ン・クロス,ニューリン・アベニュー 9
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.スクワレンシンターゼの阻害が望ましい疾患又は医学的状態を治療する ための薬剤の製造のための、式: [式中、 R1は水素若しくはヒドロキシであり; R2は水素である; 又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する; Xは−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2− 、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2S (O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である; Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ ルアミノ、ジ[(C1,−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカ ルバモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6) アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスル フィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、 (C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1− C6)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6) アルキルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換される フェニルである:但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−S(O)nCH2 −から選択される場合には、R1はヒドロキシではない] で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の使用。 2.Arが、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、 (C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミ ノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、 ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C6 )アルカノイル及び式:−C(Ra)=NORb [式中、Raは(C1−C6) アルキルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである]で示される基から独立的 に選択される1個以上の置換基を任意に有するフェニルである請求項1記載の使 用。 3.Xが−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、C H2NH−及び−CH2S−から選択され、Arが、ハロゲノ、シアノ、(C1− C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6 )アルコキシカルボニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アル カノイルアミノ、(C1−C6)アルカノイル及び式:−C(Ra)=NORb[ 式中、Raは(C1−C6)アルキルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである ]で示される基から独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフ ェニルである請求項1又は2記載の使用。 4.スクワレンシンターゼの阻害が望ましい疾患又は医学的状態を治療する ための薬剤の製造のための、式: [式中、 R1は水素若しくはヒドロキシであり; R2は水素である; 又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する; Xは−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2− 、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2S −及び−SCH2−から選択される; Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、( C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、 (C1−C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ [(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、 (C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6) アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノ イルアミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニ ルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−SCH2−から選択さ れる場合には、R1はヒドロキシではない] で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の使用。 5.Xが−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−及び−CH2O−か ら選択される請求項1〜4のいずれかに記載の使用。 6.R1がヒドロキシであり、R2が水素である請求項1〜5のいずれかに記 載の使用。 7.式: [式中、 R1は水素若しくはヒドロキシであり; R2は水素である; 又はR1とR2は、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合する; Xは−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2− 、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2S (O)n−,及び−S(O)nCH2−から選択され、nは0、1又は2である; Arは、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、カルバモイル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケ ニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ ルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N−(C1−C6)アルキルカル バモイル、N,N−ジ[(C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6) アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスル フィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル、 (C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C4)アルキレンジオキシ、(C1− C6)アルカノイルとそのオキシム誘導体及び前記オキシムのO−(C1−C6) アルキルエーテルから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換される フェニルである;但し、Xが−OCH2−、−NHCH2−及び−S(O)nCH2 −から選択される場合には、R1はヒドロキシではない; R1はヒドロキシであり、R2は水素であり、Xは−CH2CH2−であり、Arは 4−クロロフェニルである; R1とR2は水素であり、Xは−OCH2−であり、Arはフェニル又は3−クロ ロフェニルである; R1とR2は水素であり、Xは−SCH2−であり、Arは4−メトキシフェニル である; R1とR2は水素であり、Xは−CH=CH−であり、Arはフェニル、3,4− ジクロロフェニル、3−クロロフェニル又は4−クロロフェニルである; R1とR2は水素であり、Xは−CH2CH2−であり、Arは4−クロロフェニル である; R1とR2は水素であり、Xは−CH2NH−であり、Arはフェニルである; R1とR2は水素であり、Xは−CH2CO−であり、Arはフェニル、4−トリ フルオロメチルフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−フ ルオロフェニル又は3−トリフルオロメチルフェニルである; R1とR2は水素であり、Xは−NHCH2−であり、Arはフェニル、3,4− ジメトキシフェニル又は2−クロロフェニルである;及び R1とR2は水素であり、Xは−CH2O−であり、Arはフェニルである] で示される式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩。 8.Arが、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、 (C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミ ノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、 ハロゲノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C6 ) アルカノイル及び式:−C(Ra)=NORb[式中、Raは(C1−C6)アル キルであり、Rbは(C1−C6)アルキルである]で示される基から独立的に選 択される1個以上の置換基を任意に有するフェニルである請求項7記載の化合物 。 9.R1が水素若しくはヒドロキシであり;R2が水素であるか;又はR1と R2が、CR1−CR2が二重結合であるように、共に結合し; Xが−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2O−、−OCH2− 、−CH2NH−、−NHCH2−、−CH2CO−、−COCH2−、−CH2S2 −及び−SCH2−から選択され; Arが、任意に非置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ アノ、カルボキシ、カルバモイル、N−(C1−C6)アルキルカルバモイル、( C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C1 −C6)アルキルアミノ、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ、N,N−ジ[( C1−C6)アルキル]カルバモイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1 −C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アル キルスルホニル、ハロゲノ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルカノイル アミノから独立的に選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルで ある請求項7又は8に記載の化合物。 10.R1がヒドロキシであり;R2が水素であるか;又はR1とR2が、CR1 −CR2が二重結合であるように、共に結合し;Xが−CH2CH2−、−CH= CH−、−C≡C−、−CH2O−、−CH2NH−及び−CH2S−から選択さ れる請求項7〜9のいずれかに記載の化合物。 11.R1がヒドロキシであり;R2が水素である請求項7〜10のいずれか に記載の化合物。 12.Xが−CH=CH−、−C≡C−及び−CH2O−から選択される請 求項7〜11のいずれかに記載の化合物。 13.下記化合物: 3−(4−エトキシカルボニル−2−アリルフェノキシメチル)−3−ヒドロキ シキヌクリジン; 3−(2−アリル−4−シアノフェノキシメチル)−3−ヒドロキシキヌクリジ ン; 3−[2−(4−ブトキシフェニル)ビニル]キヌクリジン; 3−[2−(4−ブトキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン ; 3−[2−(4−ペントキシフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジ ン; 3−[2−(4−ペンチルフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシキヌクリジン ; 3−[2−(4−エトキシカルボニル−2−アリルフェニル)エチニル]−3− ヒドロキシキヌクリジン;及び 3−(2−アリル−4−イソプロポキシカルボニルフェノキシメチル)−3−ヒ ドロキシキヌクリジン 並びにこれらの薬剤学的に受容される塩から選択される請求項7記載の化合物。 14.請求項7記載の式I化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方 法において、 (a)R1とR2が両方とも水素である式I化合物については、CR1−CR2が二 重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I化合物を還元する; (b)CR1−CR2が二重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I 化合物については、R1がヒドロキシであり、R2が水素である式I化合物を脱水 する; (c)CR1−CR2が二重結合であるようにR1とR2が共に結合している式I化 合物については、式II: [式中、Zは脱離基である] で示される化合物を塩基によって処理する; (d)Xが−CH2CO−である式I化合物については、式III: Ar−M (III) [式中、Mは金属原子である] で示される有機金属化合物又はその誘導体を式IV: で示される化合物と反応させる; (e)Xが−CH2−NH−又は−NHCH2−である式I化合物については、X が(適当に)−CH=N−又は−N=CH−である式I化合物を還元する: (f)Xが−CH2NH−、−CH2O−、−CH2S−であり、R1がヒドロキシ であり、R2が水素である式I化合物については、式IX: Ar−z (IX) [式中、Zは適当に−NH2、−OH又はSHである] で示される化合物を式X: で示される化合物と反応させる; (g)Xが−CH=CH−である式I化合物については、式XI: で示される化合物を式V: で示される化合物と塩基の存在下で反応させる; (h)Xが−CH2CH2−である式I化合物については、Xが−CH=CH−で ある式I化合物を還元する; (i)Xが−COCH2−である式I化合物のためには、式XII: Ar−CH2M (XII) [式中、Mは金属原子である] で示される化合物又はその誘導体を式XIII: で示される化合物と反応させる: (j)Xが−CH2O−又は−CH2S−である式I化合物については、式XIV : ArCH2Z1 (XIV) で示される化合物を式XV: [式中、Z1は脱離基であり、Z2は−YMであるか、又はZ1は−YMであり、 Z2は脱離基であり、Yが酸素若しくは硫黄であり(適当に)、Mは金属原子で ある] で示される化合物と反応させる; (k)Xが−OCH2−又は−SCH2−であり、R1とR2が両方とも水素である 式I化合物については、式XVI: ArYH (XVI) [式中、Yは適当に酸素又は硫黄である] で示される化合物を式XVII: [式中、Zは脱離基である] で示される化合物と反応させる; (l)Xが−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−又は−CH2S−である式I 化合物については、式XVIII: [式中、Qは保護基である] で示される化合物を脱保護する; (m)Xが−C≡C−である式I化合物については、Xが−CH=CH−である 式I化合物をハロゲンと反応させた後に、塩基によって処理する; (n)R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、Xが−C≡C−である式I化 合物については、式XIX: Ar−C=CM (XIX) [式中、Mは金属原子である] で示される化合物をキヌクリジン−3−オンと反応させる; (o)R1とR2が水素であり、Xが−C≡C−である化合物については、式XI X: Ar−C≡CM (XIX) [式中、Mは金属原子である] で示される化合物を式XV: [式中、Zは脱離基である] で示される化合物と反応させる; (p)Xが−C≡C−であり、R1が水素又はヒドロキシであり、R2が水素であ る化合物については、式XX: で示される化合物を式IX: Ar−Z (IX) [式中、Zは脱離基である] で示される化合物と触媒の存在下で反応させる; (q)Xが−C=C−であり、R1が水素又はヒドロキシであり、R2が水素であ る化合物については、式XXI: で示される化合物を式IX: Ar−Z (IX) [式中、Zは脱離基である] で示される化合物と触媒の存在下で反応させる; (r)Xが−CH=CH−である化合物については、Xが−C≡C−である式I 化合物を還元する; (s)Xが−CH=CH−である式I化合物については、式XXII: [式中、Lは適当な配位子である] で示される化合物を式IX: Ar−Z (IX) [式中、Zは脱離基である] で示される化合物と触媒の存在下で反応させる から選択されるプロセスであり; その後に、薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、式I化合物を生理学 的に受容されるアニオンを供給する酸又は生理学的に受容されるカチオンを供給 する適当な塩基と反応させる前記方法。 15.請求項7〜13のいずれかに記載の式I化合物又はその薬剤学的に受 容される塩を薬剤学的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーと共に含む薬剤組 成物。
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