JPH0834737A - 新規抗ｈｉｖ剤 - Google Patents
新規抗ｈｉｖ剤Info
- Publication number
- JPH0834737A JPH0834737A JP20003194A JP20003194A JPH0834737A JP H0834737 A JPH0834737 A JP H0834737A JP 20003194 A JP20003194 A JP 20003194A JP 20003194 A JP20003194 A JP 20003194A JP H0834737 A JPH0834737 A JP H0834737A
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- terminal
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）中のいずれかで示さ
れるホスホジエステル結合型オリゴリボヌクレオチドか
ら選択される１種又は２種以上を有効成分として含有す
る抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｐは、隣接す
るＧとエステル結合を形成しているリン酸残基を表わ
し、左末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基とモノエス
テル結合を形成しており、２個のＧの間に位置している
各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはその３′位
水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基とそれぞ
れエステル結合を形成しているものである）。 【効果】 ＨＩＶ（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾
患、ＡＩＤＳ、ＡＲＣの治療に有効である。
れるホスホジエステル結合型オリゴリボヌクレオチドか
ら選択される１種又は２種以上を有効成分として含有す
る抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｐは、隣接す
るＧとエステル結合を形成しているリン酸残基を表わ
し、左末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基とモノエス
テル結合を形成しており、２個のＧの間に位置している
各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはその３′位
水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基とそれぞ
れエステル結合を形成しているものである）。 【効果】 ＨＩＶ（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾
患、ＡＩＤＳ、ＡＲＣの治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）によ
る疾患について、優れた抗ウィルス作用を示すホスホジ
エステル結合型オリゴリボヌクレオチドを有効成分とす
る抗ＨＩＶ剤に関するものである。
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）によ
る疾患について、優れた抗ウィルス作用を示すホスホジ
エステル結合型オリゴリボヌクレオチドを有効成分とす
る抗ＨＩＶ剤に関するものである。
【０００２】
【背景技術】ＤＮＡのホモオリゴマーに関する従来の知
見としては、１５塩基および２０塩基のホスホロチオエ
ート結合体にＨＩＶ増殖阻止作用があることがアグラワ
ル等により報告され、その効果は、１５塩基という長さ
のホモオリゴマーであることに起因し、塩基の種類に依
存しないと報告されている。また、その有効性について
は、鎖長の長いホモオリゴマーであることから、逆転写
酵素の鋳型として有利に働き、ＨＩＶの核酸と競合する
ことに基づくと推定したと報告されている。（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，７０
７９，１９８８）。
見としては、１５塩基および２０塩基のホスホロチオエ
ート結合体にＨＩＶ増殖阻止作用があることがアグラワ
ル等により報告され、その効果は、１５塩基という長さ
のホモオリゴマーであることに起因し、塩基の種類に依
存しないと報告されている。また、その有効性について
は、鎖長の長いホモオリゴマーであることから、逆転写
酵素の鋳型として有利に働き、ＨＩＶの核酸と競合する
ことに基づくと推定したと報告されている。（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，７０
７９，１９８８）。
【０００３】また、マツクラ等により２８塩基のデオキ
シチジンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖阻止作
用があることが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７７０６，１９８
７）。さらにオリゴリボヌクレオチドに関する従来の知
見としては、シバハラ等により２０塩基の２′−ｏ−メ
チルイノシンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖阻
止作用があることが示され（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
Ｒｅｓ．，１７，２３９，１９８９）、クロフォード
等によりポリアデニン−ポリウリジンにもＨＩＶ増殖阻
止作用があることが報告されている（ＡＩＤＳ Ｒｅ
ｓ．Ｈｕｍａｎ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．８，２８
５，１９９２）。しかし、いずれも１４〜２８塩基ある
いはそれ以上の長鎖ヌクレオチドのため、これを調製す
る上で問題があり、また、生体内に投与した場合の吸収
性、安定性の点においても問題がある。
シチジンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖阻止作
用があることが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７７０６，１９８
７）。さらにオリゴリボヌクレオチドに関する従来の知
見としては、シバハラ等により２０塩基の２′−ｏ−メ
チルイノシンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖阻
止作用があることが示され（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
Ｒｅｓ．，１７，２３９，１９８９）、クロフォード
等によりポリアデニン−ポリウリジンにもＨＩＶ増殖阻
止作用があることが報告されている（ＡＩＤＳ Ｒｅ
ｓ．Ｈｕｍａｎ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．８，２８
５，１９９２）。しかし、いずれも１４〜２８塩基ある
いはそれ以上の長鎖ヌクレオチドのため、これを調製す
る上で問題があり、また、生体内に投与した場合の吸収
性、安定性の点においても問題がある。
【０００４】本発明者は、かかる問題点を解決するた
め、ＨＩＶ増殖抑制作用を有するオリゴヌクレオチド化
合物の低分子化について種々研究を重ね、先に４〜８塩
基の短鎖オリゴデオキシグアニル酸がＨＩＶ増殖阻止作
用を有することを見出した。本発明者は、更に研究を重
ねた結果、短鎖グアニル酸リボヌクレオチドがさらに短
い２〜５塩基の場合でもＨＩＶ増殖阻止作用を有するこ
とを見出した。本発明はかかる知見に基づくものであ
る。
め、ＨＩＶ増殖抑制作用を有するオリゴヌクレオチド化
合物の低分子化について種々研究を重ね、先に４〜８塩
基の短鎖オリゴデオキシグアニル酸がＨＩＶ増殖阻止作
用を有することを見出した。本発明者は、更に研究を重
ねた結果、短鎖グアニル酸リボヌクレオチドがさらに短
い２〜５塩基の場合でもＨＩＶ増殖阻止作用を有するこ
とを見出した。本発明はかかる知見に基づくものであ
る。
【０００５】本発明は下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）中のいず
れかで示されるホスホジエステル結合型オリゴリボヌク
レオチドから選択される１種又は２種以上を有効成分と
して含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤を提供するも
のである。 ｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｐは、隣接す
るＧとエステル結合を形成しているリン酸残基を表わ
し、左末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基とモノエス
テル結合を形成しており、２個のＧの間に位置している
各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはその３′位
水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基とそれぞ
れエステル結合を形成しているものである）。
れかで示されるホスホジエステル結合型オリゴリボヌク
レオチドから選択される１種又は２種以上を有効成分と
して含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤を提供するも
のである。 ｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｐは、隣接す
るＧとエステル結合を形成しているリン酸残基を表わ
し、左末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基とモノエス
テル結合を形成しており、２個のＧの間に位置している
各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはその３′位
水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基とそれぞ
れエステル結合を形成しているものである）。
【０００６】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分であるオリ
ゴリボヌクレオチドは、一般に、オリゴリボヌクレオチ
ド合成に用いられる固相ホスホアミダイト法、固相トリ
エステル法および液相トリエステル法等、慣用の手法に
より合成することができる。たとえばその例を挙げると
次の如くである。
ゴリボヌクレオチドは、一般に、オリゴリボヌクレオチ
ド合成に用いられる固相ホスホアミダイト法、固相トリ
エステル法および液相トリエステル法等、慣用の手法に
より合成することができる。たとえばその例を挙げると
次の如くである。
【０００７】市販の官能基を保護した核酸単量体の結合
した支持体を原料とし、これに、必要に応じてアミノ
基、酸性水酸基を保護した核酸単量体を順次結合させて
粗オリゴリボヌクレオチドを得、保護基を除いて精製す
る方法により調製する。所望のオリゴリボヌクレオチド
の種類に応じて、これら、ホスホアミダイト法、トリエ
ステル法等のうち、適当な方法が任意に選択される。
した支持体を原料とし、これに、必要に応じてアミノ
基、酸性水酸基を保護した核酸単量体を順次結合させて
粗オリゴリボヌクレオチドを得、保護基を除いて精製す
る方法により調製する。所望のオリゴリボヌクレオチド
の種類に応じて、これら、ホスホアミダイト法、トリエ
ステル法等のうち、適当な方法が任意に選択される。
【０００８】ホスホアミダイト法で固相合成する場合に
は、目的とするＲＮＡの３′末端ヌクレオシドが、市販
のコントロールポアグラス（ＣＰＧ）等の支持体に結合
したものを出発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸
基の保護基である４，４’ジメトキシトリチル基をトリ
クロロ酢酸等で除き、テトラゾールを縮合剤として、
３′末端側からのシークエンスに相当する市販の単量体
としての核酸塩基のアミノ基をイソブチル基で保護した
アミダイト試薬（５′−ｏ−ジメトキシトリチル−２′
−ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）リボヌクレオシド
３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル（シアノエチル）ホスホ
アミダイト）を縮合させる。未反応の５′水酸基は、無
水酢酸、Ｎ−メチルイミダゾール等により、アセチル化
を行ない、副生成物の合成を防止する。この後、ヨウ素
を用いてリン酸部分の酸化を行ない、トリエステル体に
導く。以上の反応を目的とする鎖長になるまで繰り返し
た後、５′末端にリン酸化試薬（２−〔２−（４，４′
−ジメトキシトリチロキシ）〕エチルスルホニル−（２
−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホス
ホラミダイト）を結合する。チオフェノール処理によ
り、各インターヌクレオチドをトリエステル体からジエ
ステル体に変換し、その後、アンモニア処理により、支
持体より切り出すと同時に塩基部の脱保護を行ない、テ
トラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド処理により
２′水酸基の脱保護を行ない、目的とする５′末端リン
酸化オリゴリボヌクレオチドを得る。
は、目的とするＲＮＡの３′末端ヌクレオシドが、市販
のコントロールポアグラス（ＣＰＧ）等の支持体に結合
したものを出発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸
基の保護基である４，４’ジメトキシトリチル基をトリ
クロロ酢酸等で除き、テトラゾールを縮合剤として、
３′末端側からのシークエンスに相当する市販の単量体
としての核酸塩基のアミノ基をイソブチル基で保護した
アミダイト試薬（５′−ｏ−ジメトキシトリチル−２′
−ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）リボヌクレオシド
３′−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル（シアノエチル）ホスホ
アミダイト）を縮合させる。未反応の５′水酸基は、無
水酢酸、Ｎ−メチルイミダゾール等により、アセチル化
を行ない、副生成物の合成を防止する。この後、ヨウ素
を用いてリン酸部分の酸化を行ない、トリエステル体に
導く。以上の反応を目的とする鎖長になるまで繰り返し
た後、５′末端にリン酸化試薬（２−〔２−（４，４′
−ジメトキシトリチロキシ）〕エチルスルホニル−（２
−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホス
ホラミダイト）を結合する。チオフェノール処理によ
り、各インターヌクレオチドをトリエステル体からジエ
ステル体に変換し、その後、アンモニア処理により、支
持体より切り出すと同時に塩基部の脱保護を行ない、テ
トラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド処理により
２′水酸基の脱保護を行ない、目的とする５′末端リン
酸化オリゴリボヌクレオチドを得る。
【０００９】また、トリエステル法で固相合成する場合
には、アミノメチルポリスチレンジビニルベンゼン等の
支持体に、コハク酸エステルをリンカーとして目的とす
るＲＮＡの３′末端ヌクレオシドを結合させたものを出
発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸基の保護基を
外す。３′末端側からのシークエンスに相当する市販の
核酸塩基のアミノ基をイソブチル基で保護し、更に５′
水酸基を４，４′−ジメトキシトリチル基で保護し、
３′水酸基をリン酸化した後、βシアノエチル基で保護
したモノヌクレオシドを、２，４，６−トリメチルベン
ゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド等の縮合剤を
用いて順次結合する。４，４′−ジメトキシトリチル基
をベンゼンスルホン酸等の酸処理で除去し、所要の鎖長
になるまで縮合、酸処理を繰り返し、次いで５′位の保
護基であるトリチル基を外して、リン酸とＤＤＣ等の縮
合剤を加えてリン酸化した後、ピリジンアルドキシメー
ト及びテトラメチルグアニジンによりジエステル体に変
換する。その後、アンモニア処理により、支持体より切
り出すと同時に塩基部の脱保護を行ない、テトラ−Ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライド処理により２′水酸基
の脱保護を行ない、目的とする５′末端リン酸化オリゴ
リボヌクレオチドを得る。
には、アミノメチルポリスチレンジビニルベンゼン等の
支持体に、コハク酸エステルをリンカーとして目的とす
るＲＮＡの３′末端ヌクレオシドを結合させたものを出
発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸基の保護基を
外す。３′末端側からのシークエンスに相当する市販の
核酸塩基のアミノ基をイソブチル基で保護し、更に５′
水酸基を４，４′−ジメトキシトリチル基で保護し、
３′水酸基をリン酸化した後、βシアノエチル基で保護
したモノヌクレオシドを、２，４，６−トリメチルベン
ゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド等の縮合剤を
用いて順次結合する。４，４′−ジメトキシトリチル基
をベンゼンスルホン酸等の酸処理で除去し、所要の鎖長
になるまで縮合、酸処理を繰り返し、次いで５′位の保
護基であるトリチル基を外して、リン酸とＤＤＣ等の縮
合剤を加えてリン酸化した後、ピリジンアルドキシメー
ト及びテトラメチルグアニジンによりジエステル体に変
換する。その後、アンモニア処理により、支持体より切
り出すと同時に塩基部の脱保護を行ない、テトラ−Ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライド処理により２′水酸基
の脱保護を行ない、目的とする５′末端リン酸化オリゴ
リボヌクレオチドを得る。
【００１０】
【実験例】次に実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明の趣旨はこれら実験例により制約され
るものではない。 ＜ＭＴ−４細胞（Ｔ細胞系）を用いた抗エイズウィルス
（ＨＩＶ）活性試験＞あらかじめ段階希釈した各種ホス
ホジエステル結合型オリゴリボヌクレオチドが入ってい
る９６穴マイクロプレートにＭＴ−４細胞を６×１０４
細胞／穴の量で撒き、さらにエイズウィルス〔ＨＩＶ−
１（ＩＩＩＢ；約５０ＴＣＩＤ５０（５０％培養細胞感
染濃度）／穴〕を感染させ、３７℃、５％二酸化炭素下
で５日間培養した。感染による細胞障害抑制判定は、５
日間培養後の生細胞をＭＴＴ法で測定することにより求
めた。この結果を表１に示す。表中、式で表示した各オ
リゴリボヌクレオチドにおいて、式中、ｐの意味は、前
述の定義と同一の意味を表わし、Ｇはグアノシン、Ａは
アデノシン、Ｃはシチジン、Ｕはウリジンを表す。
明するが、本発明の趣旨はこれら実験例により制約され
るものではない。 ＜ＭＴ−４細胞（Ｔ細胞系）を用いた抗エイズウィルス
（ＨＩＶ）活性試験＞あらかじめ段階希釈した各種ホス
ホジエステル結合型オリゴリボヌクレオチドが入ってい
る９６穴マイクロプレートにＭＴ−４細胞を６×１０４
細胞／穴の量で撒き、さらにエイズウィルス〔ＨＩＶ−
１（ＩＩＩＢ；約５０ＴＣＩＤ５０（５０％培養細胞感
染濃度）／穴〕を感染させ、３７℃、５％二酸化炭素下
で５日間培養した。感染による細胞障害抑制判定は、５
日間培養後の生細胞をＭＴＴ法で測定することにより求
めた。この結果を表１に示す。表中、式で表示した各オ
リゴリボヌクレオチドにおいて、式中、ｐの意味は、前
述の定義と同一の意味を表わし、Ｇはグアノシン、Ａは
アデノシン、Ｃはシチジン、Ｕはウリジンを表す。
【００１１】
【表１】
【００１２】表１に示されているとおり、本発明の抗Ｈ
ＩＶ剤の有効成分であるオリゴリボヌクレオチドは３塩
基でも抗ＨＩＶ活性が認められ、４塩基では優れた抗Ｈ
ＩＶ作用を示し、なおかつ、いずれも１００μｇ／ｍｌ
の濃度においても細胞毒性は示さないことが認められ
た。一方、末端リン酸化されていないホスホジエステル
結合型オリゴグアニル酸は３塩基では全く効果がなく４
塩基でやや効果を認めた。このように、末端リン酸化と
リボヌクレオチドによる活性上昇が明確となった。また
３′末端リン酸化ホスホジエステル結合型オリゴアデニ
ル酸、シチジン酸、ウリジン酸の４塩基ではいずれも効
果が認められなく、５′末端リン酸化ホスホジエステル
結合型オリゴグアニル酸の有効性は際立っている。
ＩＶ剤の有効成分であるオリゴリボヌクレオチドは３塩
基でも抗ＨＩＶ活性が認められ、４塩基では優れた抗Ｈ
ＩＶ作用を示し、なおかつ、いずれも１００μｇ／ｍｌ
の濃度においても細胞毒性は示さないことが認められ
た。一方、末端リン酸化されていないホスホジエステル
結合型オリゴグアニル酸は３塩基では全く効果がなく４
塩基でやや効果を認めた。このように、末端リン酸化と
リボヌクレオチドによる活性上昇が明確となった。また
３′末端リン酸化ホスホジエステル結合型オリゴアデニ
ル酸、シチジン酸、ウリジン酸の４塩基ではいずれも効
果が認められなく、５′末端リン酸化ホスホジエステル
結合型オリゴグアニル酸の有効性は際立っている。
【００１３】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である５′
末端リン酸化ホスホジエステル結合型オリゴグアニル酸
の安全性については、５′末端リン酸化ホスホジエステ
ル結合型オリゴグアニル酸の４塩基結合のものを用い
て、マウスに２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を行なってこ
れを確認した。また、別の試験において同物質の１００
ｍｇ／ｋｇの経口投与においても死亡例が認められなか
った。
末端リン酸化ホスホジエステル結合型オリゴグアニル酸
の安全性については、５′末端リン酸化ホスホジエステ
ル結合型オリゴグアニル酸の４塩基結合のものを用い
て、マウスに２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を行なってこ
れを確認した。また、別の試験において同物質の１００
ｍｇ／ｋｇの経口投与においても死亡例が認められなか
った。
【００１４】本発明に係る新規な抗ＨＩＶ剤は、ＡＩＤ
Ｓ等のレトロウィルス感染症治療剤として特に有用なも
のであり、医薬用担体を用いて製剤化して、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などの経口投与剤や、注
射剤、点滴用剤、坐薬などの非経口投与剤とすることが
できる。投与形態については、特定されず、必要に応じ
て適宜の剤形のものが選択して使用され、その例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
投与剤、注射剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。
経口剤としての所要量は、患者の年齢、体重、疾患の程
度により異なるが、通常、成人での投与量は、０．１ｇ
〜６ｇを１日に数回に分けて服用する
Ｓ等のレトロウィルス感染症治療剤として特に有用なも
のであり、医薬用担体を用いて製剤化して、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などの経口投与剤や、注
射剤、点滴用剤、坐薬などの非経口投与剤とすることが
できる。投与形態については、特定されず、必要に応じ
て適宜の剤形のものが選択して使用され、その例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
投与剤、注射剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。
経口剤としての所要量は、患者の年齢、体重、疾患の程
度により異なるが、通常、成人での投与量は、０．１ｇ
〜６ｇを１日に数回に分けて服用する
【００１５】上記の錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与剤を調製するには、例えば、デンプン、乳糖、白
糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩
類を用いることができ、常法に従って製造される。この
種の製剤には、前記賦形剤の他に適宜、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を選択し、使用することができる。それぞれ
の具体例は、以下に示すとおりである。
投与剤を調製するには、例えば、デンプン、乳糖、白
糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩
類を用いることができ、常法に従って製造される。この
種の製剤には、前記賦形剤の他に適宜、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を選択し、使用することができる。それぞれ
の具体例は、以下に示すとおりである。
【００１６】〔結合剤〕デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、マクロ
ゴール。
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、マクロ
ゴール。
【００１７】〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルホキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルホキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００１８】〔界面活性剤〕ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水素化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水素化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
【００１９】前記の式Ｉ〜ＩＶで表わされるオリゴリボ
ヌクレオチドは、懸濁液、エマルジョン液、シロップ
剤、エリキシル剤としても投与することができ、これら
の各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させること
ができる。非経口剤としての所要量は、患者の年齢、体
重、疾患の程度によって異なるが、通常、成人で前記の
オリゴリボヌクレオチド１日１〜１００ｍｇ程度の量で
あり、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与
される。この非経口剤は慣用の方法で製造することがで
きる。その場合、希釈剤としては、一般に、注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ
油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等を用いるこ
とができる。また、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えることができる。この非経口剤は、安定性の
観点からは、バイアル等に充填した後、冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥
物として、使用時に、この凍結乾燥物から液剤を再調製
することができる。製剤化に際しては、必要に応じて、
適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加える
こともできる。その他の非経口剤の例としては、外用液
剤、軟膏等の塗布剤、直腸投与のための坐剤等が挙げら
れ、これらは、いずれも慣用の方法で製造することがで
きる。
ヌクレオチドは、懸濁液、エマルジョン液、シロップ
剤、エリキシル剤としても投与することができ、これら
の各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させること
ができる。非経口剤としての所要量は、患者の年齢、体
重、疾患の程度によって異なるが、通常、成人で前記の
オリゴリボヌクレオチド１日１〜１００ｍｇ程度の量で
あり、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与
される。この非経口剤は慣用の方法で製造することがで
きる。その場合、希釈剤としては、一般に、注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ
油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等を用いるこ
とができる。また、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えることができる。この非経口剤は、安定性の
観点からは、バイアル等に充填した後、冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥
物として、使用時に、この凍結乾燥物から液剤を再調製
することができる。製剤化に際しては、必要に応じて、
適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加える
こともできる。その他の非経口剤の例としては、外用液
剤、軟膏等の塗布剤、直腸投与のための坐剤等が挙げら
れ、これらは、いずれも慣用の方法で製造することがで
きる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明す
るが、下記の実施例により本発明は制限されるものでは
ない。 実施例１ 上記の処方に従ってとおよびの一部を均質になる
まで混合し、圧縮成型した後、粉砕し、これにの残量
ととを加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠
２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧｐＧ
ｐＧ ２０ｍｇが含有されている。この錠剤は、成人１
日４〜８錠を数回に分けて服用される。
るが、下記の実施例により本発明は制限されるものでは
ない。 実施例１ 上記の処方に従ってとおよびの一部を均質になる
まで混合し、圧縮成型した後、粉砕し、これにの残量
ととを加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠
２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧｐＧ
ｐＧ ２０ｍｇが含有されている。この錠剤は、成人１
日４〜８錠を数回に分けて服用される。
【００２１】実施例２ 上記の処方に従ってとととを均質になるまで混合
し、常法により捏和し、押し出し造粒機により、乾燥・
破砕した後、これにととを混合し、打錠機にて圧縮
成型して、一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠に
は、ｐＧｐＧｐＧｐＧ ２０ｍｇが含有されている。こ
の錠剤は、成人１日４〜８錠を数回に分けて服用され
る。
し、常法により捏和し、押し出し造粒機により、乾燥・
破砕した後、これにととを混合し、打錠機にて圧縮
成型して、一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠に
は、ｐＧｐＧｐＧｐＧ ２０ｍｇが含有されている。こ
の錠剤は、成人１日４〜８錠を数回に分けて服用され
る。
【００２２】実施例３ に対し、ととを溶解させた後、５ｍｌのアンプル
に注入し、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行って注射剤
を得た。
に注入し、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行って注射剤
を得た。
【００２３】
【発明の効果】本発明に係る新規抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ
（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃの治療に有効である。
（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃの治療に有効である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）中のいずれかで
示されるホスホジエステル結合型オリゴリボヌクレオチ
ドから選択される１種又は２種以上を有効成分として含
有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｐは、隣接す
るＧとエステル結合を形成しているリン酸残基を表わ
し、左末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基とモノエス
テル結合を形成しており、２個のＧの間に位置している
各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはその３′位
水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基とそれぞ
れエステル結合を形成しているものである）。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20003194A JPH0834737A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
| EP95926009A EP0724882A4 (en) | 1994-07-22 | 1995-07-21 | NEW DRUGS AGAINST HIV |
| PCT/JP1995/001456 WO1996003133A1 (fr) | 1994-07-22 | 1995-07-21 | Nouveau medicament anti vih |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20003194A JPH0834737A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834737A true JPH0834737A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=16417675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20003194A Pending JPH0834737A (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0834737A (ja) |
-
1994
- 1994-07-22 JP JP20003194A patent/JPH0834737A/ja active Pending
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