JPH08208661A - 貧血症を治療するための医薬組成物 - Google Patents
貧血症を治療するための医薬組成物Info
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- JPH08208661A JPH08208661A JP7323042A JP32304295A JPH08208661A JP H08208661 A JPH08208661 A JP H08208661A JP 7323042 A JP7323042 A JP 7323042A JP 32304295 A JP32304295 A JP 32304295A JP H08208661 A JPH08208661 A JP H08208661A
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- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 貧血症を治療するための医薬組成物を提供す
ること。 【解決手段】 ラパマイシンおよび医薬上許容される担
体、希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内投与に適合した組成物であること
を特徴とする哺乳動物における貧血症を治療するための
医薬組成物。
ること。 【解決手段】 ラパマイシンおよび医薬上許容される担
体、希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内投与に適合した組成物であること
を特徴とする哺乳動物における貧血症を治療するための
医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、貧血症を治療する
ための医薬組成物に関する。
ための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】貧血
症は、血液中のヘモグロビン濃度が減少した状態として
定義され、通常、循環する全赤血球量の減少と関連して
いる。その原因にもかかわらず、貧血症は血液の酸素運
搬能を減少させ、充分に重篤な場合には、臨床上の症状
および徴候を示す。
症は、血液中のヘモグロビン濃度が減少した状態として
定義され、通常、循環する全赤血球量の減少と関連して
いる。その原因にもかかわらず、貧血症は血液の酸素運
搬能を減少させ、充分に重篤な場合には、臨床上の症状
および徴候を示す。
【０００３】臨床上は、貧血症は、皮膚および粘膜の蒼
白によって、ならびに、低酸素症や、最も一般的な脱力
感、疲労、嗜眠または眩暈感によって特徴付けられる。
心筋の低酸素状態は、心拍数および心拍出量が増加する
につれて、過度の循環を生じうる。駆出音型の心雑音が
発生し、貧血症が充分に重篤であれば、その結果として
心不全が起こる。
白によって、ならびに、低酸素症や、最も一般的な脱力
感、疲労、嗜眠または眩暈感によって特徴付けられる。
心筋の低酸素状態は、心拍数および心拍出量が増加する
につれて、過度の循環を生じうる。駆出音型の心雑音が
発生し、貧血症が充分に重篤であれば、その結果として
心不全が起こる。
【０００４】貧血症は、一般的には、２通りの方法、す
なわち（原因に基づく）病因学的な分類または（形状お
よび寸法の変化に基づく）形態学的な分類のいずれかに
よって分類される。病因学的な分類が、より一般的に採
用される。本発明は、主として免疫系に関係する貧血症
を扱うものである。
なわち（原因に基づく）病因学的な分類または（形状お
よび寸法の変化に基づく）形態学的な分類のいずれかに
よって分類される。病因学的な分類が、より一般的に採
用される。本発明は、主として免疫系に関係する貧血症
を扱うものである。
【０００５】溶血を起こす自己免疫性溶血性貧血（ＡＩ
ＨＡ）は、自己の赤血球（ＲＢＣ）膜に対して身体が自
己抗体を産生することが原因で発生する。これらの貧血
症は、関与する抗体の反応性に基づいて、温式（抗体が
３７℃で反応する）または冷式（抗体が４℃で反応す
る）の２つに分類される。［ホフブランド，エイ・ヴイ
（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー
（Essential Hematology），第３版，ブラックウェル・
サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwel
l Scientific Publications），1993年，87頁に収
録］。膠原性血管病、慢性炎症性腸疾患、慢性リンパ性
白血病またはリンパ腫などのある種の免疫性疾患は、Ａ
ＩＨＡの発生率増加と関連している。［アンドレオリ，
ティー（Andreoli，T.），エッセンシャルズ・オブ・メ
ディスン（Essentials of Medicine），ダブリュ・ビー
・ソーンダーズ（W.B. Saunders），1986年，349頁に収
録］。
ＨＡ）は、自己の赤血球（ＲＢＣ）膜に対して身体が自
己抗体を産生することが原因で発生する。これらの貧血
症は、関与する抗体の反応性に基づいて、温式（抗体が
３７℃で反応する）または冷式（抗体が４℃で反応す
る）の２つに分類される。［ホフブランド，エイ・ヴイ
（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー
（Essential Hematology），第３版，ブラックウェル・
サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwel
l Scientific Publications），1993年，87頁に収
録］。膠原性血管病、慢性炎症性腸疾患、慢性リンパ性
白血病またはリンパ腫などのある種の免疫性疾患は、Ａ
ＩＨＡの発生率増加と関連している。［アンドレオリ，
ティー（Andreoli，T.），エッセンシャルズ・オブ・メ
ディスン（Essentials of Medicine），ダブリュ・ビー
・ソーンダーズ（W.B. Saunders），1986年，349頁に収
録］。
【０００６】温式ＡＩＨＡは、ＩｇＧ単独で、補体と共
にＩｇＧで、または、補体単独で被覆されたＲＢＣによ
って特徴付けられる。ＲＢＣは、特に脾臓において、マ
クロファージによって貪食される。細胞は、容積を維持
するためにより球形になり、典型的には脾臓において早
期に破壊され、その結果、脾腫および小球増加に至る。
温式ＡＩＨＡは、単独で発生するか、または、他の疾患
を合併し、また、メチルドパによる治療の結果として生
ずることができる。特発性血小板減少性紫斑症を合併し
ている場合は、エヴァンス症候群として知られている。
温式ＡＩＨＡは、潜行性の開始および慢性の経過をたど
る。治療には、コルチコステロイド（プレドニゾロ
ン）、脾摘出、根本原因の除去（メチルドパ）が含まれ
る。免疫抑制剤は、他の処置が失敗した後に試みてもよ
いが、必ずしも高い価値を有するわけではない。アザチ
オプリン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよび
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が試みられている。適合性
が最も小さく、（自己Ａｂが既知であれば）抗原を欠く
血液を用いた輸血が必要である。［ホフブランド，エイ
・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマト
ロジー（Essential Hematology），第３版，ブラックウ
ェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Bl
ackwell Scientific Publications），1993年，87頁お
よびチャンドラソーマ，ピィー（Chandrasoma，P.），
コンサイス・パソロジー（Concise Pathology），第１
版，アップルトン（Appleton）およびランゲ（Lang
e），1991年，398頁に収録］。
にＩｇＧで、または、補体単独で被覆されたＲＢＣによ
って特徴付けられる。ＲＢＣは、特に脾臓において、マ
クロファージによって貪食される。細胞は、容積を維持
するためにより球形になり、典型的には脾臓において早
期に破壊され、その結果、脾腫および小球増加に至る。
温式ＡＩＨＡは、単独で発生するか、または、他の疾患
を合併し、また、メチルドパによる治療の結果として生
ずることができる。特発性血小板減少性紫斑症を合併し
ている場合は、エヴァンス症候群として知られている。
温式ＡＩＨＡは、潜行性の開始および慢性の経過をたど
る。治療には、コルチコステロイド（プレドニゾロ
ン）、脾摘出、根本原因の除去（メチルドパ）が含まれ
る。免疫抑制剤は、他の処置が失敗した後に試みてもよ
いが、必ずしも高い価値を有するわけではない。アザチ
オプリン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよび
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が試みられている。適合性
が最も小さく、（自己Ａｂが既知であれば）抗原を欠く
血液を用いた輸血が必要である。［ホフブランド，エイ
・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマト
ロジー（Essential Hematology），第３版，ブラックウ
ェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Bl
ackwell Scientific Publications），1993年，87頁お
よびチャンドラソーマ，ピィー（Chandrasoma，P.），
コンサイス・パソロジー（Concise Pathology），第１
版，アップルトン（Appleton）およびランゲ（Lang
e），1991年，398頁に収録］。
【０００７】冷式ＡＩＨＡの場合、関与する抗体は、通
常、ＩｇＭであり、ＲＢＣに４℃で最もよく結合する。
これら抗体は、通常、ＲＢＣ上のＴ抗原に対するもので
あり、血液温度が低い末梢循環血液における主としてＲ
ＢＣに結合する。抗体によるＲＢＣの凝集は、末梢循環
血液の異常を引き起こすことが多い。特発性冷式ＡＩＨ
Ａは、主として年配の患者に発生する溶血の稀な原因で
ある。患者は、寒冷によって一層悪化する慢性溶血性貧
血症に罹患していることがある。寒冷性溶血または軽症
黄疸を伴うレイノー現象を示す患者は、小血管における
ＲＢＣの凝集によって、鼻、耳、手指および足指の先端
における先端チアノーゼ（皮膚の色が紫色に変化）を起
こす。脾腫が存在しうる。続発性症例は、マイコプラズ
マ肺炎または感染性単核細胞症の後に見られる。治療
は、患者を暖かく保ち、もしあれば、根本原因を処置す
ることからなる。アルキル化剤が有用でありうる。大き
い脾腫が存在しなければ、脾摘出は、通常、役立たな
い。ステロイドは有用ではない。［ホフブランド，エイ
・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマト
ロジー（Essential Hematology），第３版，ブラックウ
ェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Bl
ackwell Scientific Publications），1993年，89頁お
よびチャンドラソーマ，ピィー（Chandrasoma，P.），
コンサイス・パソロジー（Concise Pathology），第１
版，アップルトン（Appleton）およびランゲ（Lang
e），1991年，398頁に収録］。
常、ＩｇＭであり、ＲＢＣに４℃で最もよく結合する。
これら抗体は、通常、ＲＢＣ上のＴ抗原に対するもので
あり、血液温度が低い末梢循環血液における主としてＲ
ＢＣに結合する。抗体によるＲＢＣの凝集は、末梢循環
血液の異常を引き起こすことが多い。特発性冷式ＡＩＨ
Ａは、主として年配の患者に発生する溶血の稀な原因で
ある。患者は、寒冷によって一層悪化する慢性溶血性貧
血症に罹患していることがある。寒冷性溶血または軽症
黄疸を伴うレイノー現象を示す患者は、小血管における
ＲＢＣの凝集によって、鼻、耳、手指および足指の先端
における先端チアノーゼ（皮膚の色が紫色に変化）を起
こす。脾腫が存在しうる。続発性症例は、マイコプラズ
マ肺炎または感染性単核細胞症の後に見られる。治療
は、患者を暖かく保ち、もしあれば、根本原因を処置す
ることからなる。アルキル化剤が有用でありうる。大き
い脾腫が存在しなければ、脾摘出は、通常、役立たな
い。ステロイドは有用ではない。［ホフブランド，エイ
・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマト
ロジー（Essential Hematology），第３版，ブラックウ
ェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Bl
ackwell Scientific Publications），1993年，89頁お
よびチャンドラソーマ，ピィー（Chandrasoma，P.），
コンサイス・パソロジー（Concise Pathology），第１
版，アップルトン（Appleton）およびランゲ（Lang
e），1991年，398頁に収録］。
【０００８】ある個体の抗体が他者のＲＢＣと反応する
場合、同種異系免疫性溶血性貧血症が起こる。同種異系
免疫性溶血性貧血症は、典型的には、ＡＢＯ式血液型不
適合の血液を輸血した後や新生児のＲｈ式血液型不適合
の後に発生する。また、同種移植の後にも発生しうる。
［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エ
ッセンシャル・ヘマトロジー（Essential Hematolog
y），第３版，ブラックウェル・サイエンティフィック
・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Publica
tions），1993年，90頁に収録］。
場合、同種異系免疫性溶血性貧血症が起こる。同種異系
免疫性溶血性貧血症は、典型的には、ＡＢＯ式血液型不
適合の血液を輸血した後や新生児のＲｈ式血液型不適合
の後に発生する。また、同種移植の後にも発生しうる。
［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エ
ッセンシャル・ヘマトロジー（Essential Hematolog
y），第３版，ブラックウェル・サイエンティフィック
・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Publica
tions），1993年，90頁に収録］。
【０００９】ある種の薬剤の投与が、一過性薬剤起因性
貧血症を引き起こすことがある。これは、３つの機構、
すなわち、１）薬剤−赤血球膜複合体に対する抗体（例
えば、ペニシリンやセファロチンの場合）、２）薬剤−
タンパク（抗原）−抗体複合体による赤血球表面への補
体の沈着（例えば、キニジンやクロロプロパミドの場
合）または３）薬剤の役割が不明である自己免疫性溶血
性貧血症（例えば、メチルドパの場合）によって発生す
る。各々の場合、貧血症は、薬剤投与を中止した後にだ
け消失する（しかし、メチルドパの場合、抗体は長期間
にわたって持続しうる）。［ホフブランド，エイ・ヴイ
（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー
（Essential Hematology），第３版，ブラックウェル・
サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwel
l Scientific Publications），1993年，90-1頁に収
録］。
貧血症を引き起こすことがある。これは、３つの機構、
すなわち、１）薬剤−赤血球膜複合体に対する抗体（例
えば、ペニシリンやセファロチンの場合）、２）薬剤−
タンパク（抗原）−抗体複合体による赤血球表面への補
体の沈着（例えば、キニジンやクロロプロパミドの場
合）または３）薬剤の役割が不明である自己免疫性溶血
性貧血症（例えば、メチルドパの場合）によって発生す
る。各々の場合、貧血症は、薬剤投与を中止した後にだ
け消失する（しかし、メチルドパの場合、抗体は長期間
にわたって持続しうる）。［ホフブランド，エイ・ヴイ
（Hoffbrand，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー
（Essential Hematology），第３版，ブラックウェル・
サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwel
l Scientific Publications），1993年，90-1頁に収
録］。
【００１０】再生不良性貧血症は、骨髄の形成不全から
生ずる汎血球減少症（貧血症、白血球減少症および血小
板減少症）として定義される。それは、２つの主要な
型、すなわち、先天性（ファンコニー貧血症）と、明白
な促進原因を有しない後天性（特発性）とに分類され
る。第２の原因は、様々な工業的、医原性および感染性
の原因から生ずる。根本原因は、造血多能性幹細胞の数
の実質的な減少と、残っている幹細胞が骨髄に定着する
のに充分な程度に分離し分化することを不可能にする幹
細胞の欠損や幹細胞に対する免疫反応とであると思われ
る。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.
V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（EssentialHemat
ology），第３版，ブラックウェル・サイエンティフィ
ック・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Pub
lications），1993年，121頁に収録］。サプレッサーＴ
細胞および免疫グロブリンがエリスロポエチンを阻害し
たり、インビトロで造血幹細胞の分化を妨害したりする
ことが、いくつかの場合に示されている。［アンドレオ
リ，ティー（Andreoli，T.），エッセンシャルズ・オブ
・メディスン（Essentials of Medicine），ダブリュ・
ビイ・ソーンダーズ（W.B. Saunders），1986年，349頁
に収録］。
生ずる汎血球減少症（貧血症、白血球減少症および血小
板減少症）として定義される。それは、２つの主要な
型、すなわち、先天性（ファンコニー貧血症）と、明白
な促進原因を有しない後天性（特発性）とに分類され
る。第２の原因は、様々な工業的、医原性および感染性
の原因から生ずる。根本原因は、造血多能性幹細胞の数
の実質的な減少と、残っている幹細胞が骨髄に定着する
のに充分な程度に分離し分化することを不可能にする幹
細胞の欠損や幹細胞に対する免疫反応とであると思われ
る。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.
V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（EssentialHemat
ology），第３版，ブラックウェル・サイエンティフィ
ック・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Pub
lications），1993年，121頁に収録］。サプレッサーＴ
細胞および免疫グロブリンがエリスロポエチンを阻害し
たり、インビトロで造血幹細胞の分化を妨害したりする
ことが、いくつかの場合に示されている。［アンドレオ
リ，ティー（Andreoli，T.），エッセンシャルズ・オブ
・メディスン（Essentials of Medicine），ダブリュ・
ビイ・ソーンダーズ（W.B. Saunders），1986年，349頁
に収録］。
【００１１】ファンコニー型の再生不良性貧血症は、骨
格や、尿細管、皮膚などの成長遅滞および先天性欠損を
合併し、また、しばしば精神遅滞をも合併する劣性遺伝
状態である。発症の典型的な年齢は、５〜１０歳であ
る。治療は、通常、男性ホルモンまたは骨髄移植によっ
て行われる。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbran
d，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（Essential
Hematology），第３版，ブラックウェル・サイエンテ
ィフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scientif
ic Publications），1993年，122-3頁に収録］。
格や、尿細管、皮膚などの成長遅滞および先天性欠損を
合併し、また、しばしば精神遅滞をも合併する劣性遺伝
状態である。発症の典型的な年齢は、５〜１０歳であ
る。治療は、通常、男性ホルモンまたは骨髄移植によっ
て行われる。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbran
d，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（Essential
Hematology），第３版，ブラックウェル・サイエンテ
ィフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scientif
ic Publications），1993年，122-3頁に収録］。
【００１２】特発性後天性再生不良性貧血症は、患者の
Ｔリンパ球が造血幹細胞を抑制する自己免疫状態である
と考えられる。臨床上の応答は、抗リンパ球グロブリン
（ＡＬＧ）、コルチコステロイドおよびＣｓＡを用いた
場合に見られることが多い。場合によっては、増殖能を
制限する骨髄幹細胞の欠損がありそうである。［ホフブ
ランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシ
ャル・ヘマトロジー（Essential Hematology），第３
版，ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリケ
ーションズ（Blackwell Scientific Publications），1
993年，123頁に収録］。臨床上の特徴としては、感染
（口、喉など）、全身性挫傷、歯肉出血、鼻血および月
経多過などが挙げられる。この状態は、しばしば生命を
脅かす。リンパ節、肝臓および脾臓は肥大しない。［ホ
フブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセ
ンシャル・ヘマトロジー（Essential Hematology），第
３版，ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリ
ケーションズ（Blackwell Scientific Publication
s），1993年，123-4頁に収録］。
Ｔリンパ球が造血幹細胞を抑制する自己免疫状態である
と考えられる。臨床上の応答は、抗リンパ球グロブリン
（ＡＬＧ）、コルチコステロイドおよびＣｓＡを用いた
場合に見られることが多い。場合によっては、増殖能を
制限する骨髄幹細胞の欠損がありそうである。［ホフブ
ランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセンシ
ャル・ヘマトロジー（Essential Hematology），第３
版，ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリケ
ーションズ（Blackwell Scientific Publications），1
993年，123頁に収録］。臨床上の特徴としては、感染
（口、喉など）、全身性挫傷、歯肉出血、鼻血および月
経多過などが挙げられる。この状態は、しばしば生命を
脅かす。リンパ節、肝臓および脾臓は肥大しない。［ホ
フブランド，エイ・ヴイ（Hoffbrand，A.V.），エッセ
ンシャル・ヘマトロジー（Essential Hematology），第
３版，ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリ
ケーションズ（Blackwell Scientific Publication
s），1993年，123-4頁に収録］。
【００１３】ＡＬＧは、後天性症例の約５０〜６０％に
有用であり、サプレッサー・キラーＴ細胞の排除によっ
て作用すると考えられる。しかし、血清病、発熱、発
疹、低血圧または高血圧が副作用である。ＡＬＧおよび
多量のコルチコステロイドを与えるＣｓＡ治療は、さら
に有用であると思われる。患者の約５０〜６０％がＡＬ
Ｇに応答し、８０％までが複合型ＡＬＧ、ステロイドお
よびＣｓＡに応答する。ＣｓＡ単独では、時折、患者に
改善が見られる。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbr
and，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（Essenti
al Hematology），第３版，ブラックウェル・サイエン
ティフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scient
ific Publications），1993年，126頁に収録］。
有用であり、サプレッサー・キラーＴ細胞の排除によっ
て作用すると考えられる。しかし、血清病、発熱、発
疹、低血圧または高血圧が副作用である。ＡＬＧおよび
多量のコルチコステロイドを与えるＣｓＡ治療は、さら
に有用であると思われる。患者の約５０〜６０％がＡＬ
Ｇに応答し、８０％までが複合型ＡＬＧ、ステロイドお
よびＣｓＡに応答する。ＣｓＡ単独では、時折、患者に
改善が見られる。［ホフブランド，エイ・ヴイ（Hoffbr
and，A.V.），エッセンシャル・ヘマトロジー（Essenti
al Hematology），第３版，ブラックウェル・サイエン
ティフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scient
ific Publications），1993年，126頁に収録］。
【００１４】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハ
イグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によ
って産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、イ
ンビボおよびインビトロの両方において、特にカンジダ
・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活
性を有することが見い出されている ［シー・ヴェチー
ナ（C. Vezina）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオ
ティクス（J. Antibiot.）28巻，721頁（1975年）；エ
ス・エヌ・セーガル（S.N. Seghal）ら，ジャーナル・
オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28巻，72
7頁（1975年）；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Bake
r）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.
Antibiot.）31巻，539頁（1978年）；米国特許第3,929,
992号；および米国特許第3,993,749号］。
イグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によ
って産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、イ
ンビボおよびインビトロの両方において、特にカンジダ
・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活
性を有することが見い出されている ［シー・ヴェチー
ナ（C. Vezina）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオ
ティクス（J. Antibiot.）28巻，721頁（1975年）；エ
ス・エヌ・セーガル（S.N. Seghal）ら，ジャーナル・
オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28巻，72
7頁（1975年）；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Bake
r）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.
Antibiot.）31巻，539頁（1978年）；米国特許第3,929,
992号；および米国特許第3,993,749号］。
【００１５】ラパマイシンは、単独（米国特許第4,885,
171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許第
4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されてい
る。アール・マーテル（R．Martel）ら［カナディアン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファー
マコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55巻，48
頁（1977年）］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー
性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて；ア
ジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデル
において有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻
害したことを開示した。
171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許第
4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されてい
る。アール・マーテル（R．Martel）ら［カナディアン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファー
マコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55巻，48
頁（1977年）］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー
性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて；ア
ジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデル
において有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻
害したことを開示した。
【００１６】ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ
（FASEB）3巻，3411頁（1989年）に開示されている。シ
クロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子
もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植
組織片の拒絶反応を防止するのに有用であることが示さ
れている［ファセブ（FASEB）3巻，3411頁（1989年）；
ファセブ（FASEB）3巻，5256頁（1989年）；アール・ワ
イ・カルネ（R.Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）11
83頁（1978年）；および米国特許第5,100,899号］。
（FASEB）3巻，3411頁（1989年）に開示されている。シ
クロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子
もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植
組織片の拒絶反応を防止するのに有用であることが示さ
れている［ファセブ（FASEB）3巻，3411頁（1989年）；
ファセブ（FASEB）3巻，5256頁（1989年）；アール・ワ
イ・カルネ（R.Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）11
83頁（1978年）；および米国特許第5,100,899号］。
【００１７】ラパマイシンはまた、全身性エリテマトー
デス［米国特許第5,078,999号］、肺の炎症［米国特許
第5,080,899号］、インスリン依存真性糖尿病［第５回
炎症学会国際会議，121（要旨集）（1990年）］、血管
損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚化［モリス，ア
ール（Morris，R.），ジャーナル・オブ・ハート・アン
ド・ラング・トランスプラント，11巻（pt.2）：197頁
（1992年）］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許
出願公開公報第525,960号］、および眼の炎症［欧州特
許出願公開公報第532,862号］を予防したり治療したり
するのに有用であることが示されている。
デス［米国特許第5,078,999号］、肺の炎症［米国特許
第5,080,899号］、インスリン依存真性糖尿病［第５回
炎症学会国際会議，121（要旨集）（1990年）］、血管
損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚化［モリス，ア
ール（Morris，R.），ジャーナル・オブ・ハート・アン
ド・ラング・トランスプラント，11巻（pt.2）：197頁
（1992年）］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許
出願公開公報第525,960号］、および眼の炎症［欧州特
許出願公開公報第532,862号］を予防したり治療したり
するのに有用であることが示されている。
【００１８】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、ラパマイシンおよび医薬上許容される担体、
希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、鼻腔
内または気管支内投与に適合した組成物であることを特
徴とする哺乳動物における免疫性貧血症を治療するため
の医薬組成物を提供する。免疫性貧血症は、血液中のヘ
モグロビン濃度の減少が少なくとも部分的に同種異系免
疫性または自己免疫性の状態または疾患に起因するよう
な貧血症として定義される。特に、本発明は、ラパマイ
シンおよび医薬上許容される担体、希釈剤または補形剤
からなり、経口的、非経口的、鼻腔内または気管支内投
与に適合した組成物であることを特徴とする哺乳動物に
おける温式もしくは冷式の自己免疫性溶血性貧血症、一
過性薬剤起因性貧血症、同種異系免疫性貧血症または再
生不良性貧血症を治療するための医薬組成物を提供す
る。
本発明は、ラパマイシンおよび医薬上許容される担体、
希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、鼻腔
内または気管支内投与に適合した組成物であることを特
徴とする哺乳動物における免疫性貧血症を治療するため
の医薬組成物を提供する。免疫性貧血症は、血液中のヘ
モグロビン濃度の減少が少なくとも部分的に同種異系免
疫性または自己免疫性の状態または疾患に起因するよう
な貧血症として定義される。特に、本発明は、ラパマイ
シンおよび医薬上許容される担体、希釈剤または補形剤
からなり、経口的、非経口的、鼻腔内または気管支内投
与に適合した組成物であることを特徴とする哺乳動物に
おける温式もしくは冷式の自己免疫性溶血性貧血症、一
過性薬剤起因性貧血症、同種異系免疫性貧血症または再
生不良性貧血症を治療するための医薬組成物を提供す
る。
【００１９】本発明の医薬組成物は、哺乳動物における
免疫性貧血症の治療に用いられる。この治療は、この哺
乳動物に対し、ラパマイシンを経口的、非経口的、血管
内、鼻腔内、気管支内、経皮的、直腸内投与することか
らなる。なお、治療とは、現在の状態を処置したり、状
態の進行や進展を阻害したり、状態を改善したり、状態
を軽減したりすることなどを意味する。
免疫性貧血症の治療に用いられる。この治療は、この哺
乳動物に対し、ラパマイシンを経口的、非経口的、血管
内、鼻腔内、気管支内、経皮的、直腸内投与することか
らなる。なお、治療とは、現在の状態を処置したり、状
態の進行や進展を阻害したり、状態を改善したり、状態
を軽減したりすることなどを意味する。
【００２０】免疫性貧血症に対するラパマイシンの効果
は、ヒトの免疫仲介性貧血症を疑似するインビボでの標
準的な薬理学的試験法で確立された。用いた方法および
得られた結果を以下に説明する。また、比較のために、
シクロスポリンＡを標準的な薬理学的試験法で評価し
た。
は、ヒトの免疫仲介性貧血症を疑似するインビボでの標
準的な薬理学的試験法で確立された。用いた方法および
得られた結果を以下に説明する。また、比較のために、
シクロスポリンＡを標準的な薬理学的試験法で評価し
た。
【００２１】先天性貧血症系統のＷ／ＷVマウスを、２
つの治療グループに分割した。第１の治療グループに
は、ラパマイシン（一日量１２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に
３０日間投与した。第２の治療グループには、シクロス
ポリンＡ（一日量６０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に３０日間
投与した。第１の対照グループには、賦形剤（クレモフ
ァー（cremophor）ＥＬ８％、エタノール２％および水
９０％）を３０日間にわたって、毎日、腹腔内注射し
た。第２の対照グループには、治療を施さなかった。さ
らに、Ｗ／Ｗ+非貧血症のマウスに対し、上記の方法に
従って、ラパマイシンもしくは賦形剤を投与し、また
は、治療を施さなかった。血液パラメータの評価（ＲＢ
Ｃ数、ヘモグロビン濃度およびヘマトクリット）を毎週
１回の割合で５０日間行った。
つの治療グループに分割した。第１の治療グループに
は、ラパマイシン（一日量１２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に
３０日間投与した。第２の治療グループには、シクロス
ポリンＡ（一日量６０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に３０日間
投与した。第１の対照グループには、賦形剤（クレモフ
ァー（cremophor）ＥＬ８％、エタノール２％および水
９０％）を３０日間にわたって、毎日、腹腔内注射し
た。第２の対照グループには、治療を施さなかった。さ
らに、Ｗ／Ｗ+非貧血症のマウスに対し、上記の方法に
従って、ラパマイシンもしくは賦形剤を投与し、また
は、治療を施さなかった。血液パラメータの評価（ＲＢ
Ｃ数、ヘモグロビン濃度およびヘマトクリット）を毎週
１回の割合で５０日間行った。
【００２２】得られた結果を以下の表に示す。表１は、
赤血球数のベースラインからの変化率（％）を示す。表
２は、ヘモグロビンレベルのベースラインからの変化率
（％）を示す。表３は、ヘマトクリット値のベースライ
ンからの変化率（％）を示す。
赤血球数のベースラインからの変化率（％）を示す。表
２は、ヘモグロビンレベルのベースラインからの変化率
（％）を示す。表３は、ヘマトクリット値のベースライ
ンからの変化率（％）を示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】この標準的な試験法の結果は、ラパマイシ
ンが免疫性貧血症の治療に有用であることを示してい
る。赤血球数、ヘモグロビンレベルおよびヘマトクリッ
ト値は、ベースラインから減少しなかった。予想された
ように、血液パラメータは、貧血性の賦形剤処理マウス
において、ベースラインから減少した。ラパマイシン処
理マウスの血液パラメータは、実際のところ、ベースラ
インに対して向上したが、このことはラパマシンが先天
性貧血症のマウスにおける貧血状態をうまく阻害したこ
とを示す。さらに、これらのマウスは３０日間治療した
だけであったので、貧血症の阻害は、ラパマイシンによ
る治療を中止した後に観察された。かかる結果はまた、
シクロスポリンＡがシクロスポリンＡ治療グループにお
ける貧血症の進展を阻害しないことを示した。
ンが免疫性貧血症の治療に有用であることを示してい
る。赤血球数、ヘモグロビンレベルおよびヘマトクリッ
ト値は、ベースラインから減少しなかった。予想された
ように、血液パラメータは、貧血性の賦形剤処理マウス
において、ベースラインから減少した。ラパマイシン処
理マウスの血液パラメータは、実際のところ、ベースラ
インに対して向上したが、このことはラパマシンが先天
性貧血症のマウスにおける貧血状態をうまく阻害したこ
とを示す。さらに、これらのマウスは３０日間治療した
だけであったので、貧血症の阻害は、ラパマイシンによ
る治療を中止した後に観察された。かかる結果はまた、
シクロスポリンＡがシクロスポリンＡ治療グループにお
ける貧血症の進展を阻害しないことを示した。
【００２７】これらの結果に基づけば、ラパマイシン
が、自己免疫性溶血性貧血症（温式もしくは冷式）、一
過性薬剤起因性貧血症、同種異系免疫性貧血症および再
生不良性貧血症を治療するのに特に有用であることがわ
かる。
が、自己免疫性溶血性貧血症（温式もしくは冷式）、一
過性薬剤起因性貧血症、同種異系免疫性貧血症および再
生不良性貧血症を治療するのに特に有用であることがわ
かる。
【００２８】ラパマイシンは、それを必要とする哺乳動
物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に処
方することができる。医薬用担体は、固形または液状の
いずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳ
ＡＬ ＰＧ-５０（１,２-プロピレングリコールを用いた
リン脂質の濃縮物、エイ・ナッターマン・アンド・キエ
・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツ
ング（A. Nattermann& Cie. GmbH））中における０．０
１％Ｔｗｅｅｎ８０が、許容可能な経口製剤を与えるこ
とが見い出されている。
物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に処
方することができる。医薬用担体は、固形または液状の
いずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳ
ＡＬ ＰＧ-５０（１,２-プロピレングリコールを用いた
リン脂質の濃縮物、エイ・ナッターマン・アンド・キエ
・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツ
ング（A. Nattermann& Cie. GmbH））中における０．０
１％Ｔｗｅｅｎ８０が、許容可能な経口製剤を与えるこ
とが見い出されている。
【００２９】固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。それはカプセル化材料とす
ることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕され
た固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混
合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体として
は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂などが挙げられ
る。
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。それはカプセル化材料とす
ることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕され
た固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混
合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体として
は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂などが挙げられ
る。
【００３０】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬上許容さ
れる油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液
状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落
花生油）などが挙げられる。非経口投与の場合、担体
は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル
などの油状エステルとすることもできる。無菌液状担体
は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧
組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の
医薬上許容される噴射剤とすることができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬上許容さ
れる油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液
状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落
花生油）などが挙げられる。非経口投与の場合、担体
は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル
などの油状エステルとすることもできる。無菌液状担体
は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧
組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の
医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００３１】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。ラパマイシンは、液状または固形の
いずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。ラパマイシンは、液状または固形の
いずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
【００３２】ラパマイシンは、従来の坐剤の形態で直腸
内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸入また
は吹入による投与の場合、ラパマイシンは、水溶液また
は部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾル
の形態で利用することができる。ラパマイシンは、活性
化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚
に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収
用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する経皮
貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。担体は、ク
リーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密
封用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤および軟
膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの
粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有
する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末
からなるパスタ剤も適当である。様々な密封用具、例え
ば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部
を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを用
いて、活性成分を血流中に放出させればよい。他の密封
用具は文献で知られている。
内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸入また
は吹入による投与の場合、ラパマイシンは、水溶液また
は部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾル
の形態で利用することができる。ラパマイシンは、活性
化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚
に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収
用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する経皮
貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。担体は、ク
リーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密
封用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤および軟
膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの
粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有
する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末
からなるパスタ剤も適当である。様々な密封用具、例え
ば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部
を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを用
いて、活性成分を血流中に放出させればよい。他の密封
用具は文献で知られている。
【００３３】さらに、ラパマイシンは、真菌類に冒され
た領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好
ましくは２％含有する医薬上許容される賦形剤を用いて
処方することによって、液剤、クリーム剤またはローシ
ョン剤として用いてもよい。
た領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好
ましくは２％含有する医薬上許容される賦形剤を用いて
処方することによって、液剤、クリーム剤またはローシ
ョン剤として用いてもよい。
【００３４】用量に関する必要条件は、用いた特定の組
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験
法で得られた結果に基づけば、活性化合物を静脈内投与
する場合の計画的な一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ／ｋｇである。ラ
パマイシンを経口投与する場合の計画的な一日量は、
０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２５
ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ
である。治療は、一般的に、上記化合物の適量より少な
い用量から開始する。その後、かかる状況下で至適な効
果に達するまで用量を増大させる。経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内への投与に対する正確な用量は、
治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与す
る医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例
えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態であ
る。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活
性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形
態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含
有する薬袋とすることができる。単位投与形態は、例え
ば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このよう
な組成物を適当数だけ包装した形態とすることもでき
る。
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験
法で得られた結果に基づけば、活性化合物を静脈内投与
する場合の計画的な一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ／ｋｇである。ラ
パマイシンを経口投与する場合の計画的な一日量は、
０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２５
ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ
である。治療は、一般的に、上記化合物の適量より少な
い用量から開始する。その後、かかる状況下で至適な効
果に達するまで用量を増大させる。経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内への投与に対する正確な用量は、
治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与す
る医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例
えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態であ
る。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活
性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形
態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含
有する薬袋とすることができる。単位投与形態は、例え
ば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このよう
な組成物を適当数だけ包装した形態とすることもでき
る。
【発明の効果】本発明によれば、哺乳動物における貧血
症を治療するのに有用な医薬組成物が得られる。
症を治療するのに有用な医薬組成物が得られる。
Claims (2)
- 【請求項１】 ラパマイシンおよび医薬上許容される担
体、希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内投与に適合した組成物であること
を特徴とする哺乳動物における免疫性貧血症を治療する
ための医薬組成物。 - 【請求項２】 ラパマイシンおよび医薬上許容される担
体、希釈剤または補形剤からなり、経口的、非経口的、
鼻腔内または気管支内投与に適合した組成物であること
を特徴とする哺乳動物における温式もしくは冷式の自己
免疫性溶血性貧血症、一過性薬剤起因性貧血症、同種異
系免疫性貧血症または再生不良性貧血症を治療するため
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US354977 | 1994-12-13 | ||
| US08/354,977 US5561138A (en) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Method of treating anemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208661A true JPH08208661A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=23395715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7323042A Pending JPH08208661A (ja) | 1994-12-13 | 1995-12-12 | 貧血症を治療するための医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561138A (ja) |
| EP (1) | EP0716857B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08208661A (ja) |
| KR (1) | KR100423825B1 (ja) |
| AT (1) | ATE215822T1 (ja) |
| CA (1) | CA2164921A1 (ja) |
| DE (1) | DE69526311T2 (ja) |
| DK (1) | DK0716857T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179862T3 (ja) |
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| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| ES2246409T3 (es) | 2001-08-22 | 2006-02-16 | Wyeth | 29-enoles de rapamicina. |
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| AU2003272489B2 (en) * | 2002-09-17 | 2008-11-13 | Wyeth | Granulated formulation of the rapamycin ester CCI779 |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| US20040258662A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-12-23 | Wyeth | Antineoplastic agents |
| CN101031569B (zh) | 2004-05-13 | 2011-06-22 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
| JP2008500338A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | イコス・コーポレイション | 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法 |
| EP1804751A2 (en) * | 2004-10-04 | 2007-07-11 | QLT USA, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| JP5709354B2 (ja) | 2005-11-14 | 2015-04-30 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療 |
| WO2008022256A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
| CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
| US20100086579A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
| US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
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| US8440677B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-05-14 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
| EP2965763B8 (en) * | 2009-04-10 | 2018-08-15 | Haiyan Qi | Anti-aging agents |
| AU2010239312A1 (en) | 2009-04-20 | 2011-11-10 | Gilead Calistoga Llc | Methods of treatment for solid tumors |
| MX2012000817A (es) | 2009-07-21 | 2012-05-08 | Gilead Calistoga Llc | Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k. |
| US9364507B2 (en) | 2009-08-11 | 2016-06-14 | Imagilin Technology, Llc | Probiotic enhancement of steroid and immune suppressor activity in mammals with chronic diseases |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| UY34656A (es) | 2012-03-05 | 2013-10-31 | Gilead Calistoga Llc | Polimorfos de (s)?2?(1?(9h?purin?6?ilamino)propil)?5?fluor?3?fenilquinazolin?4(3h)?ona, composición y método de preparación |
| WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| EP2968281B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | The Board of Regents of The University of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| EA201690990A1 (ru) | 2013-12-20 | 2016-11-30 | Джилид Калистога Ллс | Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы |
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| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| BR112016028642A2 (pt) | 2014-06-13 | 2017-08-22 | Gilead Sciences Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo. |
| EP4149441A4 (en) * | 2020-05-15 | 2024-03-13 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANEMIA USING ACTRIIB LIGAND TRAPS AND MTOR INHIBITORS |
| CN116459248B (zh) * | 2023-04-27 | 2024-02-13 | 中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院 | 雷帕霉素在制备治疗肿瘤相关性贫血的药物中的应用和药物 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| DE69129459T2 (de) * | 1990-08-10 | 1998-10-15 | Anormed Inc | Immunosuppressive zusammensetzungen |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5321009A (en) * | 1991-04-03 | 1994-06-14 | American Home Products Corporation | Method of treating diabetes |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| DE69209183T2 (de) | 1991-06-18 | 1996-08-08 | American Home Prod | Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von T-Zellen Lymphom/Leukämie bei Erwachsenen |
| ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5288711A (en) * | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| GB9302567D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
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