JP6486730B2 - 骨髄異形成症候群の治療薬 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下の(1)〜(11)を提供する。
(1)副腎皮質ホルモン剤と併用されることを特徴とする、クラリスロマイシンを有効成分とする骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、又は急性白血病の治療用医薬組成物。
(2)副腎皮質ホルモン剤が、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、及びシクレソニドを含む糖質コルチコイドから選ばれるいずれか1又は2以上である、上記(1)記載の医薬組成物。
(3)副腎皮質ホルモン剤がプレドニゾロンである、上記(1)記載の医薬組成物。
(4)プレドニゾロンが1日あたり1.0〜40mgで隔日又は連日投与されるように用いられることを特徴とする、上記(3)記載の医薬組成物。
(5)プレドニゾロンが1日あたり2.0〜30mgで隔日又は連日投与されるように用いられることを特徴とする、上記(3)記載の医薬組成物。
(6)クラリスロマイシンが1日あたり100〜300mgで連日経口投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)クラリスロマイシンが1日あたり100〜200mgで連日経口投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)薬学的に許容される担体をさらに含む、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)副腎皮質ホルモン剤とクラリスロマイシンを有効成分とする医薬組成物とは別個の製剤である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10)副腎皮質ホルモン剤とクラリスロマイシンを有効成分とする医薬組成物とが1つの包装内にセットになっている、上記(9)に記載の医薬組成物。
(11)クラリスロマイシン及び副腎皮質ホルモン剤を有効成分として含む配合剤(fixed dose combination drug)である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
本発明に係る「骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndromes [MDS])」とは、腫瘍化した造血細胞が骨髄中で増殖する、造血器悪性腫瘍の一つであり、血球形成の異常(異形成)と血球減少を認めることからこの名称が用いられる。MDSはしばしば急性骨髄性白血病に移行する(骨髄芽球が20%を超えると急性骨髄性白血病と診断されることが提案されている)ため、前白血病状態と呼ばれることもある。
クラリスロマイシン(Clarithromycin)はマクロライド系抗生物質で、広い抗菌スペクトルを有し、一般感染症;マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症を含む非結核性抗酸菌症;ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に使用されている。
本発明では、クラリスロマイシンと組み合わせて副腎皮質ホルモン剤を使用する。用いられる副腎皮質ホルモン剤は、抗炎症効果を有し、医薬として安全に投与可能なものであれば特に限定されない。例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、及びシクレソニド等の糖質コルチコイドを挙げることができる。これらのなかでもプレドニゾロンがとくに好ましい。
典型的には、1日あたり0.5mg/kg (60 kgの体重の場合30 mg)で開始し、一ヶ月後に10mg(30 mg で開始の場合は20 mgへ)減量し、さらに一ヶ月ごとに5mg減量する。1日あたり10〜15mgになり一ヶ月使用したら、今度は同量で隔日投与にしてさらに一ヶ月使用し、その後隔日投与の形式を保ったまま5mgずつ、一回量5mgまで減量する。
例:30 mg 連日1ヶ月⇒20 mg連日1ヶ月⇒15 mg連日1ヶ月⇒15 mg 隔日1ヶ月⇒10mg 隔日1ヶ月⇒5 mg 隔日とし継続(後に中止を考慮しするが、この量なら年単位の使用も可能である)。なお、80歳以上の高齢者の場合は0.3-0.4 mg/kgで開始してもよい。
投与回数は、特に限定されないが、1日1回〜3回、好ましくは1日1回又は2回、より好ましくは1日2回(例えば朝、夕)である。もっとも、徐放型製剤とすることで、隔日投与やそれ以上の期間を置いた投与も可能である。
本発明のクラリスロマイシンを有効成分とするMDSの治療用医薬組成物は、副腎皮質ホルモン剤と併用されることを特徴とする。「併用」には、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは一定の時間間隔をおいて投与することが含まれる。
本発明はMDSの治療用医薬組成物の製造における、クラリスロマイシン及び/又は副腎皮質ホルモン剤(例えば、プレドニゾロン)の使用も提供する。
本発明の医薬組成物はMDSに対して十分な効果を発揮するが、患者の症状によっては、既存の治療法、例えば、ESA、ビダーザ、アンドロジェン、レナリドマイド等と併用することでより好適な結果を得ることが期待できる。例えば、芽球の多いMDSではアザシチジン等で芽球を減少させた後に使用すると効果的な結果を得ることができる。
75歳男性。診断は分類不能型MDS (MDS-U)。汎血球減少(貧血、好中球減少、血小板減少)の進行がありESAを投与したが無効であった。クラリスロマイシン1日量200mg (朝夕に100 mgずつ服用)、プレドニゾロン1日量30 mg (朝昼に15 mgずつ服用)の連日服用を開始し、10日後には汎血球減少の改善が始まり、その後も血球の改善は継続した。クラリスロマイシンの投与は200mgで継続し、プレドニゾロンは徐々に減量したが、血球増加効果は十分に維持された。
66歳男性。診断はMDSの多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)。貧血、好中球減少の進行がありESAを投与したが無効であった。クラリスロマイシン1日量200mg (朝夕に100 mgずつ服用)、プレドニゾロン1日量30 mg (朝昼に15 mgずつ服用)の連日服用を開始し、10日後には好中球の増加が、40日程度で貧血の改善が始まり、その後も血球の改善は継続した。クラリスロマイシンの投与は200mgで継続し、プレドニゾロンは徐々に減量したが、血球増加効果は十分に維持された。
74歳女性。診断は分類不能型MDS (MDS-U)。汎血球減少(貧血、好中球減少、血小板減少)の進行があり月2回の赤血球輸血を必要としていた。ESAを投与したが無効であった。クラリスロマイシン1日量200mg (朝夕に100 mgずつ服用)、プレドニゾロン1日量30 mg (朝昼に15 mgずつ服用)の連日服用を開始し、赤血球輸血の頻度はしだいに減少した。クラリスロマイシンの投与は200mgで継続し、プレドニゾロンは徐々に減量したが、治療開始後約4ヶ月頃から全ての血球の増加を認めた。
89歳女性。診断は分類不能型MDS (MDS-U) 、染色体検査で5q-を認めた。貧血の進行があり赤血球輸血を必要としていた。ESA、レナリドマイドを投与したが無効であった。クラリスロマイシン1日量200mg (朝夕に100 mgずつ服用)を連日、プレドニゾロン1日量15 mg (朝に15 mg服用)を、高齢のため1日おきの服用とし本治療を開始した。投与2週後から貧血の改善を認めた。
80歳男性。診断はMDSの単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(RCUD)。貧血に対しESAなど投与したが無効であった。クラリスロマイシン1日量200mg (朝夕に100 mgずつ服用)を連日投与し貧血は25日後から次第に改善した。
発明者らは、現在までに投与例の約4割に効果を認めている。いずれも、ESA、レナリドマイドなど既存の治療が無効な例に本治療を行っており、その有用性は高い。副腎皮質ホルモン剤であるプレドニゾロン投与量は体重当たり0.4-0.5mg (30mg) 連日投与で開始したものが多いが、15mgの隔日投与でも効果を認めている。
Claims (7)
- プレドニゾロンと併用されることを特徴とする、クラリスロマイシンを有効成分とする骨髄異形成症候群の治療用医薬組成物であって、
プレドニゾロンが1日あたり1.0〜40mgで隔日又は連日投与されるように用いられ、
クラリスロマイシンが1日あたり100〜300mgで連日経口投与されるように用いられることを特徴とする医薬組成物。 - プレドニゾロンが1日あたり2.0〜30mgで隔日又は連日投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- クラリスロマイシンが1日あたり100〜200mgで連日経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プレドニゾロンを有効成分とする医薬組成物とクラリスロマイシンを有効成分とする医薬組成物とは別個の製剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プレドニゾロンを有効成分とする医薬組成物とクラリスロマイシンを有効成分とする医薬組成物とが1つの包装内にセットになっている、請求項5に記載の医薬組成物。
- クラリスロマイシン及びプレドニゾロンを有効成分として含む配合剤(fixed dose combination drug)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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