SK12982000A3 - Hydrochlorid fluoxetínu s cieľom znížiť návaly - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia hydrochloridu fluoxetínu za účelom zníženia návalov.

Doterajší stav techniky

Všeobecne je menopauza spojená s vazomotorickými symptómami, prejavujúcimi sa návalmi, červenaním alebo nočným potením, ktoré majú rôznu častosť a závažnosť a môžu pretrvávať niekoľko mesiacov alebo niekoľko rokov. Približne 75 % žien v menopauze sa počas menopauzy stretne s návalmi (McKinlay, S., Jeffreys, M., „The Menopausale Syndróm,,, J. Prev. Soc. Med., 28, 108, 1974), pričom 80 % z nich sa s nimi stretáva po dobu dlhšiu ako jeden rok a 25 až 50 % po dobu dlhšiu ako 5 rokov. Judd, H. L., Cleary, R. E., Creasman, W. T. a kol., „Estrogen Replacement Therapy,,, Obstet. Gynecol., 58, 267, 1981. Pre niektoré z týchto žien predstavujú symptómy nevýhodu. Gambrell, R. D. Jr., „The Menopause: Benefits and Risks of EstrogenProgestogen Replacement Therapy,,, Fertil. Steril., 37, 457, 1982. Štandardná terapia vedúca k uľahčeniu týchto symptómov je estrogénová substitučná terapia (ERT). Mnoho žien ale, bohužiaľ, nemôže ERT terapiu podstúpiť, pretože takáto terapia je lekársky kontraindikovaná (napr. na estrogén senzitívny karcinóm a tromboembolické príhody). Hoci je táto terapia účinná, stretáva sa ďalej s odporom zo strany pacientky kvôli nepríjemným vedľajším účinkom, slabej perorálnej absorpcii a slabej biologickej dostupnosti prírodných estrogénov 17p-estradiolu a estronu.

516/B

Nehormonálne alternatívy proti návalom sú v súčasnosti veľmi obmedzené a sú spojené so slabou odozvou u mnohých pacientok. V súčasnosti sú dva najrozšírenejšie nehormonálne terapeutické spôsoby v Spojených štátoch transdermálny clonidín a tablety Bellargal. Ani jeden z nich nedosiahol široké klinické použitie kvôli svojej slabej účinnosti a vedľajším účinkom.

Nedávna pokusná štúdia ukazuje, že u 50 % žien v menopauze, ktoré trpeli na návaly a ktorým sa podával tamoxifén (ženy, ktoré prežili rakovinu prsníka), sa dosiahne značné zlepšenie ich návalov počas terapie tamoxifénom, ak sa tiež podáva sertralín, selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI) vzorca:

Plouffe a kol., „An Open Trial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability,,, Del..Med. J., 69, 9, 481 - 482, 1997. Vedci sa domnievajú, že mechanizmus vzniku návalov môže byť spôsobený serotonínom. Napriek tomu, ale tiež vedci zaznamenali, že „nepublikované klinické pokusy s rôznymi serotonínergnými činidlami u žien v menopauze neviedli k žiadnej úľave, čo sa týka návalov.,, Tiež tam, str. 481. Napriek tomu, že mechanizmus návalov môže byť skutočne takto spôsobený serotonínom, nie je a priori možné vopred predpovedať, ktorý farmaceutický prípravok, ktorý sa zaraďuje ako SSRI, je účinný na znižovanie početnosti vzniku návalov.

516/B

Podstata vvnálezu

Vynález sa týka spôsobu zníženia návalov u žien, zahrňujúci podávanie účinného množstva fluoxetínu ženám, ktoré ho potrebujú.

Iným predmetom vynálezu je spôsob zníženia návalov u žien, ktorým sa podáva raloxifén, zahrňujúci podávanie fluoxetínu ženám, ktoré potrebujú účinné množstvo fluoxetínu.

Iným predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci fluoxetín a raloxifén.

Ďalšie predmety vynálezu sa týkajú použitia fluoxetínu na výrobu lieku na zníženie návalov u žien a použitia fluoxetínu na výrobu lieku na zníženie návalov u žien, ktorým sa podáva raloxifén.

Detailný opis vynálezu

Hydrochlorid fluoxetínu (fluoxetín). je dobre známy SSRI, pozri napr. americký patent č. 4,590,213. V porovnaní sclonidinom a bellargalom má fluoxetín veľmi priaznivý profil vedľajších účinkov. Fluoxetín má nasledujúcu štruktúru:

CF

HO

Atóm uhlíka vyššie označený hviezdičkou (*) je chirálne centrum. Fluoxetín je preto enantiomérny, čo znamená, že má „R„ a „S„ enantiomér, ktoré sú obidva uvedené nižšie:

516/B

(R) enantiomér

Predložený vynález predpokladá použitie racemickej zmesi fluoxetínu, (R)-enantioméru, (S)-enantioméru alebo zmesi obohatenej o jeden enantiomér. „Obohatenou,, zmesou sa chápe zmes, kde jeden enantiomér predstavuje medzi 50 % až 99 % celkovej zmesi enantiomérov. Výhodným vyhotovením predloženej prihlášky vynálezu je použitie racemickej zmesi alebo zmesi obohatenej na 90 - 99 % (R)-enantiomérom. Najvýhodnejšie je použitie v zásade čistého (R)-enantioméru. Ako sa používa v opise predloženého vynálezu „,v zásade čistý,, znamená, že zmes enantiomérov obsahuje aspoň hmotnostné 99 % (R)-fluoxetínu a 1 % alebo menej (S)-fluoxetínu.

Hydrochlorid raloxifénu (raloxifén) je opísaný v americkom patente č. 4,418,068 a je známy svojou účinnosťou pri liečení symptómov postmenopauzálneho syndrómu, najmä osteoporózy. Raloxifén bol obchodne schválený ako preventívne činidlo proti osteoporóze Agentúrou U.S. Food and Drug Administration koncom roku 1997.

Raloxifén má nasledujúcu štruktúru:

516/B

Klinické štúdie zamerané na raioxifén ukazujú mierny vzostup v porovnaní s placebom, množstva žien, ktoré si sťažovali na prítomnosť návalov počas klinického pokusu (24,6 % pre Raioxifén proti 18,3 % pre placebo).

Iným predmetom vynálezu je preto spôsob zníženia návalov u žien, ktorým sa podáva raioxifén, podávaním fluoxetínu.

Výrazmi „fluoxetín,, a/alebo „raioxifén,, sa chápe, že daným výrazom sa má na mysli hydrochlorid fluoxetínu (racemát, jednotlivé enantioméry alebo ich zmesi) a hydrochlorid raloxifénu a že zahrňujú iné soli a solváty.

Výraz „účinné množstvo fluoxetínu,, zodpovedá množstvu fluoxetínu, ktorým sa zníži prítomnosť návalov. „Zníženie prítomnosti návalov,, definuje buď zníženie početnosti alebo závažnosti návalov. Účinné množstvo (za deň) fluoxetínu bude typicky množstvo od okolo 1 mg do 200 mg za deň, zvyčajne množstvo od okolo 5 mg do 80 mg za deň, výhodne množstvo od okolo 10 mg do 60 mg za deň a najvýhodnejšie množstvo od okolo 15 mg do 40 mg za deň.

Výraz „účinné množstvo raloxifénu,, zodpovedá množstvu, ktoré bráni strate kostnej hmoty alebo množstvu, ktoré sa použije pre akýkoľvek iný lekársky terapeutický dôvod. Keď sa fluoxetín podáva spolu s raloxifénom, bude účinné množstvo (za deň) raloxifénu typicky množstvo od okolo 10 mg do 1 000 mg za deň, zvyčajne množstvo od okolo 10 mg do 100 mg za deň, výhodne množstvo od okolo 25 mg do 75 mg za deň, výhodnejšie množstvo od okolo 55 mg do 65 mg za deň a najvýhodnejšie množstvo 60 mg za deň.

Výraz „účinné obdobie,, zodpovedá časovému obdobiu, počas ktorého žena trpí prítomnosťou návalov a je zvyčajne dlhšie ako 6 mesiacov. Účinné obdobie by sa malo určiť ošetrovateľom následne po konzultácii s ošetrovanou pacientkou.

Výraz „žena,,, ako sa tu používa, zodpovedá ženám, ktoré trpia na návaly. Tieto návaly sú typicky spojené s prirodzeným začiatkom menopauzy (a zahrňujú takto menopauzálnu a postmenopauzálnu ženu), ale môžu tiež vzniknúť „neprirodzenou,, cestou, napríklad ako následok odobratia vaječníkov.

516/B

Žena, „ktorej sa podáva raloxifén,,, znamená ženu, ktorá používa raloxifén.

Potreba inhibicie straty kostnej hmoty v kontexte predloženej prihlášky vynálezu lokálne vyplynie v prípadoch zlomeniny kosti, defektu kosti, implantátu protézy a v prípadoch im podobných. Takáto potreba môže tiež vyplynúť zo systémovej kostnej choroby, ako je osteoporóza, osteoartritída, Pagetova choroba, myeloma multiplex a inej formy rakoviny, straty kostnej hmoty, ktorá je výsledkom vedľajších účinkov iného lekárskeho liečenia (ako sú steroidy) a s vekom spojenej straty kostnej hmoty.

Raloxifén by sa mal pripraviť pomocou už známych postupov, ktoré sú uvedené v U.S. patentoch č. 4,418,068 a 5,629,425, ktorých opisy sú zahrnuté ako referencie. Fluoxetín by sa mal tiež ako racemické zmes pripraviť pomocou známych postupov, ktoré sú uvedené v U.S. patentoch č. 4,314,081 a 4,194,009, ktorých opisy sú zahrnuté ako referencie. V zásade čisté jednotlivé enantioméry fluoxetínu by sa mali pripraviť pomocou známych postupov, ako sú uvedené v U.S. patente č. 5,708,035, ktorých opis je zahrnutý ako referencia a v odkazoch tam citovaných. Syntézu (S)-fluoxetínu pozri tiež Robertson a kol.,

J. Med. Chem., 31, 1412 -1417, 1988.

Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu, ktoré zahrňujú fluoxetín alebo fluoxetín a raloxifén, pre liečebné podávanie, všeobecne obsahujú účinné množstvo fluoxetínu a účinné množstvo raloxifénu, ktoré sa podávajú s farmaceutický prijateľným excipientom. Prípravky obsahujúce fluoxetín a bez raloxifénu sa opisujú v U.S. patente č. 4,194,009, ktorých opisy sú zahrnuté ako referencie. Prípravky obsahujúce raloxifén, bez fluoxetínu, sú opísané v americkom patente č. 4,418,068 a európskej patentovej prihláške 95/301291.1, ktorých opisy sú zahrnuté ako referencie.

Vhodné excipienty zahrňujú väčšinu nosičov schválených na parenterálne podanie a zahrňujú vodu, fyziologický roztok, Ringerov roztok, Hankov roztok a roztok glukózy, laktózy, dextrózy, etanol, glycerol, albumín a im podobné. Tieto kompozície môžu navyše obsahovať stabilizátory, antioxidanty, antimikrobiálne činidlá, konzervačné činidlá, pufrujúce činidlá, povrchovo účinné a iné dodatočné aditíva. Fluoxetín alebo fluoxetín a raloxifén

516/B sa môžu tiež podávať v iónoforetických náplastiach. Dôkladná úvaha o vhodných nosičoch na parenterálne podanie sa môže nájsť v E. W. Martin „Remington's Pharmaceutical Sciences,, (Mack Pub. Co., súčasné vydanie, oddiel vzťahujúci sa k excipientovým nosičom a vytváraniu prípravkov, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie). Takéto prípravky sú všeobecne známe znalcom v odbore a sú systemicky podávané kvôli dosiahnutiu systémovej liečby.

Ak je kombinácia fluoxetínu a raloxifénu podávaná ako jediná kompozícia, bude molárny pomer raloxifénu k fluoxetínu okolo 10 : 1 do 1: 10, výhodne okolo 4 : 1 do 1 : 3 a najvýhodnejšie okolo 2,1 : 1 do 1,9 : 1.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady prípravkov sú iba ilustratívne a ich zámerom nie je obmedzenie rozsahu predloženej prihlášky vynálezu. Výraz „účinné zložky,, sa vzťahuje k fluoxetínu a raloxifénu.

Tvrdé želatínové kapsuly boli pripravené nasledujúcim spôsobom:

Prípravok 1

Želatínové kapsuly

Zložka

Fluoxetín

Raloxifén

Škrob, NF

Sypký škrobový prášok Silikónová tekutina 350 centistoke

Množstvo (mg/kapsula) 0,1 -1 000 0,1 -1 000 0-650 0-650 0-15

Vyššie uvedený prípravok sa môže zmeniť vhodnými vyššie uvedenými zmenami.

Tabletový prípravok bol pripravený z nižšie uvedených zložiek:

516/B

Prípravok 2

Tablety

Zložka

Fluoxetín

Raloxifén

Celulóza, mikrokryštalická Oxid kremičitý Kyselina steárová

Množstvo (mg/tableta)

2,5 -1 000 2,5 -1 000 200 - 650 10-650 5-15

Zložky boli zmiešané a lisované na tablety.

Tablety, každá obsahujúca 2,5 - 1 000 mg každej z účinných zložiek boli alternatívne pripravené nasledujúcim spôsobom:

Prípravok 3

Tablety

Zložka Množstvo (mg/tableta)

Fluoxetín 25-1 000

Raloxifén 25 -1 000

Škrob 45

Celulóza, mikrokryštalická 35

Polyvinylpyrolidón (ako 10 % vodný roztok) 4

Sodná soľ karboxymetylcelulózy 4,5

Stearát horečnatý 0,5

Mastenec 1

Účinné zložky, škrob a celulóza boli preosiate cez sito s okami veľkosti US mesh 45 a dôkladne zmiešané. Roztok polyvinylpyrolidónu sa zmiešal s výslednými práškami, ktoré boli potom preosiate cez sito s okami veľkosti US mesh 14. Takto vyrobené granule sa vysušili pri teplote 50 °C - 60 ’C a sa preosiali cez sito s okami veľkosti US mesh 18. Sodná soľ karboxymetylového

516/B škrobu, stearát horečnatý a mastenec, ktoré boli predtým preosiate cez sito s okami veľkosti US mesh 60, sa potom pridali ku granulám, ktoré boli po zmiešaní lisované na tabletovacom stroji na vytvorenie tabliet.

Suspenzie, každá obsahujúca 0,1 - 1 000 mg každej z účinných zložiek na 5 ml dávku, boli pripravené nasledujúcim spôsobom:

Prípravok 4

Suspenzia

Zložka

Fluoxetín

Raloxifén

Sodná soľ karboxymetylcelulózy Sirup

Roztok kyseliny benzoovej

Ochucovadlo

Farbivo

Purifikovaná voda do

Množstvo (mg/5 ml) 0,1 - 1 000 mg 0,1 -1 000 mg 50 mg 1,25 mg

0,10 ml q.v. q.v.

ml

Účinné zložky sa preosiali cez sito s okami veľkosti US mesh 45 a zmiešali so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom, aby vytvorili hladkú pastu. Roztok kyseliny benzoovej, ochucovadlo a farbivo boli rozpustené časťou vody a pridali sa za miešania. Dostatočné množstvo vody sa potom pridalo tak, aby sa vytvoril dostatočný objem.

Aerosólový roztok sa pripravil nasledujúcim spôsobom a obsahuje nasledujúce zložky.

Prípravok 5

Aerosól

Zložka Množstvo (% hmotnostné)

Fluoxetín 0,25

516/B

Raloxifén

Etanol

Propelent 22 (chlórdifluórmetán)

0,25

25,75

70,00

Účinné zložky boli zmiešané s etanolom a zmes sa pridala k časti propelentu 22 a bola ochladená na 30 °C a vložila sa do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom prenieslo do nádoby z nehrdzavejúcej ocele a zriedilo zvyšným propelentom. K nádobám sa potom pridali ventilové jednotky.

Čapíky boli pripravené nasledujúcim spôsobom:

Prípravok 6

Čapíky

Zložka Množstvo (mg/čapík)

Fluoxetín 250

Raloxifén 250

Nasýtené glyceridy mastných kyselín 2,000

Účinné zložky boli preosiate cez sito s okami veľkosti US mesh 60 a suspendované v nasýtených glyceridoch mastných kyselín, ktoré sa vopred rozpustili použitím minimálneho možného množstva tepla. Zmes bola potom vliata do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechala sa vychladnúť.

Intravenózny prípravok bol pripravený nasledujúcim spôsobom:

Prípravok 7

Intravenózny roztok

Zložka Množstvo

Fluoxetín 50 mg

Raloxifén 50 mg

Izotonický fyziologický roztok 1,000 ml

516/B

Roztok vyššie uvedených zložiek sa podáva intravenózne pacientovi rýchlosťou okolo 1 ml za minútu.

Pri použití ako fluoxetínu, tak raloxifénu sa oba podávali pacientovi následne, súbežne alebo súčasne, ako jediná kompozícia. Pokiaľ sa podávali následne, doba medzi dvoma podaniami fluoxetínu a raloxifénu je typicky od jedného týždňa do jedného mesiaca a optimálne od jedného dňa do jedného týždňa. Pri výhodnom spôsobe podávania žena dostáva fluoxetín a raloxifén súbežne alebo súčasne.

Podľa jedného spôsobu použitia môže byť fluoxetín a raloxifén podávaný systemicky orálne a/alebo parenterálne, vrátane subkutánnej alebo intravenóznej injekcie a/alebo intranazálne.

Presné dávkovanie sa bude nevyhnutne meniť s vekom, veľkosťou, pohlavím a stavom daného pacienta, charakterom a silou choroby, ktorá sa bude liečiť atď.; účinné množstvo môže byť takto presne určené ošetrujúcim lekárom. Všeobecne bude účinná dávka fluoxetínu v oblasti okolo 0,001 mg/kg do okolo 5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Účinná dávka raloxifénu je okolo 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Celkové dávkovanie (za deň) fluoxetínu bude typicky v množstve od okolo 1 mg do 200 mg za deň, zvyčajne v množstve od okolo 5 mg do 80 mg za deň, výhodne v množstve od okolo 10 mg do 60 mg za deň a najvýhodnejšie v množstve od okolo 15 mg do 40 mg za deň.

Keď sa fluoxetín podáva spolu s raloxifénom, bude celkové dávkovanie (za deň) raloxifénu typicky v množstve od okolo 1 mg do 1 000 mg za deň, zvyčajne v množstve od okolo 10 mg do 100 mg za deň, výhodne v množstve od okolo 25 mg do 75 mg za deň, výhodnejšie v množstve od okolo 55 mg do 65 mg za deň a najvýhodnejšie v množstve 60 mg za deň.

Nasledujúci opis je podaný takým spôsobom, že poskytne odborníkovi s bežnou znalosťou doterajšieho stavu techniky úplnú anotáciu a opis účinnosti zloženia a spôsobov podľa predloženej prihlášky vynálezu, pričom príklady vynálezu nemajú za cieľ obmedziť rozsah toho, o čo vynálezcovia usilujú vo

516/B svojom vynáleze.

Za účelom vykonania klinického pokusu sa zhromaždil súbor 120 - 160 žien. Tieto ženy boli buď 1. prirodzene v menopauze; alebo 2. v premenopauzálnom štádiu, ale podstúpili obojstranné chirurgické odstránenie vaječníkov do štyroch týždňov pred začiatkom štúdie.

Každá zo žien, ktoré boli zahrnuté do štúdie, trpela minimálne 35 návalmi za týždeň. Ženy boli rozdelené do štyroch nezávislých skupín za účelom vykonania štúdie, ktorá je náhodným, dvojnásobne slepým placebom kontrolovaným pokusom. Skupiny dostávali liek alebo placebo, ako sa nižšie ilustruje.

Skupina 1: Fluoxetín (20 mg racemickej zmesi QD) + placebo

Skupina 2: Placebo + placebo

Skupina 3: Raloxifén (60 mg QD) + placebo

Skupina 4: Raloxifén (60 mg QD) + Fluoxetín (20 mg racemickej zmesi QD).

V priebehu troch týždňov sa všetkým štyrom skupinám podávalo iba placebo. Osem až dvanásť týždňov sa potom každej skupine podával liek, placebo alebo niektorá ich vyššie uvedená kombinácia vyššie uvedeným spôsobom. Dáta boli zhromažďované (počet/sila návalov) od každej pacientky počas a na konci pokusného obdobia.

V porovnaní so skupinami, ktoré používali placebo (skupiny 2 a 3), vedie liečenie účastníčok klinického pokusu fluoxetínom k poklesu početnosti návalov v skupine, ktorá používala iba fluoxetín (skupina 1) a v skupine, ktorá používala Fluoxetín/Raloxifén (skupina 4). Tento pokles ukazuje na užitočnosť predloženej prihlášky vynálezu.

Claims (38)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob znižovania návalov u žien, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo fluoxetínu ženám, ktoré ho potrebujú, po dobu účinného obdobia.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 5 mg a 80 mg za deň.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 10 mg a 60 mg za deň.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 15 mg a 40 mg za deň.
6. 6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že žena je v menopauze.
7. 7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že žena je v postmenopauzálnom štádiu.
8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu.
9. 9. Spôsob zníženia návalov u žien, ktorým sa podáva raloxifén, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo fluoxetínu ženám, ktoré ho potrebujú, po dobu účinného obdobia.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.

    31 516/B
11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 5 mg a 80 mg za deň.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 10 mg a 60 mg za deň.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo hydrochloridu fluoxetínu je medzi 15 a 40 mg za deň.
14. 14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že žena je v menopauze.
15. 15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že žena je v postmenopauzálnom štádiu.
16. 16. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.
17. 17. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že podávanie fluoxetínu a raloxifénu je súčasné.
18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že podávanie fluoxetínu a raloxifénu je súbežné.
19. 19. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že podávanie raloxifénu je dané prítomnosťou osteoporózy alebo pravdepodobným vznikom osteoporózy.
20. 20. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že podávanie raloxifénu je dané prevenciou osteoporózy.
21. 21. Farmaceutický prípravok obsahujúci fluoxetín a raloxifén vo farmaceutický prijateľnom excipiente.

    31 516/B
22. 22. Prípravok podľa nároku 21, kde fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.
23. 23. Prípravok podľa nároku 21, kde fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.
24. 24. Prípravok podľa jedného z nárokov 22 a 23, kde molárny pomer raloxifénu k fluoxetínu je od 3 : 1 do 1 : 2.
25. 25. Prípravok podľa jedného z nárokov 22 a 23, kde molárny pomer raloxifénu k fluoxetínu je od 2,1 :1 do 1,9:1.
26. 26. Použitie fluoxetínu na výrobu lieku na zníženie návalov u žien.
27. 27. Použitie podľa nároku 26, kde fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu.
28. 28. Použitie podľa nároku 26, kde fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu.
29. 29. Použitie podľa jedného z nárokov 27 alebo 28, kde je žena v menopauze.
30. 30. Použitie podľa jedného z nárokov 27 alebo 28, kde žena je v postmenopauzálnom štádiu.
31. 31. Použitie fluoxetínu na výrobu lieku za účelom zníženia návalov u žien, ktorý sa podáva raloxifén.
32. 32. Použitie podľa nároku 31, kde fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.

    31 516/B
33. 33. Použitie podľa nároku 31, kde fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.

    34. Použitie podľa jedného z nárokov 32 alebo 33, kde žena je v menopauze. 35. Použitie podľa jedného z nárokov 32 alebo 33, kde žena je v postmenopauzálnom štádiu. 36. Použitie podľa nároku 31, kde podávanie raloxifénu je dané

    prítomnosťou osteoporózy alebo pravdepodobným vznikom osteoporózy.
34. 37. Farmaceutický prípravok upravený na znižovanie návalov u žien, obsahujúci fluoxetín a raloxifén.
35. 38. Prípravok podľa nároku 37, kde fluoxetín je racemická zmes hydrochloridu fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.
36. 39. Prípravok podľa nároku 37, kde fluoxetín je v zásade čistý hydrochlorid (R)-fluoxetínu a raloxifén je hydrochlorid raloxifénu.
37. 40. Prípravok podľa jedného z nárokov 38 alebo 39, kde molárny pomer raloxifénu k fluoxetínu je od 3 :1 do 1 : 2.
38. 41. Prípravok podľa jedného z nárokov 38 alebo 39, kde molárny pomer raloxifénu k fluoxetínu je od 2,1 : 1 do 1,9 : 1.