JPH0820575A - ピペラジン及びピペリジン化合物、並びにそれを含むアレルギー疾患予防又は治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 Y-(CH2)a-S-(CH2)bCOO-R [I]〔式
中、Ｙは 【化１】 （式中、R1はＨ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、
ハロゲン又は−ＣＦ₃ ：Ａは置換又は無置換のフェニル
又はピリジル：ｎは１〜３の整数）で示される基：Ｒは
Ｈ又はC1〜C6アルキル：ａは２〜６の整数、ｂは１〜５
の整数を示す〕で示される化合物、又はその薬理学的に
許容可能な塩、並びにそれを含むアレルギー疾患の予防
又は治療剤。 【効果】 この化合物は、抗ヒタミン作用が弱いにもか
かわらず、優れた抗アレルギー作用を有し、種々のアレ
ルギー性疾患、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚疾患、じん麻疹等の予防又は治療剤として有用
である

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン作用が弱
いにもかかわらず優れた抗アレルギー作用を有し、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚疾患、じん
麻疹等の予防又は治療剤として有用である新規なピペラ
ジン及びピペリジン化合物及びその薬理学的に許容可能
な塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来抗アレルギー作用、抗喘息作用等を
有する化合物は、数多く知られている。例えば、既存の
抗アレルギー剤としては縮合三環式構造を有するケトチ
フェンが市販されおり、強い抗アレルギー作用と抗ヒス
タミン作用を有することが知られている。特開昭５７−
１４９２８２号公報（代表例：化合物Ａ；同公報７頁、
実施例２に記載の化合物）、及び特開平３−２６４５６
２号公報（代表例：化合物Ｂ；同公報２７頁、実施例１
０１に記載の化合物）にそれぞれ抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有する化合物が記載されている。特
開昭５７−１４９２８２号公報及び特開平３−２６４５
６２号公報に記載の化合物は、側鎖にエーテル結合を有
する点で後記一般式［Ｉ］で示される本発明の化合物と
相違する。

【０００３】

【化９】

【０００４】

【化１０】

【０００５】また、側鎖にスルフィド基を有するピペラ
ジン及びピペリジン化合物であって、抗ヒスタミン作用
及び抗アレルギー作用を有する化合物が知られている
（特開平１−２４２５７４号公報）。特開平１−２４２
５７４号公報に記載の化合物は、アルキル末端に芳香
環、すなわちベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール又は
ベンズイミダゾール環を有する点で後記一般式［Ｉ］で
示される本発明の化合物と相違する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】これまでに数多くの抗
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性疾患の治療薬に
用いられているが、強い抗ヒスタミン作用の副作用とし
て、中枢抑制作用由来の眠気や鎮静等の症状を有する欠
点を持っていた。これらの欠点を無くする方向で、これ
まで種々の研究がなされてきているが、未だ充分とは言
えないのが現状である。

【０００７】本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究
を重ねた結果、本発明に係わるピペラジン及びピペリジ
ン化合物は抗ヒスタミン作用が弱いにもかかわらず、優
れた抗アレルギー作用を有し、且つ既存の抗アレルギー
剤に比し低毒性であること又、合成が極めて容易である
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００８】

【発明の構成】即ち、本発明は次の一般式［Ｉ］

【０００９】

【化１１】

【００１０】〔式中、Ｙは

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原
子又は−ＣＦ₃ ：Ａはフェニル基及びピリジル基から選
ばれる芳香環基であって、当該芳香環基は環上に炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子及び−ＣＦ₃ から選ばれる置換基を有してい
てもよい：ｎは１〜３の整数を示す）で示される基であ
り：Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基：ａは
２〜６の整数、ｂは１〜５の整数を示す〕で示される化
合物（以下、本発明化合物［Ｉ］ともいう）、又はその
薬理学的に許容可能な塩、並びに当該化合物を有効成分
として含有することを特徴とするアレルギー疾患の予防
又は治療剤に関するものである。

【００１３】本発明化合物［Ｉ］には次の化合物が含ま
れる。 一般式［Ｉａ］：

【００１４】

【化１３】

【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ、Ａ、ｎ、ａ及びｂは前
記と同意義である）で示される化合物、又はその薬理学
的に許容可能な塩。 一般式［Ｉｂ］：

【００１６】

【化１４】

【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ、Ａ、ｎ、ａ及びｂは前
記と同意義である）で示される化合物、又はその薬理学
的に許容可能な塩。 一般式［Ｉｃ］：

【００１８】

【化１５】

【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ、Ａ、ｎ、ａ及びｂは前
記と同意義である）で示される化合物、又はその薬理学
的に許容可能な塩。 一般式［Ｉｄ］：

【００２０】

【化１６】

【００２１】（式中、Ｒ1 、Ｒ、Ａ、ｎ、ａ及びｂは前
記と同意義である）で示される化合物、又はその薬理学
的に許容可能な塩。

【００２２】本発明の前記一般式［Ｉ］中、Ｒ1 で示さ
れる炭素数１〜４のアルキル基は直鎖状又は分枝鎖状の
いずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、
iso-プロピル、n-ブチルであり、好ましくはメチル又は
エチルであり、最も好ましくは、メチルであり：炭素数
１〜４のアルコキシ基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれで
もよく、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、is
o-プロポキシ、n-ブトキシであり、好ましくはメトキシ
又はエトキシであり、最も好ましくは、メトキシであ
り：ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素が挙げられ、最も好ましくは塩素又はフッ素である。

【００２３】Ｒで示される炭素数１〜６のアルキル基は
直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、
エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブ
チル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘ
キシルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、n-プロ
ピル、iso-プロピル、n-ブチル又はiso-ブチルであり、
最も好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピルである。

【００２４】Ａで示されるピリジル基としては２−ピリ
ジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、好ましく
は２−ピリジルであり、Ａの置換基、炭素数１〜４のア
ルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブ
チルであり、好ましくはメチル又はエチルであり、最も
好ましくは、メチルであり：炭素数１〜４のアルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-
プロポキシ、n-ブトキシであり、好ましくはメトキシ又
はエトキシであり、最も好ましくは、メトキシであり：
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が
挙げられ、最も好ましくは塩素又はフッ素である。

【００２５】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合
物は所望に応じて薬理学的に許容可能な塩に変換するこ
とも、又、生成した塩から塩基又は酸を遊離させること
も出来る。

【００２６】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合
物の薬理学的に許容可能な塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、乳酸、酒石酸等の有機酸塩が、又アルカリ付加塩
としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム
等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン、エチルア
ミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタノール
アミン、ピペリジン等の有機塩基の塩が挙げられる。

【００２７】本発明の一般式［Ｉ］で示される化合物に
は、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在するが、本
発明はこれらの立体異性体並びにその混合物を包含する
ものである。

【００２８】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される新規
なピペラジン及びピペリジン化合物は次に示す方法によ
り製造することが出来る。

【００２９】

【化１７】

【００３０】〔式中、［Ｙａ−ｄ］は

【００３１】

【化１８】

【００３２】（式中、Ｒ1 、Ａ及びｎは前記と同意義で
ある）から選ばれるピペラジン又はピペリジン化合物を
表し、Ｒ、ａ及びｂは前記と同意義を表し、Ｘはハロゲ
ン原子（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など）を表す。

【００３３】本発明の化合物［Ｉ］は、一般式［II］の
ピペラジン又はピペリジン化合物に一般式［III ］で示
されるハロゲン化合物を、無溶媒あるいは溶媒中、脱酸
剤としての塩基の存在下で反応させることにより製造す
ることができる。

【００３４】本製造方法において縮合反応に使用される
有機溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよく、例えば、メタノール、エタノール、iso-プロ
パノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒等、ア
セトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒
等、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテ
ル、ジ-iso- プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
及びジオキサン等の非プロトン性無極性溶媒等が挙げら
れ、又反応は冷却下から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。又、脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリ
エチルアミン等が挙げられる。

【００３５】本製造法において出発原料として用いられ
た前記一般式［Ｙａ−ｄ］で示される化合物は、例えば
［Ｙａ］はジャーナル オブ ファーマシュウティカル
サイエンス(Journal of Phrmaceutical Sience) 第６
７巻、９００頁、１９７８年、［Ｙｂ］は特開昭５１−
８２２７９号公報、［Ｙｃ］は特開昭５１−８２２７７
号公報、［Ｙｄ］は特開平３−２６４５６２号公報等で
公知な化合物であり次の反応式で示される方法により製
造する事が出来る。

【００３６】

【化１９】

【００３７】

【化２０】

【００３８】

【化２１】

【００３９】

【化２２】

【００４０】式中、Ａ、Ｒ1 及びｎは前記と同意義であ
る。

【００４１】一般式［III ］で示される化合物は、例え
ばアンナーレン デル ケミ(Annalen der Chemie) 第
６７９巻、１２３−１２５頁、１９６４年等で公知の化
合物であり、次の反応式で示される方法により製造する
事が出来る。

【００４２】

【化２３】

【００４３】式中、Ｒ、Ｘ，ａ及びｂは前記と同意義で
ある。

【００４４】本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合
物及びその薬理学的に許容可能な塩は、種々のアレルギ
ー作用に対する試験に於いて優れた効果を示す。即ち、
本化合物を用いたラット背部での４８時間ｈｏｍｏｌｏ
ｇｏｓ ＰＣＡ（受身皮膚アナフィラキシー；Passive
cutaneus anaphylaxis) に及ぼす影響を試験したとこ
ろ、後記試験例１に示すように、本発明の化合物は類似
の骨格を有する化合物（化合物Ａ）と比べて明らかに強
いアレルギー反応抑制作用を示し、既存薬のケトチフェ
ンと同程度のアレルギー反応抑制作用を示した。一方、
抗ヒスタミン作用についてはモルモットの摘出回腸の収
縮を指標にして検討したところ、後記試験例２に示すよ
うに、本発明の化合物は既存薬のケトチフェンに比べ特
に弱い抗ヒスタミン作用を示し、副作用の少ないことが
明らかである。更に、マウスに経口投与した場合の急性
毒性試験の結果も後記試験例３に示すように急性毒性は
極めて低く、安全性の高い化合物であることが示され
た。これらの結果から、本発明化合物は抗ヒスタミン作
用が弱いにもかかわらず、抗アレルギー作用に優れてお
り、且つ、毒性も低いので、気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚疾患、じん麻疹等のアレルギー疾
患に対して長期連用が可能な予防又は治療剤として有用
である。

【００４５】本発明化合物を薬剤として使用する際の投
与形態としては、経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤及びシロップ剤
等が挙げられ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、
注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤及び坐剤等が挙げられ
る。これらの製剤の調製には薬理学的、製剤学的に許容
しうる添加物を加えることができ、賦形剤、崩壊剤ない
し崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤及び色
素等が用いられる。

【００４６】経口剤においては、賦形剤として、ブドウ
糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス等が、崩壊剤、崩壊補助剤として、カルボキシメチル
セルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム等が、結合剤として、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ゼラチン等が滑沢剤として、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等がコーティング剤として、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等が、
又、注射剤においては、水性あるいは用時溶解形式注射
剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用
水、生理食塩液、プロピレングリコール等が、等張化剤
として、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトー
ル、グリセリン等が、ｐＨ調整剤として、無機酸、有機
酸又は無機塩基、有機塩基等の製剤用成分を使用でき
る。

【００４７】本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合１日０．１ｍｇ〜３００ｍｇで
あるが、年齢、症状等により適宜増減することができ
る。

【００４８】

【実施例】以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例の
特定の細部に限定されるものではない。

【００４９】参考例１ ３−クロロプロピルチオ酢酸エチルエステル ２５ｇ（０．２０８モル）のチオグリコール酸エチルエ
ステルと３６ｇ（０．２２９モル）の１−ブロモ−３−
クロロプロパンを２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン
に溶解し、氷冷下８．３ｇ（０．２０８モル）の水素化
ナトリウムを少量ずつ加えた後、室温で一夜撹拌反応し
た。反応終了後、反応溶液に５００ｍｌの水を加えジエ
チルエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥後減圧濃縮し
た。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点１１４−１１５
℃／９ｍｍＨｇの無色油状物として標記化合物３８．６
ｇ（収率９４．４％）を得た。

【００５０】実施例１ ３−［４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
−１−ピペラジニル］プロピルチオ酢酸エチルエステル
・フマル酸塩 （化合物番号 ３） １４．３ｇ（０．０５モル）の１−（４−クロロベンズ
ヒドリル）ピペラジンを８０ｍｌのキシレンに懸濁さ
せ、１０ｇ（０．０５モル）の３−クロロプロピルチオ
酢酸エチルエステルと当モルのトリエチルアミンを加
え、１６時間還流した。反応液を冷却、水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、１７
ｇ（粗収率７６．１％）の黄色油状物を得た。このうち
２．７ｇをフマル酸塩とし、得られた粗結晶を酢酸エチ
ルエステルから再結晶し、融点１３６−１３９℃、白色
粉末、収量２．７ｇ（収率８１．６％）の標記化合物を
得た。

【００５１】実施例２ ３−［４−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピペリジ
ノ］プロピルチオ酢酸エチルエステル・塩酸塩 （化合
物番号 ２０） ５．０ｇ（０．０２モル）の４−（ジフェニルヒドロキ
シメチル）ピペリジンを５０ｍｌのキシレンに懸濁さ
せ、５．０ｇ（０．０２５モル）の３−クロロプロピル
チオ酢酸エチルエステルと当モルのトリエチルアミンを
加え、１６時間還流した。反応液を冷却し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、常法による
後処理により得られた油状物を１０％塩酸−エタノール
により塩酸塩とし、３．７ｇ（収率４６％）の無色プリ
ズム状結晶として標記化合物を得た。

【００５２】実施例３ ３−［４−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピペリジ
ノ］プロピルチオ酢酸（化合物番号 ２２） ２．０ｇ（０．００４７モル）の３−［４−（ジフェニ
ルヒドロキシメチル）ピペリジノ］プロピルチオ酢酸エ
チルエステルを１５ｍｌのメタノールに溶解し、２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下し、６時間還流し
た。溶媒を留去後、残渣に水を加え希塩酸でｐＨ５に調
整した。クロロホルムで抽出し、乾燥後溶媒を留去し、
２．１６ｇ（粗収率８３．１％）の油状物を得た。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム）に付し、融点９６−１０２℃、
無色プリズム状結晶、収量１．２ｇ（収率６０％）の標
記化合物を得た。

【００５３】実施例４ ４−［４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
−１−ピペラジニル］ブチルチオ酢酸エチルエステル・
フマル酸塩 （化合物番号 ４） ８．６ｇ（０．０３モル）の４−［（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル］−１−ピペラジンを７０ｍｌのキ
シレンに溶解させ、６．３２ｇ（０．０３モル）の４−
クロロブチルチオ酢酸エチルエステルと当モルのトリエ
チルアミンを加え、一夜還流した。反応液を冷却し、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム）に付し、４．５７ｇ（粗収率３３．１
％）の黄褐色油状物を得た。このうち２．４ｇをフマル
酸塩とし、酢酸エチルエステル−メタノールから再結晶
を行い、融点１３８−１４２℃、収量１．８６ｇ（収率
２５．７％）で標記化合物を得た。

【００５４】実施例５ ５−［４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕
−１−ピペラジニル］ペンチルチオ酢酸エチルエステル
・フマル酸塩 （化合物番号 ５） ８．６ｇ（０．０３モル）の４−［（４−クロロフェニ
ル）フェニルメチル］−１−ピペラジンを６０ｍｌのキ
シレンに懸濁させ、６．７４ｇ（０．０３モル）の５−
クロロペンチルチオ酢酸エチルエステルと当モルのトリ
エチルアミンを加え、一夜還流した。反応液を冷却し、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム）に付し、８．６８ｇ（粗収率６０．
９％）の黄褐色油状物を得た。このうち２ｇをフマル酸
塩とし、酢酸エチルエステル−メタノールから再結晶を
行い、融点１３１−１３３℃、収量１．３４ｇ（収率４
０．８％）で標記化合物を得た。

【００５５】前記実施例に記載したのと同様な方法によ
り、次の表に示す化合物を製造した。なお表中の略号は
次の意味を表す。 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール ｉｓｏ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【表４】

【００６０】

【表５】

【００６１】

【表６】

【００６２】

【表７】

【００６３】

【薬理試験】次に本発明化合物についての薬理試験方法
及びその結果を示す。対照薬として、ケトチフェン、及
び２−［４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチ
ル〕−１−ピペラジニル］エトキシ酢酸・塩酸塩（化合
物Ａ）を使用した。

【００６４】試験例１: 受身皮膚アナフィラキシー(PC
A) 抑制作用 本試験は多田、奥村の方法［Tada,T. and Okumura,T.:
J.Immunol.,106,1002-1011,1971 ］に準じて行った。ウ
ィスター系雄性ラット（体重１５０〜２００ｇ）の背部
皮内４ケ所に多田、奥村の方法に準じて作成した抗ＤＮ
Ｐ−Ａｓｃａｒｉｓ抗血清の１０００倍希釈液を０．０
５ｍｌ／ｓｉｔｅ注射して受動的感作した。４８時間後
に、ＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ ０．２５ｍｇを含む０．
５％Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ生理食塩水溶液０．５ｍｌ／
１００ｇを静脈内に無麻酔下に注射して反応を惹起し
た。４０分後に頭部を強打し放血致死させた後、皮膚を
剥離し、注射部位の漏出色素を抽出して定量した。な
お、試験化合物は、反応惹起１時間前に経口投与した。
抑制率は０．７％メチルセルロース水溶液を経口投与し
た場合をコントロールとして比較した。結果を表８に示
す。本発明の化合物は類似のピペラジン構造を有する化
合物Ａより強力なアレルギー抑制作用を示した。既存薬
ケトチフェンのラットＰＣＡ抑制率は１０ｍｇ／ｋｇ
（経口投与）で８０〜９０％と報告されている。従っ
て、本発明の化合物はケトチフェンと同程度のＰＣＡ抑
制作用を有する。

【００６５】

【表８】

【００６６】試験例２: 抗ヒスタミン作用 ハートレイ系雌性モルモット（体重５００〜６５０ｇ）
の頭部を強打し放血致死させた後、回盲部より約１０〜
２５ｃｍの回腸を摘出し、長さ３ｃｍの標本を作成し
た。その標本を９５％Ｏ₂ ＋５ＣＯ₂ ％混合ガス通気下
のＴｙｒｏｄｅ液（３０±１℃）を満たしたマグヌス管
に０．５ｇの負荷をかけ懸垂した。約６０分静置し、標
本が安定した後、ヒスタミン（３×１０^-7Ｍ）の単発適
用をおこなった。収縮は等張性トランスジュサーを用い
等張性に測定記録した。収縮が一定した後、試験化合物
を３分間前処置し抑制作用を検討した。結果は５０％有
効濃度（ＥＣ₅₀値）として示した。結果を表９に示す。
本発明の化合物は、既存薬ケトチフェンよりも特に弱い
抗ヒスタミン作用を示し、化合物Ａと同程度の抗ヒスタ
ミン作用を示した。

【００６７】

【表９】

【００６８】試験例３：急性毒性試験 一夜絶食させたＩＣＲ系雄性マウス（体重２５〜３５
ｇ）に試験化合物を経口投与し、２４時間までの生死を
判定し、最小致死量を求めた。ケトチフェンの最小致死
量は５００ｍｇ／ｋｇであった。これに対して本発明化
合物の最小致死量は何れも５００ｍｇ／ｋｇより高く、
ケトチフェンよりも低い毒性を示した。したがって、本
発明化合物は極めて安全性の高い化合物であり、医薬品
として長期連用が可能である。

【００６９】製剤例１ 下記方法により錠剤を作成する。 本発明化合物 １０mg 乳糖 １４５mg トウモロコシデンプン ３４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８mg ポリエチレングリコール６０００ ０．５mg 酸化チタン ０．５mg 全 量 ２００mg 以上の重量比率で成形打錠機で錠剤を作成する。

【００７０】製剤例２ 下記方法によりカプセル剤を作成する。 本発明化合物 １０mg 乳糖 ７１mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １５mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 全 量 １００mg 以上の重量比率で常法により混合し、硬カプセルに充填
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/70 213/38 213/74 295/08 Ａ 401/06 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:22 213:06） (72)発明者 秋本 吉信 京都府宇治市伊勢田町名木１−１−241 (72)発明者 坂本 博彦 奈良県生駒郡斑鳩町目安766 (72)発明者 櫻井 利実 奈良市西木辻町200−27新谷ビル３Ｆ (72)発明者 岳野 猛 大阪府高槻市芝生町１−24−２サンハイム 303号 (72)発明者 永井 博弌 岐阜県岐阜市長良竜東町３−55

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式［Ｉ］： 【化１】 〔式中、Ｙは 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ａはフェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環
   基であって、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアル
   キル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及
   び−ＣＦ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎ
   は１〜３の整数を示す）で示される基であり：Ｒは水素
   原子又は炭素数１〜６のアルキル基：ａは２〜６の整
   数、ｂは１〜５の整数を示す〕で示される化合物、又は
   その薬理学的に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 次の一般式［Ｉａ］： 【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基：Ａは
   フェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環基であっ
   て、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及び−ＣＦ
   ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎは１〜３
   の整数、ａは２〜６の整数、ｂは１〜５の整数を示す）
   で示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
3. 【請求項３】 次の一般式［Ｉｂ］： 【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基：Ａは
   フェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環基であっ
   て、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及び−ＣＦ
   ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎは１〜３
   の整数、ａは２〜６の整数、ｂは１〜５の整数を示す）
   で示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
4. 【請求項４】 次の一般式［Ｉｃ］： 【化５】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基：Ａは
   フェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環基であっ
   て、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及び−ＣＦ
   ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎは１〜３
   の整数、ａは２〜６の整数、ｂは１〜５の整数を示す）
   で示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
5. 【請求項５】 次の一般式［Ｉｄ］： 【化６】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ｒは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基：Ａは
   フェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環基であっ
   て、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及び−ＣＦ
   ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎは１〜３
   の整数、ａは２〜６の整数、ｂは１〜５の整数を示す）
   で示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
6. 【請求項６】 次の一般式［Ｉ］： 【化７】 〔式中、Ｙは 【化８】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子又は−ＣＦ
   ₃ ：Ａはフェニル基及びピリジル基から選ばれる芳香環
   基であって、当該芳香環基は環上に炭素数１〜４のアル
   キル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及
   び−ＣＦ₃ から選ばれる置換基を有していてもよい：ｎ
   は１〜３の整数を示す）で示される基であり：Ｒは水素
   原子又は炭素数１〜６のアルキル基：ａは２〜６の整
   数、ｂは１〜５の整数を示す〕で示される化合物、又は
   その薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する
   ことを特徴とするアレルギー疾患の予防又は治療剤。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式［Ｉ］で示され
   る化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分と
   して含有することを特徴とする気管支喘息、アレルギー
   性鼻炎、アトピー性皮膚疾患及びじん麻疹から選ばれる
   アレルギー疾患の予防又は治療剤。