JPH08196613A - 医用材料及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強度、柔軟性及び透湿性に優れた医用材料及
び該医用材料の効率的な製造方法を提供することを目的
とする。 【構成】 架橋されたＮ−サクシニルキトサンを含むス
ポンジ層と、不織布からなる補強材層とを有する医用材
料。Ｎ−サクシニルキトサン及び架橋剤を含有する水溶
液と不織布とを接触させて凍結乾燥することを特徴とす
る前記医用材料の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−サクシニルキトサ
ンを含むスポンジ層が不織布で補強された生体適合性に
優れた医用材料及びその製造方法に関し、詳しくは、創
傷被覆材などに応用可能な医用材料及びその製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体適合性に優れた医用材料とし
て、Ｎ−サクシニルキトサンからなるスポンジ状シート
が知られている（特開平３−１６５７７５号公報参
照）。しかしながら、そのような生体由来材料のみから
なるシートは強度が低いため、操作性が悪く、特に湿潤
状態においては著しく強度が損なわれるため使用中に一
部割れたり、更には縫合部の針穴から欠落したりするこ
とがあるので、そのまま臨床的に使用するには問題があ
る。

【０００３】特開平３−２８９９６１号公報には、Ｎ−
サクシニルキトサン及びコラーゲンからなるスポンジ層
と、特定のポリウレタン樹脂を製膜してなるフィルム層
との２層を有する創傷被覆材が開示されており、かかる
創傷被覆材は、補強材として特定のポリウレタン樹脂フ
ィルムを有するものである。しかしながら、この創傷被
覆材は、柔軟性が十分ではないことから湾曲部等に適用
する際に密着性に劣る。特に、褥瘡等の深い創傷の治癒
促進には、創傷被覆材の密着性が必要であり、そのため
にも創傷被覆材には高い柔軟性が要求される。

【０００４】また、ポリウレタン樹脂フィルムは透湿性
に劣るため、上記の創傷被覆材は、その創傷被覆材下に
浸出液が貯留して湿潤状態となり易く、浸出液の多い創
傷においては創傷被覆材としての機能を十分に果たすこ
とができないという問題がある。特に、褥瘡等の深い創
傷は浸出液の発生が多く、浸出液の貯留を防ぐには、効
率のよいドレナージ機能、即ち、透湿性が要求される。
透湿性を高めるために、ドレナージ用の穴を被覆材に機
械的に設ける方法が知られているが、顕著な改善は見ら
れていない。

【０００５】さらに、創傷被覆材に抗菌性を持たせるた
めに、該創傷被覆材に抗菌剤を含ませる場合がある。こ
の場合、抗菌性を発揮させるために、効率よく抗菌剤が
溶出されることが要求される。上記の特開平３−２８９
９６１号公報に記載の創傷被覆材にも抗菌剤を含有させ
てもよい旨が記載されているが、該創傷被覆材におい
て、抗菌剤はポリウレタン樹脂フィルム内に強固に保持
されているため、溶出率が低く、その抗菌力を期待する
ことはできない。その他にも、ポリアミノ酸に抗菌剤を
含有させた創傷被覆材が知られているが（特開昭６３−
１１５５６６号公報）、疎水性の高分子であるポリアミ
ノ酸中に抗菌剤を含浸させているため、抗菌剤の溶出に
劣り、臨床中における抗菌力を期待することはできな
い。

【０００６】また、上記の特開平３−２８９９６１号公
報記載の創傷被覆材は、Ｎ−サクシニルキトサン及びコ
ラーゲンの凍結乾燥工程、該凍結乾燥工程により得られ
たスポンジを有機溶媒中で架橋を施すことにより不溶化
する架橋工程、及び、該架橋工程により得られた架橋ス
ポンジと特定のポリウレタン樹脂フィルムとの接着工程
の複数の工程により製造されるものであり作業工程が煩
雑で、その製造においては多量の有機溶媒を必要とす
る。したがって、この製造方法は生産効率面、環境衛生
面及びコスト面において問題がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、Ｎ−サクシ
ニルキトサンにみからなるシートの欠点や、柔軟性、透
湿性の低い補強材を使用することによる欠点を解決する
ことを目的とする。すなわち、本発明の課題は、密着
性、吸水性、耐久性、生体適合性、取り扱いの簡便性、
保存性、細菌の遮断性、縫合性、創傷面からの剥離性等
を有するのみならず、強度、柔軟性及び透湿性にも優れ
た医用材料を提供することにある。また、本発明の課題
は、生産効率が高く、環境衛生に優れ、生産コストの低
い該医用材料の製造方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、架橋されたＮ
−サクシニルキトサンを含むスポンジ層と、不織布から
なる補強材層とを有する医用材料を提供する。さらに、
本発明は、Ｎ−サクシニルキトサン及び架橋剤を含有す
る水溶液と不織布とを接触させて凍結乾燥することを特
徴とする上記医用材料の製造方法を提供する。

【０００９】Ｎ−サクシニルキトサンは、キチンのＮ−
アセチル基の一部又は全部を脱アセチル化することによ
り得られるキトサンのアミノ基（−NH₂ ）がサクシニル
化されたものである。キチンは、例えば、カニ、エビな
どの甲殻を希塩酸で処理して脱炭酸カルシウム処理し、
次いで希水酸化ナトリウム溶液で処理して脱タンパク処
理することにより得られる。得られた粗キチンはそのま
ま用いても精製処理して用いてもよい。キチンの脱アセ
チル化は、キチンを濃水酸化ナトリウム溶液のような濃
アルカリで処理することにより行うことができる。得ら
れるキトサンは、酸に溶解するものであればいかなるも
のであっても使用することができるが、脱アセチル化度
が45％以上のものが好ましく、さらに85％以上のものが
好ましい。キトサンのアミノ基のサクシニル化は無水コ
ハク酸を用いて行う。Ｎ−サクシニルキトサンは、水溶
性のものであればいかなるものであっても使用すること
ができるが、サクシニル化前のキトサンのアミノ基（−
NH₂ ）量（mol ）に対するサクシニル化後のサクシニル
基の量（mol ）の割合（サクシニル化度）が40％以上の
ものが好ましい。

【００１０】また、本発明においては、架橋されたＮ−
サクシニルキトサンを使用する。架橋されたＮ−サクシ
ニルキトサンを使用することによって医用材料の強度や
吸水性が向上し、風合いも向上する。また、Ｎ−サクシ
ニルキトサンの架橋度は通常、 0.1〜100 ％であり、好
ましくは 0.1〜30％の範囲である。ここで、Ｎ−サクシ
ニルキトサンの架橋度とは、架橋前のＮ−サクシニルキ
トサンに含まれるアミノ基（−NH₂ ）及びカルボキシル
基（−COOH）の合計量（mol ）に対する架橋後の架橋さ
れている基の割合をいう。架橋度が高すぎると、柔軟性
が低下し、架橋の割合が低すぎると医用材料を形成した
場合に、Ｎ−サクシニルキトサンの溶出が生じる場合が
ある。

【００１１】Ｎ−サクシニルキトサンを架橋するのに使
用する架橋剤としては、２個以上の官能基を有する化合
物であればいかなるものも使用することができ、具体的
には、例えば、グルタールアルデヒド等の少なくとも２
個のアルデヒド基を有する化合物；例えば、ヘキサメチ
レンジイソシアナート等のイソシアナート類；例えば、
グリセリン-1,3- ジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサン
ジオールジグリシジルエーテル等の少なくとも２個のエ
ポキシ基を有する化合物；例えば、無水酢酸、無水コハ
ク酸等の酸無水物類等が例示され、これらは１種単独で
も２種以上を組み合わせても使用可能である。これらの
中で好ましいものは、反応性の観点から少なくとも２個
のエポキシ基を有する化合物である。

【００１２】さらに、本発明の医用材料は、その強度を
向上させるために、不織布からなる補強材層を有してい
る。不織布としては、天然繊維、合成繊維等が使用され
る。天然繊維としては、具体的には、セルロース系繊
維、タンパク系繊維等が例示され、合成繊維としては、
具体的には、ポリアミド系繊維、ポリエステル系繊維、
ポリウレタン系繊維、ポリ尿素系繊維、ポリオレフィン
系繊維、ポリスチレン系繊維、ポリ塩化ビニル系繊維、
ポリ塩化ビニリデン系繊維、ポリフッ化エチレン系繊
維、ポリアクリロニトリル系繊維、ポリビニルアルコー
ル系繊維、ポリシアン化ビニリデン系繊維等が例示され
る。これらの中で好ましいものは、セルロース系繊維で
ある。本発明の医用材料は、柔軟性を考慮すると、スポ
ンジ層の厚さが、１〜50mmの範囲であるのが好ましく、
補強材層の厚さが、 0.1〜１mmの範囲であるのが好まし
い。

【００１３】また、本発明の医用材料は、スポンジ層に
抗菌剤が含有されているのが好ましい。抗菌剤が含有さ
れると、抗菌効果を持つ医用材料となる。抗菌剤として
は、従来公知の抗菌剤を特に制限されることなく使用す
ることができ、具体的には、例えば、スルファジアジン
銀、スルファジアジン亜鉛、スルファジアジンセリウム
等のサルファ剤系抗菌剤；例えば、硫酸ゲンタマイシ
ン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸フラジオマイシン等
のアミノグリコシド系抗菌剤；例えば、アンピシリン、
メチシリンナトリウム等のペニシリン系抗菌剤；例え
ば、硝酸銀等の無機系抗菌剤等が例示され、これらは１
種単独でも２種以上の組み合わせでも使用可能である。
これらの中で好ましいものは、抗菌性や耐性菌の抑制な
どの点からサルファ剤系抗菌剤である。

【００１４】Ｎ−サクシニルキトサン及び架橋剤を含有
する水溶液と、不織布とを接触させて、凍結乾燥するこ
とにより、片面が架橋されたＮ−サクシニルキトサンを
含む（場合によっては抗菌材も含む）スポンジ層からな
り、もう一方の面が補強材層からなる２層構造の本発明
の医用材料を容易に製造することができる。また、スポ
ンジ層に抗菌剤を含有する医用材料を製造する場合に
は、上記のＮ−サクシニルキトサン及び架橋剤を含有す
る水溶液に、抗菌剤を添加すればよい。Ｎ−サクシニル
キトサンの水溶液中の濃度は特に制限されないが、得ら
れるスポンジ層の柔軟性や強度を向上させることを考慮
すれば、 0.1〜4.0 ％w/v の範囲が好ましく、さらに
1.0〜2.0 ％w/v の範囲が好ましい。また、架橋剤の添
加量は、Ｎ−サクシニルキトサンの架橋度が上述したよ
うな範囲となるような量を添加すればよく、具体的に
は、アミノ基及びカルボキシル基の１モル当たり、架橋
剤を 0.001〜１モルの範囲で添加するのが好ましく、さ
らに、 0.001〜0.3 モルの範囲で添加するのが好まし
い。抗菌剤の添加量は、使用する抗菌剤の抗菌力により
異なるが、得られるスポンジ層１cm² 当たり 0.1〜500
μｇとなるような量が好ましく、さらに 0.1〜10μｇと
なるような量が好ましい。補強材は、例えば、上記のＮ
−サクシニルキトサン等を含有する水溶液を容器に入
れ、該水溶液の表面を覆うような状態で接触させればよ
い。また、上記の方法によりスポンジ層に抗菌剤が含有
される本発明の医用材料を製造すると、本発明の医用材
料を創傷被覆材として使用した場合に、抗菌剤の溶出率
が高くなることから、創傷面に存在する細菌の繁殖を効
果的に阻止することができ、また、外部からの細菌の侵
入を阻止することができる。

【００１５】

【実施例】以下本発明の実施例を詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【００１６】製造例１ キトサンの調製 紅ズワイガニの甲殻の粉砕品 200ｇ及び５％塩酸２リッ
トルを混合し、室温で５時間撹拌した後、得られた混合
液を濾過して固形物を得た。該固形物を水洗して５％水
酸化ナトリウム水溶液２リットルと混合し、90℃で 2.5
時間攪拌した後、得られた混合液を濾過後し、得られた
固形物を水洗した。このようにしてキチンを得た。得ら
れたキチンと、50％水酸化ナトリウム水溶液２リットル
とを混合し、90℃で 2.5時間攪拌した後、得られた混合
液を濾過して固形物を得た。得られた固形物を十分に水
洗し、95℃で乾燥した。このようにして脱アセチル化度
99％のキトサン41ｇを得た。

【００１７】Ｎ−サクシニルキトサンの調製 上記の方法により得られたキトサン50ｇを脱塩水 2.4リ
ットルに分散させた後、酢酸50ｇを加えてキトサンを溶
解させた。得られた溶液にメタノール 2.5リットルを少
しずつ添加して十分撹拌した後、無水コハク酸のアセト
ン溶液 400ml（無水コハク酸を59.0ｇ含有）を加えて一
晩撹拌して反応を行った。反応終了後、得られた沈殿を
分離し、これに脱塩水 2.5リットル及び５Ｎ水酸化ナト
リウム 800mlを加え、一晩撹拌して沈殿を溶解した。得
られた溶液を透析した後、濃縮した。このようにして
1.5％w/v Ｎ−サクシニルキトサン水溶液を 4.5リット
ルを得た。尚、Ｎ−サクシニルキトサンのサクシニル化
度は50％であった。

【００１８】製造例２ 医用材料Ｉの製造 製造例１で調製した 1.5％w/v Ｎ−サクシニルキトサン
水溶液 100ｇに、架橋剤としてグリセリン-1,3- ジグリ
シジルエーテルを、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モルに対して0.5 モル(0.56g)
となるように添加した。得られた混合溶液を十分攪拌し
た後、11cm×10cm角の容器に溶液の深さが２mm（容器当
たり溶液22ｇ）となるように注いだ。次に、容器中の混
合溶液の表面を厚さ 0.3mmのセルロース系不織布で覆っ
た後、メタノールバス中で急速に凍結し、24時間真空凍
結乾燥を行った。このようにしてスポンジ層と、補強材
層とから構成される医用材料Ｉを得た。

【００１９】医用材料IIの製造 架橋剤の添加量を、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モル当たり 0.1モル(0.11g) と
した以外は医用材料Ｉの製造と同様の方法で医用材料II
を得た。医用材料III の製造 架橋剤の添加量を、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モル当たり0.05モル(0.056g)と
した以外は医用材料Ｉの製造と同様の方法で医用材料II
I を得た。医用材料IVの製造 架橋剤の添加量を、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モル当たり0.01モル(0.011g)と
した以外は医用材料Ｉの製造と同様の方法で医用材料IV
を得た。得られた医用材料Ｉのスポンジ層は剛直で、柔
軟性に劣っていたが、医用材料II〜IVのスポンジ層は柔
軟で、曲げても折れず、吸水性も良好であった。

【００２０】製造例３ 医用材料Ｖの製造 製造例１で調製した 1.5％w/v Ｎ−サクシニルキトサン
水溶液 100ｇに、架橋剤としてグリセリン-1,3- ジグリ
シジルエーテルを、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モルに対して0.05モル(0.056g)
となるように添加した。得られた混合溶液を十分攪拌し
た後、11cm×10cm角の容器に溶液の深さが２mm（容器当
たり溶液22ｇ）となるように注いだ後、メタノールバス
中で急速に凍結し、24時間真空凍結乾燥を行った。この
ようにしてスポンジ層のみからなる医用材料Ｖを得た。

【００２１】実施例１ 背部の片側に欠損層（3cm×2.5cm）を外科的に作成した
６〜８週令の２匹のラットに、それぞれ、製造例２で得
られた医用材料III と、製造例３で得られた医用材料Ｖ
とを縫合した後エラスチックバンドで包帯した。スポン
ジ層のみからなる医用材料Ｖは強度が低く、縫合が困難
であったが、不織布を有するスポンジ層からなる医用材
料III は十分な強度を有しているため操作性が高く、優
れた縫合性を示した。２週間後、ラットの創面から医用
材料を剥離したところ、医用材料III は優れた剥離性を
示したのに対して、医用材料Ｖはスポンジが創面でひび
割れを起こして剥離性が非常に悪かった。

【００２２】製造例４ 医用材料VIの製造 製造例１で調製した 1.5％w/v Ｎ−サクシニルキトサン
水溶液 100ｇに、架橋剤としてグリセリン-1,3- ジグリ
シジルエーテルを、Ｎ−サクシニルキトサンのアミノ基
及びカルボキシル基の１モルに対して0.05モル(0.056g)
となるように添加して、さらにスルファジアジン銀 200
μｇを加えて混合した。得られた混合溶液を十分攪拌し
た後、11cm×10cm角の容器に溶液の深さが２mm（容器当
たり溶液22ｇ）となるように注いだ。次に、容器中の混
合溶液の表面を厚さ 0.3mmのセルロース不織布で覆った
後、メタノールバス中で急速に凍結し、24時間真空凍結
乾燥を行った。このようにしてスポンジ層と、補強材層
とから構成される医用材料VIを得た。

【００２３】実施例２ 製造例４で製造した医用材料VIを純水 100mlに浸漬し、
37℃で24時間振とう後、溶出したスルファジアジン銀の
量を原子吸光光度計にて測定した。比較試料として、同
量のスルファジアジン銀を含むポリL-ロイシン凍結乾燥
スポンジを使用した。その結果、医用材料VIのスルファ
ジアジン銀の溶出率は比較試料の約５倍であり、抗菌剤
を有効に利用できることが確認された。

【００２４】

【発明の効果】本発明の医用材料は、密着性、吸水性、
耐久性、生体適合性、取り扱いの簡便性、保存性、細菌
の遮断性、縫合性、創傷面からの剥離性等を有し、しか
も、強度が高く、柔軟性に優れ、透湿性に優れる。従っ
て、本発明の医用材料は、例えば、創傷被覆材などの医
用材料として好適に用いられる。また、本発明の医用材
料の製造方法によれば、１工程で医用材料を製造するこ
とができるので、操作性に優れ、効率的であり、製造コ
ストも低減することが可能である。また、有機溶剤を使
用しないためにより安全性の高い医用材料を製造するこ
とができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 架橋されたＮ−サクシニルキトサンを含
   むスポンジ層と、不織布からなる補強材層とを有する医
   用材料。
2. 【請求項２】 Ｎ−サクシニルキトサンの架橋度が、
   0.1〜30％である請求項１に記載の医用材料。
3. 【請求項３】 Ｎ−サクシニルキトサンがエポキシ基を
   少なくとも２個有する化合物により架橋されている請求
   項１又は２に記載の医用材料。
4. 【請求項４】 不織布が天然繊維又は合成繊維からなる
   ものである請求項１〜３のいずれか一つに記載の医用材
   料。
5. 【請求項５】 スポンジ層が抗菌剤を含む請求項１〜４
   のいずれか一つに記載の医用材料。
6. 【請求項６】 抗菌剤が、サルファ剤系抗菌剤、アミノ
   グリコシド系抗菌剤、ペニシリン系抗菌剤、及び無機系
   抗菌剤からなる群から選ばれる少なくとも１種である請
   求項５に記載の医用材料。
7. 【請求項７】 Ｎ−サクシニルキトサン及び架橋剤を含
   有する水溶液と不織布とを接触させて凍結乾燥すること
   を特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の医用
   材料の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｎ−サクシニルキトサン、架橋剤及び抗
   菌剤を含有する水溶液と不織布とを接触させて凍結乾燥
   することを特徴とする請求項５又は６に記載の医用材料
   の製造方法。