JPH0812651A - ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法Info
- Publication number
- JPH0812651A JPH0812651A JP14635894A JP14635894A JPH0812651A JP H0812651 A JPH0812651 A JP H0812651A JP 14635894 A JP14635894 A JP 14635894A JP 14635894 A JP14635894 A JP 14635894A JP H0812651 A JPH0812651 A JP H0812651A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetic acid
- iminostilbene
- water
- mixture
- carbamazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド（カルバマゼピン）の新規な製造方法。カル
バマゼピンは、酢酸、酢酸−水または酢酸−アルコール
混合物中でイミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変
換することにより効果的に製造することができる。 【効果】上記のカルバマゼピンは中枢神経系統の多くの
病気の治療に用いることができる。
ボキサミド（カルバマゼピン）の新規な製造方法。カル
バマゼピンは、酢酸、酢酸−水または酢酸−アルコール
混合物中でイミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変
換することにより効果的に製造することができる。 【効果】上記のカルバマゼピンは中枢神経系統の多くの
病気の治療に用いることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法に関す
る。この物質はカルバマゼピンの一般名で治療に使用さ
れる。カルバマゼピンは有用な生理学的特性を有する。
カルバマゼピンは、中枢神経系統の多くの病気の治療に
役立つ。
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法に関す
る。この物質はカルバマゼピンの一般名で治療に使用さ
れる。カルバマゼピンは有用な生理学的特性を有する。
カルバマゼピンは、中枢神経系統の多くの病気の治療に
役立つ。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】カルバ
マゼピンの合成には多くの方法が公知である。カルバマ
ゼピンは、 − イミノスチルベンをホスゲンで５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボン酸塩化物に変換し、続
いてアンモニアを加えて遊離化合物にするか、あるいは
反応混合物を得る（ＵＳ−ＰＳ ２９４８７１８、ＤＤ
−ＰＳ ２９７９６２および２９８５０８ならびにＥＰ
４２３６７９）か、あるいは − １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／
アゼピンをホスゲン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメ
チルヒダントイン、炭酸カリウムおよびアンモニアで順
次変換する（ＧＢ−ＰＳ １２４５６０６）か、あるい
は − イミノスチルベンをアシルイソシアナートで５Ｈ−
ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−（Ｎ−アシル）−カ
ルボキサミドに変換し、続いて加水分解する（ＤＥ−Ｏ
Ｓ ２３０７１７４）か、あるいは − ５−（メチルイソチオカルバモイル）−５Ｈ−ジベ
ンズ／ｂ，ｆ／アゼピン −ヨウ化水素酸塩をアルカリで変換する（ＤＥ−ＯＳ
２６３７６６６）か、あるいは − ５−シアノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピンを
酸またはアルカリで加水分解する（ＥＰ ０２９４０
９） ことにより製造することができる。
マゼピンの合成には多くの方法が公知である。カルバマ
ゼピンは、 − イミノスチルベンをホスゲンで５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボン酸塩化物に変換し、続
いてアンモニアを加えて遊離化合物にするか、あるいは
反応混合物を得る（ＵＳ−ＰＳ ２９４８７１８、ＤＤ
−ＰＳ ２９７９６２および２９８５０８ならびにＥＰ
４２３６７９）か、あるいは − １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／
アゼピンをホスゲン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメ
チルヒダントイン、炭酸カリウムおよびアンモニアで順
次変換する（ＧＢ−ＰＳ １２４５６０６）か、あるい
は − イミノスチルベンをアシルイソシアナートで５Ｈ−
ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−（Ｎ−アシル）−カ
ルボキサミドに変換し、続いて加水分解する（ＤＥ−Ｏ
Ｓ ２３０７１７４）か、あるいは − ５−（メチルイソチオカルバモイル）−５Ｈ−ジベ
ンズ／ｂ，ｆ／アゼピン −ヨウ化水素酸塩をアルカリで変換する（ＤＥ−ＯＳ
２６３７６６６）か、あるいは − ５−シアノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピンを
酸またはアルカリで加水分解する（ＥＰ ０２９４０
９） ことにより製造することができる。
【０００３】これらの公知の方法は一連の欠点を有す
る。例えば、上記方法の多くの場合、毒性の高いホスゲ
ンないしハロゲンシアンの使用が必要である。ＤＥ−Ｏ
Ｓ ２３０７１７４による合成では、入手困難なアシル
イソシアナートを必要としている。ＤＥ−ＯＡ ２６３
７６６６による製造では副生成物として毒性のメチルメ
ルカプタンが生じる。
る。例えば、上記方法の多くの場合、毒性の高いホスゲ
ンないしハロゲンシアンの使用が必要である。ＤＥ−Ｏ
Ｓ ２３０７１７４による合成では、入手困難なアシル
イソシアナートを必要としている。ＤＥ−ＯＡ ２６３
７６６６による製造では副生成物として毒性のメチルメ
ルカプタンが生じる。
【０００４】カルバマゼピンはさらに、 − イミノスチルベンを、有機溶剤または溶剤混合物
中、酸性媒体の存在下で、シアン酸で変換することによ
り製造できる（ＥＰ ２７７０９５）。酸性媒体は反応
に触媒としてのみ関与し、イミノスチルベンとシアン酸
の変換速度を高めるのに役立つ。変換に必要なシアン酸
は気体状で反応混合物中に導入されるが、シアン酸は、
シアン酸塩の酸処理によって得ることもできる。
中、酸性媒体の存在下で、シアン酸で変換することによ
り製造できる（ＥＰ ２７７０９５）。酸性媒体は反応
に触媒としてのみ関与し、イミノスチルベンとシアン酸
の変換速度を高めるのに役立つ。変換に必要なシアン酸
は気体状で反応混合物中に導入されるが、シアン酸は、
シアン酸塩の酸処理によって得ることもできる。
【０００５】シアン酸は、水、アルコールおよびアミン
と好ましくない副反応を起こすので、変換を非プロトン
性の高い条件下、すなわち水、アルコールおよびアミン
をできるだけ含まない有機溶剤中で、水蒸気を排除して
行う。
と好ましくない副反応を起こすので、変換を非プロトン
性の高い条件下、すなわち水、アルコールおよびアミン
をできるだけ含まない有機溶剤中で、水蒸気を排除して
行う。
【０００６】これらの条件により、全体的な反応操作が
難しくなり、追加の材料および技術的な手間がかかる。
難しくなり、追加の材料および技術的な手間がかかる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明の目的
は、上記の欠点が無い、技術的に簡単に操作できるカル
バマゼピンの製造方法を開発することである。
は、上記の欠点が無い、技術的に簡単に操作できるカル
バマゼピンの製造方法を開発することである。
【０００８】この目的は驚くべきことに、本発明によ
り、酢酸、酢酸−水または酢酸−アルコール混合物中で
イミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変換すること
により達成される。
り、酢酸、酢酸−水または酢酸−アルコール混合物中で
イミノスチルベンをアルカリシアン酸塩で変換すること
により達成される。
【０００９】シアン酸ナトリウムまたはカリウムの様な
アルカリシアン酸塩によるイミノスチルベンの変換は、
２０〜約１００℃の温度範囲で実行することができる。
本発明の方法の好ましい実施態様では、６０℃で、イミ
ノスチルベンを酢酸混合物中に分散させた液に、攪拌し
ながら、アルカリシアン酸塩を徐々に加えるが、その
際、シアン酸塩はイミノスチルベンに対して約５０モル
％過剰にする。
アルカリシアン酸塩によるイミノスチルベンの変換は、
２０〜約１００℃の温度範囲で実行することができる。
本発明の方法の好ましい実施態様では、６０℃で、イミ
ノスチルベンを酢酸混合物中に分散させた液に、攪拌し
ながら、アルカリシアン酸塩を徐々に加えるが、その
際、シアン酸塩はイミノスチルベンに対して約５０モル
％過剰にする。
【００１０】本発明の方法では、酢酸−水混合物は２０
重量％までの水を含むことができる。本発明の変換を酢
酸−アルコール混合物中で行う場合、１０重量％までの
アルコールを含むことができる。好ましくは、メタノー
ルやエタノールの様なアルコールを反応に使用する。
重量％までの水を含むことができる。本発明の変換を酢
酸−アルコール混合物中で行う場合、１０重量％までの
アルコールを含むことができる。好ましくは、メタノー
ルやエタノールの様なアルコールを反応に使用する。
【００１１】アルカリシアン酸塩を徐々に加える操作
は、その固体を少量ずつ加えることにより実行すること
もできる。しかし、特に水に溶解し易いシアン化カリウ
ムを使用する場合、アルカリシアン酸塩の水溶液を滴下
するのが有利である。アルカリシアン酸塩の水溶液を滴
下できるので、本発明の方法は技術的に特に簡単に実行
することができる。
は、その固体を少量ずつ加えることにより実行すること
もできる。しかし、特に水に溶解し易いシアン化カリウ
ムを使用する場合、アルカリシアン酸塩の水溶液を滴下
するのが有利である。アルカリシアン酸塩の水溶液を滴
下できるので、本発明の方法は技術的に特に簡単に実行
することができる。
【００１２】アルカリシアン酸塩によるイミノスチルベ
ンの変換に使用した溶剤混合物は、反応混合物から留別
した後、本発明の変換にさらに使用することができる。
ンの変換に使用した溶剤混合物は、反応混合物から留別
した後、本発明の変換にさらに使用することができる。
【００１３】本発明の方法の成果は、多くの点で驚くべ
きことである。文献からは、ある種の芳香族第１アミン
は、酢酸水溶液中でアルカリシアン酸塩により、対応す
る尿素誘導体に変換され得ることが分かっている。その
際、例えばKurzer(Org. Synth. Coll. Vol. IV, 49頁）
は、１：１０〜１：１の比率の酢酸−水混合物で処理し
ている。しかし、これらの反応条件下では、イミノスチ
ルベンの、つまり第２ジアリールアミンのアルカリシア
ン酸塩による変換は成功しない。一方では、イミノスチ
ルベンが上記の芳香族第１アミンと比較して塩基性が非
常に乏しく、他方、イミノスチルベンの酢酸中での溶解
性がこのアミンよりはるかに小さいためである。この僅
かな溶解性は、水およびアルコールの添加によりさらに
低下する。
きことである。文献からは、ある種の芳香族第１アミン
は、酢酸水溶液中でアルカリシアン酸塩により、対応す
る尿素誘導体に変換され得ることが分かっている。その
際、例えばKurzer(Org. Synth. Coll. Vol. IV, 49頁）
は、１：１０〜１：１の比率の酢酸−水混合物で処理し
ている。しかし、これらの反応条件下では、イミノスチ
ルベンの、つまり第２ジアリールアミンのアルカリシア
ン酸塩による変換は成功しない。一方では、イミノスチ
ルベンが上記の芳香族第１アミンと比較して塩基性が非
常に乏しく、他方、イミノスチルベンの酢酸中での溶解
性がこのアミンよりはるかに小さいためである。この僅
かな溶解性は、水およびアルコールの添加によりさらに
低下する。
【００１４】ＥＰ ２７７０９５の説明により、当業者
は、空気中に含まれる様な微量の水分でも望ましい変換
に悪影響を与える、ないし変換を妨害することが分かる
筈である。
は、空気中に含まれる様な微量の水分でも望ましい変換
に悪影響を与える、ないし変換を妨害することが分かる
筈である。
【００１５】したがって、総溶剤量に対して２０重量％
までの水を含む酢酸混合物中で、アルカリシアン酸塩に
よるイミノスチルベンの変換が容易に、非常に良好〜良
好な収率で行われることは予期せぬことであろう。同様
に、本発明により得られる、酢酸−アルコール混合物中
における変換の高収率も驚くべきことであった。本発明
の変換を酢酸混合物中で行い、その際、この混合物中に
５〜１０％の水またはアルコールが存在する中で非常に
良好な収率が得られることは非常に有利である。
までの水を含む酢酸混合物中で、アルカリシアン酸塩に
よるイミノスチルベンの変換が容易に、非常に良好〜良
好な収率で行われることは予期せぬことであろう。同様
に、本発明により得られる、酢酸−アルコール混合物中
における変換の高収率も驚くべきことであった。本発明
の変換を酢酸混合物中で行い、その際、この混合物中に
５〜１０％の水またはアルコールが存在する中で非常に
良好な収率が得られることは非常に有利である。
【００１６】
【実施例】下記の実施例により本発明の方法をより詳細
に説明する。実施例１ イミノスチルベン１００ｇを酢酸１０００mlに分散さ
せ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで１６０分以
内に、９０％シアン化ナトリウム５４ｇを１１回に分け
て加える。反応の過程で、カルバマゼピンの析出が開始
する前に、イミノスチルベンはほとんど完全に溶解す
る。シアン化ナトリウムの添加が終了した後、反応混合
物をさらに６０℃で２０分間攪拌する。続いて１８〜２
０℃に冷却し、この温度で２時間攪拌する。沈殿したカ
ルバマゼピンを吸引分離し、無水酢酸６０mlで洗浄し、
乾燥させる。 収量１０７．８ｇ（理論値の８７．９％）、融点１９３
〜１９４℃ 母液から水流ポンプ真空中で酢酸を留別する。残留物か
ら酢酸ナトリウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸
引分離し、乾燥させ、トルエンから再結晶化させる。こ
れによって、さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼ
ピン９．８ｇ（８．０％）が得られる。総収量は９５．
９％になる。実施例２ イミノスチルベン１００ｇを、無水酢酸９００mlおよび
水１００mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６
０℃に加熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シ
アン化ナトリウム５８．３ｇを１６回に分けて加える。
２時間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未
溶解イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウ
ムの添加が終了した後、反応混合物を１８〜２０℃に冷
却し、この温度で０．５時間攪拌する。沈殿したカルバ
マゼピンを吸引分離し、酢酸６３mlと水９mlの混合物７
０mlで洗浄し、乾燥させる。 収量１１０．１ｇ（理論値の８９．８％）、融点１９１
〜１９５℃ 母液から溶剤を留別する。残留物から酢酸ナトリウムを
水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾燥さ
せ、トルエンから再結晶化させる。これによって、さら
に融点１８８〜１９０℃のカルバマゼピン５ｇ（４．１
％）が得られる。総収量は９３．９％になる。実施例３ イミノスチルベン３０ｇを、酢酸２２５mlおよび水４５
mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０℃に加
熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シアン化ナ
トリウム１７．５ｇを１６回に分けて加える。１．５時
間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未溶解
イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウムの
添加が終了した後、反応混合物を６０℃でさらに１０分
間保持する。その後、１８〜２０℃に冷却し、この温度
で１時間攪拌する。沈殿したカルバマゼピンを吸引分離
し、酢酸−水混合物（６：１）２０mlで洗浄し、乾燥さ
せる。収量３２．９ｇ（理論値の８９．２％）、融点１
８９〜１９１℃ 母液から溶剤をすべて留別する。残留物から酢酸ナトリ
ウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾
燥させ、トルエンから再結晶化させる。これによって、
さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼピン１．８ｇ
（４．８％）が得られる。総収量は９４％になる。実施例４ イミノスチルベン６０ｇを、酢酸６００mlに分散させ、
攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで９８％シアン化
カリウム４０ｇおよび水６６mlからなる溶液を調製し、
２時間かけて滴下する。この間に反応混合物を短時間８
０℃に加熱して未溶解イミノスチルベンを溶解させる。
シアン化カリウムの添加が終了した後、反応混合物を室
温に冷却し、沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、乾
燥させる。融点１９０〜１９３℃の生成物３３ｇ（理論
値の８９．９％）が得られる。
に説明する。実施例１ イミノスチルベン１００ｇを酢酸１０００mlに分散さ
せ、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで１６０分以
内に、９０％シアン化ナトリウム５４ｇを１１回に分け
て加える。反応の過程で、カルバマゼピンの析出が開始
する前に、イミノスチルベンはほとんど完全に溶解す
る。シアン化ナトリウムの添加が終了した後、反応混合
物をさらに６０℃で２０分間攪拌する。続いて１８〜２
０℃に冷却し、この温度で２時間攪拌する。沈殿したカ
ルバマゼピンを吸引分離し、無水酢酸６０mlで洗浄し、
乾燥させる。 収量１０７．８ｇ（理論値の８７．９％）、融点１９３
〜１９４℃ 母液から水流ポンプ真空中で酢酸を留別する。残留物か
ら酢酸ナトリウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸
引分離し、乾燥させ、トルエンから再結晶化させる。こ
れによって、さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼ
ピン９．８ｇ（８．０％）が得られる。総収量は９５．
９％になる。実施例２ イミノスチルベン１００ｇを、無水酢酸９００mlおよび
水１００mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６
０℃に加熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シ
アン化ナトリウム５８．３ｇを１６回に分けて加える。
２時間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未
溶解イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウ
ムの添加が終了した後、反応混合物を１８〜２０℃に冷
却し、この温度で０．５時間攪拌する。沈殿したカルバ
マゼピンを吸引分離し、酢酸６３mlと水９mlの混合物７
０mlで洗浄し、乾燥させる。 収量１１０．１ｇ（理論値の８９．８％）、融点１９１
〜１９５℃ 母液から溶剤を留別する。残留物から酢酸ナトリウムを
水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾燥さ
せ、トルエンから再結晶化させる。これによって、さら
に融点１８８〜１９０℃のカルバマゼピン５ｇ（４．１
％）が得られる。総収量は９３．９％になる。実施例３ イミノスチルベン３０ｇを、酢酸２２５mlおよび水４５
mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０℃に加
熱する。次いで２．７５時間以内に、９０％シアン化ナ
トリウム１７．５ｇを１６回に分けて加える。１．５時
間反応させた後、短時間８０℃に加熱して少量の未溶解
イミノスチルベンを溶解させる。シアン化ナトリウムの
添加が終了した後、反応混合物を６０℃でさらに１０分
間保持する。その後、１８〜２０℃に冷却し、この温度
で１時間攪拌する。沈殿したカルバマゼピンを吸引分離
し、酢酸−水混合物（６：１）２０mlで洗浄し、乾燥さ
せる。収量３２．９ｇ（理論値の８９．２％）、融点１
８９〜１９１℃ 母液から溶剤をすべて留別する。残留物から酢酸ナトリ
ウムを水で溶解させ、カルバマゼピンを吸引分離し、乾
燥させ、トルエンから再結晶化させる。これによって、
さらに融点１９１〜１９３℃のカルバマゼピン１．８ｇ
（４．８％）が得られる。総収量は９４％になる。実施例４ イミノスチルベン６０ｇを、酢酸６００mlに分散させ、
攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで９８％シアン化
カリウム４０ｇおよび水６６mlからなる溶液を調製し、
２時間かけて滴下する。この間に反応混合物を短時間８
０℃に加熱して未溶解イミノスチルベンを溶解させる。
シアン化カリウムの添加が終了した後、反応混合物を室
温に冷却し、沈殿したカルバマゼピンを吸引分離し、乾
燥させる。融点１９０〜１９３℃の生成物３３ｇ（理論
値の８９．９％）が得られる。
【００１７】母液から、実施例３と同様にして、さらに
３．３ｇが得られる。これによって総収量は９３．２％
になる。実施例５ イミノスチルベン１００ｇを、酢酸１０００mlおよび水
１５０mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０
℃に加熱する。次いで５時間以内に、９８％シアン化カ
リウム６０．８ｇを１３回に分けて加える。シアン化カ
リウムの添加が終了した後、反応混合物をさらに３０分
間攪拌し、次いで１８〜２０℃に冷却する。沈殿した結
晶を吸引分離し、酢酸６０mlおよび水４００mlで洗浄
し、乾燥させる。 収量１１．２ｇ（理論値の９０．９％）、融点１９１〜
１９３℃ 母液から溶剤を留別し、残留物から酢酸カリウムを水で
溶解させる。カルバマゼピンを吸引分離し、水洗し、ト
ルエンから再結晶化させ、乾燥させる。この様にして、
さらに融点１９０〜１９２℃のカルバマゼピン７．５ｇ
（理論値の６．１％）が得られる。総収量は９７％にな
る。実施例６ イミノスチルベン３kgを、酢酸２８．５リットルおよび
水１．５リットルからなる混合物に入れ、攪拌しながら
６０℃に加熱する。２時間以内に、９８％シアン化カリ
ウム１．６６kgを加え、１５℃に冷却し、この混合物を
２０〜１５℃でさらに２時間保持し、吸引分離し、酢酸
２リットルで洗浄し、乾燥させる。 収量３．３９kg（理論値の９２．５％）、融点１９０〜
１９２℃ 酢酸２２リットルを留別し、残留物に水１０リットルを
加え、短時間攪拌し、吸引分離し、水５リットルで洗浄
し、乾燥させることにより、さらに生成物０．２８kgが
沈殿する。トルエンから再結晶化することにより、融点
１９１〜１９４℃の生成物０．２３kg（理論値の６．３
％）が得られる。総収量は９８．８％になる。実施例７ イミノスチルベン３０ｇを、酢酸３６０mlおよびエタノ
ール５０mlに入れ、攪拌しながら６０℃に加熱し、この
温度で１．５時間以内に、９８％シアン化ナトリウム２
０ｇを加える。短時間８０℃に加熱し、６０℃でさらに
１時間攪拌し、１５℃に冷却し、吸引分離し、酢酸２０
mlで洗浄し、乾燥させる。 収量２９．４ｇ（理論値の８０．３％）、融点１８９〜
１９２℃ 母液にシアン化ナトリウム１ｇを加え、母液を蒸留し、
残留物に水を加え、乾燥生成物をトルエンから再結晶化
させることにより、融点１９０〜１９３℃のカルバマゼ
ピンがさらに４．９ｇ（理論値の１３．４％）得られ
る。総収量は９３．７％になる。
３．３ｇが得られる。これによって総収量は９３．２％
になる。実施例５ イミノスチルベン１００ｇを、酢酸１０００mlおよび水
１５０mlからなる混合物に分散させ、攪拌しながら６０
℃に加熱する。次いで５時間以内に、９８％シアン化カ
リウム６０．８ｇを１３回に分けて加える。シアン化カ
リウムの添加が終了した後、反応混合物をさらに３０分
間攪拌し、次いで１８〜２０℃に冷却する。沈殿した結
晶を吸引分離し、酢酸６０mlおよび水４００mlで洗浄
し、乾燥させる。 収量１１．２ｇ（理論値の９０．９％）、融点１９１〜
１９３℃ 母液から溶剤を留別し、残留物から酢酸カリウムを水で
溶解させる。カルバマゼピンを吸引分離し、水洗し、ト
ルエンから再結晶化させ、乾燥させる。この様にして、
さらに融点１９０〜１９２℃のカルバマゼピン７．５ｇ
（理論値の６．１％）が得られる。総収量は９７％にな
る。実施例６ イミノスチルベン３kgを、酢酸２８．５リットルおよび
水１．５リットルからなる混合物に入れ、攪拌しながら
６０℃に加熱する。２時間以内に、９８％シアン化カリ
ウム１．６６kgを加え、１５℃に冷却し、この混合物を
２０〜１５℃でさらに２時間保持し、吸引分離し、酢酸
２リットルで洗浄し、乾燥させる。 収量３．３９kg（理論値の９２．５％）、融点１９０〜
１９２℃ 酢酸２２リットルを留別し、残留物に水１０リットルを
加え、短時間攪拌し、吸引分離し、水５リットルで洗浄
し、乾燥させることにより、さらに生成物０．２８kgが
沈殿する。トルエンから再結晶化することにより、融点
１９１〜１９４℃の生成物０．２３kg（理論値の６．３
％）が得られる。総収量は９８．８％になる。実施例７ イミノスチルベン３０ｇを、酢酸３６０mlおよびエタノ
ール５０mlに入れ、攪拌しながら６０℃に加熱し、この
温度で１．５時間以内に、９８％シアン化ナトリウム２
０ｇを加える。短時間８０℃に加熱し、６０℃でさらに
１時間攪拌し、１５℃に冷却し、吸引分離し、酢酸２０
mlで洗浄し、乾燥させる。 収量２９．４ｇ（理論値の８０．３％）、融点１８９〜
１９２℃ 母液にシアン化ナトリウム１ｇを加え、母液を蒸留し、
残留物に水を加え、乾燥生成物をトルエンから再結晶化
させることにより、融点１９０〜１９３℃のカルバマゼ
ピンがさらに４．９ｇ（理論値の１３．４％）得られ
る。総収量は９３．７％になる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ、エッカルト ドイツ連邦共和国ラーデボイル、シューマ ンシュトラーセ、３ (72)発明者 ハンス‐ヨアヒム、イエンシュ ドイツ連邦共和国ラーデボイル、マイスナ ー、シュトラーセ、292
Claims (7)
- 【請求項１】酢酸、酢酸−水混合物、または酢酸−アル
コール混合物中においてイミノスチルベンをアルカリシ
アン酸塩で変換することを特徴とする、５Ｈ−ジベンズ
／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法。 - 【請求項２】酢酸−水混合物が２０重量％までの水を含
む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】酢酸−アルコール混合物が１０重量％まで
のアルコールを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】アルコールとしてメタノールまたはエタノ
ールを使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項５】アルカリシアン酸塩を徐々に反応混合物に
加える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】アルカリシアン酸塩を水溶液の形態で加え
る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】アルカリシアン酸塩として、シアン化ナト
リウムまたはシアン化カリウムを使用する、請求項１〜
６のいずれか１項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14635894A JP3558683B2 (ja) | 1994-06-28 | 1994-06-28 | ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14635894A JP3558683B2 (ja) | 1994-06-28 | 1994-06-28 | ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812651A true JPH0812651A (ja) | 1996-01-16 |
| JP3558683B2 JP3558683B2 (ja) | 2004-08-25 |
Family
ID=15405916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14635894A Expired - Fee Related JP3558683B2 (ja) | 1994-06-28 | 1994-06-28 | ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3558683B2 (ja) |
-
1994
- 1994-06-28 JP JP14635894A patent/JP3558683B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3558683B2 (ja) | 2004-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000945B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]-아제핀의 제조방법 | |
| JPH10503530A (ja) | ハロ置換芳香族酸の製造方法 | |
| WO1985002613A1 (en) | Destruction of dnpi in an all nitric acid nitration process | |
| JPH0812651A (ja) | ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 | |
| RU2124504C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5H-ДИБЕНЗ[b,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| WO1984000957A1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
| US7015322B1 (en) | Process for producing carbamazepine | |
| JP3489874B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ ヘプト−５− エン−３− オンの製造方法 | |
| KR100345568B1 (ko) | 2-(플루오로메틸)-3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논 유도체의새로운 합성방법 | |
| JP3216912B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 | |
| CN115572747B (zh) | 托匹司他的制备方法 | |
| HU215929B (hu) | Eljárás 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid előállítására | |
| FI106123B (fi) | Menetelmä 5H-dibents(b,f)atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi | |
| JPH09165372A (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 | |
| CZ283484B6 (cs) | Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid | |
| JPH11511439A (ja) | Ｎ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸並びにそのジアルキルエステルの製造方法 | |
| CA1061798A (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-6-aminobenzamides | |
| JPH11189587A (ja) | ５−イソプロピルウラシルの製造法 | |
| CN118271248A (zh) | 一种瑞色替罗中间体及其制备方法以及瑞色替罗的制备方法 | |
| JPS58121251A (ja) | ５−〔２−（ジアルキルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルアセテ−ト塩酸塩の製法 | |
| JPH09216854A (ja) | ３−クロロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフエノンの製造方法 | |
| PL177506B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5H-dibenz [b,f] azepinokarbonamidu-5 | |
| JPH07224058A (ja) | ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサハイドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその塩の製造方法 | |
| EP0164409A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING N-SUBSTITUTED NITROPHTHALIMIDES. | |
| BE721781A (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040326 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Effective date: 20040420 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040426 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20040519 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |