JPH08119934A - プロスタグランジン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦ等
のケモカインによる細胞遊走を阻害し、動脈硬化症、糖
尿病性血管障害等の治療薬となり得る物質を得る。 【構成】 一般式Ｉ、例えば式９のプロスタグランジン
類、その鏡像体またはそれらの混合物、ならびにそれら
の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細胞遊走阻害活性を有
し、医薬品として有用な新規プロスタグランジンＥ
₁ 類、およびそれらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は、血小板凝集抑
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジン
Ｅ₁ は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し
ており、すでに臨床において用いられている。

【０００３】また、７−チアプロスタグランジンＥ₁類
は血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による
抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍
転移防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示
されている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−
１１０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−
１８５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。ま
た、この７−チアプロスタグランジンＥ₁ 類が糖尿病に
おける神経症に有用性を示すことが知られている（特開
昭６４−５２７２１号）。

【０００４】一方、プロスタグランジンＥ₁ 類縁体とし
てプロスタグランジンＥ₁ のエノールエステル類が知ら
れている（特開平５−２１３８６２、米国特許４３６３
８１７号）が、高温になる製剤の際や酸・アルカリ条件
下での安定性の向上や、プロスタグランジンＥ₁ と同等
の生理活性がプロスタグランジンＥ₁ より持続させるこ
とが期待されることが示されているにすぎない。

【０００５】本発明のエノールエーテル構造を有するプ
ロスタグランジン類は新規な化合物である。（米国特許
４３６３８１７号の実施例の構造式の中に、エノールエ
ーテルの構造を有する化合物が記載されているようにも
みえるが、実施例中の化合物名および反応に対応してい
ない。そのため、単にカルボニル酸素を書き忘れたもの
で、直接的な先行技術にあたらないと判断できる。）さ
らに、上記２つのエノールエステル構造を有するプロス
タグランジン類についての特許（特開平５−２１３８６
２、米国特許４３６３８１７号）等にも、以下に述べる
生理活性については何ら示唆するところはない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害
し、動脈硬化症、糖尿病性血管障害等の治療薬として有
用な、新規のプロスタグランジンＥ₁ 誘導体を提供する
ことである。

【０００７】ここでケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥ
Ｓ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）とは、リンパ組織や
炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産
生され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有
し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性
の炎症／免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性
は細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン─８、Ｍ
ＩＰ─１α／β(Macrophage Inflammatory Protein-1α
／βの略称）、ＭＣＰ−１（Monocyte Chemotactic Pro
tein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急
性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイ
ン・ファミリーである（例えば、MICHIEL,D. （1993年)
BIOTECHNOLOGY 第11巻 739 頁、OPPENHEIM, J.J. ら
（1991年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY 第９巻 617
〜648 頁、NEOTE, K. ら（1993年）CELL第72巻 415 〜
425 頁、SCHALL, T.J.（1991年）CYTOKINE第３巻 165〜
183頁など参照）。

【０００８】これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ
−１（別称ＭＣＡＦ(MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTI
VATING FACTOR の略称))は、Ｔリンパ球、マクロファー
ジ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種
々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有す
るケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト
／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与してい
る、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血
管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大
動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あ
るいは血管閉塞、移植心に発症する動脈硬化症、移植臓
器の拒絶、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性細
小血管症等の疾病において、病変部位への血中モノサイ
ト／マクロファージの集積を惹起し、さらに集積したモ
ノサイト／マクロファージを活性化することにより、こ
れらの病変の発症・進展に深く関わっていることが強く
示唆されている（例えば、LEONARD, E.J. 及び YOSHIMU
RA, T. (1990) IMMUNOLOGYTODAY第１１巻９７頁〜１０
１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF CLINICALINVES
TIGATION (1991)第８８巻１１２１頁〜１１２７頁、KOC
H, A.E.ら、THE JOUNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1
992) 第９０巻７７２頁〜７７９頁、HANAZAWA, S ら (1
993) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８
巻９５２６頁〜９５３２頁、GRAVES, D.T.ら AMERICAN
JOURNAL OF PATHOLOGY (1992) 第１４０巻９頁〜１４
頁、EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY (1993) 第11巻
676 〜681 頁、ADAMS, D.H. ら IMMUNOLOGICAL REVIEWS
(1993) 第134 号 ５〜19頁などを参照）。かかるＭＣ
Ｐ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する
薬剤は、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生す
る血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚
部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭
窄あるいは血管閉塞、移植心臓に発症する動脈硬化、糖
尿病性血管障害、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性関
節炎あるいは移植臓器拒絶反応等の治療薬及び／または
予防薬として有用であることが期待される。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ケモカイ
ンにより惹起される細胞遊走を阻害する新規のプロスタ
グランジンＥ₁ 類を合成して研究した結果、特定構造の
プロスタグランジンＥ ₁ 類が、ケモカイン、例えばモノ
サイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される
細胞遊走の強力な阻害剤であることを見い出し、本発明
に到達した。

【００１０】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレン基を
表す。Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアル
キル基を表す。Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状
もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状も
しく分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェ
ニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ
２）アルキル基、または一当量のカチオンを表す。
Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ
１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ⁵ は水
素原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ⁶はＣ３
〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニ
ル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェ
ニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロア
ルキル基；Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは
非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０
のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分
岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または１
を表す。表記−−は単結合または二重結合を表す。］で
表されるプロスタグランジン類である。

【００１３】上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐
したアルキル基を表すが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは
分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが挙げら
る。これらのなかでも、メチル基およびエチル基である
ものが特に好ましい。

【００１４】上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状
もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状も
しくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフ
ェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロ
アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ
２）アルキル基、または一当量のカチオンを表すが、Ｃ
１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好まし
い例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
ノニル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ１０の直
鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例として
は、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニ
ル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル
基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジ
エニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラ
ニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、アラキジル
基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基
の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキ
シ基、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは
非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例
としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル
基、シクロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げら
れる。置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）ア
ルキル基の好ましい例としては、該フェニル基が上記し
たと同じ置換基で置換されているか、または非置換のベ
ンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル基などが
挙げられる。一当量のカチオンの好ましい例としては、
ＮＨ₄ ⁺、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモ
ニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウ
ム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、
モルホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウ
ム、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオ
ン；Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺ などのアルカリ金属カチオン；1/2 Ｃ
ａ²⁺、1/2 Ｍｇ²⁺、1/2 Ｚｎ²⁺、1/3 Ａｌ³⁺などの２価
もしくは３価の金属カチオン等を挙げることができる。
これらのなかでもＲ²としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０
の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の
直鎖状もしく分岐したアルケニル基が好ましく、メチル
基であるものが特に好ましい。

【００１５】上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表す。かかるトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好
ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、tert−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ
１〜Ｃ４アルキル）シリル基、tert−ブチルジフェニル
シリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリ
ル基またはトリベンジルシリル基などが挙げられ、水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の好
ましい例としては、メトキシメチル基、１−エトキシエ
チル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ
−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル
基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニ
ル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ [３．１．０] ヘキ
ス−４−イル基などが挙げられる。これらのなかでも、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては水素原子、トリメチルシリル基、te
rt−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

【００１６】上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、またはビニ
ル基を表すが、なかでも水素原子またはメチル基が好ま
しい。

【００１７】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ⁶ はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキ
ニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしく
は非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；またはＣ
１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェ
ニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアル
キル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜
Ｃ５のアルキル基を表す。かかるＣ３〜Ｃ８の直鎖状も
しくは分岐したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基の好ましい例としては、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メ
チル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル基、２−ヘキ
シル基、１，１−ジメチルペンチル基、アリル基，３−
ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−
ペンテニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘ
キシニル基が挙げられ、置換もしくは非置換のフェニル
基の置換基としてはＲ² における置換フェニル基の置換
基として挙げた置換基を好ましいものとして挙げること
ができる。また、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロ
アルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデ
シル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基
や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基
や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている
直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基におい
て、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられ、置換されていてもよいフェニル基、フェノ
キシ基の置換基としては、前記Ｒ² におけるフェニル基
についての置換基をそのまま好ましいものとして挙げら
れる。Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基としても前記Ｒ
²におけるものをそのまま好ましいものとして挙げられ
る。直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso −プロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができ、置
換基はそのいずれの位置に結合していてもよい。これら
の中でも、Ｒ⁶ としては、Ｃ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは
分岐したアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１
０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル
基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５
のアルキル基が好ましく、ペンチル基と２−メチルヘキ
シル基が特に好ましい。

【００１８】また、上記式（Ｉ）で表される化合物にお
いてシクロペンテン環上に結合している置換基について
の立体配置は天然のプロスタグランジンＥ₁ から導かれ
る立体配置を有しているために特に有用な立体異性体で
あるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ）ent

【００１９】

【化５】

【００２０】［式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、ｎ、および表示−−は前記定義と同じであ
る。］で表される立体異性体、あるいはそれらの任意の
割合の混合物をも含むものである。またＯＲ⁴ 、Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ が置換している炭素は不斉炭素であるために、
この炭素原子について２種類の光学異性体が存在する
が、いずれの光学異性体でもあるいはそれらの任意の割
合の混合物をも含むものである。

【００２１】本発明の上記（Ｉ）で示されるプロスタグ
ランジン類の好ましい具体例としては、下記に示した化
合物を挙げることができる。 01) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸 02) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸 03) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキ
シ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル
プロスタ−８，１３−ジエン酸 04) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキ
シ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル
プロスタ−８，１３−ジエン酸 05) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキ
シ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル
プロスタ−８，１３−ジエン酸 06) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチルプロスタ−８，
１３−ジエン酸 07) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３−ジエン酸 08) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３−ジエン酸 09) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−
８，１３−ジエン酸 10) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエ
ン酸 11) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１
９，２０−トリノルプロスタ−８，１３−ジエン酸 12) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３
−ジエン酸 13) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルチアプロスタ−８，１３−
ジエン酸 14) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサプロスタ−８，
１３−ジエン酸 15) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチルプロス
タ−８，１３−ジエン酸 16) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン−
１８−イン酸 17) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチルプロス
タ−８，１３−ジエン−１８−イン酸 18) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１６−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸 19) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−８，
１３−ジエン酸 20) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ
−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−２，８，１３−
トリエン酸 21) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 22) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 23) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキ
シ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル
−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 24) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキ
シ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル
−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸

【００２２】25) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）
−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２
０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 26) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 27) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 28) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 29) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 30) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，
１３−ジエン酸 31) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１
９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジ
エン酸 32) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ
−８，１３−ジエン酸 33) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，
１３−ジエン酸 34) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 35) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 36) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン−１８−イン酸 37) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸 38) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１６−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 39) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルー７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 40) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ
−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−２，
８，１３−トリエン酸 41) 01) 〜 40)の化合物の鏡像体 42) 01) 〜 41)の化合物のメチルエステル 43) 01) 〜 41)の化合物のエチルエステル 44) 01) 〜 41)の化合物のブチルエステル 45) 01) 〜 41)の化合物のアリルエステル 46) 01) 〜 41)の化合物のベンジルエステル 47) 01) 〜 41)の化合物のナトリウム塩 48) 01) 〜 41)の化合物の水酸基（11位、および１５位
または16位）がtert−ブチルジメチルシリル基、および
／またはトリメチルシリル基、および／または２−テト
ラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類などを挙げ
ることができるが、これらに限定されるものではない。
また 01)〜48) の化合物のω鎖の水酸基（15位または16
位）部分の光学異性体、およびこれらすべての鏡像体も
あわせて挙げられる。

【００２３】上記式（Ｉ）で表される本発明のプロスタ
グランジン類の製造法も本発明に包含される。すなわ
ち、下記式（II）

【００２４】

【化６】

【００２５】［式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびｎは前記定義と
同じであり、Ｒ⁴¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル
基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ
１〜Ｃ６炭化水素）スタンニオ基を表す。］で表される
有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
す。］から調製した有機銅化合物と下記式（III ）

【００２６】

【化７】

【００２７】［式中、Ｘは前記定義と同じであり、Ｒ²¹
はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、
置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換
のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換もしく
は非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。
Ｒ³¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表す。表記−−は前記定義と同じである。］で表される
２−シクロペンテノン類またはその鏡像体、あるいはそ
れらの任意の割合の混合物と反応させた後、さらに、 ＣＦ₃ ＳＯ₃ Ｒ¹ ［式中、Ｒ¹ は前記定義と同じ。］で表されるトリフル
オロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じ
て脱保護および／または加水分解および／または塩生成
反応に付することにより上記式（Ｉ）で表される化合物
を製造する方法である。

【００２８】かかる本発明のプロスタグランジン類の合
成経路を図示すると次のようになる。

【００２９】

【化８】

【００３０】［Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ およびＭとＱは前記定義と同じである。］ 前記式（III ）のうちＸが硫黄原子である２−オルガノ
チオ−２−シクロペンテノン類は公知の方法で得ること
ができる。（特開昭６０−１８５７６１号公報）なお、
Ｘがメチレンである２−オルガノ−２−シクロペンテノ
ン類は市販されている。

【００３１】上記スキームにおいて、出発原料としてラ
セミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した
化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成
経路を進んで行くので、上記式（II）あるいは上記式
（III ）で示される化合物のいずれか一方が光学活性な
らば、適当な段階において分離することにより各々の立
体異性体を純品として単離することができる。

【００３２】本発明の方法では有機銅化合物とともに、
三価の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィ
ン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイ
ソブチルホスファイト、トリブチルホスファイトな
ど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、
トリフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が
円滑に進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメ
チルホスホラストリアミドが好適に用いられる。

【００３３】本発明の方法は、非プロトン性不活性有機
溶媒存在下、上記式（II）で表される有機リチウム化合
物または有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同
じ）から調製した有機銅化合物と、上記式（III ）で表
される２−シクロペンテノン類を反応させた後、トリフ
ルオロメタンスルホン酸エステルと反応させることによ
り行われる。

【００３４】上記式（III ）で表される２−シクロペン
テノン類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反
応を行うが、通常、２−シクロペンテノン類１モルに対
し、0.5 〜 5.0倍、好ましくは 0.8〜 2.0倍、特に好ま
しくは 1.0〜 1.5モル倍の有機銅化合物を用いて行われ
る。

【００３５】２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の
共役付加反応の反応温度は− 100℃〜50℃、特に好まし
くは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて
約１時間反応させれば充分である。

【００３６】また、２−シクロペンテノン類と有機銅化
合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフル
オロメタンスルホン酸エステルとは、化学量論的には等
モル反応を行うが、通常、トリフルオロメタンスルホン
酸エステルが過剰になるようにして反応を行わせる。す
なわち、２−シクロペンテノン類１モルに対し、1.0〜1
0.0倍、好ましくは 1.0〜 3.0モル倍のトリフルオロメ
タンスルホン酸エステルを使用して反応を行う。

【００３７】２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の
共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメ
タンスルホン酸エステルとの反応の反応温度は−30℃〜
50℃、特に好ましくは−20℃〜 0℃程度の温度が採用さ
れる。反応時間は反応温度により異なるが、通常−20℃
〜 0℃にて約 1時間反応させれば充分である。

【００３８】反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。

【００３９】かかる非プロトン性不活性有機溶媒として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド
（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、N −メチルピロリ
ドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、二種以上の混合溶媒として用いることも可能であ
る。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、
有機銅化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのま
ま用いることもできる。すなわち、この場合、有機銅化
合物を製造した反応系内に２−シクロペンテノン類を添
加して反応を行えばよい。有機溶媒の使用量は反応に円
滑に進行させるのに十分な量があればよく、通常は原料
の１〜 100倍容量、好ましくは２〜 20 倍容量が用いら
れる。

【００４０】三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施することも
できる。

【００４１】かくして、前記式（Ｉ）で表される化合物
のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸が
エステルになったものが得られる。本発明の製造法は立
体特異的に進行する反応を用いているために上記式（II
I ）で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式
（Ｉ）で表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記
式（III ）の鏡像体からは前記式（Ｉ）ent で表される
前記式（Ｉ）の鏡像体が得られることになる。

【００４２】反応後、得られる生成物は通常の手段によ
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。

【００４３】さらにここで得られた水酸基が保護され、
かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物
は、必要に応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反
応に付すことができる。

【００４４】水酸基の保護基が（Ｒ³¹および／またはＲ
⁴¹）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂
を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とする
ことにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜50℃
の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基
がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合には、例
えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セ
シウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリ
ジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様の温度
で同程度の時間実施される。

【００４５】１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ²¹）の
除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、
リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を
含む溶媒中で−10℃〜60℃の温度範囲で10分〜24時間程
度行われる。エステルがアリルエステルである場合（Ｒ
²¹＝Allyl ）には、パラジウム触媒を用いた加水素分解
反応により保護基（Ｒ²¹）の除去を行うことができる。

【００４６】本発明によれば、上記のようにして加水分
解反応により得られたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、
相当するカルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応
は、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるい
はアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応させることに
より行われる。

【００４７】

【発明の効果】本発明のプロスタグランジン類またはそ
の薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤
は、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹
起される細胞遊走を阻害する活性を有し、血管形成術等
における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは
血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動
脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞等
の、血中モノサイトの病巣への集積を特徴のひとつとす
る疾患の予防、治療剤として有用である。

【００４８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらのものに限定されることはな
い。

【００４９】［実施例１］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１
５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−
８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH₂, R ¹=R²=Me,
R³=R⁴= ^t BuMe₂ Si, R⁵=H, R⁶=Pentyl, n=0）

【００５０】

【化９】

【００５１】（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（tert
−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン (442 mg,
1.2mmol)のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、
そこへtert−ブチルリチウム（1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 m
mol ）を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそ
こへ、ヘキシン銅 (174 mg) とヘキサメチルホスホラス
トリアミド (436 μl)のエーテル（６ml）溶液を加え、
−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。
得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−２−シクロペンテン−１−オン (355 mg, １mmol）の
テトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応
混合液は−78℃のまま 15 分間、その後、反応温度を上
昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃
でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (305 μl ）を
加え、室温まで反応温度を上げながら２時間攪拌した。
反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (40ml）へ注ぎ込み、
その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液
と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１
１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロ
スタ−８，１３−ジエン酸メチル82mg（14％）を得た。

【００５２】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.02 (s), 0.04 (s)─ 12H 0.8 - 1.0 (m, 3H) 0.88 (s, 9H) 0.89 (s, 9H) 1.0 - 1.7 (m, 16H) 2.1 - 2.4 (m, 3H) 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.71 (dd, J = 5.3 & 16.3 Hz, 1H) 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 3.56 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.9 - 4.1 (m, 2H) 5.24 (dd, J = 8.9 & 15.8 Hz, 1H) 5.48 (dd, J = 5.9 & 15.5 Hz, 1H)

【００５３】［実施例２］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１
５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル
の合成 （X=CH₂, R¹=R²=Me, R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=Pentyl,
n=0 ）

【００５４】

【化１０】

【００５５】（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキ
シ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（41mg, 66.3
μmol）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷し、
そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒ
ドロフラン溶液（1.0 M ）（663 μｌ）を加え、室温で
２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽
和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ
−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエ
ン酸メチル（31mg,63 ％）を得た。

【００５６】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) 1.2 - 1.8 (m, 16H) 1.9 - 2.5 (m, 3H) 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.80 (dd, J = 6.8 & 15.7 Hz, 1H) 2.99 (dd, J = 3.6 & 8.6 Hz, 1H) 3.58 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.9 - 4.2 (m, 2H) 5.41 (dd, J = 8.9 & 15.5 Hz, 1H) 5.48 (dd, J = 6.9 & 15.5 Hz, 1H)

【００５７】［実施例３］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−
１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−
１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸メチルの合成 （X=S, R¹=R²=Me, R³=R⁴= ^t Bu
Me₂Si, R⁵=H, R ⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）

【００５８】

【化１１】

【００５９】（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−
ノネン (1.19 g, 3.0 mmol）のエーテル (7 ml）溶液を
−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54
M,3.90 ml, 6.0 mmol ）を加え、−78℃のまま 2時間攪
拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (434 mg) とヘキサ
メチルホスホラストリアミド (1.09 ml)のエーテル (15
ml)溶液を加え、−78℃のままさらに 1時間攪拌し、銅
試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−te
rt−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカル
ボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン
(932 mg, 2.5 mmol) のテトラヒドロフラン（50ml）溶
液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、
その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で 1時間攪
拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸
メチル (764 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げな
がら 2時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム
(100 ml) へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエ
ーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１
５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（te
rt−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル
−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (624
mg, 38％）を得た。

【００６０】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.04 (s), 0.05 (s), 0.06 (s)─ 12H 0.8 - 1.0 (m, 6H) 0.88 (s, 9H) 0.89 (s, 9H) 1.0 - 1.7 (m, 15H) 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.3 - 2.7 (m, 4H) 3.04 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.0 - 4.1 (m, 1H) 4.1 - 4.2 (m, 1H) 5.35 (dd, J = 8.4 & 15.7 Hz, 1H) 5.55 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)

【００６１】［実施例４］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−
１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成
（X=S, R¹=R²=Me,R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0）

【００６２】

【化１２】

【００６３】（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチル
シロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ
−８，１３−ジエン酸メチル (658 mg, 1.0 mmol) のテ
トラヒドロフラン (１ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラ
ブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶
液(1.0 M) (5.27 ml) を加え、室温で20時間攪拌した。
反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、
その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を
減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１
Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，
１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（310 mg, 72％）
を得た。

【００６４】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.8 - 1.0 (m, 6H) 1.0 - 1.7 (m, 15H) 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.4 - 2.7 (m, 3H) 2.87 (ddd, J = 1.0 & 6.4 & 15.7 Hz, 1H) 3.09 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 4.0 - 4.2 (m, 1H) 4.1 - 4.3 (m, 1H) 5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H) 5.62 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)

【００６５】［実施例５］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−
１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸の合成 （X=S, R¹=
Me, R²=R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）

【００６６】

【化１３】

【００６７】（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−
ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチ
ル (50 mg, 117μmmol) をアセトン (１ml) に溶解し
た。pH８リン酸バッファー10mlを加え、さらにそこへ、
エステラーゼ含有溶液(3.2 MＤＭＳＯ溶液 114 μl)を
加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加
え、溶液を pH ４とした。そして、硫酸アンモニウムで
溶液を飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−
ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸（3.
4 mg, ８％）を得た。

【００６８】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.8 - 1.0 (m, 6H) 1.0 - 1.7 (m, 15H) 2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 2.4 - 2.7 (m, 3H) 2.89 (dd, J = 6.9 & 16.5 Hz, 1H) 3.10 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.1 - 4.2 (m, 1H) 4.2 - 4.4 (m, 1H) 5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H) 5.64 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)

【００６９】［実施例６］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−
１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−
１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸アリルの合成 （X=S, R¹=Me, R²=Allyl, R³=R
⁴=^t BuMe₂Si, R ⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl, n=0 ）

【００７０】

【化１４】

【００７１】（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−
ノネン (476 mg, 1.2 mmol) のエーテル（３ml）溶液を
−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54
Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol)を加え、−78℃のまま２時間攪
拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (173 mg) とヘキサ
メチルホスホラストリアミド（436 μl ）のエーテル
（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌
し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４
Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−アリ
ルオキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテ
ン−１−オン (399 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃の
まま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30
℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタ
ンスルホン酸エチル (195 μl)を加え、室温まで反応温
度を上げながら 1時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸ア
ンモニウム (15 ml)へ注ぎ込み、その混合液を分液後、
水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減
圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３
Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビ
ス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジ
メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル
(135 mg, 19 %) を得た。

【００７２】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.04 (s), 0.05 (s), 0.05 (s)─ 12H 0.8 - 1.0 (m, 27H) 1.0 - 1.7 (m, 15 H) 2.3 - 2.7 (m, 3H) 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.5 - 2.8 (m, 3H) 2.76 (dd, J = 6.6 & 16.2 Hz, 1H) 3.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H) 4.0 - 4.1 (m, 1H) 4.0 - 4.2 (m, 1H) 4.52 (dd, J = 1.3 & 4.6 Hz, 2H) 5.1 - 5.4 (m, 3H) 5.54 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H) 5.7 - 6.0 (m, 1H)

【００７３】［実施例７］（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−
１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成
（X=S, R¹=Me, R²=Allyl, R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=2-Me-hexyl,
n=0）

【００７４】

【化１５】

【００７５】（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチル
シロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ
−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 193 μmol)のテ
トラヒドロフラン (1.5 ml)溶液を氷冷し、そこへテト
ラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン
溶液(1.0 M) (1.5 ml)を加え、室温で20時間攪拌した。
反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し
た。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶
液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（40〜60％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１
Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，
１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (67mg,74 ％）を
得た。

【００７６】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.8 - 1.0 (m, 9H) 1.1 - 1.9 (m, 15 H) 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.45 (dd, J = 3.6 & 15.8 Hz, 1H) 2.5 - 2.8 (m, 2H) 2.85 (dd, J = 6.9 & 16.2 Hz, 1H) 3.09 (dd, J = 3.5 & 8.1 Hz, 1H) 4.0 - 4.2 (m, 1H) 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H) 4.1 - 4.3 (m, 1H) 4.57 (dt, J = 5.6 & 1.3 Hz, 2H) 5.24 (dd, J = 1.3 & 10.6 Hz, 1H) 5.31 (dd, J = 1.3 & 17.4 Hz, 1H) 5.50 (dd, J = 8.3 & 15.5 Hz, 1H) 5.64 (dd, J = 6.3 & 15.2 Hz, 1H) 5.8 - 6.0 (m, 1H)

【００７７】［実施例８］ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによっ
て惹起される細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細
胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞と
して用い、ＦａＬＬらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８０））
に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイクロ
ケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）
のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１細胞を
２×１０⁶ ／ｍｌ（ＲＰＭＩ１６４０（Ｆｌｏｗ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁した
もの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナ
ントＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を最終濃度
２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室
の間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μ
ｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を
固定し、３７℃で５％ＣＯ₂ 下に２時間インキュベート
を行った。フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃ
ｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細
胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長５５０ｎｍ
で測定し、３穴の平均値を求めることにより遊走細胞数
の指標とした。このとき、被験化合物を上室にＴＨＰ−
１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性
（阻害度：ＩＣ₅₀（Ｍ））を求めた。阻害度は、｛（上
室に被験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１
による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室
にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を｛（上室
に被験化合物無添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１
による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室
にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で除するこ
とによって求めた。そして、５０％の阻害を示した化合
物の濃度をＩＣ₅₀とした。結果を表１に示す。

【００７８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＸ ＡＥＬ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｗ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレン基を表す。Ｒ¹ は
   Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表
   す。Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分
   岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐し
   たアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置
   換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、
   置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
   基、または一当量のカチオンを表す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一
   もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水
   素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタ
   ール結合を形成する基を表す。Ｒ⁵ は水素原子、メチル
   基、またはビニル基を表す。Ｒ⁶はＣ３〜Ｃ８の直鎖状
   もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはア
   ルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換も
   しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；Ｃ１
   〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニ
   ル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
   ル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ
   ５のアルキル基を表す。ｎは０または１を表す。表記−
   −は単結合または二重結合を表す。］で表される化合
   物、またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
   混合物であるプロスタグランジン類。
2. 【請求項２】 Ｘが硫黄原子またはメチレン基であり、
   Ｒ¹ がメチル基またはエチル基であり、Ｒ² が水素原
   子、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、
   またはアリル基であり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ が同一もしくは異な
   り、水素原子、トリメチルシリル基、またはtert−ブチ
   ルジメチルシリル基であり、Ｒ⁵ が水素原子またはメチ
   ル基であり、Ｒ⁶ がＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐し
   たアルキル基、または、置換もしくは非置換のフェニル
   基で置換された直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のア
   ルキル基であり、表記−−が単結合である請求項１記載
   のプロスタグランジン類。
3. 【請求項３】 Ｘが硫黄原子であり、Ｒ¹ がメチル基ま
   たはエチル基であり、Ｒ² がメチル基またはアリル基で
   あり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、およびＲ⁵ が水素原子であり、Ｒ⁶
   がペンチル基または２−メチルヘキシル基であり、ｎが
   ０であり、表記−−が単結合である請求項１記載のプロ
   スタグランジン類。
4. 【請求項４】 下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、およびｎは前記定義と同じであ
   り、Ｒ⁴¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、また
   は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
   基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６
   炭化水素）スタンニオ基を表す。］で表される有機リチ
   ウム化合物、または有機スズ化合物と ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
   基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
   す。］から調製した有機銅化合物と下記式（III ） 【化３】 ［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレンを表す。Ｒ²¹はＣ
   １〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１
   〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換
   もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ
   ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換もしくは非
   置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。Ｒ³¹
   はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基
   の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
   す。表記−−は前記定義と同じである。］で表される２
   −オルガノチオ−２−シクロペンテノン類またはその鏡
   像体あるいはそれらの任意の割合の混合物と反応させた
   後、さらに、 ＣＦ₃ ＳＯ₃ Ｒ¹ ［式中、Ｒ¹ は前記定義と同じ。］で表されるトリフル
   オロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じ
   て脱保護および／または加水分解および／または塩生成
   反応に付することを特徴とする請求項１〜３のいずれか
   に記載のプロスタグランジン類の製造法。