JPH0789934A - トリスカルバミン酸エステル：コレステロール吸収の阻害薬 - Google Patents
トリスカルバミン酸エステル：コレステロール吸収の阻害薬Info
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- JPH0789934A JPH0789934A JP6165075A JP16507594A JPH0789934A JP H0789934 A JPH0789934 A JP H0789934A JP 6165075 A JP6165075 A JP 6165075A JP 16507594 A JP16507594 A JP 16507594A JP H0789934 A JPH0789934 A JP H0789934A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なＣＥＨ／ＡＣＡＴ阻害薬を提供するこ
と。 【構成】 式： 【化１】 （式中、ｐは０〜４；Ｚはアリール基やヘテロアリール
基など；Ａは飽和または不飽和のＣ1-20炭化水素直鎖ま
たは分岐鎖；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して
水素やＣ1-Ｃ8アルキル基などを意味する）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩、ならびにそれを
有効成分とする医薬組成物。 【効果】 ＣＥＨおよび／またはＡＣＡＴを阻害し、コ
レステロール吸収を低減する新規なトリスカルバミン酸
エステルが得られる。この新規化合物を有効成分とする
医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレ
ステロール血症、高脂血症などのコレステロール吸収の
低減が望まれる疾患の治療に有用である。
と。 【構成】 式： 【化１】 （式中、ｐは０〜４；Ｚはアリール基やヘテロアリール
基など；Ａは飽和または不飽和のＣ1-20炭化水素直鎖ま
たは分岐鎖；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して
水素やＣ1-Ｃ8アルキル基などを意味する）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩、ならびにそれを
有効成分とする医薬組成物。 【効果】 ＣＥＨおよび／またはＡＣＡＴを阻害し、コ
レステロール吸収を低減する新規なトリスカルバミン酸
エステルが得られる。この新規化合物を有効成分とする
医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレ
ステロール血症、高脂血症などのコレステロール吸収の
低減が望まれる疾患の治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腸管からのコレステロ
ール吸収を阻害し、また、コレステロールエステルヒド
ロラーゼ（ＣＥＨ）および／またはアシルＣｏＡコレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）という
酵素を阻害することが示されている４〜８員アザシクロ
アルカノール（特に、４-ピペリジノール）の新規なカ
ルバミン酸エステルに関する。
ール吸収を阻害し、また、コレステロールエステルヒド
ロラーゼ（ＣＥＨ）および／またはアシルＣｏＡコレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）という
酵素を阻害することが示されている４〜８員アザシクロ
アルカノール（特に、４-ピペリジノール）の新規なカ
ルバミン酸エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】コレ
ステロールエステルヒドロラーゼおよびアシルＣｏＡコ
レステロールアシルトランスフェラーゼは、外因性コレ
ステロールの再エステル化や吸収に関係している。膵液
からＣＥＨを除去すると、ラットの血流中へのコレステ
ロール摂取が８０％減少することが示されている（ホイ
ジー（Hoisie），ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J. Biol. Chem.），262巻，260-264頁
（1987年））。さらに、いくつかの系統の研究によれ
ば、ＡＣＡＴが腸でのコレステロール吸収に重要な役割
を果たしていることが指摘されている（デ・ブリース
（DeVries）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリー（J. Med. Chem.），29巻，1131頁（1986
年））。高い血清コレステロールレベルと冠状動脈血管
の疾患との関係は充分に実証されている：従って、本発
明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレ
ステロール血症、高脂血症などの疾患を治療するのに有
用である。
ステロールエステルヒドロラーゼおよびアシルＣｏＡコ
レステロールアシルトランスフェラーゼは、外因性コレ
ステロールの再エステル化や吸収に関係している。膵液
からＣＥＨを除去すると、ラットの血流中へのコレステ
ロール摂取が８０％減少することが示されている（ホイ
ジー（Hoisie），ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J. Biol. Chem.），262巻，260-264頁
（1987年））。さらに、いくつかの系統の研究によれ
ば、ＡＣＡＴが腸でのコレステロール吸収に重要な役割
を果たしていることが指摘されている（デ・ブリース
（DeVries）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリー（J. Med. Chem.），29巻，1131頁（1986
年））。高い血清コレステロールレベルと冠状動脈血管
の疾患との関係は充分に実証されている：従って、本発
明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレ
ステロール血症、高脂血症などの疾患を治療するのに有
用である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なＣＥＨ/
ＡＣＡＴ阻害薬は、式：
ＡＣＡＴ阻害薬は、式：
【０００４】
【化２５】
【０００５】（式中、ｐは０、１、２、３または４；
【０００６】Ｚは-Ａr1、-Ａr1-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-Ａr2、
-Ａr1-Ｓ-Ａr2、
-Ａr1-Ｓ-Ａr2、
【０００７】
【化２６】
【０００８】-Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＨ2)
1-20-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(Ｃ
Ｒ6＝ＣＲ6)1-3-Ａr2または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここ
で、Ｒ6は水素またはＣ1-Ｃ8アルキル；Ｒ7は水素、Ｃ1
-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまたはＣ1-
Ｃ8アルコキシカルボニル；Ａr1およびＡr2は、独立し
て、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、
ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ル、インデニル、インドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミ
ダゾリルまたはフルオレニルから選択され、また、Ａr1
およびＡr2は、独立して、必要に応じて、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-Ｃ
20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1
-Ｃ20アルキル)-、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アル
キル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカ
ルボニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ20ア
ルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニ
ル、モノまたはジＣ1-Ｃ20アルキルアミノカルボニル、
テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ2)1-6-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｎ
Ｈ2または-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8はＣ1-Ｃ
20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20ア
ルコキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ20アルキ
ル；あるいは、Ｒ8およびＲ9は介在する窒素原子と一緒
になって式：
1-20-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(Ｃ
Ｒ6＝ＣＲ6)1-3-Ａr2または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここ
で、Ｒ6は水素またはＣ1-Ｃ8アルキル；Ｒ7は水素、Ｃ1
-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまたはＣ1-
Ｃ8アルコキシカルボニル；Ａr1およびＡr2は、独立し
て、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、
ジベンゾフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ル、インデニル、インドリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミ
ダゾリルまたはフルオレニルから選択され、また、Ａr1
およびＡr2は、独立して、必要に応じて、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-Ｃ
20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1
-Ｃ20アルキル)-、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アル
キル)-Ｏ-、トリフルオロメチル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカ
ルボニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ20ア
ルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニ
ル、モノまたはジＣ1-Ｃ20アルキルアミノカルボニル、
テトラゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ2)1-6-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｎ
Ｈ2または-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8はＣ1-Ｃ
20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20ア
ルコキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ20アルキ
ル；あるいは、Ｒ8およびＲ9は介在する窒素原子と一緒
になって式：
【０００９】
【化２７】
【００１０】（式中、ｑは０、１または２；ｒは１また
２；ｕは０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；Ｘ
は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-Ｃ20
アルキルまたはベンジル、あるいは-ＣＲ12Ｒ13-（ここ
で、Ｒ12はＨ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アル
コキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニルオキシ、Ａr1また
は-(ＣＨ2)1-10-Ａr1；Ｒ13はＨまたはＣ1-Ｃ20アルキ
ル；あるいは、Ｒ12およびＲ13は介在する炭素原子と一
緒になって３〜８員炭素環を形成する）））で示される
ヘテロ環を形成する；
２；ｕは０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；Ｘ
は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-Ｃ20
アルキルまたはベンジル、あるいは-ＣＲ12Ｒ13-（ここ
で、Ｒ12はＨ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アル
コキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニルオキシ、Ａr1また
は-(ＣＨ2)1-10-Ａr1；Ｒ13はＨまたはＣ1-Ｃ20アルキ
ル；あるいは、Ｒ12およびＲ13は介在する炭素原子と一
緒になって３〜８員炭素環を形成する）））で示される
ヘテロ環を形成する；
【００１１】Ａは、１〜６個のオレフィン性および/ま
たはアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽和ま
たは不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；
たはアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽和ま
たは不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；
【００１２】式：
【００１３】
【化２８】
【００１４】（式中、ｍおよびｎは１〜１９；ｍ＋ｎは
２〜２０；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ
14は水素、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベンジル）
から選択される基）で示される基；
２〜２０；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ
14は水素、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベンジル）
から選択される基）で示される基；
【００１５】式：
【００１６】
【化２９】
【００１７】（式中、ｂおよびｃは１〜２０；ｂ＋ｃは
１〜２０；Ｙは、
１〜２０；Ｙは、
【００１８】
【化３０】
【００１９】（式中、Ｒ15はＨ、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1
-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボ
ニルまたはベンジル）からなる群から選択される）で示
される基；
-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボ
ニルまたはベンジル）からなる群から選択される）で示
される基；
【００２０】から選択される橋状基であるか；あるい
は、
は、
【００２１】Ａは、Ｒ3および介在する窒素原子と一緒
になって、式：
になって、式：
【００２２】
【化３１】
【００２３】（式中、ｓは０、１、２、３または４；ｔ
は０〜１５；Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｃ1-
Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカ
ルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカル
ボニルオキシまたは-(ＣＨ2)0-6ＮＲ18Ｒ19（ここで、
Ｒ18はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル
またはＣ1-Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素または
Ｃ1-Ｃ8アルキル））で示されるヘテロ環部分を形成す
る；
は０〜１５；Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｃ1-
Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカ
ルボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカル
ボニルオキシまたは-(ＣＨ2)0-6ＮＲ18Ｒ19（ここで、
Ｒ18はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル
またはＣ1-Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素または
Ｃ1-Ｃ8アルキル））で示されるヘテロ環部分を形成す
る；
【００２４】Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ
8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカル
ボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボ
ニルオキシまたは-(ＣＨ2)0-6-ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ
18はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルま
たはＣ1-Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1
-Ｃ8アルキル）；
8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカル
ボニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボ
ニルオキシまたは-(ＣＨ2)0-6-ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ
18はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルま
たはＣ1-Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1
-Ｃ8アルキル）；
【００２５】Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ8アルキルまたはＣ7-Ｃ
15アリールアルキル（ここで、アリールは、必要に応じ
て、Ｃ1-Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである
か、あるいはＡと結合して前記のヘテロ環を形成す
る）；
15アリールアルキル（ここで、アリールは、必要に応じ
て、Ｃ1-Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである
か、あるいはＡと結合して前記のヘテロ環を形成す
る）；
【００２６】Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ
20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ10シクロアル
キル、-(ＣＨ2)1-20-(Ｃ3-10シクロアルキル)、-(Ｃ
Ｈ2)1-20Ａｒ1、または-(ＣＨ2)1-20ＮＲ20Ｒ21（ここ
で、Ｒ20はＣ1-Ｃ20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ
1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボ
ニルまたはベンジル；Ｒ21は水素またはＣ1-Ｃ20アルキ
ル（ここで、Ａｒ1は前記と同意義））であるか、ある
いは
20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ10シクロアル
キル、-(ＣＨ2)1-20-(Ｃ3-10シクロアルキル)、-(Ｃ
Ｈ2)1-20Ａｒ1、または-(ＣＨ2)1-20ＮＲ20Ｒ21（ここ
で、Ｒ20はＣ1-Ｃ20アルキル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ
1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボ
ニルまたはベンジル；Ｒ21は水素またはＣ1-Ｃ20アルキ
ル（ここで、Ａｒ1は前記と同意義））であるか、ある
いは
【００２７】Ｒ4およびＲ5は、介在する窒素原子と一緒
になって、式：
になって、式：
【００２８】
【化３２】
【００２９】（式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ10およびＸは前記
と同意義）で示されるヘテロ環部分を形成する）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩である。
と同意義）で示されるヘテロ環部分を形成する）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３０】前記化合物群のうち、Ｚの好ましい要素
は： Ｚが-Ａr1、-Ａr1-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｓ-Ａr
2、
は： Ｚが-Ａr1、-Ａr1-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｓ-Ａr
2、
【００３１】
【化３３】
【００３２】-Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＨ2)
1-20-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(Ｃ
Ｒ6＝ＣＲ6)1-3-Ａr2（ここで、Ｒ6はＨまたはＣ1-Ｃ8
アルキル）、または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここで、Ｒ
7は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボ
ニルまたはＣ1-Ｃ8アルコキシカルボニル；Ａr1および
Ａr2は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ
ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾ
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベン
ゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、ま
た、Ａr1およびＡr2は、必要に応じて、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ 1-Ｃ8ア
ルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、トリ
フルオロメチル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ8シク
ロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-
Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル
オキシ、-ＮＨ2、-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8
は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまた
はＣ1-Ｃ8アルコキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-
Ｃ8アルキル））。
1-20-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(Ｃ
Ｒ6＝ＣＲ6)1-3-Ａr2（ここで、Ｒ6はＨまたはＣ1-Ｃ8
アルキル）、または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここで、Ｒ
7は、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボ
ニルまたはＣ1-Ｃ8アルコキシカルボニル；Ａr1および
Ａr2は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ
ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾ
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベン
ゾイミダゾリルまたはフルオレニルから選択され、ま
た、Ａr1およびＡr2は、必要に応じて、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ 1-Ｃ8ア
ルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、トリ
フルオロメチル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ8シク
ロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-
Ｃ8アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル
オキシ、-ＮＨ2、-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8
は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまた
はＣ1-Ｃ8アルコキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-
Ｃ8アルキル））。
【００３３】本発明化合物の一般的な記述におけるＡの
好ましい要素は：Ａは、１〜６個のオレフィン性および
／またはアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽
和または不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；
好ましい要素は：Ａは、１〜６個のオレフィン性および
／またはアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽
和または不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；
【００３４】式：
【００３５】
【化３４】
【００３６】（式中、ｍおよびｎは１〜１９；ｍ＋ｎは
２〜２０；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ
14は水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはベンジル）か
ら選択される基）で示される基；
２〜２０；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ
14は水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはベンジル）か
ら選択される基）で示される基；
【００３７】式：
【００３８】
【化３５】
【００３９】（式中、ｂおよびｃは１〜２０；ｂ＋ｃは
１〜２０；Ｙは、
１〜２０；Ｙは、
【００４０】
【化３６】
【００４１】から選択される橋状基であるか；あるい
は、
は、
【００４２】Ａは、Ｒ3および介在する窒素原子と一緒
になって、式：
になって、式：
【００４３】
【化３７】
【００４４】（式中、ｓは０、１、２または３；ｔは０
〜１５）で示されるヘテロ環部分を形成する。
〜１５）で示されるヘテロ環部分を形成する。
【００４５】さらに、Ｒ4およびＲ5の好ましい要素は、
独立して、水素、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニ
ル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、-(ＣＨ2)1-10-(Ｃ3-Ｃ10
シクロアルキル)、-(ＣＨ2)1-10Ａｒ1、または-(ＣＨ2)
1-10-ＮＲ20Ｒ21（ここで、Ｒ20は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、
Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-
Ｃ8アルコキシカルボニルまたはベンジル；Ｒ21は水素
またはＣ1-Ｃ8アルキル）であるか、あるいはＲ4および
Ｒ5は、介在する窒素原子と一緒になって、式：
独立して、水素、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニ
ル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、-(ＣＨ2)1-10-(Ｃ3-Ｃ10
シクロアルキル)、-(ＣＨ2)1-10Ａｒ1、または-(ＣＨ2)
1-10-ＮＲ20Ｒ21（ここで、Ｒ20は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、
Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-
Ｃ8アルコキシカルボニルまたはベンジル；Ｒ21は水素
またはＣ1-Ｃ8アルキル）であるか、あるいはＲ4および
Ｒ5は、介在する窒素原子と一緒になって、式：
【００４６】
【化３８】
【００４７】（式中、ｑは０、１または２；ｒは１また
は２；ｕは０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；
Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11は水素、
Ｃ1-Ｃ8アルキルまたはベンジル）であるか、あるいは
ＸはＣＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12は水素、ヒドロキシ、Ｃ
1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ；Ｒ13は水素または
Ｃ1-Ｃ8アルキル；あるいは、Ｒ12およびＲ13は、介在
する炭素原子と一緒になって、３〜８員炭素環を形成す
る）））で示されるヘテロ環部分を形成する。
は２；ｕは０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；
Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11は水素、
Ｃ1-Ｃ8アルキルまたはベンジル）であるか、あるいは
ＸはＣＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12は水素、ヒドロキシ、Ｃ
1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ；Ｒ13は水素または
Ｃ1-Ｃ8アルキル；あるいは、Ｒ12およびＲ13は、介在
する炭素原子と一緒になって、３〜８員炭素環を形成す
る）））で示されるヘテロ環部分を形成する。
【００４８】本発明の新規な化合物に関する前記の説明
のうち、用語「アルキル」は直鎖および分岐鎖の炭化水
素を包含し、用語「アルケニル」は１〜３個の二重結合
を有する直鎖および分岐鎖のアルケンを包含する。用語
「アルコキシ」はアルキル-Ｏ-部分を意味する。Ａｒ1
またはＡｒ2基の上における置換基の数および位置は置
換基の大きさや利用可能性、すなわち、市販品を利用で
きるか、あるいは標準的な文献記載の方法によって調製
することができるかなどに依存するが、このような制限
については、有機合成の分野の当業者が認識するところ
である。一般的に、Ｚの出発物質がペンタフルオロフェ
ノールであるときのように５個までのフッ素または塩素
が存在しうる場合のフッ素または塩素を除いては、１〜
３個の置換基が可能である。用語「医薬上許容される
塩」は、塩基性の本発明化合物と、医薬上許容される無
機または有機の酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸など）とから形成しうる酸付加
塩、酸性の本発明化合物と、医薬上許容される金属カチ
オン（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム）とから形成される塩基性塩、アンモニ
ウム塩またはアミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩）、あるいは塩基性の本発明化合物と、医薬上許容さ
れるハロゲン化アルキルまたはアラルキル（例えば、臭
化メチルまたは臭化ベンジル）とから形成される第４級
塩を包含する。本発明の化合物は、溶媒和物または水和
物の形態で回収してもよい。化合物の名称自体がこれら
の簡単な溶媒和物を包含することは理解されている。
のうち、用語「アルキル」は直鎖および分岐鎖の炭化水
素を包含し、用語「アルケニル」は１〜３個の二重結合
を有する直鎖および分岐鎖のアルケンを包含する。用語
「アルコキシ」はアルキル-Ｏ-部分を意味する。Ａｒ1
またはＡｒ2基の上における置換基の数および位置は置
換基の大きさや利用可能性、すなわち、市販品を利用で
きるか、あるいは標準的な文献記載の方法によって調製
することができるかなどに依存するが、このような制限
については、有機合成の分野の当業者が認識するところ
である。一般的に、Ｚの出発物質がペンタフルオロフェ
ノールであるときのように５個までのフッ素または塩素
が存在しうる場合のフッ素または塩素を除いては、１〜
３個の置換基が可能である。用語「医薬上許容される
塩」は、塩基性の本発明化合物と、医薬上許容される無
機または有機の酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸など）とから形成しうる酸付加
塩、酸性の本発明化合物と、医薬上許容される金属カチ
オン（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム）とから形成される塩基性塩、アンモニ
ウム塩またはアミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩）、あるいは塩基性の本発明化合物と、医薬上許容さ
れるハロゲン化アルキルまたはアラルキル（例えば、臭
化メチルまたは臭化ベンジル）とから形成される第４級
塩を包含する。本発明の化合物は、溶媒和物または水和
物の形態で回収してもよい。化合物の名称自体がこれら
の簡単な溶媒和物を包含することは理解されている。
【００４９】本発明の化合物は、中間体のヒドロキシ化
合物をホスゲンまたはホスゲン同等物と反応させた後、
適当な溶媒中、塩基の存在下で、適当なアミンまたはア
ミン塩酸塩を添加することによって調製するのが最も便
利である。好ましいホスゲン同等物は４-ニトロフェニ
ルクロロホルメートであり、最も適当な溶媒は塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジメチルホルムアミドであ
る。便利であれば、イソシアネートまたはカルバモイル
クロリドを調製し、直接、中間体アルコールと反応させ
て、スキームIIで概説する所望のカルバメート（Ｒ4≠
Ｈ）を得ることができる。好ましい合成経路をスキーム
Iに示す。
合物をホスゲンまたはホスゲン同等物と反応させた後、
適当な溶媒中、塩基の存在下で、適当なアミンまたはア
ミン塩酸塩を添加することによって調製するのが最も便
利である。好ましいホスゲン同等物は４-ニトロフェニ
ルクロロホルメートであり、最も適当な溶媒は塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジメチルホルムアミドであ
る。便利であれば、イソシアネートまたはカルバモイル
クロリドを調製し、直接、中間体アルコールと反応させ
て、スキームIIで概説する所望のカルバメート（Ｒ4≠
Ｈ）を得ることができる。好ましい合成経路をスキーム
Iに示す。
【００５０】
【化３９】
【００５１】
【化４０】
【００５２】本発明の好ましい化合物は、式６（式中、
ｐは２；Ｒ1およびＲ2はＨ）、すなわち式：
ｐは２；Ｒ1およびＲ2はＨ）、すなわち式：
【００５３】
【化４１】
【００５４】で示される。好ましいピペリジンジカルバ
メート構造８は、イソシアネートを用いて本発明の化合
物を製造することを示すのに用いられる。
メート構造８は、イソシアネートを用いて本発明の化合
物を製造することを示すのに用いられる。
【００５５】
【化４２】
【００５６】スキームIIIは、調製された共通の中間体
１４から本発明化合物７を調製する便利な合成法（ここ
で、Ｚ部分が変更される）を概説するものである。スキ
ームIIIの例では、Ａは-(ＣＨ2)6-であり、ＮＲ4Ｒ5は
８-アザスピロ[４.５]デカン-８-イルである。Ｚは有機
合成の分野において公知の様々な方法によって活性化す
ることができる。このような方法の１つをスキームIII
に示す。Ｚを活性化する別の方法は、実施例２６で説明
するように、そのクロロホルメートとするものである。
１４から本発明化合物７を調製する便利な合成法（ここ
で、Ｚ部分が変更される）を概説するものである。スキ
ームIIIの例では、Ａは-(ＣＨ2)6-であり、ＮＲ4Ｒ5は
８-アザスピロ[４.５]デカン-８-イルである。Ｚは有機
合成の分野において公知の様々な方法によって活性化す
ることができる。このような方法の１つをスキームIII
に示す。Ｚを活性化する別の方法は、実施例２６で説明
するように、そのクロロホルメートとするものである。
【００５７】
【化４３】
【００５８】
【化４４】
【００５９】ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル
置換基が存在するが、カルバメートを形成する反応に利
用されない場合のスキームI〜IIIで示される上で概説し
た合成法では、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ
ル基は、除去可能な保護基によって保護してもよい。保
護形態が推奨されるが、さもなければ、ヒドロキシル、
アミノまたはカルボキシル基が望ましくない反応を受け
ることがある。ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ
ル基に対する保護基は、ジェイ・エフ・ダブリュー・マ
コーミィ（J.F.W.McOmie），プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective G
roups in Organic Chemistry），（プレナム・プレス
（Plenum Press），1973年）およびティー・ダブリュー
・グリーン（T.W.Greene），プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective G
roups in Organic Chemistry），（ジョン・ワイリー・
アンド・サンズ（John Wiley and Sons）），1981年）
に与えられている。保護基は、最終生成物の合成過程の
間に合成スキームの後の適当な段階で除去すればよい。
置換基が存在するが、カルバメートを形成する反応に利
用されない場合のスキームI〜IIIで示される上で概説し
た合成法では、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ
ル基は、除去可能な保護基によって保護してもよい。保
護形態が推奨されるが、さもなければ、ヒドロキシル、
アミノまたはカルボキシル基が望ましくない反応を受け
ることがある。ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ
ル基に対する保護基は、ジェイ・エフ・ダブリュー・マ
コーミィ（J.F.W.McOmie），プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective G
roups in Organic Chemistry），（プレナム・プレス
（Plenum Press），1973年）およびティー・ダブリュー
・グリーン（T.W.Greene），プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective G
roups in Organic Chemistry），（ジョン・ワイリー・
アンド・サンズ（John Wiley and Sons）），1981年）
に与えられている。保護基は、最終生成物の合成過程の
間に合成スキームの後の適当な段階で除去すればよい。
【００６０】
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明化合物および中間体の合成に関する
以下の特定の実施例は、単なる例示を目的とするもので
あって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明
化合物を調製する他の方法は、当業者であれば容易に認
識できる。出発物質および中間体は、市販品を利用する
か、あるいは標準的な文献記載の方法に従って調製する
ことができる。
説明するが、本発明化合物および中間体の合成に関する
以下の特定の実施例は、単なる例示を目的とするもので
あって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明
化合物を調製する他の方法は、当業者であれば容易に認
識できる。出発物質および中間体は、市販品を利用する
か、あるいは標準的な文献記載の方法に従って調製する
ことができる。
【００６１】実施例１：炭酸（４-ニトロフェニル）エ
ステル（４-フェノキシフェニル）エステル 塩化メチレン５００ml中における４-フェノキシフェノ
ール（５０ｇ、０.２７mol）およびピリジン（２２ml、
０.２７mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メ
チレン５００ml中における４-ニトロフェニルクロロホ
ルメート（５４ｇ、０.２７mol）の溶液に、１.５時間
かけて滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、淡黄色の結晶性固体９４.８６ｇ
を得た。塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、表題化合物６９.１３ｇ（７３％）を淡黄褐色
の結晶性固体として得た。融点１１３〜１１５℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ6として）：
Ｃ，６４.９６；Ｈ，３.７３；Ｎ，３.９９、実測値：
Ｃ，６４.６３；Ｈ，３.８９；Ｎ，３.９３。
ステル（４-フェノキシフェニル）エステル 塩化メチレン５００ml中における４-フェノキシフェノ
ール（５０ｇ、０.２７mol）およびピリジン（２２ml、
０.２７mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メ
チレン５００ml中における４-ニトロフェニルクロロホ
ルメート（５４ｇ、０.２７mol）の溶液に、１.５時間
かけて滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、淡黄色の結晶性固体９４.８６ｇ
を得た。塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、表題化合物６９.１３ｇ（７３％）を淡黄褐色
の結晶性固体として得た。融点１１３〜１１５℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ6として）：
Ｃ，６４.９６；Ｈ，３.７３；Ｎ，３.９９、実測値：
Ｃ，６４.６３；Ｈ，３.８９；Ｎ，３.９３。
【００６２】実施例２：４-ヒドロキシ-１-ピペリジン
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン２５０ml中における実施例１で調製した炭
酸エステル（４５ｇ、０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン２５０ml中における４
-ヒドロキシピペリジン（１４.３ｇ、０.１４mol）およ
びトリエチルアミン（１９.７ml、０.１４mol）の溶液
に、３時間かけて滴下した。添加後、反応液を氷浴温度
で４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応
液を１ＮＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、淡黄色の固体３９.２７ｇを得た。ジイ
ソプロピルエーテル/メタノールから再結晶し、表題化
合物３１.７８ｇ（７９％）をわずかに灰色がかった白
色の結晶性固体として得た。融点１３０〜１３３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ18Ｈ19ＮＯ4として）：
Ｃ，６９.００；Ｈ，６.１１；Ｎ，４.４７、実測値：
Ｃ，６８.９０；Ｈ，６.１８；Ｎ，４.４５。
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン２５０ml中における実施例１で調製した炭
酸エステル（４５ｇ、０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン２５０ml中における４
-ヒドロキシピペリジン（１４.３ｇ、０.１４mol）およ
びトリエチルアミン（１９.７ml、０.１４mol）の溶液
に、３時間かけて滴下した。添加後、反応液を氷浴温度
で４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応
液を１ＮＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、淡黄色の固体３９.２７ｇを得た。ジイ
ソプロピルエーテル/メタノールから再結晶し、表題化
合物３１.７８ｇ（７９％）をわずかに灰色がかった白
色の結晶性固体として得た。融点１３０〜１３３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ18Ｈ19ＮＯ4として）：
Ｃ，６９.００；Ｈ，６.１１；Ｎ，４.４７、実測値：
Ｃ，６８.９０；Ｈ，６.１８；Ｎ，４.４５。
【００６３】実施例３：４-(４-ニトロフェノキシカル
ボニルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシ
フェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における実施例２で調製したア
ルコール（２５ｇ、８０mmol）およびピリジン（６.４m
l、８０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、
塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルク
ロロホルメート（１６.１ｇ、８０mmol）の溶液に、１
時間かけて滴下した。この反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、わずかに灰色がかった白色の固体３７.３ｇを得
た。酢酸エチル/ヘキサン（１：１）から再結晶し、表
題化合物２６.４ｇ（６９％）をわずかに灰色がかった
白色の固体として得た。融点１０８〜１０９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ8として）：
Ｃ，６２.７６；Ｈ，４.６３；Ｎ，５.８６、実測値：
Ｃ，６２.９９；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.８５。
ボニルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシ
フェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における実施例２で調製したア
ルコール（２５ｇ、８０mmol）およびピリジン（６.４m
l、８０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、
塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルク
ロロホルメート（１６.１ｇ、８０mmol）の溶液に、１
時間かけて滴下した。この反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で２回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、わずかに灰色がかった白色の固体３７.３ｇを得
た。酢酸エチル/ヘキサン（１：１）から再結晶し、表
題化合物２６.４ｇ（６９％）をわずかに灰色がかった
白色の固体として得た。融点１０８〜１０９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ8として）：
Ｃ，６２.７６；Ｈ，４.６３；Ｎ，５.８６、実測値：
Ｃ，６２.９９；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.８５。
【００６４】実施例４：４-[[[(６-ヒドロキシヘキシ
ル)アミノ]カルボニル]オキシ]-１-ピペリジンカルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中におけるトリエチルアミン（６
５.５ml、０.４７mol）および６-アミノヘキサノール
（１３.２ｇ、０.１１mol）の溶液を、窒素雰囲気下、
室温で、塩化メチレン５００ml中における実施例３で調
製した炭酸エステル（４５.０ｇ、０.０９mol）の溶液
に、滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌した。
この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色がかった白色
の固体４７.０ｇを得た。塩化メチレン/ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物３５.５ｇ（８３
％）を白色の結晶性固体として得た。融点６９〜７２
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６５.７７；Ｈ，７.０７；Ｎ，６.１４、実測値：
Ｃ，６５.４９；Ｈ，７.０５；Ｎ，５.８５。
ル)アミノ]カルボニル]オキシ]-１-ピペリジンカルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中におけるトリエチルアミン（６
５.５ml、０.４７mol）および６-アミノヘキサノール
（１３.２ｇ、０.１１mol）の溶液を、窒素雰囲気下、
室温で、塩化メチレン５００ml中における実施例３で調
製した炭酸エステル（４５.０ｇ、０.０９mol）の溶液
に、滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌した。
この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色がかった白色
の固体４７.０ｇを得た。塩化メチレン/ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物３５.５ｇ（８３
％）を白色の結晶性固体として得た。融点６９〜７２
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６５.７７；Ｈ，７.０７；Ｎ，６.１４、実測値：
Ｃ，６５.４９；Ｈ，７.０５；Ｎ，５.８５。
【００６５】実施例５：４-[６-(４-ニトロフェノキシ
カルボニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリ
ジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における実施例４で調製したア
ルコール（４０.０ｇ、８８mmol）およびピリジン（７.
１ml、８８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン３００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（１７.７ｇ、８８mmol）の溶液
に、１時間かけて滴下した。この反応液を氷浴温度で２
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を
１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、わずかに灰色がかった白色の固体５４.９
ｇを得た。酢酸エチル/ヘキサン（１：１）から再結晶
し、表題化合物５１.６ｇ（９５％）を白色の結晶性固
体として得た。融点１１７〜１２０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６１.８３；Ｈ，５.６８；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６１.０１；Ｈ，５.６５；Ｎ，６.６６。
カルボニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリ
ジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における実施例４で調製したア
ルコール（４０.０ｇ、８８mmol）およびピリジン（７.
１ml、８８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン３００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（１７.７ｇ、８８mmol）の溶液
に、１時間かけて滴下した。この反応液を氷浴温度で２
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を
１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、わずかに灰色がかった白色の固体５４.９
ｇを得た。酢酸エチル/ヘキサン（１：１）から再結晶
し、表題化合物５１.６ｇ（９５％）を白色の結晶性固
体として得た。融点１１７〜１２０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６１.８３；Ｈ，５.６８；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６１.０１；Ｈ，５.６５；Ｎ，６.６６。
【００６６】実施例６：４-[６-(ヘキシルカルバモイル
オキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン４００ml中における実施例５で調製した炭
酸エステル（３５.０ｇ、５６mmol）の溶液を、窒素雰
囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン４００ml中における
ヘキシルアミン（８.９ml、６７mmol）およびトリエチ
ルアミン（３９.２ml、２８１mmol）の溶液に、滴下し
た。添加後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析に
よって反応が完結したと判定されるまで、反応液を室温
で撹拌した。必要であれば、追加量のヘキシルアミンお
よびトリエチルアミンを添加して反応を完結させること
ができる。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次
いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色
がかった白色の固体３０.９ｇを得た。塩化メチレン/ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物２７.
６ｇ（８４％）を白色の結晶性固体として得た。融点７
９〜８０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.８４；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.２０、実測値：
Ｃ，６５.８３；Ｈ，７.８０；Ｎ，７.１３。
オキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン４００ml中における実施例５で調製した炭
酸エステル（３５.０ｇ、５６mmol）の溶液を、窒素雰
囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン４００ml中における
ヘキシルアミン（８.９ml、６７mmol）およびトリエチ
ルアミン（３９.２ml、２８１mmol）の溶液に、滴下し
た。添加後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析に
よって反応が完結したと判定されるまで、反応液を室温
で撹拌した。必要であれば、追加量のヘキシルアミンお
よびトリエチルアミンを添加して反応を完結させること
ができる。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次
いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色
がかった白色の固体３０.９ｇを得た。塩化メチレン/ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物２７.
６ｇ（８４％）を白色の結晶性固体として得た。融点７
９〜８０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.８４；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.２０、実測値：
Ｃ，６５.８３；Ｈ，７.８０；Ｎ，７.１３。
【００６７】実施例７：４-[６-(ジヘキシルカルバモイ
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３０ml中における実施例５で調製した炭酸
エステル（２.０ｇ、３.２mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるジヘキ
シルアミン（９００μl、３.９mmol）およびトリエチル
アミン（２.７ml、１６mmol）の溶液に、滴下した。添
加後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温
で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状
物２.３５ｇを得た。この油状物を、１０％酢酸エチル/
塩化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０
〜４００メッシュ）２３０ｇによるクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物１.９０ｇ（８８％）を透明な油
状物として得た。ＭＳ ｍ/ｅ ６６８(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.３４；Ｈ，８.６０；Ｎ，６.２９、実測値：
Ｃ，６８.６３；Ｈ，８.６９；Ｎ，６.３０。
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン３０ml中における実施例５で調製した炭酸
エステル（２.０ｇ、３.２mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるジヘキ
シルアミン（９００μl、３.９mmol）およびトリエチル
アミン（２.７ml、１６mmol）の溶液に、滴下した。添
加後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温
で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状
物２.３５ｇを得た。この油状物を、１０％酢酸エチル/
塩化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０
〜４００メッシュ）２３０ｇによるクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物１.９０ｇ（８８％）を透明な油
状物として得た。ＭＳ ｍ/ｅ ６６８(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.３４；Ｈ，８.６０；Ｎ，６.２９、実測値：
Ｃ，６８.６３；Ｈ，８.６９；Ｎ，６.３０。
【００６８】実施例８：４-[６-(ピペリジン-１-カルボ
ニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-
１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol)、ピペリ
ジン（０.３８ml、３.９mmol）およびトリエチルアミン
（２.２ml、１６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温
で、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１
Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で
数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去し、白色の固体１.７６ｇを得た。塩化メチレン/
ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物０.
８５ｇ（４６％）を白色の結晶性固体として得た。融点
９２〜９３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６５.４９；Ｈ，７.３２；Ｎ，７.１１。
ニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-
１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol)、ピペリ
ジン（０.３８ml、３.９mmol）およびトリエチルアミン
（２.２ml、１６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温
で、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１
Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で
数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去し、白色の固体１.７６ｇを得た。塩化メチレン/
ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物０.
８５ｇ（４６％）を白色の結晶性固体として得た。融点
９２〜９３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６５.４９；Ｈ，７.３２；Ｎ，７.１１。
【００６９】実施例９：４-[６-ジベンジルカルバモイ
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム５０ml中におけ
る実施例５で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、クロロホル
ム５０ml中におけるジベンジルアミン（０.７４ml、３.
９mmol）およびトリエチルアミン（２.２ml、１６mmo
l）の溶液に、滴下した。添加後、溶液を加熱還流し、
ＴＬＣによって反応をモニターした。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数
回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去し、褐色の油状物２.３０ｇを得た。この油状物
を、酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ）２５０ｇによるク
ロマトグラフィーで精製し、油状物１.５６ｇを得た。
この油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、表
題化合物のジイソプロピルエーテル和物１.１６ｇ（５
３％）を白色の結晶性固体として得た。融点６８〜７０
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ40Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０.１モル
ジイソプロピルエーテルとして）：Ｃ，７０.６８；
Ｈ，６.７８；Ｎ，６.０９、実測値：Ｃ，７０.８５；
Ｈ，６.７１；Ｎ，５.８７。
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム５０ml中におけ
る実施例５で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、クロロホル
ム５０ml中におけるジベンジルアミン（０.７４ml、３.
９mmol）およびトリエチルアミン（２.２ml、１６mmo
l）の溶液に、滴下した。添加後、溶液を加熱還流し、
ＴＬＣによって反応をモニターした。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数
回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去し、褐色の油状物２.３０ｇを得た。この油状物
を、酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ）２５０ｇによるク
ロマトグラフィーで精製し、油状物１.５６ｇを得た。
この油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、表
題化合物のジイソプロピルエーテル和物１.１６ｇ（５
３％）を白色の結晶性固体として得た。融点６８〜７０
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ40Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０.１モル
ジイソプロピルエーテルとして）：Ｃ，７０.６８；
Ｈ，６.７８；Ｎ，６.０９、実測値：Ｃ，７０.８５；
Ｈ，６.７１；Ｎ，５.８７。
【００７０】実施例１０：４-[１２-（ヘキシルカルバ
モイルオキシ)ドデシルカルバモイルオキシ]ピペリジン
-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１１.０ｇ、２３mmol）、１
２-アミノドデカン酸（５.９ｇ、２８mmol）およびトリ
エチルアミン（１６.０ml、１１０mmol）の混合物を、
窒素雰囲気下、約７０℃で、３時間撹拌した。この反応
液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、
次いで水で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、わずかに灰色がかった白色の固体
１６.３ｇを得た。１０％酢酸エチル/塩化メチレンを用
いてニトロフェノールを除去し、５％メタノール/塩化
メチレンを用いて所望生成物を取り出すシリカゲル（２
３０〜４００メッシュ）４００ｇによるクロマトグラフ
ィーで精製し、溶媒を減圧下で除去した後、４-(１１-
カルボキシウンデシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-
１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル（１１.
２ｇ、８８％）を白色の結晶性固体として得た。融点８
８〜９０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６７.１２；Ｈ，７.６３；Ｎ，５.０５、実測値：
Ｃ，６７.２８；Ｈ，７.６０；Ｎ，４.８０。
モイルオキシ)ドデシルカルバモイルオキシ]ピペリジン
-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１１.０ｇ、２３mmol）、１
２-アミノドデカン酸（５.９ｇ、２８mmol）およびトリ
エチルアミン（１６.０ml、１１０mmol）の混合物を、
窒素雰囲気下、約７０℃で、３時間撹拌した。この反応
液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、
次いで水で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、わずかに灰色がかった白色の固体
１６.３ｇを得た。１０％酢酸エチル/塩化メチレンを用
いてニトロフェノールを除去し、５％メタノール/塩化
メチレンを用いて所望生成物を取り出すシリカゲル（２
３０〜４００メッシュ）４００ｇによるクロマトグラフ
ィーで精製し、溶媒を減圧下で除去した後、４-(１１-
カルボキシウンデシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-
１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル（１１.
２ｇ、８８％）を白色の結晶性固体として得た。融点８
８〜９０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６７.１２；Ｈ，７.６３；Ｎ，５.０５、実測値：
Ｃ，６７.２８；Ｈ，７.６０；Ｎ，４.８０。
【００７１】ＴＨＦ（１４.４ml、１４.４mmol）中にお
けるＢＨ3・ＴＨＦの１Ｍ溶液を、窒素雰囲気下、氷浴
温度で、無水ＴＨＦ２５０ml中における前記工程で調製
した酸（８.０ｇ、１４.４mmol）の溶液に、３０分間か
けて滴下した。この反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、
次いで室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によれば、反応
は完結していなかった。さらにＢＨ3・ＴＨＦ２１.６ml
（２１.６mmol）を添加し、ＴＬＣによって反応が完結
するまで、この溶液を室温で撹拌した。１ＮＨＣｌ ６
０mlを添加することによって、この反応液をクエンチし
た。室温で１５分間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去
し、残渣を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有
機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでさらに１回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、白色の固
体７.４３ｇを得た。ヘキサン/酢酸エチルを溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）８００
ｇによるクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピル
エーテル/塩化メチレンから再結晶し、４-(１２-ヒドロ
キシドデシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カル
ボン酸４-フェノキシフェニルエステル（３.８８ｇ、５
０％）を白色の結晶性固体として得た。融点７５〜７６
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６８.８６；Ｈ，８.２０；Ｎ，５.１８、実測値：
Ｃ，６８.６５；Ｈ，８.２４；Ｎ，５.０９。
けるＢＨ3・ＴＨＦの１Ｍ溶液を、窒素雰囲気下、氷浴
温度で、無水ＴＨＦ２５０ml中における前記工程で調製
した酸（８.０ｇ、１４.４mmol）の溶液に、３０分間か
けて滴下した。この反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、
次いで室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によれば、反応
は完結していなかった。さらにＢＨ3・ＴＨＦ２１.６ml
（２１.６mmol）を添加し、ＴＬＣによって反応が完結
するまで、この溶液を室温で撹拌した。１ＮＨＣｌ ６
０mlを添加することによって、この反応液をクエンチし
た。室温で１５分間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去
し、残渣を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有
機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでさらに１回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、白色の固
体７.４３ｇを得た。ヘキサン/酢酸エチルを溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）８００
ｇによるクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピル
エーテル/塩化メチレンから再結晶し、４-(１２-ヒドロ
キシドデシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カル
ボン酸４-フェノキシフェニルエステル（３.８８ｇ、５
０％）を白色の結晶性固体として得た。融点７５〜７６
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６８.８６；Ｈ，８.２０；Ｎ，５.１８、実測値：
Ｃ，６８.６５；Ｈ，８.２４；Ｎ，５.０９。
【００７２】塩化メチレン３０ml中における前記工程で
調製したアルコール（１.００ｇ、１.８６mmol）および
ピリジン（１５０μｌ、１.８５mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン１０ml中における
４-ニトロフェニルクロロホルメート（０.３７ｇ、１.
８５mmol）の溶液に、１時間かけて滴下した。この反応
液を氷浴温度で３.５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹
拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次い
で飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の結晶性固体
１.２６ｇを得た。この固体を、２５％酢酸エチル/ヘキ
サンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４００
メッシュ）３００ｇによるクロマトグラフィーで精製
し、４-[１２-(４-ニトロフェノキシカルボニルオキシ)
ドデシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル９７９ｍｇ（７５
％）を白色の結晶性固体として得た。融点９６〜９８
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６４.６７；Ｈ，６.７１；Ｎ，５.９５、実測値：
Ｃ，６４.７４；Ｈ，６.６７；Ｎ，５.７７。
調製したアルコール（１.００ｇ、１.８６mmol）および
ピリジン（１５０μｌ、１.８５mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン１０ml中における
４-ニトロフェニルクロロホルメート（０.３７ｇ、１.
８５mmol）の溶液に、１時間かけて滴下した。この反応
液を氷浴温度で３.５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹
拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次い
で飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の結晶性固体
１.２６ｇを得た。この固体を、２５％酢酸エチル/ヘキ
サンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４００
メッシュ）３００ｇによるクロマトグラフィーで精製
し、４-[１２-(４-ニトロフェノキシカルボニルオキシ)
ドデシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル９７９ｍｇ（７５
％）を白色の結晶性固体として得た。融点９６〜９８
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６４.６７；Ｈ，６.７１；Ｎ，５.９５、実測値：
Ｃ，６４.７４；Ｈ，６.６７；Ｎ，５.７７。
【００７３】塩化メチレン２０ml中におけるトリエチル
アミン（８８２μｌ、６.３３ｍｍｏｌ）および６−ヘ
キシルアミン（２００μｌ、１.５１mmol）の溶液を、
窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン２０ml中にお
ける前記工程で調製した炭酸エステル（８９３ｍｇ、
１.２７mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液を
氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温で約３日間撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の結晶性固体７９９
mgを得た。この固体を塩化メチレン/ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶することにより精製し、表題化合物７
３４mg（８７％）を白色の結晶性固体として得た。融点
９８〜１００℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.３４；Ｈ，８.６０；Ｎ，６.２９、実測値：
Ｃ，６８.３３；Ｈ，８.５９；Ｎ，６.２１。
アミン（８８２μｌ、６.３３ｍｍｏｌ）および６−ヘ
キシルアミン（２００μｌ、１.５１mmol）の溶液を、
窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン２０ml中にお
ける前記工程で調製した炭酸エステル（８９３ｍｇ、
１.２７mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液を
氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温で約３日間撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の結晶性固体７９９
mgを得た。この固体を塩化メチレン/ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶することにより精製し、表題化合物７
３４mg（８７％）を白色の結晶性固体として得た。融点
９８〜１００℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.３４；Ｈ，８.６０；Ｎ，６.２９、実測値：
Ｃ，６８.３３；Ｈ，８.５９；Ｎ，６.２１。
【００７４】実施例１１：４-{６-[(４-(２,２-ジメチ
ルプロピル)ベンジル)ヘプチルカルバモイルオキシ]ヘ
キシルカルバモイルオキシ}ピペリジン-１-カルボン酸
４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol）、５,４-
(２,２-ジメチルプロピル)ベンジルヘプチルアミン
（１.１ｇ、３.９mmol）およびトリエチルアミン（２.
２ml、１６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、一
晩撹拌した。この反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数
回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去し、淡褐色の油状物２.７３ｇを得た。この油状物
を、１０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用
いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロ
マトグラフィーで精製し、表題化合物２.１１ｇ（８７
％）を透明な油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｅ ７５８(Ｍ
＋Ｈ)+。 元素分析の結果：計算値（Ｃ45Ｈ63Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７１.３０；Ｈ，８.３８；Ｎ，５.５４、実測値：
Ｃ，７１.０１；Ｈ，８.３４；Ｎ，５.１４。
ルプロピル)ベンジル)ヘプチルカルバモイルオキシ]ヘ
キシルカルバモイルオキシ}ピペリジン-１-カルボン酸
４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol）、５,４-
(２,２-ジメチルプロピル)ベンジルヘプチルアミン
（１.１ｇ、３.９mmol）およびトリエチルアミン（２.
２ml、１６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、一
晩撹拌した。この反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数
回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去し、淡褐色の油状物２.７３ｇを得た。この油状物
を、１０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用
いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロ
マトグラフィーで精製し、表題化合物２.１１ｇ（８７
％）を透明な油状物として得た。ＭＳ ｍ/ｅ ７５８(Ｍ
＋Ｈ)+。 元素分析の結果：計算値（Ｃ45Ｈ63Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７１.３０；Ｈ，８.３８；Ｎ，５.５４、実測値：
Ｃ，７１.０１；Ｈ，８.３４；Ｎ，５.１４。
【００７５】実施例１２：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol）、８-ア
ザスピロ[４.５]デカン塩酸塩（６８０mg、３.９mmol）
およびトリエチルアミン（２.７ml、１９mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、室温で、５時間撹拌した。この反応
液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体
１.８５ｇを得た。この固体を塩化メチレン/ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、表題化合物１.０ｇ（５０
％）を白色の結晶性固体として得た。融点８３〜８５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.６２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.７０；Ｎ，６.４８。
-８-カルボン酸６-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例５で
調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mmol）、８-ア
ザスピロ[４.５]デカン塩酸塩（６８０mg、３.９mmol）
およびトリエチルアミン（２.７ml、１９mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、室温で、５時間撹拌した。この反応
液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体
１.８５ｇを得た。この固体を塩化メチレン/ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、表題化合物１.０ｇ（５０
％）を白色の結晶性固体として得た。融点８３〜８５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.６２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.７０；Ｎ，６.４８。
【００７６】実施例１３：(Ｚ)-４-[６-(オクタデカ-９
-エニルカルバモイルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキ
シ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエ
ステル 塩化メチレン３０ml中における実施例５で調製した炭酸
エステル（２.０ｇ、３.２mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるオレイ
ルアミン（１.６ml、３.９mmol）およびトリエチルアミ
ン（２.２ml、１６mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温で
一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固
体２.６５ｇを得た。この固体を、１０％酢酸エチル/塩
化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）３００ｇによるクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物２.０２ｇ（８４％）を白色の結晶
性固体として得た。融点７４〜７６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ44Ｈ67Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７０.４６；Ｈ，９.００；Ｎ，５.６０、実測値：
Ｃ，７０.０１；Ｈ，８.９１；Ｎ，５.７５。
-エニルカルバモイルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキ
シ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエ
ステル 塩化メチレン３０ml中における実施例５で調製した炭酸
エステル（２.０ｇ、３.２mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるオレイ
ルアミン（１.６ml、３.９mmol）およびトリエチルアミ
ン（２.２ml、１６mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温で
一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固
体２.６５ｇを得た。この固体を、１０％酢酸エチル/塩
化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）３００ｇによるクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物２.０２ｇ（８４％）を白色の結晶
性固体として得た。融点７４〜７６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ44Ｈ67Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７０.４６；Ｈ，９.００；Ｎ，５.６０、実測値：
Ｃ，７０.０１；Ｈ，８.９１；Ｎ，５.７５。
【００７７】実施例１４：(Ｚ)-４-[１２-(オクタデカ-
９-エニルカルバモイルオキシ)ドデシルカルバモイルオ
キシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニル
エステル 塩化メチレン３０ml中における実施例１０で調製した炭
酸エステル（１.５ｇ、２.１mmol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるオレ
イルアミン（１.０ml、２.６mmol）およびトリエチルア
ミン（１.５ml、１１mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温で
一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体
２.１９ｇを得た。この固体をジイソプロピルエーテル
から再結晶し、表題化合物１.４７ｇ（８３％）を結晶
性固体として得た。融点８３〜８４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ50Ｈ79Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７１.９９；Ｈ，９.５５；Ｎ，５.０４、実測値：
Ｃ，７２.２５；Ｈ，９.７０；Ｎ，４.９８。
９-エニルカルバモイルオキシ)ドデシルカルバモイルオ
キシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニル
エステル 塩化メチレン３０ml中における実施例１０で調製した炭
酸エステル（１.５ｇ、２.１mmol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中におけるオレ
イルアミン（１.０ml、２.６mmol）およびトリエチルア
ミン（１.５ml、１１mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で約１時間撹拌し、次いで室温で
一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄
し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体
２.１９ｇを得た。この固体をジイソプロピルエーテル
から再結晶し、表題化合物１.４７ｇ（８３％）を結晶
性固体として得た。融点８３〜８４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ50Ｈ79Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，７１.９９；Ｈ，９.５５；Ｎ，５.０４、実測値：
Ｃ，７２.２５；Ｈ，９.７０；Ｎ，４.９８。
【００７８】実施例１５：４-[[[(３-ヒドロキシプロピ
ル)アミノ]カルボニル]オキシ]-１-ピペリジンカルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３で調製した炭酸
エステル（１０.０ｇ、２１mmol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン２５ml中におけるトリ
エチルアミン（１４.６ml、１００mmol）および３-アミ
ノプロパノール（１.９ml、２５mmol）の溶液に、１時
間かけて滴下した。添加後、溶液を氷浴温度で１時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、白色の固体８.２３ｇを得た。熱いジイソプロピ
ルエーテルと共にすり砕き、表題化合物７.５６ｇ（８
７％）を白色の結晶性固体として得た。融点８１〜８３
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６３.７６；Ｈ，６.３２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６３.８０；Ｈ，６.４０；Ｎ，６.９８。
ル)アミノ]カルボニル]オキシ]-１-ピペリジンカルボン
酸４-フェノキシフェニルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３で調製した炭酸
エステル（１０.０ｇ、２１mmol）の溶液を、窒素雰囲
気下、氷浴温度で、塩化メチレン２５ml中におけるトリ
エチルアミン（１４.６ml、１００mmol）および３-アミ
ノプロパノール（１.９ml、２５mmol）の溶液に、１時
間かけて滴下した。添加後、溶液を氷浴温度で１時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、白色の固体８.２３ｇを得た。熱いジイソプロピ
ルエーテルと共にすり砕き、表題化合物７.５６ｇ（８
７％）を白色の結晶性固体として得た。融点８１〜８３
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６３.７６；Ｈ，６.３２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６３.８０；Ｈ，６.４０；Ｎ，６.９８。
【００７９】実施例１６：４-[６-(ヘキシルカルバモイ
ルオキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム２０ml中におけ
る実施例１５で調製したアルコール（２.０ｇ、４.８mm
ol）、トリエチルアミン（５４０μl、３.９mmol）およ
びヘキシルイソシアネート（７４０mg、５.８mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。ＴＬＣ
によれば、反応は完結していなかった。さらにヘキシル
イソシアネート６１０mg（４.８mmol）を添加し、溶液
を還流した。ＴＬＣによって、反応をモニターした。反
応の終点で、この溶液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白
色の固体２.７０ｇを得た。ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶し、表題化合物２.１０ｇ（８０％）を白色の
結晶性固体として得た。融点９０〜９２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６４.３１；Ｈ，７.２６；Ｎ，７.７６、実測値：
Ｃ，６４.３８；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.６７。
ルオキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム２０ml中におけ
る実施例１５で調製したアルコール（２.０ｇ、４.８mm
ol）、トリエチルアミン（５４０μl、３.９mmol）およ
びヘキシルイソシアネート（７４０mg、５.８mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。ＴＬＣ
によれば、反応は完結していなかった。さらにヘキシル
イソシアネート６１０mg（４.８mmol）を添加し、溶液
を還流した。ＴＬＣによって、反応をモニターした。反
応の終点で、この溶液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白
色の固体２.７０ｇを得た。ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶し、表題化合物２.１０ｇ（８０％）を白色の
結晶性固体として得た。融点９０〜９２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６４.３１；Ｈ，７.２６；Ｎ，７.７６、実測値：
Ｃ，６４.３８；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.６７。
【００８０】実施例１７：４-[３-(４-ニトロフェノキ
シカルバモイルオキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピ
ペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステ
ル 塩化メチレン５０ml中における実施例１５で調製したア
ルコール（４.９６ｇ、１２mmol）およびピリジン（９
７０μl、１２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温
度で、塩化メチレン３０ｍl中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２.４ｇ、１２mmol）の溶液に、
３０分間かけて撹拌した。添加後、反応液を氷浴温度で
１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液
を１ＮＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、白色の固体６.８０ｇを得た。この固体を塩化メ
チレン/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化
合物２.７６ｇ（４０％）を白色の結晶性固体として得
た。母液を濃縮し、さらに固体を得、これを塩化メチレ
ン/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、さらに表題
化合物２.０２ｇ（２９％）を得た。融点９７〜１００
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６０.１０；Ｈ，５.０４；Ｎ，７.２５、実測値：
Ｃ，５９.９２；Ｈ，４.９２；Ｎ，７.２２。
シカルバモイルオキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピ
ペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステ
ル 塩化メチレン５０ml中における実施例１５で調製したア
ルコール（４.９６ｇ、１２mmol）およびピリジン（９
７０μl、１２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温
度で、塩化メチレン３０ｍl中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２.４ｇ、１２mmol）の溶液に、
３０分間かけて撹拌した。添加後、反応液を氷浴温度で
１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液
を１ＮＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回
洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去し、白色の固体６.８０ｇを得た。この固体を塩化メ
チレン/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化
合物２.７６ｇ（４０％）を白色の結晶性固体として得
た。母液を濃縮し、さらに固体を得、これを塩化メチレ
ン/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、さらに表題
化合物２.０２ｇ（２９％）を得た。融点９７〜１００
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６０.１０；Ｈ，５.０４；Ｎ，７.２５、実測値：
Ｃ，５９.９２；Ｈ，４.９２；Ｎ，７.２２。
【００８１】実施例１８：４-[９-(ノニルカルバモイル
オキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例１７
で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.４mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルムア
ミド２０ｍl中におけるノニルアミン（７６０μl、４.
１mmol）およびトリエチルアミン（２.４ml、１７mmo
l）の溶液に、滴下した。添加後、溶液を氷浴温度で２
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を
酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで
１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに
灰色がかった白色の固体１.９４ｇを得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、表題化合物１.５５ｇ（７
７％）を白色の結晶性固体として得た。融点８９〜９１
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ45Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６５.８４；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.２０、実測値：
Ｃ，６５.７２；Ｈ，７.８４；Ｎ，７.２２。
オキシ)プロピルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例１７
で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.４mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルムア
ミド２０ｍl中におけるノニルアミン（７６０μl、４.
１mmol）およびトリエチルアミン（２.４ml、１７mmo
l）の溶液に、滴下した。添加後、溶液を氷浴温度で２
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を
酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで
１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに
灰色がかった白色の固体１.９４ｇを得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、表題化合物１.５５ｇ（７
７％）を白色の結晶性固体として得た。融点８９〜９１
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ45Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６５.８４；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.２０、実測値：
Ｃ，６５.７２；Ｈ，７.８４；Ｎ，７.２２。
【００８２】実施例１９：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}プロ
ピルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例１７
で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.５mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルムア
ミド２０ｍl中における８-アザスピロ[４.５]デカン
（７５０mg、４.９mmol）およびトリエチルアミン（２.
９ml、２１mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を氷浴温度で約２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し
た。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄
し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で
５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去し、黄色の油状物１.９３ｇを得た。この油状物
を、３０％〜４０％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）２００
ｇによるクロマトグラフィーに供した。次いで、単離物
を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表題化合物６６
７mg（３３％）を白色の結晶性固体として得た。融点９
２〜９３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.３０；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.２５、実測値：
Ｃ，６６.３５；Ｈ，７.２３；Ｎ，７.３３。
-８-カルボン酸６-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}プロ
ピルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例１７
で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.５mmol）の溶液
を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルムア
ミド２０ｍl中における８-アザスピロ[４.５]デカン
（７５０mg、４.９mmol）およびトリエチルアミン（２.
９ml、２１mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を氷浴温度で約２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し
た。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄
し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で
５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去し、黄色の油状物１.９３ｇを得た。この油状物
を、３０％〜４０％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）２００
ｇによるクロマトグラフィーに供した。次いで、単離物
を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表題化合物６６
７mg（３３％）を白色の結晶性固体として得た。融点９
２〜９３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.３０；Ｈ，７.１３；Ｎ，７.２５、実測値：
Ｃ，６６.３５；Ｈ，７.２３；Ｎ，７.３３。
【００８３】実施例２０：４-ヒドロキシピペリジン-１
-カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン２５ml中におけるベンジルクロロホルメー
ト（３５.３ml、０.２５mol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン５００ｍl中における４-
ヒドロキシピペリジン（２５ｇ、０.２５mol）およびト
リエチルアミン（３４.５ml、０.２５mol）の溶液に、
３時間かけて滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で４
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、この
反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物５３.１ｇ
（９０％）を淡黄色の油状物として得た。 元素分析の結果：計算値（Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として）：
Ｃ，６６.３６；Ｈ，７.２８；Ｎ，５.９５、実測値：
Ｃ，６５.７７；Ｈ，７.１８；Ｎ，５.３５。
-カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン２５ml中におけるベンジルクロロホルメー
ト（３５.３ml、０.２５mol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン５００ｍl中における４-
ヒドロキシピペリジン（２５ｇ、０.２５mol）およびト
リエチルアミン（３４.５ml、０.２５mol）の溶液に、
３時間かけて滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で４
時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、この
反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物５３.１ｇ
（９０％）を淡黄色の油状物として得た。 元素分析の結果：計算値（Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として）：
Ｃ，６６.３６；Ｈ，７.２８；Ｎ，５.９５、実測値：
Ｃ，６５.７７；Ｈ，７.１８；Ｎ，５.３５。
【００８４】実施例２１：４-(４-ニトロフェノキシカ
ルボニルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエ
ステル 塩化メチレン３００ml中における実施例２０で調製した
アルコール（７２.３ｇ、０.３１mol）およびピリジン
（３７.３ml、０.４６mol）の溶液を、窒素雰囲気下、
室温で、塩化メチレン６００ｍl中における４-ニトロフ
ェニルクロロホルメート（９２.８ｇ、０.４６mol）の
溶液に、２時間かけて滴下した。添加後、反応液を室温
で２日間撹拌した。次いで、この反応液を１Ｎ ＨＣｌ
で２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物を塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから再結
晶し、表題化合物を結晶性固体として得た。融点１１８
〜１２０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６０.００；Ｈ，５.０３；Ｎ，７.００、実測値：
Ｃ，５９.８２；Ｈ，４.９３；Ｎ，７.００。
ルボニルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエ
ステル 塩化メチレン３００ml中における実施例２０で調製した
アルコール（７２.３ｇ、０.３１mol）およびピリジン
（３７.３ml、０.４６mol）の溶液を、窒素雰囲気下、
室温で、塩化メチレン６００ｍl中における４-ニトロフ
ェニルクロロホルメート（９２.８ｇ、０.４６mol）の
溶液に、２時間かけて滴下した。添加後、反応液を室温
で２日間撹拌した。次いで、この反応液を１Ｎ ＨＣｌ
で２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物を塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルから再結
晶し、表題化合物を結晶性固体として得た。融点１１８
〜１２０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６０.００；Ｈ，５.０３；Ｎ，７.００、実測値：
Ｃ，５９.８２；Ｈ，４.９３；Ｎ，７.００。
【００８５】実施例２２：４-(６-ヒドロキシヘキシル
カルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ベンジ
ルエステル 塩化メチレン４５０ml中における実施例２１で調製した
炭酸エステル（１２８.８２６ｇ、０.３２２mol）の溶
液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メチレン２リットル
中における６-アミノ-１-ヘキサノール（５６.６ｇ、
０.４８３mol）およびトリエチルアミン（２２４.２m
l、１.６１mol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完結し
ていなかった。さらに６-アミノ-１-ヘキサノール３７.
７ｇ（０.３２２mol）およびトリエチルアミン２２４.
２ml（１.６１mol）を添加し、一晩撹拌し続けた。ＴＬ
Ｃによれば、反応は完結していた。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、黄色の油状物９５.０ｇ（７８％）を得た。この油
状物は、放置すると、結晶化した。融点５０〜５２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ5として）：
Ｃ，６３.４７；Ｈ，７.９９；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６３.６８；Ｈ，８.０７；Ｎ，７.４２。
カルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ベンジ
ルエステル 塩化メチレン４５０ml中における実施例２１で調製した
炭酸エステル（１２８.８２６ｇ、０.３２２mol）の溶
液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メチレン２リットル
中における６-アミノ-１-ヘキサノール（５６.６ｇ、
０.４８３mol）およびトリエチルアミン（２２４.２m
l、１.６１mol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完結し
ていなかった。さらに６-アミノ-１-ヘキサノール３７.
７ｇ（０.３２２mol）およびトリエチルアミン２２４.
２ml（１.６１mol）を添加し、一晩撹拌し続けた。ＴＬ
Ｃによれば、反応は完結していた。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、黄色の油状物９５.０ｇ（７８％）を得た。この油
状物は、放置すると、結晶化した。融点５０〜５２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ5として）：
Ｃ，６３.４７；Ｈ，７.９９；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６３.６８；Ｈ，８.０７；Ｎ，７.４２。
【００８６】実施例２３：４-[６-(４-ニトロフェノキ
シカルボニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペ
リジン-１-カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン５００ml中における実施例２２で調製した
アルコール（５０ｇ、０.１３mol）およびピリジン（１
０.７ml、０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温
で、塩化メチレン５００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２６.６４ｇ、０.１３mol）の溶
液に、滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌し
た。固体が形成したが、この固体は濾過によって除去し
た。濾液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去した。粗製の反応生成物をヘキサンから再
結晶し、表題化合物２７.９ｇ（３９％）を淡黄色の結
晶性固体として得た。融点７８〜８０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ9として）：
Ｃ，５９.６６；Ｈ，６.12;N,7.７３、実測値：Ｃ，５
９.３２；Ｈ，６.１４；Ｎ，７.７４。
シカルボニルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペ
リジン-１-カルボン酸ベンジルエステル 塩化メチレン５００ml中における実施例２２で調製した
アルコール（５０ｇ、０.１３mol）およびピリジン（１
０.７ml、０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温
で、塩化メチレン５００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２６.６４ｇ、０.１３mol）の溶
液に、滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌し
た。固体が形成したが、この固体は濾過によって除去し
た。濾液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去した。粗製の反応生成物をヘキサンから再
結晶し、表題化合物２７.９ｇ（３９％）を淡黄色の結
晶性固体として得た。融点７８〜８０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ9として）：
Ｃ，５９.６６；Ｈ，６.12;N,7.７３、実測値：Ｃ，５
９.３２；Ｈ，６.１４；Ｎ，７.７４。
【００８７】実施例２４：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-[２-(１-ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン-４-イル)オキシカルボニルアミノ]ヘキシル
エステル 無水ジメチルホルムアミド３００ml中における実施例２
３で調製した炭酸エステル（２９.２ｇ、５４mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、室温で、無水ジメチルホルムア
ミド３００ml中における８-アザスピロ[４.５]デカン
（１１.５３ｇ、８３mmol）およびトリエチルアミン
（３７.４９ml、２６９mmol）の溶液に、滴下した。添
加後、反応液を８０℃で５時間加熱した。この反応液を
塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物２６.１１
ｇを得た。酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用
いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色の固体を得た。この固
体をヘキサンと共に１度にすり砕き、表題化合物１４.
７５ｇ（５０％）を白色の結晶性固体として得た。融点
７６〜７９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６６.２７；Ｈ，８.３４；Ｎ，７.７３、実測値：
Ｃ，６６.１６；Ｈ，８.４１；Ｎ，７.６９。
-８-カルボン酸６-[２-(１-ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン-４-イル)オキシカルボニルアミノ]ヘキシル
エステル 無水ジメチルホルムアミド３００ml中における実施例２
３で調製した炭酸エステル（２９.２ｇ、５４mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、室温で、無水ジメチルホルムア
ミド３００ml中における８-アザスピロ[４.５]デカン
（１１.５３ｇ、８３mmol）およびトリエチルアミン
（３７.４９ml、２６９mmol）の溶液に、滴下した。添
加後、反応液を８０℃で５時間加熱した。この反応液を
塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物２６.１１
ｇを得た。酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用
いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色の固体を得た。この固
体をヘキサンと共に１度にすり砕き、表題化合物１４.
７５ｇ（５０％）を白色の結晶性固体として得た。融点
７６〜７９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６６.２７；Ｈ，８.３４；Ｎ，７.７３、実測値：
Ｃ，６６.１６；Ｈ，８.４１；Ｎ，７.６９。
【００８８】実施例２５：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-(２-ピペリジン-４-イル)オキシカル
ボニルアミノ]ヘキシルエステル 酢酸エチル１５０ml中における実施例２４で調製したカ
ルバメート（１０.００ｇ、１８.４mmol）および１０％
Ｐｄ/Ｃ ２.０ｇの混合物を、室温、４５〜５０psiで、
１８時間水素化した。、触媒をセライトに通して濾過す
ることによって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色
の油状物７.５７ｇを得た。この油状物は、さらに精製
することなく、次の反応に用いた。 元素分析の結果：計算値（Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4として）：
Ｃ，６４.５２；Ｈ，９.６０；Ｎ，１０.２６、実測
値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，９.９６；Ｎ，１０.１３。
-８-カルボン酸６-(２-ピペリジン-４-イル)オキシカル
ボニルアミノ]ヘキシルエステル 酢酸エチル１５０ml中における実施例２４で調製したカ
ルバメート（１０.００ｇ、１８.４mmol）および１０％
Ｐｄ/Ｃ ２.０ｇの混合物を、室温、４５〜５０psiで、
１８時間水素化した。、触媒をセライトに通して濾過す
ることによって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色
の油状物７.５７ｇを得た。この油状物は、さらに精製
することなく、次の反応に用いた。 元素分析の結果：計算値（Ｃ22Ｈ39Ｎ3Ｏ4として）：
Ｃ，６４.５２；Ｈ，９.６０；Ｎ，１０.２６、実測
値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，９.９６；Ｎ，１０.１３。
【００８９】実施例２６：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ニトロフェノキシカルボ
ニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキシ
ルエステル 塩化メチレン２５ml中における４-ニトロフェニルクロ
ロホルメート（１.４８ｇ、７.３２mmol）の溶液を、窒
素雰囲気下、室温で、塩化メチレン５０ml中における実
施例２５で調製したアミン（３.００ｇ、７.３２mmol）
およびトリエチルアミン（５.１０ml、３６.６mmol）の
溶液に、滴下した。この反応液を室温で３時間撹拌し、
次いで１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、黄色の結晶３.８４４ｇを得た。３０％酢
酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシリカゲ
ル（２３０〜４００メッシュ）によるクロマトグラフィ
ーで精製し、表題化合物２.１９５ｇ（５２％）を白色
の結晶性固体として得た。融点１１３〜１１４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ8として）：
Ｃ，６０.６１；Ｈ，７.３７；Ｎ，９.７５、実測値：
Ｃ，６０.６１；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.６７。
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ニトロフェノキシカルボ
ニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキシ
ルエステル 塩化メチレン２５ml中における４-ニトロフェニルクロ
ロホルメート（１.４８ｇ、７.３２mmol）の溶液を、窒
素雰囲気下、室温で、塩化メチレン５０ml中における実
施例２５で調製したアミン（３.００ｇ、７.３２mmol）
およびトリエチルアミン（５.１０ml、３６.６mmol）の
溶液に、滴下した。この反応液を室温で３時間撹拌し、
次いで１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、黄色の結晶３.８４４ｇを得た。３０％酢
酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシリカゲ
ル（２３０〜４００メッシュ）によるクロマトグラフィ
ーで精製し、表題化合物２.１９５ｇ（５２％）を白色
の結晶性固体として得た。融点１１３〜１１４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ8として）：
Ｃ，６０.６１；Ｈ，７.３７；Ｎ，９.７５、実測値：
Ｃ，６０.６１；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.６７。
【００９０】実施例２７：炭酸（４-ニトロフェニル）
エステル（２-ジベンゾフラニル）エステル 塩化メチレン３００ｍl中における２-ヒドロキシジベン
ゾフラン（２５ｇ、０.１３６mol）およびピリジン（１
１ml、０.１３６mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温
度で、塩化メチレン３００ml中における４-ニトロフェ
ニルクロロホルメート（２７.４ｇ、０.１３６mol）の
溶液に、５時間かけて滴下した。添加後、反応液を室温
で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって採取し、
淡黄褐色の固体３３.０８ｇを得た。濾液を１Ｎ ＨＣｌ
で１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で１回洗浄し（エマ
ルジョンが形成）、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、さらに淡黄褐色の固体１４.３０ｇを
得た。この固体を塩化メチレンと共に２回すり砕いて、
淡黄褐色の固体７.３９ｇを得た。この固体は最初の固
体３３.０８ｇと合わせた。合わせた固体を酢酸エチル
から再結晶し、表題化合物２０.２３ｇ（４３％）を淡
黄褐色の結晶性固体として得た。融点１８３〜１８５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ11ＮＯ6として）：
Ｃ，６５.３３；Ｈ，３.７１；Ｎ，４.０１、実測値：
Ｃ，６５.１１；Ｈ，３.３２；Ｎ，３.９４。
エステル（２-ジベンゾフラニル）エステル 塩化メチレン３００ｍl中における２-ヒドロキシジベン
ゾフラン（２５ｇ、０.１３６mol）およびピリジン（１
１ml、０.１３６mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温
度で、塩化メチレン３００ml中における４-ニトロフェ
ニルクロロホルメート（２７.４ｇ、０.１３６mol）の
溶液に、５時間かけて滴下した。添加後、反応液を室温
で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって採取し、
淡黄褐色の固体３３.０８ｇを得た。濾液を１Ｎ ＨＣｌ
で１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で１回洗浄し（エマ
ルジョンが形成）、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、さらに淡黄褐色の固体１４.３０ｇを
得た。この固体を塩化メチレンと共に２回すり砕いて、
淡黄褐色の固体７.３９ｇを得た。この固体は最初の固
体３３.０８ｇと合わせた。合わせた固体を酢酸エチル
から再結晶し、表題化合物２０.２３ｇ（４３％）を淡
黄褐色の結晶性固体として得た。融点１８３〜１８５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ11ＮＯ6として）：
Ｃ，６５.３３；Ｈ，３.７１；Ｎ，４.０１、実測値：
Ｃ，６５.１１；Ｈ，３.３２；Ｎ，３.９４。
【００９１】実施例２８：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(ジベンゾフラン-２-イルオキ
シカルボニル)ピペリジン-４-イル]オキシカルボニルア
ミノ}ヘキシルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム３０ml中におけ
る実施例２７で調製した炭酸エステル（１.７０６ｇ、
４.８８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、クロ
ロホル３０ml中における実施例２５で調製したアミン
（２.００ｇ、４.８８mmol）およびトリエチルアミン
（３.４０ml、２４.４mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、わずかに灰色がかった白色の結晶３.０３ｇを得
た。酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロマトグ
ラフィーで精製し、白色の固体を得た。この固体をヘキ
サン/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物１.３９７９
ｇ（４６％）を白色の結晶性固体として得た。融点１０
０〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.３２；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６７.７３；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.７８。
-８-カルボン酸６-{[(１-(ジベンゾフラン-２-イルオキ
シカルボニル)ピペリジン-４-イル]オキシカルボニルア
ミノ}ヘキシルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム３０ml中におけ
る実施例２７で調製した炭酸エステル（１.７０６ｇ、
４.８８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、クロ
ロホル３０ml中における実施例２５で調製したアミン
（２.００ｇ、４.８８mmol）およびトリエチルアミン
（３.４０ml、２４.４mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、わずかに灰色がかった白色の結晶３.０３ｇを得
た。酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用いたシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ）によるクロマトグ
ラフィーで精製し、白色の固体を得た。この固体をヘキ
サン/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物１.３９７９
ｇ（４６％）を白色の結晶性固体として得た。融点１０
０〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.３２；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６７.７３；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.７８。
【００９２】実施例２９：炭酸（４-ニトロフェニル）
エステル（４-フェニルフェニル）エステル 塩化メチレン２５０ml中における４-フェニルフェノー
ル(２５.０ｇ、０.１５mol）およびピリジン（１１.８
９ml、０.１５mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２９.６５ｇ、０.１５mol）の溶
液に、滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌
し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡
黄色の結晶４６.０５ｇを得た。塩化メチレン/ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物を淡黄色の結
晶として得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ5として）：
Ｃ，６８.０６；Ｈ，３.９１；Ｎ，４.１８、実測値：
Ｃ，６７.９９；Ｈ，３.７０；Ｎ，４.０３。
エステル（４-フェニルフェニル）エステル 塩化メチレン２５０ml中における４-フェニルフェノー
ル(２５.０ｇ、０.１５mol）およびピリジン（１１.８
９ml、０.１５mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２９.６５ｇ、０.１５mol）の溶
液に、滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌
し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡
黄色の結晶４６.０５ｇを得た。塩化メチレン/ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物を淡黄色の結
晶として得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ5として）：
Ｃ，６８.０６；Ｈ，３.９１；Ｎ，４.１８、実測値：
Ｃ，６７.９９；Ｈ，３.７０；Ｎ，４.０３。
【００９３】実施例３０：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-フェニルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 無水ジメチルホルムアミド１０ml中における実施例２９
で調製した炭酸エステル（０.９４１ｇ、２.８mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、約−４０℃で、無水ジメチルホ
ルムアミド２０ml中における実施例２５で調製したアミ
ン（１.１５３ｇ、２.８mmol）およびトリエチルアミン
（１.９５ml、１４.０mmol）の溶液に、滴下した。この
反応液を−４０℃で約５時間撹拌し、次いで室温で一晩
撹拌した。この反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、黄色の結晶性固体１.２０６６ｇを得た。酢酸エチ
ルから再結晶し、表題化合物を白色の結晶性固体として
得た。融点１１０〜１１１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６９.４０；Ｈ，７.８２；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６９.３６；Ｈ，７.９５；Ｎ，６.９４。
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-フェニルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 無水ジメチルホルムアミド１０ml中における実施例２９
で調製した炭酸エステル（０.９４１ｇ、２.８mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、約−４０℃で、無水ジメチルホ
ルムアミド２０ml中における実施例２５で調製したアミ
ン（１.１５３ｇ、２.８mmol）およびトリエチルアミン
（１.９５ml、１４.０mmol）の溶液に、滴下した。この
反応液を−４０℃で約５時間撹拌し、次いで室温で一晩
撹拌した。この反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、黄色の結晶性固体１.２０６６ｇを得た。酢酸エチ
ルから再結晶し、表題化合物を白色の結晶性固体として
得た。融点１１０〜１１１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６９.４０；Ｈ，７.８２；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６９.３６；Ｈ，７.９５；Ｎ，６.９４。
【００９４】実施例３１：炭酸（４-ニトロフェニル）
エステル（４-ペンチルフェニル）エステル 塩化メチレン３００ml中における４-ペンチルフェノー
ル(２０.１ｇ、０.１３mol）およびピリジン（１０ml、
０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メ
チレン２００ml中における４-ニトロフェニルクロロホ
ルメート（２５.２８ｇ、０.１３mol）の溶液に、４５
分間かけて滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌
した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の結晶性固体３６.９
７ｇを得た。この固体を、５０〜６０％塩化メチレン/
ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４
００メッシュ）４５０ｇによるクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物１１.５８ｇ（２８％）を淡黄色の結
晶性固体として得た。融点６７〜６９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ18Ｈ19ＮＯ5として）：
Ｃ，６５.６４；Ｈ，５.８２；Ｎ，４.２５、実測値：
Ｃ，６５.９０；Ｈ，５.８５；Ｎ，４.１８。
エステル（４-ペンチルフェニル）エステル 塩化メチレン３００ml中における４-ペンチルフェノー
ル(２０.１ｇ、０.１３mol）およびピリジン（１０ml、
０.１３mol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、塩化メ
チレン２００ml中における４-ニトロフェニルクロロホ
ルメート（２５.２８ｇ、０.１３mol）の溶液に、４５
分間かけて滴下した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌
した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の結晶性固体３６.９
７ｇを得た。この固体を、５０〜６０％塩化メチレン/
ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４
００メッシュ）４５０ｇによるクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物１１.５８ｇ（２８％）を淡黄色の結
晶性固体として得た。融点６７〜６９℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ18Ｈ19ＮＯ5として）：
Ｃ，６５.６４；Ｈ，５.８２；Ｎ，４.２５、実測値：
Ｃ，６５.９０；Ｈ，５.８５；Ｎ，４.１８。
【００９５】実施例３２：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ペンチルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３１で調製した炭
酸エステル（２.２１ｇ、６.７２mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５ml中における
実施例２５で調製したアミン（３.０ｇ、６.７２mmol；
ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（４.６８ml、３３.
６mmol）の溶液に、４５分間かけて滴下した。添加後、
反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで室温で２日間
撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の結晶性固体３.
７９ｇを得た。この固体を、酢酸エチル/ヘキサン
（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）４００ｇによるクロマトグラフィーに
供した。表題化合物（３.０７ｇ、７６％）は白色の結
晶性固体として単離した。融点１００〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ53Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６８.０８；Ｈ，８.９１；Ｎ，７.００、実測値：
Ｃ，６８.１７；Ｈ，９.０８；Ｎ，７.０３。
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ペンチルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３１で調製した炭
酸エステル（２.２１ｇ、６.７２mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５ml中における
実施例２５で調製したアミン（３.０ｇ、６.７２mmol；
ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（４.６８ml、３３.
６mmol）の溶液に、４５分間かけて滴下した。添加後、
反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、次いで室温で２日間
撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽
和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の結晶性固体３.
７９ｇを得た。この固体を、酢酸エチル/ヘキサン
（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）４００ｇによるクロマトグラフィーに
供した。表題化合物（３.０７ｇ、７６％）は白色の結
晶性固体として単離した。融点１００〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ53Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６８.０８；Ｈ，８.９１；Ｎ，７.００、実測値：
Ｃ，６８.１７；Ｈ，９.０８；Ｎ，７.０３。
【００９６】実施例３３：４-[４-(ヘキシルカルバモイ
ルオキシメチル)ベンジルカルバモイルオキシ]ピペリジ
ン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド１００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１５.０ｇ、３１mmol）、４-
(アミノメチル)安息香酸（５.７ｇ、３８mmol）および
トリエチルアミン（２１.８ml、１６０mmol）の混合物
を、窒素雰囲気下、７０℃で、２時間撹拌した。この反
応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、水
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、淡黄褐色の固体１８.５ｇを得た。この固
体を酢酸エチルから再結晶し、所望の酸化合物９.０８
ｇ（５９％）を白色の結晶性固体として得た。融点１６
５〜１６７℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６６.１１；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.７１、実測値：
Ｃ，６５.９４；Ｈ，５.３１；Ｎ，５.７６。
ルオキシメチル)ベンジルカルバモイルオキシ]ピペリジ
ン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド１００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１５.０ｇ、３１mmol）、４-
(アミノメチル)安息香酸（５.７ｇ、３８mmol）および
トリエチルアミン（２１.８ml、１６０mmol）の混合物
を、窒素雰囲気下、７０℃で、２時間撹拌した。この反
応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、水
で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、淡黄褐色の固体１８.５ｇを得た。この固
体を酢酸エチルから再結晶し、所望の酸化合物９.０８
ｇ（５９％）を白色の結晶性固体として得た。融点１６
５〜１６７℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ7として）：
Ｃ，６６.１１；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.７１、実測値：
Ｃ，６５.９４；Ｈ，５.３１；Ｎ，５.７６。
【００９７】塩化メチレン１０ml中のジイソプロピルカ
ルボジイミド（１.３ml、９.０mmol）を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン５０ml中における前記工
程で調製された酸（４.４ｇ、９.０mmol）、Ｎ-ヒドロ
キシスクシンイミド（１.０ｇ、９.０mmol）およびジメ
チルアミノピリジン（１.１ｇ、９.０mmol）の溶液に、
滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、
次いで室温で２時間撹拌した。形成した固体は濾過によ
って除去した。濾液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、５％Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去し、白色の固体６.９２ｇを得た。この
固体を、酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用い
たシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）４００ｇによ
るクロマトグラフィーで精製し、所望のスクシンイミド
エステル（２.８８ｇ、５５％）を白色の結晶性固体と
して得た。融点１４１〜１４５℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ29Ｎ3Ｏ9として）：
Ｃ，６３.３７；Ｈ，４.９７；Ｎ，７.１５、実測値：
Ｃ，６３.３６；Ｈ，５.０８；Ｎ，６.７９。
ルボジイミド（１.３ml、９.０mmol）を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン５０ml中における前記工
程で調製された酸（４.４ｇ、９.０mmol）、Ｎ-ヒドロ
キシスクシンイミド（１.０ｇ、９.０mmol）およびジメ
チルアミノピリジン（１.１ｇ、９.０mmol）の溶液に、
滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で１時間撹拌し、
次いで室温で２時間撹拌した。形成した固体は濾過によ
って除去した。濾液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、５％Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去し、白色の固体６.９２ｇを得た。この
固体を、酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液として用い
たシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）４００ｇによ
るクロマトグラフィーで精製し、所望のスクシンイミド
エステル（２.８８ｇ、５５％）を白色の結晶性固体と
して得た。融点１４１〜１４５℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ29Ｎ3Ｏ9として）：
Ｃ，６３.３７；Ｈ，４.９７；Ｎ，７.１５、実測値：
Ｃ，６３.３６；Ｈ，５.０８；Ｎ，６.７９。
【００９８】ホウ水素化ナトリウム（４２０ｍｇ、１１
mmol）を、窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ５０ml中にお
ける前記工程で調製したエステル（２.６ｇ、４.４mmo
l）の溶液に添加した。次いで、この反応液を一晩撹拌
した。過剰のホウ水素化ナトリウムを１Ｎ ＨＣｌで分
解した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ
と塩化メチレンとに分配した。有機層を分割した。水層
を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた抽出物を（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の
発泡体２.１４ｇを得た。この発泡体を、酢酸エチル/塩
化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）２００ｇによるクロマトグラフィーで
精製し、所望のアルコール（９９１mg、４７％）を白色
の結晶性固体として得た。融点９７〜１０１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６８.０５；Ｈ，５.９２；Ｎ，５.８８、実測値：
Ｃ，６７.８７；Ｈ，５.８４；Ｎ，５.７６。
mmol）を、窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ５０ml中にお
ける前記工程で調製したエステル（２.６ｇ、４.４mmo
l）の溶液に添加した。次いで、この反応液を一晩撹拌
した。過剰のホウ水素化ナトリウムを１Ｎ ＨＣｌで分
解した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ
と塩化メチレンとに分配した。有機層を分割した。水層
を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた抽出物を（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の
発泡体２.１４ｇを得た。この発泡体を、酢酸エチル/塩
化メチレンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）２００ｇによるクロマトグラフィーで
精製し、所望のアルコール（９９１mg、４７％）を白色
の結晶性固体として得た。融点９７〜１０１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６８.０５；Ｈ，５.９２；Ｎ，５.８８、実測値：
Ｃ，６７.８７；Ｈ，５.８４；Ｎ，５.７６。
【００９９】（エタノールを含まない）塩化メチレン２
０ml中における前記工程で調製したアルコール（９００
mg、１.８９mmol）、トリエチルアミン（２１０μl、
１.５１mmol）およびヘキシルイソシアネート（５２８m
g、４.１５mmol）の溶液を窒素雰囲気下で一晩還流し
た。ＴＬＣによれば、出発物質が残存していた。さらに
ヘキシルイソシアネート２４０mg（１.８９mmol）を添
加し、反応物を一晩還流した。この反応物を１Ｎ ＨＣ
ｌで２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、白色の固体１.５８ｇを得た。この固体
を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
表題化合物を白色の結晶性固体として得た。融点１１６
〜１１８℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６４；Ｈ，６.８５；Ｎ，６.９６、実測値：
Ｃ，６７.８４；Ｈ，６.７１；Ｎ，６.９２。
０ml中における前記工程で調製したアルコール（９００
mg、１.８９mmol）、トリエチルアミン（２１０μl、
１.５１mmol）およびヘキシルイソシアネート（５２８m
g、４.１５mmol）の溶液を窒素雰囲気下で一晩還流し
た。ＴＬＣによれば、出発物質が残存していた。さらに
ヘキシルイソシアネート２４０mg（１.８９mmol）を添
加し、反応物を一晩還流した。この反応物を１Ｎ ＨＣ
ｌで２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、白色の固体１.５８ｇを得た。この固体
を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
表題化合物を白色の結晶性固体として得た。融点１１６
〜１１８℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６４；Ｈ，６.８５；Ｎ，６.９６、実測値：
Ｃ，６７.８４；Ｈ，６.７１；Ｎ，６.９２。
【０１００】実施例３４：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(３-フェニルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 塩化メチレン３００ml中における３-フェノキシフェノ
ール（１８.３ｇ、９８mmol）およびピリジン（７.９m
l、９８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、
塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルク
ロロホルメート（１９.７５ｇ、９８mmol）の溶液に、
滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次
いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで
１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の固
体３３.３７ｇを得た。酢酸エチル/ジイソプロピルエー
テルから５回再結晶し、所望の炭酸エステル８.６ｇ
（２５％）を淡黄褐色の結晶性固体として得た。融点１
０５〜１０７℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ6として）：
Ｃ，６４.９６；Ｈ，３.７３；Ｎ，３.９９、実測値：
Ｃ，６５.１２；Ｈ，３.５７；Ｎ，４.１１。
-８-カルボン酸６-{[(１-(３-フェニルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキ
シルエステル 塩化メチレン３００ml中における３-フェノキシフェノ
ール（１８.３ｇ、９８mmol）およびピリジン（７.９m
l、９８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、
塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルク
ロロホルメート（１９.７５ｇ、９８mmol）の溶液に、
滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次
いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで
１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の固
体３３.３７ｇを得た。酢酸エチル/ジイソプロピルエー
テルから５回再結晶し、所望の炭酸エステル８.６ｇ
（２５％）を淡黄褐色の結晶性固体として得た。融点１
０５〜１０７℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ13ＮＯ6として）：
Ｃ，６４.９６；Ｈ，３.７３；Ｎ，３.９９、実測値：
Ｃ，６５.１２；Ｈ，３.５７；Ｎ，４.１１。
【０１０１】塩化メチレン５０ml中における前記工程で
調製した炭酸エステル（２.３６ｇ、６.７２mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、約−７０℃で、塩化メチレン７５
ml中における実施例２５で調製したアミン（塩酸塩；
３.０ｇ、６.７２mmol）およびトリエチルアミン（４.
６８ml、３３.６mmol）の溶液に、滴下した。この反応
液を−７０℃で５時間撹拌し、室温で一晩乾燥させた。
この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ
3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、油状物３.９０ｇを得た。この油状物
を、ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いたシリカ
ゲル（２３０〜４００メッシュ）４００ｇによるクロマ
トグラフィーに供し、次いで単離物をヘキサンからの再
結晶で精製し、表題化合物（２.５３ｇ、６１％）を白
色の結晶性固体として得た。融点７２〜１２０℃（注：
ＴＬＣによれば、この物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.６２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６７.５９；Ｈ，７.４７；Ｎ，６.７９。
調製した炭酸エステル（２.３６ｇ、６.７２mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、約−７０℃で、塩化メチレン７５
ml中における実施例２５で調製したアミン（塩酸塩；
３.０ｇ、６.７２mmol）およびトリエチルアミン（４.
６８ml、３３.６mmol）の溶液に、滴下した。この反応
液を−７０℃で５時間撹拌し、室温で一晩乾燥させた。
この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ
3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、油状物３.９０ｇを得た。この油状物
を、ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いたシリカ
ゲル（２３０〜４００メッシュ）４００ｇによるクロマ
トグラフィーに供し、次いで単離物をヘキサンからの再
結晶で精製し、表題化合物（２.５３ｇ、６１％）を白
色の結晶性固体として得た。融点７２〜１２０℃（注：
ＴＬＣによれば、この物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.６１；Ｈ，７.６２；Ｎ，６.７６、実測値：
Ｃ，６７.５９；Ｈ，７.４７；Ｎ，６.７９。
【０１０２】実施例３５：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ベンジルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-イルオキシカルボニル]アミノ}
ヘキシルエステル 塩化メチレン３００ml中の４-ヒドロキシジフェニルメ
タン（２０.０ｇ、０.１１mmol）およびピリジン（８.
８ml、１１mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２１.８８ｇ、１１mmol）の溶液
に、滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌
し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐
色の結晶性固体３７.７１ｇを得た。酢酸エチル/ジイソ
プロピルエーテルから１回再結晶し、次いで酢酸エチル
から繰り返し再結晶し、所望の炭酸エステル１７.６４
ｇ（４７％）を淡黄色の結晶性固体として得た。融点１
００〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ15ＮＯ5として）：
Ｃ，６８.７７；Ｈ，４.３３；Ｎ，４.０１、実測値：
Ｃ，６８.６５；Ｈ，４.１３；Ｎ，３.９１。
-８-カルボン酸６-{[(１-(４-ベンジルフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-イルオキシカルボニル]アミノ}
ヘキシルエステル 塩化メチレン３００ml中の４-ヒドロキシジフェニルメ
タン（２０.０ｇ、０.１１mmol）およびピリジン（８.
８ml、１１mol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度
で、塩化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニ
ルクロロホルメート（２１.８８ｇ、１１mmol）の溶液
に、滴下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌
し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐
色の結晶性固体３７.７１ｇを得た。酢酸エチル/ジイソ
プロピルエーテルから１回再結晶し、次いで酢酸エチル
から繰り返し再結晶し、所望の炭酸エステル１７.６４
ｇ（４７％）を淡黄色の結晶性固体として得た。融点１
００〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ20Ｈ15ＮＯ5として）：
Ｃ，６８.７７；Ｈ，４.３３；Ｎ，４.０１、実測値：
Ｃ，６８.６５；Ｈ，４.１３；Ｎ，３.９１。
【０１０３】塩化メチレン５０ml中における前記工程で
調製された炭酸エステル（２.３５ｇ、６.７２mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５
ml中における実施例２５で調製したアミン（３.０ｇ、
６.７２mmol；塩酸塩）およびトリエチルアミン（４.６
８ml、３３.６mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反
応液を氷浴温度で４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌
した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の結晶性固体３.３４
ｇを得た。この固体を、酢酸エチル/ヘキサン（１：
１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４００
メッシュ）１００ｇによるクロマトグラフィーに供し、
表題化合物０.５３７ｇ（１３％）を白色の結晶性固体
を得た。融点７８〜１３０℃（注：ＴＬＣによれば、こ
の物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ30Ｈ49Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６９.７６；Ｈ，７.９７；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６９.７３；Ｈ，７.８３；Ｎ，６.７８。
調製された炭酸エステル（２.３５ｇ、６.７２mmol）の
溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５
ml中における実施例２５で調製したアミン（３.０ｇ、
６.７２mmol；塩酸塩）およびトリエチルアミン（４.６
８ml、３３.６mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反
応液を氷浴温度で４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌
した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎ
ａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の結晶性固体３.３４
ｇを得た。この固体を、酢酸エチル/ヘキサン（１：
１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４００
メッシュ）１００ｇによるクロマトグラフィーに供し、
表題化合物０.５３７ｇ（１３％）を白色の結晶性固体
を得た。融点７８〜１３０℃（注：ＴＬＣによれば、こ
の物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ30Ｈ49Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６９.７６；Ｈ，７.９７；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６９.７３；Ｈ，７.８３；Ｎ，６.７８。
【０１０４】実施例３６：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸１-[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-イルオキシカルボニル]ピペリジ
ン-４-イルエステル 塩化メチレン１００ml中における実施例３で調製した炭
酸エステル（１３.０ｇ、２７mmol）の溶液を、窒素雰
囲気下、約−５℃で、塩化メチレン１００ml中における
４-ヒドロキシピペリジン（３.０ｇ、３０mmol）および
トリエチルアミン（３.８ml、３０mmol）の溶液に、滴
下した。この反応液を−５℃で２時間撹拌し、次いで室
温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗
浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4
で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体１
１.４ｇを得た。この固体を酢酸エチル/ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、所望のアルコール（９.７３
ｇ、８１％）を白色の結晶性固体として得た。融点１２
２〜１２３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６５.４４；Ｈ，６.４１；Ｎ，６.３６、実測値：
Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.４２；Ｎ，６.６０。
-８-カルボン酸１-[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-イルオキシカルボニル]ピペリジ
ン-４-イルエステル 塩化メチレン１００ml中における実施例３で調製した炭
酸エステル（１３.０ｇ、２７mmol）の溶液を、窒素雰
囲気下、約−５℃で、塩化メチレン１００ml中における
４-ヒドロキシピペリジン（３.０ｇ、３０mmol）および
トリエチルアミン（３.８ml、３０mmol）の溶液に、滴
下した。この反応液を−５℃で２時間撹拌し、次いで室
温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗
浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で数回洗浄し、（ＭｇＳＯ4
で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体１
１.４ｇを得た。この固体を酢酸エチル/ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、所望のアルコール（９.７３
ｇ、８１％）を白色の結晶性固体として得た。融点１２
２〜１２３℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６５.４４；Ｈ，６.４１；Ｎ，６.３６、実測値：
Ｃ，６５.４６；Ｈ，６.４２；Ｎ，６.６０。
【０１０５】塩化メチレン５０ml中における前記工程で
調製したアルコール（６.５ｇ、１４mmol）およびピリ
ジン（０.９３ml、１１mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中における４-ニ
トロフェニルクロロホルメート（２.３ｇ、１１mmol）
の溶液に、３０分間かけて滴下した。この反応液を氷浴
温度で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この
反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、白色の発泡体８.１０ｇを得た。この発
泡体を、酢酸エチル/ヘキサン（１：１）を溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）４００
ｇによるクロマトグラフィーに供し、所望の炭酸エステ
ル５.５６ｇ（６２％）を白色の結晶性固体として得
た。融点１４０〜１４２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６１.４８；Ｈ，５.１６；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６１.６４；Ｈ，５.１８；Ｎ，６.７４。
調製したアルコール（６.５ｇ、１４mmol）およびピリ
ジン（０.９３ml、１１mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中における４-ニ
トロフェニルクロロホルメート（２.３ｇ、１１mmol）
の溶液に、３０分間かけて滴下した。この反応液を氷浴
温度で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この
反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去し、白色の発泡体８.１０ｇを得た。この発
泡体を、酢酸エチル/ヘキサン（１：１）を溶離液とし
て用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）４００
ｇによるクロマトグラフィーに供し、所望の炭酸エステ
ル５.５６ｇ（６２％）を白色の結晶性固体として得
た。融点１４０〜１４２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６１.４８；Ｈ，５.１６；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６１.６４；Ｈ，５.１８；Ｎ，６.７４。
【０１０６】無水ジメチルホルムアミド３０ml中におけ
る前記工程で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.３mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における８-アザスピロ[４.５]
デカン-８-カルボン酸塩酸塩（６７０mg、３.８mmol）
およびトリエチルアミン（０.９１ml、６.６mmol）の溶
液に、滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗
浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4
で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の発泡体
１.９３ｇを得た。この発泡体を、酢酸エチル/ヘキサン
（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）１００ｇによるクロマトグラフィーに
供し、表題化合物１.１８ｇ（９１％）を白色の固い発
泡体として得た。融点４８〜６３℃（注：ＴＬＣによれ
ば、この化合物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ43Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.４２；Ｈ，７.１６；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６７.０５；Ｈ，７.０９；Ｎ，６.８３。
る前記工程で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.３mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における８-アザスピロ[４.５]
デカン-８-カルボン酸塩酸塩（６７０mg、３.８mmol）
およびトリエチルアミン（０.９１ml、６.６mmol）の溶
液に、滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗
浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4
で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、白色の発泡体
１.９３ｇを得た。この発泡体を、酢酸エチル/ヘキサン
（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ）１００ｇによるクロマトグラフィーに
供し、表題化合物１.１８ｇ（９１％）を白色の固い発
泡体として得た。融点４８〜６３℃（注：ＴＬＣによれ
ば、この化合物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ43Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.４２；Ｈ，７.１６；Ｎ，６.９４、実測値：
Ｃ，６７.０５；Ｈ，７.０９；Ｎ，６.８３。
【０１０７】実施例３７：４-[４-(４-フェニルブチル
カルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カルボニルオキシ]
ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエス
テル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例３６
の工程２で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.３mmo
l）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における４-フェニルブチルア
ミン（０.６３ml、４.０mmol）およびトリエチルアミン
（０.５６ml、４.０mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温で一
晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で５
回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、透明な油状物２.０３ｇを得た。この
油状物を、１０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液と
して用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）１０
０ｇによるクロマトグラフィーに供し、表題化合物１.
７２ｇ（８５％）を白色の固い発泡体として得た。融点
５０〜６０℃（注：ＴＬＣによれば、この化合物は単一
の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.２７；Ｈ，６.７１；Ｎ，６.８２、実測値：
Ｃ，６７.８７；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.７６。
カルバモイルオキシ)ピペリジン-１-カルボニルオキシ]
ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエス
テル 無水ジメチルホルムアミド３０ml中における実施例３６
の工程２で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.３mmo
l）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における４-フェニルブチルア
ミン（０.６３ml、４.０mmol）およびトリエチルアミン
（０.５６ml、４.０mmol）の溶液に、滴下した。添加
後、反応液を氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温で一
晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で５
回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を
減圧下で除去し、透明な油状物２.０３ｇを得た。この
油状物を、１０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液と
して用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）１０
０ｇによるクロマトグラフィーに供し、表題化合物１.
７２ｇ（８５％）を白色の固い発泡体として得た。融点
５０〜６０℃（注：ＴＬＣによれば、この化合物は単一
の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６８.２７；Ｈ，６.７１；Ｎ，６.８２、実測値：
Ｃ，６７.８７；Ｈ，６.６９；Ｎ，６.７６。
【０１０８】実施例３８：４-(４-ヘキシルカルバモイ
ルシクロヘキシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド１００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１０.０ｇ、２１mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルム
アミド５０ml中におけるトランス-４-アミノシクロヘキ
サノール塩酸塩（３.５ｇ、２３mmol）およびトリエチ
ルアミン（６.４ml、４６mmol）の溶液に、滴下した。
添加後、反応液を氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温
で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2Ｃ
Ｏ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去し、白色の固体８.３９ｇを得た。この
固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、所望のアル
コール６.４５ｇ（６８％）を白色の結晶性固体として
得た。融点１５５〜１５６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６６.０６；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１６、実測値：
Ｃ，６６.０８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.０１。
ルシクロヘキシルカルバモイルオキシ)ピペリジン-１-
カルボン酸４-フェノキシフェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド１００ml中における実施例３
で調製した炭酸エステル（１０.０ｇ、２１mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルム
アミド５０ml中におけるトランス-４-アミノシクロヘキ
サノール塩酸塩（３.５ｇ、２３mmol）およびトリエチ
ルアミン（６.４ml、４６mmol）の溶液に、滴下した。
添加後、反応液を氷浴温度で２時間撹拌し、次いで室温
で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水
で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2Ｃ
Ｏ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去し、白色の固体８.３９ｇを得た。この
固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、所望のアル
コール６.４５ｇ（６８％）を白色の結晶性固体として
得た。融点１５５〜１５６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６６.０６；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１６、実測値：
Ｃ，６６.０８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.０１。
【０１０９】（エタノールを含まない）クロロホルム２
０ml中における前記工程で調製したアルコール（２.０
ｇ、４.４mmol）、トリエチルアミン（０.４９ml、３.
５mmol）およびヘキシルイソシアネート（１.２ｇ、９.
７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ＴＬＣによって反応
が完結するまで、還流した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌ
で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、白色の固体２.８０ｇを得た。この固体を
酢酸エチルから再結晶し、表題化合物２.０６ｇ（８１
％）を白色の結晶性固体として得た。融点１９０〜１９
１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.２２、実測値：
Ｃ，６６.１０；Ｈ，７.５０；Ｎ，７.２７。
０ml中における前記工程で調製したアルコール（２.０
ｇ、４.４mmol）、トリエチルアミン（０.４９ml、３.
５mmol）およびヘキシルイソシアネート（１.２ｇ、９.
７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ＴＬＣによって反応
が完結するまで、還流した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌ
で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧
下で除去し、白色の固体２.８０ｇを得た。この固体を
酢酸エチルから再結晶し、表題化合物２.０６ｇ（８１
％）を白色の結晶性固体として得た。融点１９０〜１９
１℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.２２、実測値：
Ｃ，６６.１０；Ｈ，７.５０；Ｎ，７.２７。
【０１１０】実施例３９：４-[６-(ヘキシルカルバモイ
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-シクロヘキシルフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における４-シクロヘキシルフ
ェノール（２０.０ｇ、０.１１mmol）およびピリジン
（９.２ml、０.１１mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、塩
化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルクロ
ロホルメート（２２.８８ｇ、１１mmol）の溶液に、滴
下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次い
で室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１
回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体
３７.２３ｇを得た。この固体を、４０％塩化メチレン/
ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４
００メッシュ）５００ｇによるクロマトグラフィーに供
し、次いで単離物をジイソプロピルエーテルから再結晶
し、所望の炭酸エステル１８.９ｇ（４９％）を白色の
固体として得た。融点９３〜９４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ19ＮＯ5として）：
Ｃ，６６.８５；Ｈ，５.６１；Ｎ，４.１０、実測値：
Ｃ，６６.８５；Ｈ，５.５６；Ｎ，４.１６。
ルオキシ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-
カルボン酸４-シクロヘキシルフェニルエステル 塩化メチレン３００ml中における４-シクロヘキシルフ
ェノール（２０.０ｇ、０.１１mmol）およびピリジン
（９.２ml、０.１１mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、塩
化メチレン２００ml中における４-ニトロフェニルクロ
ロホルメート（２２.８８ｇ、１１mmol）の溶液に、滴
下した。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次い
で室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１
回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体
３７.２３ｇを得た。この固体を、４０％塩化メチレン/
ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲル（２３０〜４
００メッシュ）５００ｇによるクロマトグラフィーに供
し、次いで単離物をジイソプロピルエーテルから再結晶
し、所望の炭酸エステル１８.９ｇ（４９％）を白色の
固体として得た。融点９３〜９４℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ19Ｈ19ＮＯ5として）：
Ｃ，６６.８５；Ｈ，５.６１；Ｎ，４.１０、実測値：
Ｃ，６６.８５；Ｈ，５.５６；Ｎ，４.１６。
【０１１１】塩化メチレン５０ml中における前記工程で
調製した炭酸エステル（２.７６ｇ、８.０８mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５ml
中における（６-ヘキシルカルバモイルオキシヘキシ
ル）カルバミン酸ピペリジン-４-イルエステル（３.０
ｇ、８.０８mmol）およびトリエチルアミン（３.３８m
l、２４.２mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を氷浴温度で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、固体４.２７ｇを得た。この固体
を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
表題化合物２.６９ｇ（５８％）を白色の結晶性固体と
して得た。融点９４〜９６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６６.９９；Ｈ，８.９６；Ｎ，７.３２、実測値：
Ｃ，６６.７０；Ｈ，８.９６；Ｎ，７.３６。
調製した炭酸エステル（２.７６ｇ、８.０８mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、塩化メチレン７５ml
中における（６-ヘキシルカルバモイルオキシヘキシ
ル）カルバミン酸ピペリジン-４-イルエステル（３.０
ｇ、８.０８mmol）およびトリエチルアミン（３.３８m
l、２４.２mmol）の溶液に、滴下した。添加後、反応液
を氷浴温度で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で４回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、固体４.２７ｇを得た。この固体
を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
表題化合物２.６９ｇ（５８％）を白色の結晶性固体と
して得た。融点９４〜９６℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ51Ｎ3Ｏ6として）：
Ｃ，６６.９９；Ｈ，８.９６；Ｎ，７.３２、実測値：
Ｃ，６６.７０；Ｈ，８.９６；Ｎ，７.３６。
【０１１２】実施例４０：８-アザスピロ[４.５]デカン
-８-カルボン酸４-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-カルボニル]アミノ}シクロヘキ
シルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３８の工程１で調
製したアルコール（３.３０ｇ、７.３mmol）およびピリ
ジン（０.５９ml、７.３mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中における４-ニ
トロフェニルクロロホルメート（１.５ｇ、７.３mmol）
の溶液に、滴下した。この反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、わずかに灰色がかった白色の固体４.４２ｇを得
た。この固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶し、所望の炭酸エステル２.３６ｇ（５２％）
を白色の結晶性固体として得た。融点１５２〜１５５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６２.０３；Ｈ，５.３７；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６２.４２；Ｈ，５.４５；Ｎ，６.７８。
-８-カルボン酸４-{[１-(４-フェノキシフェノキシカル
ボニル)ピペリジン-４-カルボニル]アミノ}シクロヘキ
シルエステル 塩化メチレン５０ml中における実施例３８の工程１で調
製したアルコール（３.３０ｇ、７.３mmol）およびピリ
ジン（０.５９ml、７.３mmol）の溶液を、窒素雰囲気
下、氷浴温度で、塩化メチレン３０ml中における４-ニ
トロフェニルクロロホルメート（１.５ｇ、７.３mmol）
の溶液に、滴下した。この反応液を氷浴温度で２時間撹
拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を１Ｎ
ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、わずかに灰色がかった白色の固体４.４２ｇを得
た。この固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶し、所望の炭酸エステル２.３６ｇ（５２％）
を白色の結晶性固体として得た。融点１５２〜１５５
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ10として）：
Ｃ，６２.０３；Ｈ，５.３７；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６２.４２；Ｈ，５.４５；Ｎ，６.７８。
【０１１３】無水ジメチルホルムアミド３０ml中におけ
る前記工程で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における８-アザスピロ-[４.
５]-デカン-８-カルボン酸塩酸塩（６８０mg、３.９mmo
l）およびトリエチルアミン（１.０ml、７.１mmol）の
溶液に、滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で２時間
撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸
エチルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回
洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色
がかった白色の固体２.１２ｇを得た。この固体を酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物１.４２ｇ（７１％）
を白色の結晶性固体として得た。融点２３０〜２３１
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.３２；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６７.７４；Ｈ，７.３６；Ｎ，６.７４。
る前記工程で調製した炭酸エステル（２.０ｇ、３.２mm
ol）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチ
ルホルムアミド２０ml中における８-アザスピロ-[４.
５]-デカン-８-カルボン酸塩酸塩（６８０mg、３.９mmo
l）およびトリエチルアミン（１.０ml、７.１mmol）の
溶液に、滴下した。添加後、反応液を氷浴温度で２時間
撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸
エチルで希釈し、水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回
洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずかに灰色
がかった白色の固体２.１２ｇを得た。この固体を酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物１.４２ｇ（７１％）
を白色の結晶性固体として得た。融点２３０〜２３１
℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６７.８３；Ｈ，７.３２；Ｎ，６.７８、実測値：
Ｃ，６７.７４；Ｈ，７.３６；Ｎ，６.７４。
【０１１４】実施例４１：４-(４-ヘキシルカルバモイ
ルピペリジン-１-カルボニルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム２０ml中におけ
る実施例３６の工程１で調製したアルコール（２.０
ｇ、４.５４mmol）、トリエチルアミン（０.５１ml、
３.３６mmol）およびヘキシルイソシアネート（６９０m
g、５.４５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、約２４時間
還流した。さらにヘキシルイソシアネート５８０mg
（４.５６mmol）を添加し、反応液を６時間還流し、次
いで室温で４８時間放置した。さらに１当量のヘキシル
イソシアネートを添加し、反応液を約２４時間還流し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、透明な油状
物２.９２ｇを得た。この油状物を、酢酸エチル/ヘキサ
ン（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０
〜４００メッシュ）によるクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物１.９８ｇ（７７％）を透明な油状物と
して得た。ＭＳ ｍ/ｅ ５６７（Ｍ+）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６５.０５；Ｈ，７.４０；Ｎ，７.４４。
ルピペリジン-１-カルボニルオキシ]ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステル （エタノールを含まない）クロロホルム２０ml中におけ
る実施例３６の工程１で調製したアルコール（２.０
ｇ、４.５４mmol）、トリエチルアミン（０.５１ml、
３.３６mmol）およびヘキシルイソシアネート（６９０m
g、５.４５mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、約２４時間
還流した。さらにヘキシルイソシアネート５８０mg
（４.５６mmol）を添加し、反応液を６時間還流し、次
いで室温で４８時間放置した。さらに１当量のヘキシル
イソシアネートを添加し、反応液を約２４時間還流し
た。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、透明な油状
物２.９２ｇを得た。この油状物を、酢酸エチル/ヘキサ
ン（１：１）を溶離液として用いたシリカゲル（２３０
〜４００メッシュ）によるクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物１.９８ｇ（７７％）を透明な油状物と
して得た。ＭＳ ｍ/ｅ ５６７（Ｍ+）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６５.５９；Ｈ，７.２８；Ｎ，７.４０、実測値：
Ｃ，６５.０５；Ｈ，７.４０；Ｎ，７.４４。
【０１１５】実施例４２：４-{４-[(ヘキシルカルバモ
イルオキシ)メチル]-(シクロヘキシルメチルカルバモイ
ル)オキシ}ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフ
ェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例３１
で調製した炭酸エステル（１.９５ｇ、４.１mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルム
アミド１０ml中における４-(アミノメチル)シクロヘキ
サンメタノール（７００mg、４.９mmol）およびトリエ
チルアミン（０.６８ml、４.９mmol）の溶液に、滴下し
た。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次いで室
温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、
水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、黄色の油状物１.８９ｇを得た。
この油状物を、２０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離
液として用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）
２００ｇによるクロマトグラフィーで精製し、所望のア
ルコール７７５mg（３９％）を白色の結晶性固体として
得た。融点９７〜１１０℃（注：ＴＬＣによれば、この
化合物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６７.２０；Ｈ，７.１０；Ｎ，５.８１、実測値：
Ｃ，６６.９２；Ｈ，７.０９；Ｎ，５.７６。
イルオキシ)メチル]-(シクロヘキシルメチルカルバモイ
ル)オキシ}ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフ
ェニルエステル 無水ジメチルホルムアミド２０ml中における実施例３１
で調製した炭酸エステル（１.９５ｇ、４.１mmol）の溶
液を、窒素雰囲気下、氷浴温度で、無水ジメチルホルム
アミド１０ml中における４-(アミノメチル)シクロヘキ
サンメタノール（７００mg、４.９mmol）およびトリエ
チルアミン（０.６８ml、４.９mmol）の溶液に、滴下し
た。この反応液を氷浴温度で約２時間撹拌し、次いで室
温で一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、
水で５回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、飽和Ｎａ2
ＣＯ3溶液で５回洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去し、黄色の油状物１.８９ｇを得た。
この油状物を、２０％酢酸エチル/塩化メチレンを溶離
液として用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）
２００ｇによるクロマトグラフィーで精製し、所望のア
ルコール７７５mg（３９％）を白色の結晶性固体として
得た。融点９７〜１１０℃（注：ＴＬＣによれば、この
化合物は単一の成分である）。 元素分析の結果：計算値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6として）：
Ｃ，６７.２０；Ｈ，７.１０；Ｎ，５.８１、実測値：
Ｃ，６６.９２；Ｈ，７.０９；Ｎ，５.７６。
【０１１６】（エタノールを含まない）クロロホルム１
０ml中における前記工程で調製したアルコール（７００
mg、１.４５mmol）、トリエチルアミン（０.１６ml、
１.１６mmol）およびヘキシルイソシアネート（４０６m
g、３.１９mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、５５時間還
流した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずか
に灰色がかった白色の固体９８７mgを得た。この固体を
酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表
題化合物６４２mg（７３％）を白色の結晶性固体として
得た。融点９９〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.９７；Ｈ，７.７７；Ｎ，６.８９、実測値：
Ｃ，６６.９１；Ｈ，７.７４；Ｎ，７.０５。
０ml中における前記工程で調製したアルコール（７００
mg、１.４５mmol）、トリエチルアミン（０.１６ml、
１.１６mmol）およびヘキシルイソシアネート（４０６m
g、３.１９mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、５５時間還
流した。この反応液を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、わずか
に灰色がかった白色の固体９８７mgを得た。この固体を
酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表
題化合物６４２mg（７３％）を白色の結晶性固体として
得た。融点９９〜１０２℃。 元素分析の結果：計算値（Ｃ34Ｈ47Ｎ3Ｏ7として）：
Ｃ，６６.９７；Ｈ，７.７７；Ｎ，６.８９、実測値：
Ｃ，６６.９１；Ｈ，７.７４；Ｎ，７.０５。
【０１１７】インビボおよびインビトロでの薬理学的試
験 １．本発明化合物がアシルＣｏＡコレステロールアシル
トランスフェラーゼを阻害する能力は、まず、それらを
ロス（Ross）らの標準的な実験的試験法（ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Che
m.），259巻，814頁（1984年））に供し、それらが細胞
内コレステロールエステル化を阻害することを示すこと
によって確立された。得られた結果を、２５μMにおけ
る阻害率（％）およびＩＣ50（μM）の形で、以下の表
１に示す。 ２．本発明化合物がコレステリルエステルの形成を阻害
し、それによってリンパ系および最終的には血流へのコ
レステロールの同化作用を妨害し予防する能力は、これ
ら化合物を、緩衝化コレステロールエステラーゼ（（EC
3.1.1.13）シグマ・カンパニー（Sigma Company），セ
ントルイス，ミズーリ州，米国，No.C-1892，ウシ膵臓
由来）の存在下、コレステロールおよびオレイン酸の混
合物と共に、３７℃でインキュベートし、形成されたエ
ステルの量を、フィールド（Field）の方法（ジャーナ
ル・オブ・リピッド・リサーチ（J. of Lipid Researc
h），25巻，389頁（1984年））に従って測定することに
よって確立された。エステル形成を半分阻害する試験化
合物の濃度（ＩＣ50（μM））を以下の表１に示す。
験 １．本発明化合物がアシルＣｏＡコレステロールアシル
トランスフェラーゼを阻害する能力は、まず、それらを
ロス（Ross）らの標準的な実験的試験法（ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Che
m.），259巻，814頁（1984年））に供し、それらが細胞
内コレステロールエステル化を阻害することを示すこと
によって確立された。得られた結果を、２５μMにおけ
る阻害率（％）およびＩＣ50（μM）の形で、以下の表
１に示す。 ２．本発明化合物がコレステリルエステルの形成を阻害
し、それによってリンパ系および最終的には血流へのコ
レステロールの同化作用を妨害し予防する能力は、これ
ら化合物を、緩衝化コレステロールエステラーゼ（（EC
3.1.1.13）シグマ・カンパニー（Sigma Company），セ
ントルイス，ミズーリ州，米国，No.C-1892，ウシ膵臓
由来）の存在下、コレステロールおよびオレイン酸の混
合物と共に、３７℃でインキュベートし、形成されたエ
ステルの量を、フィールド（Field）の方法（ジャーナ
ル・オブ・リピッド・リサーチ（J. of Lipid Researc
h），25巻，389頁（1984年））に従って測定することに
よって確立された。エステル形成を半分阻害する試験化
合物の濃度（ＩＣ50（μM））を以下の表１に示す。
【０１１８】インビボでのコレステロール吸収に関する
研究は、正常なラットについて、プロピレングリコール
およびオリーブ油中の試験化合物を経口投与した後、プ
ロピレングリコールおよびオリーブ油中の[４-14Ｃ]コ
レステロールを経口投与すること以外は、カイエン（Ca
yen）らの方法（ジャーナル・オブ・リピッド・リサー
チ（J．of Lipid Research），20巻，162頁（1979
年））に従って実施した。血清の放射活性を、投与の６
時間後に測定した。この研究の結果を、表記の投与量に
おける対照と比較した減少率（％）として、以下の表１
に示す。
研究は、正常なラットについて、プロピレングリコール
およびオリーブ油中の試験化合物を経口投与した後、プ
ロピレングリコールおよびオリーブ油中の[４-14Ｃ]コ
レステロールを経口投与すること以外は、カイエン（Ca
yen）らの方法（ジャーナル・オブ・リピッド・リサー
チ（J．of Lipid Research），20巻，162頁（1979
年））に従って実施した。血清の放射活性を、投与の６
時間後に測定した。この研究の結果を、表記の投与量に
おける対照と比較した減少率（％）として、以下の表１
に示す。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】このように、代表的な本発明化合物は、血
液中へのコレステロール吸収を低減し、それゆえアテロ
ーム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂
血症などのコレステロール吸収の低減が望まれる疾患の
治療に用いることができる。本発明化合物を抗高コレス
テロール血症薬として治療に用いる際の投与条件は、選
択された特定の化合物だけでなく、患者の年齢、治療す
る疾患の重篤度や性質によって様々である。治療は、よ
り低い用量から開始するべきであり、必要であれば、そ
の後の投薬量を増大させて、所望の効果を得るようにす
る。一般的に、本発明化合物は、最も望ましくは、いか
なる有害または有毒な副作用を起こすことなく効果的な
結果を一般的に与える濃度で投与される。前記の表１に
示した代表的な本発明化合物の抗高コレステロール血症
薬としてのインビボ効力に基づき、初期の投薬は約０.
５〜６mg/kgで始めるが、計画的な最大用量は約１００m
g/kgである。好ましい投薬量の範囲は約１〜５０mg/kg
である。
液中へのコレステロール吸収を低減し、それゆえアテロ
ーム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂
血症などのコレステロール吸収の低減が望まれる疾患の
治療に用いることができる。本発明化合物を抗高コレス
テロール血症薬として治療に用いる際の投与条件は、選
択された特定の化合物だけでなく、患者の年齢、治療す
る疾患の重篤度や性質によって様々である。治療は、よ
り低い用量から開始するべきであり、必要であれば、そ
の後の投薬量を増大させて、所望の効果を得るようにす
る。一般的に、本発明化合物は、最も望ましくは、いか
なる有害または有毒な副作用を起こすことなく効果的な
結果を一般的に与える濃度で投与される。前記の表１に
示した代表的な本発明化合物の抗高コレステロール血症
薬としてのインビボ効力に基づき、初期の投薬は約０.
５〜６mg/kgで始めるが、計画的な最大用量は約１００m
g/kgである。好ましい投薬量の範囲は約１〜５０mg/kg
である。
【０１２１】一般式（I）で示される化合物は、錠剤や
カプセル剤などの経口投与形態に処方することができ
る。これら化合物は、単独で、あるいは、従来の担体と
組み合わせて投与することができる。従来の担体として
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワッ
クス、カカオ脂などが挙げられる。さらに、希釈剤、香
味剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩
壊剤などを用いてもよい。前記化合物は、必要に応じて
他の担体を用いて、被包化してもよい。いかなる場合に
も、前記の固形および液状組成物における活性成分の割
合は、少なくとも経口投与に際して該組成物に所望の活
性を付与するのに充分なものであればよい。前記化合物
は非経口的に注射してもよい。この場合、前記化合物は
他の溶質を含む無菌溶液の形態で用いられる。他の溶質
としては、例えば、溶液を等張性にするのに充分な食塩
水やグルコースが挙げられる。
カプセル剤などの経口投与形態に処方することができ
る。これら化合物は、単独で、あるいは、従来の担体と
組み合わせて投与することができる。従来の担体として
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワッ
クス、カカオ脂などが挙げられる。さらに、希釈剤、香
味剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩
壊剤などを用いてもよい。前記化合物は、必要に応じて
他の担体を用いて、被包化してもよい。いかなる場合に
も、前記の固形および液状組成物における活性成分の割
合は、少なくとも経口投与に際して該組成物に所望の活
性を付与するのに充分なものであればよい。前記化合物
は非経口的に注射してもよい。この場合、前記化合物は
他の溶質を含む無菌溶液の形態で用いられる。他の溶質
としては、例えば、溶液を等張性にするのに充分な食塩
水やグルコースが挙げられる。
【０１２２】
【発明の効果】本発明によれば、ＣＥＨおよび／または
ＡＣＡＴを阻害し、コレステロール吸収を低減する新規
なトリスカルバミン酸エステルが得られる。この新規化
合物を有効成分とする医薬組成物は、アテローム性動脈
硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂血症などの
コレステロール吸収の低減が望まれる疾患の治療に有用
である。
ＡＣＡＴを阻害し、コレステロール吸収を低減する新規
なトリスカルバミン酸エステルが得られる。この新規化
合物を有効成分とする医薬組成物は、アテローム性動脈
硬化症、家族性高コレステロール血症、高脂血症などの
コレステロール吸収の低減が望まれる疾患の治療に有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 405/14 ２１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:46 221:20） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:46 221:20 307:91） (72)発明者 ドナルド・ピーター・ストライク アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セ ント・デイビス、イワン・アベニュー445 番 (72)発明者 クリスタ・マリー・ラクレアー アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、アーズレイ・コート54番
Claims (15)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、ｐは０、１、２、３または４；Ｚは-Ａr1、-Ａ
r1-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｓ-Ａr2、 【化２】 -Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ｏ-Ａ
r2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＲ6＝Ｃ
Ｒ6)1-3-Ａr2または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここで、Ｒ6は
水素またはＣ1-Ｃ8アルキル；Ｒ7は水素、Ｃ1-Ｃ8アル
キル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまたはＣ1-Ｃ8アルコ
キシカルボニル；Ａr1およびＡr2は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフ
ラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニ
ル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ
トリアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルまた
はフルオレニルから選択され、また、Ａr1およびＡr
2は、独立して、必要に応じて、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-Ｃ20アルキ
ル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1
-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アルキ
ル)-、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アルキル)-Ｏ-、
トリフルオロメチル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ
3-Ｃ8シクロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、モノまた
はジＣ1-Ｃ20アルキルアミノカルボニル、テトラゾリ
ル、-ＯＨ、-(ＣＨ2)1-6-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ2または-
(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8はＣ1-Ｃ20アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニルまたはＣ1-Ｃ20アルコ
キシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ20アルキル；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は介在する窒素原子と一緒にな
って式： 【化３】 （式中、ｑは０、１または２；ｒは１または２；ｕは
０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；Ｘは-Ｏ-、-
Ｓ-、-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル
またはベンジル）または-ＣＲ12Ｒ13-（ここで、Ｒ12は
Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ
1-Ｃ20アルキルカルボニルオキシ、Ａr1または-(ＣＨ2)
1-10-Ａr1；Ｒ13はＨまたはＣ1-Ｃ20アルキル；あるい
は、Ｒ12およびＲ13は介在する炭素原子と一緒になって
３〜８員炭素環を形成する）））で示されるヘテロ環を
形成する；Ａは、１〜６個のオレフィン性および/また
はアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽和また
は不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；式： 【化４】 （式中、ｍおよびｎは１〜１９；ｍ＋ｎは２〜２０；Ｗ
は-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ14は水素、Ｃ
1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ
20アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択され
る基）で示される基；式： 【化５】 （式中、ｂおよびｃは１〜２０；ｂ＋ｃは１〜２０；Ｙ
は、 【化６】 （式中、Ｒ15はＨ、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキ
ルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベ
ンジル）からなる群から選択される）で示される基；か
ら選択される橋状基であるか、あるいは、 ＡはＲ3および介在する窒素原子と一緒になって式： 【化７】 （式中、ｓは０、１、２、３または４；ｔは０〜１５；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルオキ
シまたは-(ＣＨ2)0-6ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＣ1-
Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはＣ1-
Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1-Ｃ8アル
キル））で示されるヘテロ環部分を形成する；Ｒ1およ
びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8
アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、ヒドロキ
シ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルオキシまたは-
(ＣＨ2)0-6-ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＣ1-Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはＣ1-Ｃ8アルキ
ルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1-Ｃ8アルキル）；
Ｒ3はＨ、Ｃ1-Ｃ8アルキルまたはＣ7-Ｃ15アリールアル
キル（ここで、アリールは、必要に応じて、Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル基で置換されたフェニルであるか、あるいはＡと
結合して前記のヘテロ環を形成する）；Ｒ4およびＲ
5は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ2-Ｃ20ア
ルケニル、Ｃ3-Ｃ10シクロアルキル、-(ＣＨ2)1-20-(Ｃ
3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ2)1-20Ａｒ1、または-(Ｃ
Ｈ2)1-20ＮＲ20Ｒ21（ここで、Ｒ20はＣ1-Ｃ20アルキ
ル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニ
ル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベンジル；Ｒ
21は水素またはＣ1-Ｃ20アルキル（ここで、Ａｒ1は前
記と同意義））であるか、あるいはＲ4およびＲ5は介在
する窒素原子と一緒になって式： 【化８】 （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ10およびＸは前記と同意義）で
示されるヘテロ環式部分を形成する）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｚが-Ａｒ1、-Ａｒ1-Ａｒ2、-Ａｒ1-Ｏ-
Ａｒ2、-Ａｒ1-Ｓ-Ａｒ2、 【化９】 -Ａｒ1-(ＣＨ2)1-20-Ａｒ2、-Ａｒ1-(ＣＨ2)1-20-Ｏ-Ａ
ｒ2、-Ａｒ1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａｒ2、-Ａｒ1-(ＣＲ6＝
ＣＲ6)1-3-Ａｒ2（ここで、Ｒ6はＨまたはＣ1-Ｃ8アル
キル、あるいは-Ａｒ1-ＮＲ7-Ａｒ2（ここで、Ｒ7は水
素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまた
はＣ1-Ｃ8アルキコシカルボニル；Ａｒ1およびＡｒ
2は、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニ
ル、ジベンゾフラニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾ
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベン
ズイミダゾリルまたはフルオレニルから選択される）；
Ａｒ1およびＡｒ2は、必要に応じて、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-Ｃ8アル
キル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、トリフ
ルオロメチル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロ
アルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ8
アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルオ
キシ、-ＮＨ2、-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8は
Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまたはＣ
1-Ｃ8アルコキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ8
アルキル）によって置換されていてもよい）である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａが、１〜６個のオレフィ性および／ま
たはアセチレン性不飽和部分を有していてもよい飽和ま
たは不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素直鎖または分岐鎖；式： 【化１０】 （式中、ｍおよびｎは１〜１９；ｍ＋ｎは２〜２０；Ｗ
は-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ14は水素、Ｃ
1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ8
アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択される
基）で示される基；式： 【化１１】 （式中、ｂおよびｃは１〜２０；ｂ＋ｃは１〜２０；Ｙ
は、 【化１２】 からなる群から選択される）から選択される橋状基であ
るか、あるいはＡはＲ3および介在する窒素原子と一緒
になって式： 【化１３】 （式中、ｓは０、１、２または３；ｔは０〜１５）で示
されるヘテロ環部分を形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、Ｃ1-
Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアル
キル、-(ＣＨ2)1-10-(Ｃ3-Ｃ10シクロアルキル)、-(Ｃ
Ｈ2)1-10Ａｒ1または-(ＣＨ2)1-10-ＮＲ20Ｒ21（ここ
で、Ｒ20はＣ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ1-
Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル
またはベンジル；Ｒ21は水素またはＣ1-Ｃ8アルキル）
であるか、あるいはＲ4およびＲ5が介在する窒素原子と
一緒になって式： 【化１４】 （式中、ｑは０、１または２；ｒは１または２；ｕは
０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；Ｘは-Ｏ-、-
Ｓ-または-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11は水素、Ｃ1-Ｃ8アル
キルまたはベンジル）であるか、あるいはＸはＣＲ12Ｒ
13（ここで、Ｒ12は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ；Ｒ13は水素またはＣ1-Ｃ8アル
キル；あるいは、Ｒ12およびＲ13は介在する炭素原子と
一緒になって３〜８員炭素環を形成する）））で示され
るヘテロ環部分を形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式： 【化１５】 （式中、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１と同意義）
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項６】 式： 【化１６】 （式中、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１と同意義）
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項７】 Ａｒ1がフェニルまたはナフチルである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｚが４-フェノキシフェニルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項９】 ４-[６-(ヘキシルカルバモイルオキシ)
ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン
酸４-フェノキシフェニルエステルである請求項８記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カル
ボン酸６-{[１-(４-フェノキシフェノキシカルボニル)
ピペリジン-４-オキシカルボニル]アミノ}ヘキシルエス
テルである請求項８記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項１１】 ４-[６-(ジヘキシルカルバモイルオキ
シ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボ
ン酸４-フェノキシフェニルエステル、 ４-[６-(ピペリジン-１-カルボニルオキシ)ヘキシルカ
ルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノ
キシフェニルエステル、 ４-[６-ジベンジルカルバモイル)ヘキシルカルバモイル
オキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニ
ルエステル、 ４-[１２-(ヘキシルカルバモイルオキシ)ドデシルカル
バモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキ
シフェニルエステル、 ４-{６-[４-(２,２-ジメチルプロピル)ベンジル)ヘプチ
ルカルバモイルオキシ]ヘキシルカルバモイルオキシ}ピ
ペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェニルエステ
ル、 (Ｚ)-４-[６-(オクタデカ-９-エニルカルバモイルオキ
シ)ヘキシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボ
ン酸４-フェノキシフェニルエステル、 (Ｚ)-４-[１２-(オクタデカ-９-エニルカルバモイルオ
キシ)ドデシルカルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カル
ボン酸４-フェノキシフェニルエステル、 ４-[６-(ヘキシルカルバモイルオキシ)プロピルカルバ
モイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシ
フェニルエステル、 ４-[９-(ノニルカルバモイルオキシ)プロピルカルバモ
イルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフ
ェニルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(４-フェノキシフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-
オキシカルボニル]アミノ}プロピルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(４-ニトロフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-オキ
シカルボニル]アミノ}ヘキシルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(ジベンゾフラン-２-イルオキシカルボニル)ピペリジン
-４-イル]オキシカルボニルアミノ}ヘキシルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(４-フェニルフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-オ
キシカルボニル]アミノ}ヘキシルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(４-ペンチルフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-オ
キシカルボニル]アミノ}ヘキシルエステル、 ４-[４-(ヘキシルカルバモイルオキシメチル)ベンジル
カルバモイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェ
ノキシフェニルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(３-フェノキシフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-
オキシカルボニル]アミノ}ヘキシルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-
(４-ベンジルフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-イ
ルオキシカルボニル]アミノ}ヘキシルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸１-[１-(４
-フェノキシフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-イル
オキシカルボニル]ピペリジン-４-イルエステル、 ４-[４-(４-フェニルブチルカルバモイルオキシ)ピペリ
ジン-１-カルボニルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸
４-フェノキシフェニルエステル、 ４-(４-ヘキシルカルバモイルシクロヘキシルカルバモ
イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフ
ェニルエステル、 ４-[６-(ヘキシルカルバモイルオキシ)ヘキシルカルバ
モイルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-シクロヘキ
シルフェニルエステル、 ８-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸４-{[１-
(４-フェノキシフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-
カルボニル]アミノ}シクロヘキシルエステル、 ４-(４-ヘキシルカルバモイルピペリジン-１-カルボニ
ルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフェ
ニルエステル、および ４-{４-[(ヘキシルカルバモイルオキシ)メチル](シクロ
ヘキシルメチルカルバモイル)オキシ}ピペリジン-１-カ
ルボン酸４-フェノキシフェニルエステルからなる群か
ら選択される請求項８記載の化合物。 - 【請求項１２】 医薬上許容される担体および治療上効
果的な量の式： 【化１７】 （式中、ｐは０、１、２、３または４； Ｚは-Ａr1、-Ａr1-Ａr2、-Ａr1-Ｏ-Ａr2、-Ａr1-Ｓ-Ａr
2、 【化１８】 -Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＨ2)1-20-Ｏ-Ａ
r2、-Ａr1-Ｏ-(ＣＨ2)1-20-Ａr2、-Ａr1-(ＣＲ6＝Ｃ
Ｒ6)1-3-Ａr2または-Ａr1-ＮＲ7-Ａr2（ここで、Ｒ6は
水素またはＣ1-Ｃ8アルキル；Ｒ7は水素、Ｃ1-Ｃ8アル
キル、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルまたはＣ1-Ｃ8アルコ
キシカルボニル；Ａr1およびＡr2は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフ
ラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インデニ
ル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ
トリアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルまた
はフルオレニルから選択され、また、Ａr1およびＡr
2は、独立して、必要に応じて、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-Ｃ20アルキ
ル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1
-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アル
キル)-、Ｃ1-Ｃ20アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ20アルキル)-Ｏ
-、トリフルオロメチル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニ
ル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキル
カルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、モ
ノまたはジＣ1-Ｃ20アルキルアミノカルボニル、テトラ
ゾリル、-ＯＨ、-(ＣＨ2)1-6-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ2また
は-(ＣＨ2)1-6-ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8はＣ1-Ｃ20アル
キル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニルまたはＣ1-Ｃ20アル
コキシカルボニル；Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ20アルキ
ル；あるいは、Ｒ8およびＲ9は介在する窒素原子と一緒
になって式： 【化１９】 （式中、ｑは０、１または２；ｒは１または２；ｕは
０、１または２；Ｒ10はＣ1-Ｃ8アルキル；Ｘは-Ｏ-、-
Ｓ-、-ＮＲ11-（ここで、Ｒ11はＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル
またはベンジル）または-ＣＲ12Ｒ13-（ここで、Ｒ12は
Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ
1-Ｃ20アルキルカルボニルオキシ、Ａr1または-(ＣＨ2)
1-10-Ａr1；Ｒ13はＨまたはＣ1-Ｃ20アルキル；あるい
は、Ｒ12およびＲ13は介在する炭素原子と一緒になって
３〜８員炭素環式環を形成する））；Ａは、１〜６個の
オレフィン性および/またはアセチレン性不飽和部分を
有していてもよい飽和または不飽和のＣ1-Ｃ20炭化水素
直鎖または分岐鎖；式： 【化２０】 （式中、ｍおよびｎは１〜１９；ｍ＋ｎは２〜２０；Ｗ
は-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ14-（ここで、Ｒ14は水素、Ｃ
1-Ｃ20アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ
20アルコキシカルボニルまたはベンジル）から選択され
る基）で示される基；式： 【化２１】 （式中、ｂおよびｃは１〜２０；ｂ＋ｃは１〜２０；Ｙ
は、 【化２２】 （式中、Ｒ15はＨ、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ20アルキ
ルカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベ
ンジル）からなる群から選択される）で示される基から
選択される橋状基であるか；あるいは、 ＡはＲ3および介在する窒素原子と一緒になって式： 【化２３】 （式中、ｓは０、１、２、３または４；ｔは０〜１５；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルオキ
シまたは-(ＣＨ2)0-6ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＣ1-
Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはＣ1-
Ｃ8アルキルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1-Ｃ8アル
キル））で示されるヘテロ環部分を形成する；Ｒ1およ
びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ1-Ｃ8
アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニル、ヒドロキ
シ、シアノ、Ｃ1-Ｃ8アルキルカルボニルオキシまたは-
(ＣＨ2)0-6-ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＣ1-Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニルまたはＣ1-Ｃ8アルキ
ルカルボニル；Ｒ19は水素またはＣ1-Ｃ8アルキル）；
Ｒ3はＨ、Ｃ1-Ｃ8アルキルまたはＣ7-Ｃ15アリールアル
キル（ここで、アリールは、必要に応じて、Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル基で置換されたフェニルであるか、あるいはＡと
結合して前記のヘテロ環を形成する）；Ｒ4およびＲ
5は、独立して、水素、Ｃ1-Ｃ20アルキル、Ｃ2-Ｃ20ア
ルケニル、Ｃ3-Ｃ10シクロアルキル、-(ＣＨ2)1-20-(Ｃ
3-10シクロアルキル)、-(ＣＨ2)1-20Ａｒ1、または-(Ｃ
Ｈ2)1-20ＮＲ20Ｒ21（ここで、Ｒ20はＣ1-Ｃ20アルキ
ル、Ｃ2-Ｃ20アルケニル、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボニ
ル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニルまたはベンジル；Ｒ
21は水素またはＣ1-Ｃ20アルキル（ここで、Ａｒ1は前
記と同意義））であるか、あるいはＲ4およびＲ5は介在
する窒素原子と一緒になって式： 【化２４】 （式中、ｒ、ｑ、ｕ、Ｒ10およびＸは前記と同意義）で
示されるヘテロ環式部分を形成する）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩からなる哺乳類のコレス
テロール吸収を低減する医薬組成物。 - 【請求項１３】 使用する治療上効果的な化合物が、４
-[６-(ヘキシルカルバモイルオキシ)ヘキシルカルバモ
イルオキシ]ピペリジン-１-カルボン酸４-フェノキシフ
ェニルエステルまたはその医薬上許容される塩である請
求項１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 使用する治療上効果的な化合物が、８
-アザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸６-{[１-(４-
フェノキシフェノキシカルボニル)ピペリジン-４-オキ
シカルボニル]アミノ}ヘキシルエステルまたはその医薬
上許容される塩である請求項１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 使用する治療上効果的な化合物が、請
求項１１記載の化合物群から選択される請求項１２記載
の医薬組成物。
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| CA2128116A1 (en) | 1995-01-22 |
| US5952354A (en) | 1999-09-14 |
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