HU216790B - Koleszterin abszorpcióját gátló hatású trisz(karbaminsav-észter)-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Koleszterin abszorpcióját gátló hatású trisz(karbaminsav-észter)-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU216790B
HU216790B HU9402108A HU9402108A HU216790B HU 216790 B HU216790 B HU 216790B HU 9402108 A HU9402108 A HU 9402108A HU 9402108 A HU9402108 A HU 9402108A HU 216790 B HU216790 B HU 216790B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alkyl
piperidinecarboxylate
phenoxyphenyl
mmol
Prior art date
Application number
HU9402108A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402108D0 (en
HUT70942A (en
Inventor
Thomas Joseph Commons
Christa Marie Laclair
Donald Peter Strike
Original Assignee
American Home Products Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp. filed Critical American Home Products Corp.
Publication of HU9402108D0 publication Critical patent/HU9402108D0/hu
Publication of HUT70942A publication Critical patent/HUT70942A/hu
Publication of HU216790B publication Critical patent/HU216790B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általánős képletű vegyületek – a képletben Zjelentése fenilcsőpőrt, amely adőtt esetben nitrőcsőpőrttal, 1–szénatőmős alkilcsőpőrttal, 3–8 szénatőmős ciklőalkilcsőpőrttal lehetszűbsztitűálva, dibenzőfűranil-csőpőrt, fenil-O-fenil- sőpőrt, fenil-fenil-csőpőrt, fenil-(1–7 szénatőmős alkil)-fenil-csőpőrt; p értéke1–3; R3 jelentése hidrőgénatőm; A jelentése 1–14 szénatőmősalkiléncsőpőrt, (1–7 szénatőmős alkil)-fenil-(1–7 szénatőmős alkil)-csőpőrt, (b) képletű ciklőalkilcsőpőrt vagy (1–7 szénatőmős alkil)-(3–8 szénatőmős ciklőalkil)-( –7 szénatőmős alkil)-csőpőrt, vagy R3 ésA a közbezárt nitrőgénatőmmal együtt (n) általánős képletű csőpőrtőtalkőthat, ahől s értéke 1–3; R4 jelentése hidrőgénatőm, 1–14szénatőmős alkilcsőpőrt vagy fenil-(1–7 szénatőmős alkil)-csőpőrt; R5jelentése 1–14 szénatőmős alkilcsőpőrt, 1–20 szénatőmősalkenilcsőpőrt, fenil-(1–7 szénatőmős alkil)-csőpőrt, amely afenilcsőpőrtőn 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrttal szűbsztitűálva lehet; vay R4 és R5 a közbezárt nitrőgénatőmmal együtt (a) általánős képletűcsőpőrtőt alkőthat, ahől r és q értéke együtt 1–3, és X jelentése–CR12R13, ahől R12 és R13 jelentése azőnősan hidrőgénat m, vagy aközbezárt szénatőmmal együtt 3–7 tagú telített karbőciklűsős gyűrűtalkőt – és gyógyászatilag elfőgadható sóik gátőlják a CEH és/vagy ACATenzimeket in vitrő, és gátőlják a kőleszterin abszőrpcióját, fentihatásűk révén gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalm zhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 216 790 Β
R3 és A a közbezárt nitrogénatommal együtt (n) általános képletű csoportot alkothat, ahol s értéke 1-3;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;
R5 jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport, 1-20 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos alkilj-csoport, amely a fenilcsoporton 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkothat, ahol r és q értéke együtt 1-3, és X jelentése -CR12R13, ahol R12 és R13 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatommal együtt 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkot és gyógyászatilag elfogadható sóik gátolják a CÉH és/vagy ACAT enzimeket in vitro, és gátolják a koleszterin abszorpcióját, fenti hatásuk révén gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az exogén koleszterin átészterezésében és abszorpciójában a koleszterin-észter-hidroláz és az acil-CoA-koleszterin acil-transzferáz játszik szerepet. Kimutatták, hogy a CÉH eltávolítása a pankreász nedvből a koleszterin véráramba való felvételének 80%-os csökkenését okozza patkányokban [Hoisie, J. Bioi. Chem. 262, 260-264 (1987)]. Ezenkívül számos kutatási irányból jelezték, hogy az ACAT kulcsszerepet játszhat a koleszterin intesztinális abszorpciójában [DeVries és munkatársai, J. Med. Chem. 29,1131 (1986)]. Jól dokumentált a kapcsolat a szérum magas koleszterinkoncentrációja és a szívkoszorúér-betegségek között; fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek arterioszklerózis, családi hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia és hasonló betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány 5-7 tagú azacikloalkanolok, különösen a 4-piperidinol új karbaminsav-észtereire vonatkozik, amelyek gátolják a koleszterin abszorpcióját a bélrendszerből és vizsgálataink szerint gátolják a koleszterin-észter-hidroláz (CÉH) és/vagy acil-CoA-koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) enzimeket. Hasonló szerkezetű vegyületeket a WO-A-93/13067 számú közzétételi iratban ismertetnek, ezekből azonban hiányzik a találmány szerinti vegyületekben meglévő, -N(R3)-A-O-C(=O) általános képletű molekularész.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű új CÉH/ACAT inhibitorokra - a képletben Z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzofuranil-csoport, fenil-O-fenil-csoport, fenil-fenil-csoport, fenil-(l - 7 szénatomos alkil)-fenil-csoport;
p értéke 1-3;
R3 jelentése hidrogénatom;
A jelentése 1-14 szénatomos alkiléncsoport, (1-7 szénatomos alkil)-fenil-( 1 -7 szénatomos alkilj-csoport, (b) képletű cikloalkilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkil)-(3-8 szénatomos cikloalkil)-(l -7 szénatomos alkilj-csoport, vagy
R3 és A a közbezárt nitrogénatommal együtt (n) általános képletű csoportot alkothat, ahol s értéke 1-3;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkiljcsoport;
R5 jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport, 1-20 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos alkilj-csoport, amely a fenilcsoporton 1 -7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkothat, ahol r és q értéke együtt 1-3, és X jelentése -CR12R13, ahol R12 és R13 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatommal együtt 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkot valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány szerinti új vegyületek leírásában alkilcsoport alatt elágazó vagy egyenes szénláncú szénhidrogén-csoportokat; és alkenilcsoport alatt elágazó vagy egyenes szénláncú alkéneket értünk, amelyek 1 -3 kettős kötést tartalmaznak. Gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a savaddíciós sók, amelyeket a találmány szerinti bázikus vegyületekből és egy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savból, például sósavból, kénsavból, foszforsavból, ecetsavból, maleinsavból, fumársavból, borostyánkősavból, citromsavból, borkősavból, metánszulfonsavakból és hasonlókból képezhetünk szokásos módon; és a bázikus sók, amelyeket egy találmány szerinti savas vegyületből és gyógyászatilag elfogadható fém-kationokból, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumionból képezhetünk szokásos módon, valamint az ammóniumsók és az aminsók, például a trietil-amin-só vagy a kvatemer sók, amelyeket a találmány szerinti bázikus vegyületekből gyógyászatilag elfogadható alkil- vagy aralkil-halogenidekkel, például metil-bromiddal vagy benzil-bromiddal képezhetünk szokásos módon. A találmány szerinti vegyületeket bizonyos esetekben szolvát vagy hidrát formában izolálhatjuk. Magától értetődő, hogy a vegyület neve ezekre az egyszerű szolvátokra is utal.
A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy hidroxilszármazék köztiterméket foszgénnel vagy egy foszgénnel ekvivalens vegyülettel reagáltatunk, majd megfelelő amint vagy aminhidrokloridot adunk hozzá bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben. Előnyös foszgén ekvivalens a 4-nitro-fenil2
HU 216 790 Β klór-formiát, és a legelőnyösebb oldószerek a metilénklorid, kloroform és dimetil-formamid. Adott esetben egy izocianátot vagy karbamoil-kloridot közvetlenül előállíthatunk és reagáltathatunk az alkohollal a kívánt karbamátok előállítására, amelyet a II. reakcióvázlatban ismertetünk. Előnyös szintetikus utat az I. reakcióvázlattal szemléltetünk.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a (6) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 2, és az előnyös vegyületek ennek következtében az (1-2) általános képlettel rendelkeznek.
Az előnyös (8) általános képletű piperidin-dikarbamáttal szemléltetjük egy izocianát alkalmazását a találmány szerinti vegyületek előállításában, a II. reakcióvázlat szerinti eljárással.
A III. reakcióvázlattal szemléltetünk egy egyszerű szintetikus eljárást az (1-2) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására egy (14) általános képletű közös intermedierből, amelyben a Z-maradékot kell változtatni. AIII. reakcióvázlatban szereplő képletekben az egyszerűség kedvéért A jelentése -(CH2)6- és -NR4R5 jelentése 8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-csoport. Z különféle, a szerves szintézisekben ismerten alkalmazott eljárásokkal aktiválható. Egy ilyen eljárást a III. reakcióvázlatban szemléltetünk. A Z klór-formiátkénti aktiválására egy másik eljárást a 26. példában mutatunk be.
A fenti I—III. reakcióvázlatban szemléltetett eljárások során abban az esetben, ha a jelenlévő hidroxil-, amino- vagy karboxilszubsztituensek nem vesznek részt a karbamát kialakítását szolgáló reakcióban, ezeket a hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoportokat eltávolítható védőcsoporttal védhetjük. A védett forma ajánlatos abban az esetben, ha a hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoport egyébként nemkívánatos reakcióban venne részt. A hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoportok számára megfelelő védőcsoportok a szakirodalomból ismertek [J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973) és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1981)]. A védőcsoportokat az eljárás egy megfelelő, későbbi fázisában eltávolíthatjuk a találmány szerinti végtermékek szintézise során.
Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány szerinti vegyületek és köztitermékeik szintézisét a korlátozás szándéka nélkül. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek egyéb eljárásokkal is előállíthatok. A kiindulási anyagok vagy köztitermékek kereskedelmi forgalomból hozzáférhetők, vagy szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
1. példa (4-Nitro-fenil)-(4-fenoxi-fenil)-karbonát g (0,27 mól) 4-fenoxi-fenol és 22 ml (0,27 mól) piridin 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 54 g (0,27 mól) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 M sósavoldattal kétszer, és telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 94,86 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/diizopropil-éterből átkristályosítunk. 69,13 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, halvány, sárgásbarna, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 113-115 °C.
Elemanalízis eredmények a C19H13NO6 összegképlet alapján:
számított: C=64,96%, H=3,73%, N=3,99%; talált: C=64,63%, H=3,89%, N=3,93%.
2. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-hidroxi-l-piperidin-karboxilát g (0,13 mól) 1. példa szerint előállított karbonát 250 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában, 3 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 14,3 g (0,14 mól) 4-hidroxipiperidin és 19,7 ml (0,14 mól) trietil-amin 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer és telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 39,27 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropiléter/metanol elegyből átkristályosítunk. 31,78 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 130-133 °C.
Elemanalízis eredmények a ClgHi9NO4 összegképlet alapján:
számított: C=69,00%, H=6,ll%, N=4,47%; talált: C = 68,90%, H=6,18%, N=4,45%.
3. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[(4-nitro-fenoxi)-karbonil-oxi]1-piperidin-karboxilát g (80 mmol) 2. példa szerint előállított alkohol és 6,4 ml (80 mmol) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk
16,1 g (80 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonátoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 37,3 g törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk. 26,4 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, törtfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 108-109 °C.
Elemanalízis eredmények a C25H22N2Og összegképlet alapján:
számított: C=62,76%, H=4,63%, N=5,86%; talált: C=62,99%, H=4,53%, N=5,85%.
HU 216 790 Β
4. példa (4-Fenoxi-feml)-4-[(6-hidroxi-hexil)-aminokarbonil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
65,5 ml (0,47 mól) trietil-amin és 13,2 g (0,11 mól)
6-amino-hexanol 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 45,0 g (0,09 mól) 3. példa szerinti karbonát 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 47,0 g törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/diizopropiléter elegyből átkristályosítunk. 35,5 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 69-72 °C.
Elemanalízis eredmények a C22H32N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=65,77%, H=7,07%, N=6,14%; talált: C=65,49%, H=7,05%, N=5,85%.
5. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-(4-nitro-fenoxi-karboniloxi)-hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát 40,0 g (88 mmol) 4. példa szerint előállított alkohol és 7,1 ml (88 mmol) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 17,7 g (88 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonátoldattal többször extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 54,9 g törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk. 51,6 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 117-120 °C.
Elemanalízis eredmények a C32H35N3O10 összegképlet alapján:
számított: C=61,83%, H=5,68%, N=6,76%; talált: C=61,01%, H=5,65%, N=6,66%.
6. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-(hexil-karbamoil-oxi)-hexilkarbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
35,0 g (56 mmol) 5. példa szerint előállított vegyület 400 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 8,9 ml (67 mmol) hexil-amin és 39,2 ml (281 mmol) trietil-amin 400 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis (TLC) szerint befejeződik. Amennyiben szükséges, a reakció teljes mértékű lejátszódásához újabb hexil-amin és trietil-amin mennyiségeket adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátriumkarbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 30,9 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 27,6 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 79-80 °C.
Elemanalízis eredmények a C32H45N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=65,84%, H=7,77%, N=7,20%; talált: C=65,83%, H=7,80%, N=7,13%.
7. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-(dihexil-karbamoil-oxi)hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 900 μΐ (3,9 mmol) dihexil-amin és 2,7 ml (16 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jégfürdőn körülbelül 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,35 g sárga olajat kapunk, amelyet 230 g szilikagélen, (230-400 mesh) kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 10% etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 1,90 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.
MS m/e 668 (M+H)+.
Elemanalízis eredmények a C38H57N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=68,34%, H=8,60%, N=6,29%; talált: C=68,63%, H=8,69%, N=6,30%.
8. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-(piperidin-l-il-karbonil-oxi)hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát, 0,38 ml (3,9 mmol) piperidin és 2,2 ml (16 mmol) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,76 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk, 0,85 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 92-93 °C.
Elemanalízis eredmények a C3iH4)N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=65,59%, H=7,28%, N=7,40%; talált: C=65,49%, H=7,32%, N=7,ll%.
HU 216 790 Β
9. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-(dibenzil-karbamoil-oxi)hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 0,74 ml (3,9 mmol) dibenzilamin és 2,2 ml (16 mmol) trietil-amin 50 ml kloroformmal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,30 g barna olajat kapunk, amelyet 250 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 1,56 g olajat kapunk, amelyet diizopropiléterből átkristályosítunk. 1,16 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk, diizopropil-éterát formájában, kristályos anyagként, olvadáspontja 68-70 °C.
Elemanalízis eredmények a C40H45N3O7-0,lmol diizopropil-éter összegképlet alapján: számított: C=70,68%, H=6,78%, N=6,09%;
talált: C=70,85%, H=6,71%, N=5,87%.
10. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[12-(hexil-karbamoil-oxi)dodecil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát 11,0 g (23 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát, 5,9 g (28 mmol) 12-amino-dodekánsav és 16,0 ml (110 mmol) dietil-amin 300 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, mintegy 70 °C-on 3 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 M sósavoldattal kétszer, vízzel többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,3 g törtfehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást 10% etil-acetát/diklór-metán eleggyel végezve eltávolítjuk a nitro-fenolt, majd a kívánt terméket 5% metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 11,2 g (88%) (4-fenoxi-fenil)-4-(l 1-karboxi-undecil-karbamoil-oxi)- 1-piperidin-karboxilátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 88-90 °C.
Elemanalízis eredmények a C3,H42N2O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,12%, H=7,63%, N=5,05%; talált: C=67,28%, H=7,60%, N=4,80%.
8,0 g (14,4 mmol) fenti lépésben előállított sav 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 14,4 ml (14,4 mmol) 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofúrános BH3 · THF oldatot. A reakcióelegyet jeges fürdő hőmérsékletén 1 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció nem teljes. Újabb 21,6 ml (21,6 mmol) BHj THF oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 60 ml 1 M sósavoldattal hígítjuk, szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 M sósavoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, még egyszer újra mossuk 1 M sósavoldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,43 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 800 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel végezzük, majd diizopropil-éter/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 3,88 g (55%) (4-fenoxi-fenil)4-(l 2-hidroxi-dodecil-karbamoil-oxi)-1 -piperidin-karboxilátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 75-76 °C.
Elemanalízis eredmények a C31H44N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=68,86%, H=8,20%, N=5,18%; talált: C=68,65%, H=8,24%, N=5,09%.
1,00 g (1,86 mmol) fenti lépésben előállított alkohol és 150 μΐ (1,85 mmol) piridin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 0,37 g (1,85 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdő hőmérsékletén 3,5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,26 g fehér, kristályos anyagot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálva tisztítunk, az eluálást 25% etilacetátot tartalmazó hexáneleggyel végezzük. 979 mg (75%) (4-fenoxi-fenil)-4-(12-(4-nitro-fenoxi-karbonil-oxi)- dodecil-karbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilátot kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 96-98 °C.
Elemanalízis eredmények a C38H47N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=64,67%, H=6,71%, N=5,95%; talált: C=64,74%, H=6,67%, N=5,77%.
893 mg (1,27 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 882 μΐ (6,33 mmol) trietil-amin és 200 μΐ (1,51 mmol) 6-hexil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdő hőmérsékletén 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten körülbelül 3 napon át keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 799 mg kristályos, fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilénklorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva tisztítunk. 734 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 98-100 °C.
HU 216 790 Β
Elemanalízis eredmények a C38H57N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=68,34%, H=8,60%, N=6,29%; talált: C=68,33%, H=8,59%, N=6,21%.
11. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[6-{[4-(2,2-dimetil-propil)benzil]-heptil-karbamol-oxi}-hexil-karbamoil-oxi]1-piperidin-karboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát,
1,1 g (3,9 mmol) 4-(2,2-dimetil-propil)-benzil-heptilamin és 2,2 ml (16 mmol) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,73 g világosbarna olajat kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálva tisztítunk, az eluálást 10% etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 2,11 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.
MS m/e 758 (M+H)+.
Elemanalízis eredmények a C45H63N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=71,30%, H=8,38%, N=5,54%; talált: C=71,01%, H=8,34%, N=5,14%.
12. példa {6-[l-(4-Fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperedin-4-iloxi-karbonil-amino]-hexil}-8-aza-spiro[4,5]dekán8-karboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát, 680 mg (3,9 mmol) 8-aza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid és 2,7 ml (19 mmol) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 M sósavoldattal egyszer, és telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,85 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilénklorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 1,0 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 83-85 °C. Elemanalízis eredmények a C35H47N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,61%, H=7,62%, N=6,76%; talált: C=67,83%, H=7,70%, N=6,48%.
13. példa (4-Fenoxi-fenil)-(Z)-4-[6-(oktadec-9-enilkarbamoil-oxi)-hexil-karbamoil-oxi]-1 -piperidinkarboxilát
2,0 g (3,2 mmol) 5. példa szerint előállított karbonát 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fiirdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 1,6 ml (3,9 mmol) oleil-amin és 2,2 ml (16 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához.
A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,65 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást 10% etil-acetát/diklór-metán eleggyel végezzük. 2,02 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 74-76 °C. Elemanalízis eredmények a C44H67N3O7 összegképlet alapján:
számított: C = 70,46%, H=9,00%, N=5,60%; talált: C = 70,01%, H=8,91%, N=5,75%.
14. példa (4-Fenoxi-fenil)-(Z)-4-[12-(oktadec-9-enilkarbamoil-oxi)-dodecil-karbamoil-oxi]-lpiperidin-karboxilát
1,5 g (2,1 mmol) 10. példa szerint előállított karbonát 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 1,0 ml (2,6 mmol) oleil-amin és 1,5 ml (11 mmol) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,19 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. 1,47 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk, kristályos szilárd, anyag formájában, olvadáspontja 83-84 °C. Elemanalízis eredmények a C50H79N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=71,99%, H=9,55%, N=5,04%; talált: C=72,25%, H=9,70%, N=4,98%.
15. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[(3-hidroxi-propil)-aminokarbonil-oxij-l -piperidin-karboxilát
10,0 g (21 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 14,6 ml (100 mmol) trietil-amin és 1,9 ml (25 mmol) 3-amino-propanol 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után az oldatot jeges fürdőn 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, majd telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,23 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterrel eldörzsölünk. 7,56 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 81-83 °C.
Elemanalízis eredmények a C22H36N2O6 összegképlet alapján:
HU 216 790 Β számított: C=63,76%, H=6,32%, N=6,76%; talált: C=63,80%, H=6,40%, N=6,98%.
16. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[3-(hexil-karbamoil-oxi)-propilkarbamoil-oxi] -1 -piperidin-karboxilát
2,0 g (4,8 mmol) 15. példa szerint előállított alkohol,
540 μΐ (3,9 mmol) dietil-amin és 740 mg (5,8 mmol) hexil-izocianát 20 ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, 1 éjszakán keresztül keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció nem teljes. Újabb 610 mg (4,8 mmol) hexil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakció befejeztével az oldatot 1 M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,70 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. 2,10 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 90-92 °C.
Elemanalízis eredmények a C29H39N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=64,31%, H=7,26%, N=7,76%; talált: C=64,38%, H=7,28%, N=7,67%.
17. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[3-(4-nitro-fenoxi-karboniloxi)-propil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát 4,96 g (12 mmol) 15. példa szerint előállított alkohol és 970 μΐ (12 mmol) piridin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,4 g (12 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 30 ml metilénkloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 6,80 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 2,76 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában. Az anyalúgot metilén-klorid/diizopropil-éterből átkristályosítva további 2,02 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 97-100 °C.
Elemanalízis eredmények a C29H29N3O10 összegképlet alapján:
számított: C=60,10%, H=5,04%, N=7,25%; talált: C=59,92%, H=4,92%, N=7,22%.
18. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[3-(nonil-karbamoil-oxi)propil-karbamoil-oxi]-l -piperidin-karboxilát 2,0 g (3,4 mmol) 17. példa szerint előállított karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 760 μΐ (4,1 mmol) nonil-amin és 2,4 ml (17 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátriumkarbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,94 g törtfehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. 1,55 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-91 °C. Elemanalízis eredmények a C32H45N2O7 összegképlet alapján:
számított: 065,84%, H=7,77%, N=7,20%; talált: C=65,72%, H=7,84%, N=7,22%.
19. példa [3-{[l-(4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il] oxi-karbonil]-amino}-propil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát
2,0 g (3,5 mmol) 17. példa szerint előállított karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 750 mg (4,9 mmol) 8-aza-spiro[4,5]dekán és 2,9 ml (21 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel négyszer, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,93 g sárga olajat kapunk, amelyet 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 30-40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az izolált anyagot ezután etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 667 mg (33%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 92-93 °C. Elemanalízis eredmények a C32H41N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=66,30%, H=7,13%, N=7,25%; talált: C=66,35%, H=7,23%, N=7,33%.
20. példa
Benzil-4-hidroxi-l-piperidin-karboxilát
35,3 ml (0,25 mól) benzil-klór-formiát 25 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén 3 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 25 g (0,25 mól) 4-hidroxipiperidin és 34,5 ml (0,25 mól) trietil-amin 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 53,1 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
Elemanalízis eredmények a Cj3H17NO3 összegképlet alapján:
HU 216 790 Β számított: C=66,36%, H=7,28%, N=5,95%; talált: C=65,77%, H=7,18%, N=5,35%.
21. példa
Benzil-4-(4-nitro-fenoxi-karbonil-oxi)-l-piperidmkarboxilát
72,3 g (0,31 mól) 20. példa szerint előállított alkohol és 37,3 ml (0,46 mól) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 2 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 92,8 g (0,46 mól) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 600 ml metilénkloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 M sósavoldattal kétszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja: 118-120°C.
Elemanalízis eredmények a C20H20N2O7 összegképlet alapján:
számított: C=60,00%, H=5,O3%, N=7,00%; talált: 059,82%, H=4,93%, N=7,00%.
22. példa
Benzil-4-(6-hidroxi-hexil-karbamoil-oxi)-lpiperidin-karboxilát
128,826 g (0,322 mól) 21. példa szerint előállított karbonát 450 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 56,6 g (0,483 mól) 6-amino-l-hexanol és 224,2 ml (1,61 mól) trietil-amin 21 metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció nem teljes. Újabb 37,7 g (0,322 mól) 6amino-l-hexanolt és 224,2 ml (1,61 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és a keverést egy éjszakán keresztül folytatjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint ekkor a reakció lejátszódott. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal kétszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 95,0 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában, amely állás közben kristályosodik, olvadáspontja 50-52 °C.
Elemanalízis eredmények a C20H30N2O5 összegképlet alapján:
számított: C=63,47%, H=7,99%, N=7,40%; talált: C=63,68%, H=8,07%, N=7,42%.
23. példa
Benzil-4-[6-(4-nitro-fenoxi-karbonil-oxi)-hexilkarbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát g (0,13 mól) 22. példa szerint előállított alkohol és 10,7 ml (0,13 mól) piridin 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 26,64 g (0,13 mól) (4nitro-fenil)-klór-formiát 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 1 M sósavoldattal kétszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket hexánból átkristályosítjuk. 27,9 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 78-80 °C.
Elemanalízis eredmények a C29H33N3O9 összegképlet alapján:
számított: C=59,66%, H=6,12%, N=7,73%; talált: C=59,32%, H=6,14%, N=7,74%.
24. példa [6- {2-[l-(Benzil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il]-oxikarbonil-atnino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8karboxilát
29,2 g (54 mmol) 23. példa szerint előállított karbonát 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 11,53 g (83 mmol) 8-azaspiro[4,5]dekán és 37,49 ml (269 mmol) trietil-amin 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 26,11 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal egyszer eldörzsölünk. 14,75 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 76-79 °C.
Elemanalízis eredmények a C30H45N3O6 összegképlet alapján:
számított: C=66,27%, H=8,34%, N=7,73%; talált: C=66,16%, H=8,41%, N=7,69%.
25. példa [6-(2-Piperidin-4-il-oxi-karbonil-amino)-hexil]-8aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát
10,00 g (18,4 mmol) 24. példa szerint előállított karbamát és 2,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 150 ml etil-acetáttal készült elegyét szobahőmérsékleten, 3,1 · 105—3,45 105 Pa nyomáson, 18 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort celiten keresztül szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. 7,57 g halványsárga olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
Elemanalízis eredmények a C22H39N3O4 összegképlet alapján:
számított: C=64,52%, H=9,60%, N= 10,26%; talált: C=63,43%, H=9,96%, N= 10,13%.
HU 216 790 Β
26. példa [6-{[l-(4-Nitro-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-iloxi-karbonil] -amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát
1,48 g (7,32 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,00 g (7,32 mmol) 25. példa szerint előállított amin és 5,10 ml (36,6 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keveijük, majd 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,844 g sárga, kristályos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást 30% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 2,195 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 113-114 °C. Elemanalízis eredmények a C29H42N4O8 összegképlet alapján:
számított: C = 60,61%, H=7,47%, N=9,75%; talált: C=60,61%, H=7,47%, N=9,67%.
27. példa (4-Nitro-fenil)-(2-dibenzofuranil)-karbonát
2,5 g (0,136 mól) 2-hidroxi-dibenzofurán és 11 ml (0,136 mól) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 27,4 g (0,136 mól) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán keresztül keverjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve 33,08 g halvány, sárgásbarna színű, szilárd anyagot kapunk. A szűrletet 1 M sósavoldattal egyszer, és telített nátrium-karbonát-oldattal egyszer extraháljuk (emulzió képződik), vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Újabb 14,30 g halvány, sárgásbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-kloriddal kétszer eldöizsölünk. 7,39 g halvány, sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet az eredetileg kapott 33,08 g szilárd anyaggal egyesítünk, és etilén-acetátból átkristályosítunk. 20,23 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk halvány, sárgásbarna, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 183-185 °C. Elemanalízis eredmények a CjgHuNOg összegképlet alapján:
számított: C=65,33%, H=3,17%, N=4,01%; talált: C=65,ll%, H=3,32%, N=3,94%.
28. példa [6- {[l-(Dibenzofurán-2-il-oxi-karbonil)-piperidin4-il]-oxi-karbonil-am ino }-hexil]-8-azaspirof4,5] dekán-8-karboxilát
1,706 g (4,88 mmol) 27. példa szerint előállított karbonát 30 ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 2,00 g (4,88 mmol) 25. példa szerint előállított amin és 3,40 ml (24,4 mmol) trietilamin 30 ml kloroformmal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,03 g törtfehér színű, kristályos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezve. A kapott fehér, szilárd anyagot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 1,3979 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 100-102 °C.
Elemanalízis eredmények a C35H45N3O7 összegképlet alapján:
számított: C = 67,83%, H=7,32%, N=6,78%; talált: C=67,73%, H=7,29%, N=6,78%.
29. példa (4-Nitro-fenil)-(4-fenil-fenil)-karbonát
25,0 g (0,15 mól) 4-fenil-fenol, és 11,89 ml (0,15 mól) piridin 250 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 29,65 g (0,15 mól) (4-nitrofenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 46,05 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, amelyet metilénklorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 138-140 °C. Elemanalízis eredmények a C19H,3NO5 összegképlet alapján:
számított: C = 68,06%, H=3,91%, N=4,18%; talált: C = 67,99%, H=3,70%, N=4,03%.
30. példa [6-{[l-(4-Fenil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxikarbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8karboxilát
0,941 g (2,8 mmol) 29. példa szerint előállított karbonát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát körülbelül -40 °C-on nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 1,153 g (2,8 mmol) 25. példa szerint előállított amin és 1,95 ml (14,0 mmol) trietilamin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet -40 °C-on, körülbelül 5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,2066 g sárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 110-111 °C.
HU 216 790 Β
Elemanalízis eredmények a C35H47N3O6 összegképlet alapján:
számított: C=69,40%, H=7,82%, N=6,94%; talált: C=69,36%, H=7,95%, N=6,94%.
31. példa (4-Nitro-fenil)-(4-pentil-fenil)-karbonát
20,1 g (0,13 mól) 4-pentil-fenol és 10 ml (0,13 mól) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 25,28 g (0,13 mól) (4-nitrofenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 36,97 g sárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet 450 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást 50-60% metilén-kloridot tartalmazó hexánnal végezzük. 11,58 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 67-69 °C.
Elemanalízis eredmények a C18H19NO5 összegképlet alapján:
számított: C=65,64%, H=5,82%, N=4,25%; talált: C=65,90%, H=5,85%, N=4,18%.
32. példa [6- {[l-(4-Pentil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-iloxi-karbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5Jdekán-8-karboxilát
2,21 g (6,72 mmol) 31. példa szerint előállított karbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (6,72 mmol) hidrokloridsó formájában lévő 25. példa szerint előállított amin és 4,68 ml (33,6 mmol) trietil-amin 75 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn, 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keveqük. A reakcióelegyet 1M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,79 g halványsárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 3,07 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 100-102 °C.
Elemanalízis eredmények a C34H53N3O6 összegképlet alapján:
számított: C=68,08%, H=8,91%, N=7,00%; talált: C=68,17%, H=9,08%, N=7,03%.
33. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[4-(hexil-karbamoil-oxi-metil)benzil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
15,0 g (31 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát, 5,7 g (38 mmol) 4-(amino-metil)-benzoesav és
21,8 ml (160 mmol) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénatmoszférában, 70 °C-on 2 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 M sósavoldattal, majd vízzel többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 18,5 g halvány, sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 9,08 g (59%) kívánt savat kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 165-167 °C. Elemanalízis eredmények a C27H26N2O7 összegképlet alapján:
számított: C=66,ll%, H=5,34%, N=5,71%;
talált: C=65,94%, H=5,31%, N=5,76%.
1,3 ml (9,0 mmol) diizopropil-karbodiimidet 10 ml metilén-kloridban jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadunk 4,4 g (9,0 mmol) fenti lépés szerint előállított sav, 1,0 g (9,0 mmol) N-hidroxid-szukcinimid és 1,1 g (9,0 mmol) dimetil-amino-piridin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveqük. A kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 1 M sósavoldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 6,92 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást etilacetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 2,88 g (55%) kívánt szukcinimid-észtert kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 141-145 °C. Elemanalízis eredmények a C31H29N3O9 összegképlet alapján:
számított: C=63,37%, H=4,97%, N=7,15%; talált: C=63,36%, H=5,O8%, N=6,79%.
420 mg (11 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 2,6 g (4,4 mmol) fenti lépés szerint előállított észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keveqük. A nátrium-bór-hidrid feleslegét 1 M sósavoldattal elbontjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 M sósavoldat és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,14 g fehér habot kapunk, amelyet 200 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 991 mg (47%) kívánt alkoholt kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 97-101 °C. Elemanalízis eredmények a C27H28N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=68,05%, H=5,92%, N=5,88%; talált: C=67,87%, H=5,84%, N=5,76%.
900 mg (1,89 mmol) fenti lépés szerint előállított alkohol, 210 μΐ (1,51 mmol) trietil-amin és 528 mg (415 mmol) hexil-izocianát 20 ml kloroformmal (etil-alkoholtól mentes) készült oldatát egy éjszakán keresztül
HU 216 790 Β nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint kiindulási anyag van a reakcióelegyben. Újabb 240 mg (1,89 mmol) hexil-izocianátot adunk az elegyhez, és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,58 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. Cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 116-118°C.
Elemanalízis eredmények a C34H4|N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,64%, H=6,85%, N=6,96%; talált: C=67,84%, H=6,71%, N=6,92%.
34. példa {6-[l-(3-Fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-iloxi-karbonil-amino]-hexil}-8-aza-spiro[4,5jdekán8-karboxilát
18,3 g (98 mmol) 3-fenoxi-fenol és 7,9 ml (98 mmol) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 19,75 g (98 mmol) (4-nitrofenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 33,37 g barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropiléter elegyből ötször átkristályosítunk. 8,6 g (25%) kívánt karbonátot kapunk halvány sárgásbarna, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 105-107 °C. Elemanalízis eredmények a C19H13NO6 összegképlet alapján:
számított: C=64,96%, H=3,73%, N=3,99%; talált: C=65,12%, H=3,57%, N=4,ll%.
2,36 g (6,72 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70 °Con, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (6,72 mmol) hidrogén-klorid-só formájában lévő 25. példa szerint előállított amin és 4,68 ml (33,6 mmol) trietil-amin 75 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet -75 °C-on, 5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,90 g olajat kapunk, amelyet 400 g szilikagélen (230-400 mesh) tisztítunk, az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Az izolált anyagot hexánból átkristályosítjuk. 2,53 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 72-120 °C (megjegyzés: az anyag TLC analízis szerint egyetlen komponensből áll). Elemanalízis eredmények a C35H47N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,61%, H=7,62%, N=6,76%;
talált: C=67,59%, H=7,47%, N=6,79%.
35. példa {6-[l-(4-Benzil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxikarbonil-amino]-hexil}-8-aza-spiro[4,5]dekém-8karboxilát
20,0 g (0,11 mól) 4-hidroxi-difenil-metán és 8,8 ml (11 mól) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 21,88 g (11 mól) (4-nitrofenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 37,71 g barna színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből egyszer átkristályosítunk, majd etilacetátból többször átkristályosítjuk. 17,64 g (47%) kívánt karbonátot kapunk halványsárga, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 100-102 °C.
Elemanalízis eredmények a C20HI5NO5 összegképlet alapján:
számított: C=68,77%, H=4,33%, N=4,01%; talált: C=68,65%, H=4,13%, N=3,91%.
2,35 g (6,72 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (6,72 mmol) hidrokloridsó formájában lévő, 25. példa szerint előállított amin, és 4,68 ml (33,6 mmol) trietil-amin 75 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 4 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátriumkarbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,34 g sárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet 100 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 0,537 g (13%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 78-130 °C (megjegyzés: vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint az anyag egyetlen komponensből áll).
Elemanalízis eredmények a C30H49N3O6 összegképlet alapján:
számított: C=69,76%, H=7,97%, N=6,78%; talált: C=69,73%, H=7,83%, N=6,78%.
36. példa {l-[l-(4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxikarbonil]-piperidin-4-il}-8-aza-spiro[4,5]dekán-8karboxilát
13,0 g (27 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát körülbelül -5 °C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként hozzá11
HU 216 790 Β adjuk 3,0 g (30 mmol) 4-hidroxi-piperidin és 3,8 ml (30 mmol) trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet -5 °C-on 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal többször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 11,4 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 9,73 g (81%) kívánt alkoholt kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 122-123 °C.
Elemanalízis eredmények a C24H28N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=65,44%, H=6,41%, N=6,36%; talált: C=65,46%, H=6,42%, N=6,60%.
6,5 g (14 mmol) fenti lépés szerint előállított alkohol és 0,93 ml (11 mmol) piridin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,3 g (11 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 30 ml metilénkloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,10 g fehér habot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 5,56 g (62%) kívánt karbonátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 140-142 °C.
Elemanalízis eredmények a C31H31N3O10 összegképlet alapján:
számított: C=61,48%, H=5,16%, N=6,94%; talált: C=61,64%, H=5,18%, N=6,74%.
2,0 g (3,3 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk: 670 mg (3,8 mmol) 8-azaspiro[4,5]dekán-8-karbonsav-hidroklorid és 0,91 ml (6,6 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,93 g fehér habot kapunk, amelyet 100 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 1,18 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd hab formájában, olvadáspontja 48-63 °C (megjegyzés : az anyag vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen komponensből áll).
Elemanalízis eredmények a C34H43N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,42%, H=7,16%, N=6,94%; talált: C=67,05%, H=7,09%, N = 6,83%.
37. példa (4-Fenoxi-fenil)-3-[4-(4-fenil-butil-karbamoil-oxi)piperidin-l-il-karbonil-oxi]-l-piperidin-karboxilát 2,0 g (3,3 mmol) 36. példa 2. lépése szerint előállított karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 0,63 ml (4,0 mmol) 4-fenil-butil-amin és 0,56 ml (4,0 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,03 g tiszta olajat kapunk, amelyet 100 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 1,72 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd, hab formájában, olvadáspontja 50-60 °C (megjegyzés: az anyag vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen komponensből áll).
Elemanalízis eredmények a C35H41N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=68,27%, H=6,71%, N=6,82%; talált: C=67,87%, H=6,69%, N=6,76%.
38. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[4-(hexil-karbamoil-oxi)-ciklohexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
10,0 g (21 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát 1 OOml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,5 g (23 mmol) transz-4amino-ciklohexanol és 6,4 ml (46 mmol) trietil-amin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,39 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk. 6,45 g (68%) kívánt alkoholt kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 155-156 °C.
Elemanalízis eredmények a C25H30N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=66,06%, H=6,65%, N=6,16%; talált: C = 66,08%, H=6,67%, N=6,01%.
2,00 g (4,4 mmol) fenti lépés szerint előállított alkohol, 0,49 ml (3,5 mmol) trietil-amin és 1,2 g (9,7 mmol) hexil-izocianát 20 ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint teljesen végbemegy. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,80 g fehér, szilárd anyagot ka12
HU 216 790 Β púnk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 2,06 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 190-191 °C. Elemanalízis eredmények a C32H43N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=66,07%, H=7,45%, N=7,22%; talált: C = 66,10%, H=7,50%, N=7,27%.
39. példa (4-Ciklohexil-fenil)-4-[6-(hexil-karbamoil-oxi)-hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát
20,0 g (0,11 mól) 4-ciklohexil-fenol és 9,2 ml (0,11 mól) piridin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 22,88 g (11 mmol) (4-nitrofenil)-klór-formiát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 37,23 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet 500 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 40% metilén-kloridot tartalmazó hexánnal végezzük. Az izolált anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 18,9 g (49%) kívánt karbonátot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 93-94 °C.
Elemanalízis eredmények a C19Hi9NO5 összegképlet alapján:
számított: C=66,85%, H=5,61%, N=4,10%; talált: C=66,85% H=5,56%, N=4,16%.
2,76 g (8,08 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (8,08 mmol) (piperidin-4-il)-6-(hexilkarbamoil-oxi)-hexil-karbamát és 3,38 ml (24,2 mmol) trietil-amin 75 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 3 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,27 g szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 2,69 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 94-96 °C.
Elemanalízis eredmények a C32H5]N3O6 összegképlet alapján:
számított: C=66,99%, H=8,96%, N=7,32%; talált: C=66,70%, H=8,96%, N=7,36%.
40. példa {4-[l-(4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxikarbonil-amino]-ciklohexil}-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát
3,30 g (7,3 mmol) 38. példa 1. lépése szerint előállított alkohol és 0,59 ml (7,3 mmol) piridin 50 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 1,5 g (7,3 mmol) (4-nitro-fenil)-klór-formiát 30 ml metilénkloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,42 g törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet etilacettát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 2,36 g (52%) kívánt karbonátot kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 152-155 °C. Elemanalízis eredmények a C32H33N3O10 összegképlet alapján:
számított: C=62,03%, H=5,37%, N=6,78%; talált: 062,42%, H=5,45%, N=6,78%.
2,0 g (3,2 mmol) fenti lépés szerint előállított karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 680 mg (3,9 mmol) 8-azaspiro[4,5]dekán-8-karbonsav-hidroklorid és 1,0 ml (7,1 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőn 2 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karhonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,12 g törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 1,42 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 230-231 °C.
Elemanalízis eredmények a C35H45N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=67,83%, H=7,32%, N=6,78%; talált: C=67,74%, H=7,36%, N=6,74%.
41. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-[4-(hexil-karbamoil-oxi)piperidin-l-il-karbonil-oxi]-l-piperidin-karboxilát 2,0 g (4,54 mmol) 36. példa 1. lépése szerint előállított alkohol, 0,51 ml (3,36 mmol) trietil-amin és 690 mg (5,45 mmol) hexil-izocianát 20 ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát nitrogénatmoszférában körülbelül 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 580 mg (4,56 mmol) hexil-izocianátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keveijük. Újabb 1 ekvivalens hexil-izocianátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,92 g tiszta olajat kapunk, amelyet szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálva tisztítunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 1,98 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában, MS m/e 567 (M+).
Elemanalízis eredmények a C31H41N3O7 összegképlet alapján:
HU 216 790 Β számított: C=65,59%, H=7,28%, N=7,40%; talált: C = 65,05%, H=7,40%, N=7,44%.
42. példa (4-Fenoxi-fenil)-4-{[4-(hexil-karbamoil-oxi-metil)ciklohexil]-metil-karbamoil-oxi}-l-piperidinkarboxilát
1,95 g (4,1 mmol) 3. példa szerint előállított karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 700 mg (4,9 mmol) 4-(aminometil)-ciklohexán-metanol és 0,68 ml (4,9 mmol) trietilamin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet jeges fürdőn körülbelül 2 órán keresztül, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, 1 M sósavoldattal egyszer, telített nátrium-karbonát-oldattal ötször extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,89 g sárga olajat kapunk, amelyet 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálunk, az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 775 mg (39%) kívánt alkoholt kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 97-110 °C (megjegyzés: a termék egyetlen komponensből áll vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint).
Elemanalízis eredmények a C27H34N2O6 összegképlet alapján:
számított: C=67,20%, H=7,10%, N=5,81%; talált: C = 66,92%, H=7,09%, N=5,76%.
700 mg (1,45 mmol) fenti lépés szerint előállított alkohol, 0,16 ml (1,16 mmol) trietil-amin és 406 mg (3,19 mmol) hexil-izocianát 10 ml kloroformmal (etanoltól mentes) készült oldatát nitrogénatmoszférában 55 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 1 M sósavoldattal kétszer extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 987 mg törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 642 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 99-102 °C. Elemanalízis eredmények a C34H47N3O7 összegképlet alapján:
számított: C=66,97%, H=7,77%, N=6,89%; talált: C=66,91%, H=7,74%, N=7,05%.
Farmakológiai vizsgálatok in vitro és in vivő
1. A találmány szerinti vegyületek acil-koenzim-A: koleszterin acil-transzferáz enzimet gátló képességét első lépésben intracelluláris koleszterinészterezést gátló hatásuk kimutatásával bizonyítjuk, Ross és munkatársai módszere szerint [J. Bioi. Chem. 259, 814 (1984)]. Az eredményeket az alábbi táblázatban 25 pmol/ml koncentrációban mutatott százalékos gátlásban és az IC50 értékben (μιηοΐ/ΐ) adjuk meg.
2. A találmány szerinti vegyületek koleszteril-észterek képződését gátló képességét, és ezáltal a koleszterin limfatikus rendszerbe és végső soron a véráramba történő asszimilációjának megakadályozását vagy zavarását úgy határoztuk meg, hogy a vegyületeket °C-on koleszterin és olajsav elegyével inkubáltuk pufferolt koleszterin-észteráz (EC 3.1.1.13, Sigma Company, St. Louis, Mo., U.S.A. katalógusszám 1892, marhapankrász eredetű) jelenlétében, és mértük a képződött észter mennyiségét Field. J. módszere szerint [Lipid Research, 25, 389 (1984)]. Az alábbi táblázatban a vizsgált vegyületek azon koncentrációját adjuk meg, amely az észterképződést 50%-kal gátolja (IC50, pmol/l).
A koleszterin in vivő abszorpcióját normális patkányokban vizsgáltuk, a vizsgálandó vegyületek orális adagolásával propilénglikolban és olívaolajban, majd [4-14C]-koleszterin adagolásával propilénglikolban és olívaolajban, egyébként Cayen és munkatársai módszere szerint [J. Lipid Rés. 20, 162 (1979)]. A beadagolás után 6 órával mértük a szérum radioaktivitását. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatban a kontrolihoz viszonyított százalékos csökkenésben adjuk meg a jelzett dózisban.
Táblázat
In vitro eredmények In vivő eredmények
Vegyület (példa száma) Gátlás 25 pmoL/ml koncentrációban, (%)/IC50 (gmol/l) 14C-koleszterin abszorpciójára kifejtett hatás - 6 óra - normál
ACAT CÉH %-os csökkenés (dózis mg/kg)
6. 97%/l,78 0,42 59% (3)
7. 76%/6,41 0,67 42% (20)
8. 98%/2,34 0,54 65% (3)
9. 95%/1,5 9 0,08 49% (10)
10. 83%/5,O 0,62 22% (20)
11. 24% 28,2 6% (20)
12. 83%/1,72 0,31 76% (10)
13 47% 15,5 20% (20)
14. 41% >100 2% (20)
16. nem vizsgált 0,73 68% (10)
18. nem vizsgált 0,51 50% (10)
A fenti eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek csökkentik a koleszterin abszorpcióját a vérben, ezáltal arterioszklerózis, családi hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia és hasonló betegségek kezelésére alkalmazhatók, ahol a koleszterinabszorpció csökkenése kívánatos. A találmány szerinti hiperkoleszterinémiás szerek terápiás dózisa az adott vegyülettől, valamint a kezelendő személy korától, a betegség súlyosságától és természetétől függően változik. A kezelést alacsonyabb dózisokban kell kezdeni, és a dózist kívánt esetben ezután növelni kell a kívánt hatás elérésére. Általában a találmány szerinti vegyületeket legcélszerűbben olyan koncentrációkban adagoljuk, amelyek általában megfelelő eredményeket biztosítanak káros vagy veszélyes mellékhatások kiváltása nélkül. A talál14
HU 216 790 Β mány szerinti antikoleszterinémiás szerek in vivő hatásosságának alapján (amelyet a fenti táblázatban közöltünk) a kezdő dózisok 0,5 és 6 mg/kg között lehetnek, míg a maximális dózis mintegy 100 mg/kg. Az előnyös dózis 1 és 50 mg/kg dózis között változhat.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket orális dózisformákká, például tablettákká, kapszulákká vagy hasonlókká formálhatjuk. A vegyületeket önmagukban vagy szokásos hordozóanyagokkal, például magnézium-karbonáttal, magnézium-sztearáttal, talkummal, cukorral, laktózzal, pektinnel, dextrinnel, keményítővel, zselatinnal, tragantgyantával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, alacsony olvadáspontú viaszokkal, kakaóvajjal és hasonlókkal kombinálva adagolhatjuk. A készítmények előállítására alkalmazhatunk hígítóanyagokat, ízesítőanyagokat, szolubilizálószereket, csúsztatóanyagokat, szuszpendálószereket, kötőanyagokat, tablettadezintegráló szereket és hasonlókat is. A találmány szerinti vegyületeket egyéb hordozóanyagokkal együtt, vagy anélkül kapszulába is zárhatjuk. Minden esetben a hatóanyag aránya a fenti készítményekben - akár szilárd, akár cseppfolyós halmazállapotúak - elegendő kell, hogy legyen a kívánt aktivitás biztosításához orális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan is injektálhatjuk, ez esetben steril oldatok formájában alkalmazzuk ezeket, amelyek a hatóanyagon kívül egyéb oldott anyagokat, például az oldat izotonicitásának biztosítására sót vagy glükózt tartalmazhatnak.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzofüranil-csoport, fenil-O-fenil-csoport, fenil-fenil-csoport, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-fenil-csoport;
    p értéke 1-3;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    A jelentése 1-14 szénatomos alkiléncsoport, (1-7 szénatomos alkil)-fenil-( 1 -7 szénatomos alkil)-csoport, (b) képletű cikloalkilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkil)-(3—8 szénatomos cikloalkil)-(l — 7 szénatomos alkil)csoport, vagy
    R3 és A a közbezárt nitrogénatommal együtt (n) általános képletű csoportot alkothat, ahol s értéke 1-3;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l -7 szénatomos alkil)csoport;
    R5 jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport, 1-20 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilcsoporton 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
    R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkothat, ahol r és q értéke együtt 1-3, és X jelentése -CR12R13, ahol R12 és R13 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatommal együtt 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkot vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I1) általános képletében
    Z, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I2) általános képletében
    Z, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet szubsztituálva, fenil-O-fenil-csoport, fenilfenil-csoport, fenil-(l-7 szénatomos alkil)fenil-csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Z jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely a (4fenoxi-fenil)-4-[6-(hexil-karbamoil-oxi)-hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely a £6-{[ 1 (4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (4fenoxi-fenil)-4-[6-(dihexil-karbamoil-oxi)-hexil-karbamoil-oxi] -1 -piperidin-karboxilát;
    (4-fenoxi-fenil)-4- [6-(piperidin-1 -il-karbonil-oxi)-hexil-karbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4-[6-(dibenzil-karbamoil-oxi)-hexilkarbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4- [ 12-(hexil-karbamoil-oxi)-dodecilkarbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4- [6- {[4-(2,2-dimetil-propil)-benzil]heptil-karbamoil-oxi} -hexil-karbamoil-oxi]-1 -piperidinkarboxilát;
    (4-fenoxi-fenil)-(Z)-4-[6-(oktadec-9-enil-karbamoil-oxi)hexil-karbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-(Z)-4-[12-(oktadec-9-enil-karbamoiloxi)-dodecil-karbamoil-oxi]-1-piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4-[3-(hexil-karbamoil-oxi)-propil-karbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4-[3-(nonil-karbamoil-oxi)-propil-karbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát;
    [3- {[ 1 -(4-fenoxi-fenoxi-karbamoil)-piperedin-4-il-oxikarbonil]-amino)-propil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát;
    [6-{[l-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát; [6- {[ 1 -(dibenzoíüran-2-il-oxi-karbonil)-piperidin-4-il]oxi-karbonil-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8karboxilát;
    HU 216 790 Β [6- {[ 1 -(4-fenil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát; [6- {[ 1 -(4-pentil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxikarbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát;
    (4-fenoxi-fenil)-4-[4-(hexil-karbamoil-oxi-metil)-benzil-karbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát;
    [6- {[ l-(3-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát; [6- {[ 1 -(4-benzil-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-amino}-hexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát;
    {1 -[ 1 -(4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-piperidin-4-il}-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4-[4-(4-fenil-butil-karbamoil-oxi)-piperidin-1 -karbonil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; (4-fenoxi-fenil)-4-[(4-hexil-karbamoil-oxi)-ciklohexilkarbamoil-oxi]-l-piperidin-karboxilát; (4-ciklohexil-fenil)-4-[6-(hexil-karbamoil-oxi)-hexilkarbamoil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát;
    [4- {[ 1 -(4-fenoxi-fenoxi-karbonil)-piperidin-4-il-oxi-karbonil]-amino}-ciklohexil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát;
    (4-fenoxi-fenil)-4- [4-(hexil-karbamoil-oxi)-piperidin-1 il-karbonil-oxi]-1 -piperidin-karboxilát; vagy (4-fenoxi-fenil)-4-{4-[(hexil-karbamoil-oxi)-metil]-ciklohexil-metil-karbamoil-oxi} -1 -piperidin-karboxilát.
  9. 9. Gyógyászati készítmények koleszterinabszorpciójának csökkentésére emlősben, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és (I) általános képletű vegyület - a képletben
    Z jelentése fenilcsoport, amely adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet szubsztituálva, dibenzofüranil-csoport, fenil-O-fenil-csoport, fenil-fenil-csoport, fenil-(l — 7 szénatomos alkil)-fenil-csoport;
    p értéke 1-3;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    A jelentése 1-14 szénatomos alkiléncsoport, (1-7 szénatomos alkil)-fenil-(l -7 szénatomos alkil)-csoport, (b) képletű cikloalkilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkil)-(3—8 szénatomos cikloalkil)-(l — 7 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    R3 és A a közbezárt nitrogénatommal együtt (n) általános képletű csoportot alkothat, ahol s értéke 1-3;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport;
    R5 jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport, 1-20 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilcsoporton 1 -7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
    R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkothat, ahol r és q értéke együtt 1-3, és X jelentése -CR12R13, ahol R12 és R13 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy a közbezárt szénatommal együtt 3-7 tagú telített karbociklusos gyűrűt alkot vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.
HU9402108A 1993-07-21 1994-07-15 Koleszterin abszorpcióját gátló hatású trisz(karbaminsav-észter)-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU216790B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/095,140 US5952354A (en) 1993-07-21 1993-07-21 Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402108D0 HU9402108D0 (en) 1994-09-28
HUT70942A HUT70942A (en) 1995-11-28
HU216790B true HU216790B (hu) 1999-08-30

Family

ID=22250071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402108A HU216790B (hu) 1993-07-21 1994-07-15 Koleszterin abszorpcióját gátló hatású trisz(karbaminsav-észter)-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5952354A (hu)
EP (1) EP0635501A1 (hu)
JP (1) JPH0789934A (hu)
KR (1) KR950003269A (hu)
AU (1) AU692157B2 (hu)
BR (1) BR9402852A (hu)
CA (1) CA2128116A1 (hu)
FI (1) FI943441A (hu)
HU (1) HU216790B (hu)
IL (1) IL110302A (hu)
MX (1) MX9405430A (hu)
NZ (1) NZ264032A (hu)
RU (1) RU2130928C1 (hu)
SG (1) SG47596A1 (hu)
TW (1) TW369527B (hu)
ZA (1) ZA945214B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527804A (en) * 1994-06-13 1996-06-18 American Home Products Corporation 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters: inhibitors or cholesterol absorption
KR100388345B1 (ko) 1995-10-05 2004-03-30 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 신규헤테로시클릭유도체및이것의의약용도
US5952506A (en) * 1997-04-24 1999-09-14 American Home Products Corporation Process for the synthesis of 4- 6- (hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy!-piperidine-1-carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester
WO1998047870A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 American Home Products Corporation Process for the synthesis of 4-[6-(hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy]-piperidine-1- carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester
EP2234493A4 (en) * 2007-12-21 2011-05-25 Univ Cincinnati THERAPEUTIC USE OF CARBOXYLESTERLIPASE INHIBITORS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2800105A1 (de) * 1977-01-11 1978-07-13 Ciba Geigy Ag Verwendung von diphenylaethern als algizide
JPS5671058A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Mitsui Toatsu Chem Inc Phenoxyphenylcarbamic ester derivative
DE3702876A1 (de) * 1987-01-31 1988-08-11 Merck Patent Gmbh Optisch aktive verbindungen
FR2612186B1 (fr) * 1987-03-09 1989-07-21 Poudres & Explosifs Ste Nale Carbonyl 2,2' bis (alkyl-4 oxadiazolidines-1,2,4-diones-3,5), leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese dans la preparation de carbamates
US5142094A (en) * 1989-11-06 1992-08-25 Warner-Lambert Company Aryl substituted carbamate derivatives which are acat inhibitors
IL95994A0 (en) * 1989-11-15 1991-07-18 American Home Prod Carbamate esters and pharmaceutical compositions containing them
US5112859A (en) * 1990-09-14 1992-05-12 American Home Products Corporation Biphenyl amide cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5169844A (en) * 1991-12-20 1992-12-08 American Home Products Corporation 4-substituted piperidinecarboxylic acid esters: inhibition of cholesterol absorption

Also Published As

Publication number Publication date
CA2128116A1 (en) 1995-01-22
AU6752094A (en) 1995-02-02
KR950003269A (ko) 1995-02-16
MX9405430A (es) 1995-01-31
RU94026296A (ru) 1997-05-27
FI943441A0 (fi) 1994-07-20
NZ264032A (en) 1995-12-21
FI943441A (fi) 1995-01-22
JPH0789934A (ja) 1995-04-04
BR9402852A (pt) 1995-04-04
SG47596A1 (en) 1998-04-17
HU9402108D0 (en) 1994-09-28
US5952354A (en) 1999-09-14
ZA945214B (en) 1996-01-15
TW369527B (en) 1999-09-11
IL110302A0 (en) 1994-10-21
HUT70942A (en) 1995-11-28
AU692157B2 (en) 1998-06-04
EP0635501A1 (en) 1995-01-25
IL110302A (en) 1998-06-15
RU2130928C1 (ru) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0673927B1 (en) piperidines as anticholinergic agents
US20030216380A1 (en) Novel gamma secretase inhibitors
US6489327B1 (en) Tryptase inhibitors
HU216790B (hu) Koleszterin abszorpcióját gátló hatású trisz(karbaminsav-észter)-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5169844A (en) 4-substituted piperidinecarboxylic acid esters: inhibition of cholesterol absorption
EP1657244A1 (en) 2-thiaquinolizidines as glycosidase and glycosyltransferase inhibitors
Rountree et al. Efficient synthesis from D-lyxonolactone of 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-trideoxy-L-arabinitol LABNAc, a potent pyrrolidine inhibitor of hexosaminidases
US5025021A (en) 1,2-dideoxy-2-fluoronojirimycin as glycosidase inhibitors
US5026713A (en) 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin which inhibits glycosidase activity
HU191665B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4227006A (en) N2 -Dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
EP1317432B1 (en) Piperidine derivatives for use as 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
AU783217B2 (en) Tryptase inhibitors
US5128347A (en) Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US6673786B1 (en) Tryptase inhibitors
US5273981A (en) Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
GB2238542A (en) 4-Phenoxyphenyl esters of substituted carbamic acids
US5401769A (en) Dibenzofuranyl N-alkyl carbamates
EP0410953A2 (en) Piperidine compounds with glycosidase inhibition activity
US5130320A (en) Glycosidase inhibiting 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin
US5527804A (en) 4-carbamoyloxy-piperidine-1-carboxylic acid esters: inhibitors or cholesterol absorption
US5218121A (en) Synthesis of 1,3-dideoxy-3-fluoronojirimycin
EP1623975A1 (en) Process for producing pyrrolidine derivative
US5028704A (en) (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee