JPH078808B2 - プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子を含有する血栓症治療剤 - Google Patents
プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子を含有する血栓症治療剤Info
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- JPH078808B2 JPH078808B2 JP61295119A JP29511986A JPH078808B2 JP H078808 B2 JPH078808 B2 JP H078808B2 JP 61295119 A JP61295119 A JP 61295119A JP 29511986 A JP29511986 A JP 29511986A JP H078808 B2 JPH078808 B2 JP H078808B2
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- Japan
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- plasminogen activator
- drug
- plasmin inhibitor
- optionally
- plasmin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は血栓症治療用のプラスミン阻害剤（PI）および
プラスミノゲン活性化因子（PA）を含有する薬剤に関す
る。
プラスミノゲン活性化因子（PA）を含有する薬剤に関す
る。
ストレプトキナーゼは繊維素溶解による血栓症の治療に
20年以上前から使用され好結果をもたらしている。しか
しながらこのストレプトキナーゼ療法は副作用があるの
で適応分野が限定される。これら副作用には凝固因子お
よび繊維素溶解系成分例えばフイブリノゲン、第Ｖ因
子、プラスミノゲン、α2−抗プラスミンおよびα2−マ
クログロブリンの消費も包含される。この消費によりフ
イブリノゲン分解生成物の形成と同様に出血の危険また
は血栓再発の危険が生ずる。これらの障害は遊離の循環
性プラスミンの形成に原因が帰せられる。遊離されたプ
ラスミンは最初血漿阻害剤特にα2−抗プラスミンおよ
びα2−マクログロブリンにより阻害される。これら阻
害剤のポテンシヤルが枯渇したのちにプラスミンが多数
のたんぱく質を分解させる能力を有する。プラスミンは
ヒスタミンおよびキニン放出により血管透過性および血
圧降下を増大させならびにフイブリノゲン分解および出
血の危険を生ずる。ストレプトキナーゼについて報告さ
れた副作用はまたウロキナーゼによつて、ならびに限定
された規模で組織プラスミノゲン活性化因子（TPA）に
よつても惹起されうる。これらの副作用をアシル化され
たストレプトキナーゼ／プラスミノゲン複合体を用いて
阻止することがすでに試みられている。この複合体は生
体内で迅速に脱アシル化されるので成果がなく従つてス
トレプトキナーゼおよびウロキナーゼについて前記した
と同じ副作用を生ずる。
20年以上前から使用され好結果をもたらしている。しか
しながらこのストレプトキナーゼ療法は副作用があるの
で適応分野が限定される。これら副作用には凝固因子お
よび繊維素溶解系成分例えばフイブリノゲン、第Ｖ因
子、プラスミノゲン、α2−抗プラスミンおよびα2−マ
クログロブリンの消費も包含される。この消費によりフ
イブリノゲン分解生成物の形成と同様に出血の危険また
は血栓再発の危険が生ずる。これらの障害は遊離の循環
性プラスミンの形成に原因が帰せられる。遊離されたプ
ラスミンは最初血漿阻害剤特にα2−抗プラスミンおよ
びα2−マクログロブリンにより阻害される。これら阻
害剤のポテンシヤルが枯渇したのちにプラスミンが多数
のたんぱく質を分解させる能力を有する。プラスミンは
ヒスタミンおよびキニン放出により血管透過性および血
圧降下を増大させならびにフイブリノゲン分解および出
血の危険を生ずる。ストレプトキナーゼについて報告さ
れた副作用はまたウロキナーゼによつて、ならびに限定
された規模で組織プラスミノゲン活性化因子（TPA）に
よつても惹起されうる。これらの副作用をアシル化され
たストレプトキナーゼ／プラスミノゲン複合体を用いて
阻止することがすでに試みられている。この複合体は生
体内で迅速に脱アシル化されるので成果がなく従つてス
トレプトキナーゼおよびウロキナーゼについて前記した
と同じ副作用を生ずる。
α2−抗プラスミンおよびα2−マクログロブリンは天然
に存在するプラスミン阻害剤である。抗プラスミン阻害
剤はフイブリンに対し高い親和性を有しており従つて血
栓表面に沈着しうる。さらに、このものは活性化された
第XIII因子によりフイブリンに共有結合する。これらの
性質がプラスミンによる分解から凝血塊を保護する。猫
にストレプトキナーゼを注入する間α2−抗プラスミン
を添加するとPTTおよびTT（「Thromb、Res.」30、205-2
12（1983））のような止血性パラメーターが正常化され
る。しかしながらプラスミンは繊維素溶解における重要
な成分と見なされるので、外部から投与されたプラスミ
ン阻害剤は前記した性質ゆえに血栓の溶解を遅延させる
ことが予想された。
に存在するプラスミン阻害剤である。抗プラスミン阻害
剤はフイブリンに対し高い親和性を有しており従つて血
栓表面に沈着しうる。さらに、このものは活性化された
第XIII因子によりフイブリンに共有結合する。これらの
性質がプラスミンによる分解から凝血塊を保護する。猫
にストレプトキナーゼを注入する間α2−抗プラスミン
を添加するとPTTおよびTT（「Thromb、Res.」30、205-2
12（1983））のような止血性パラメーターが正常化され
る。しかしながらプラスミンは繊維素溶解における重要
な成分と見なされるので、外部から投与されたプラスミ
ン阻害剤は前記した性質ゆえに血栓の溶解を遅延させる
ことが予想された。
今驚くべきことに、プラスミン阻害剤をプラスミノゲン
活性化因子と一緒に使用すると、止血パラメーターの正
常化はもたらすが凝血塊の溶解は遅延されないことが見
出された。
活性化因子と一緒に使用すると、止血パラメーターの正
常化はもたらすが凝血塊の溶解は遅延されないことが見
出された。
それゆえ本発明はプラスミン阻害剤好ましくは抗プラス
ミンまたはα2−マクログロブリン、およびプラスミノ
ゲン活性化因子を含有する溶解療法のための薬剤に関す
る。
ミンまたはα2−マクログロブリン、およびプラスミノ
ゲン活性化因子を含有する溶解療法のための薬剤に関す
る。
本発明は特に例えば（体重70kg当り）１投薬量当り300
〜30,000単位のα2−抗プラスミンまたは10〜30,000mg
のα2−マクログロブリン、およびプラスミノゲン活性
化因子を含有する薬剤に関する（１単位のα2−抗プラ
スミンは1mlの標準ヒト血漿の抗プラスミン活性と定義
される）。
〜30,000単位のα2−抗プラスミンまたは10〜30,000mg
のα2−マクログロブリン、およびプラスミノゲン活性
化因子を含有する薬剤に関する（１単位のα2−抗プラ
スミンは1mlの標準ヒト血漿の抗プラスミン活性と定義
される）。
それが必要であるならば、薬剤はまた１種以上のプラス
ミノゲン活性化因子、ならびに１種以上のプラスミン阻
害剤をも含有しうる。
ミノゲン活性化因子、ならびに１種以上のプラスミン阻
害剤をも含有しうる。
プラスミノゲン活性化因子なる用語は、特にストレプト
キナーゼ、アシル化ストレプトキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ／プラスミノゲン複合体、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼまたはTPAを意味することが意図される。
キナーゼ、アシル化ストレプトキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ／プラスミノゲン複合体、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼまたはTPAを意味することが意図される。
かかる薬剤は凍結乾燥物の形態で調製されるのが好まし
い。本発明の薬剤における１種類のPIおよび１種類のプ
ラスミノゲン活性化因子の組合せが身体における本発明
の目的を充たすことが意図されるが、この目的には２種
の成分の同時投与は必ずしも必要不可欠の前提条件では
ないので、これらの薬剤はまた別々に包装されることも
可能である。これらは所望の目的が達成されるような時
間的関係でのみ身体中に導入される必要がある。
い。本発明の薬剤における１種類のPIおよび１種類のプ
ラスミノゲン活性化因子の組合せが身体における本発明
の目的を充たすことが意図されるが、この目的には２種
の成分の同時投与は必ずしも必要不可欠の前提条件では
ないので、これらの薬剤はまた別々に包装されることも
可能である。これらは所望の目的が達成されるような時
間的関係でのみ身体中に導入される必要がある。
かかる薬剤はアルブミン、ゼラチン、塩、糖またはアミ
ノ酸のような安定剤を含有しうる。
ノ酸のような安定剤を含有しうる。
溶解療法に例えば大型丸剤または注入剤としてPIをプラ
スミノゲン活性化因子と一緒に用いることは止血パラメ
ーターを正常値に保持し、かくして出血の危険を回避す
るのに役立つ。
スミノゲン活性化因子と一緒に用いることは止血パラメ
ーターを正常値に保持し、かくして出血の危険を回避す
るのに役立つ。
本発明はまた、プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン
活性化因子を含有する溶液を調製し、場合によりアルブ
ミン、ゼラチン、塩、糖および／またはアミノ酸を安定
剤として加えそして場合により乾燥させることからなる
溶解療法のための薬剤の製法にも関する。
活性化因子を含有する溶液を調製し、場合によりアルブ
ミン、ゼラチン、塩、糖および／またはアミノ酸を安定
剤として加えそして場合により乾燥させることからなる
溶解療法のための薬剤の製法にも関する。
場合により各成分の溶液を別々に調製し、安定剤を加え
そして場合により乾燥させることもできる。
そして場合により乾燥させることもできる。
本発明はまた溶解療法用薬剤の製法におけるプラスミン
阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子の使用にも関す
る。
阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子の使用にも関す
る。
溶解療法にα2−抗プラスミンをプラスミノゲン活性化
因子と一緒に使用することの利点は下記の表から明らか
である。
因子と一緒に使用することの利点は下記の表から明らか
である。
これには4CTA/mlのヒトプラスミノゲンを含有する標準
のフイブリン凝血塊1mlをヒト血漿4mlと30分間インキユ
ベートした。次に300単位／血漿1mlのストレプトキナー
ゼおよび０または２単位/mlのα2−抗プラスミンを添加
した。120分後試料を採取しそしてPTT、TT、フイブリノ
ゲン、プラスミンならびに凝血魂の崩解規模を測定し
た。
のフイブリン凝血塊1mlをヒト血漿4mlと30分間インキユ
ベートした。次に300単位／血漿1mlのストレプトキナー
ゼおよび０または２単位/mlのα2−抗プラスミンを添加
した。120分後試料を採取しそしてPTT、TT、フイブリノ
ゲン、プラスミンならびに凝血魂の崩解規模を測定し
た。
表から判るとおり、α2−抗プラスミンの添加により凝
血塊崩解は影響されないが凝固パラメーターは正常化さ
れる。
血塊崩解は影響されないが凝固パラメーターは正常化さ
れる。
抗プラスミンの代りにα2−マクログロブリンを使用し
た場合も、これに匹敵する結果が得られた。
た場合も、これに匹敵する結果が得られた。
実施例１ プラスミノゲン活性化因子およびα2−抗プラスミンを
含有する薬剤の製造 ストレプトキナーゼ（10,000単位/ml）および1mg/mlの
ヒトアルブミンを含有する溶液5mlを200単位/mlの抗プ
ラスミンを含有する溶液5mlと混合し、この混合物を緩
衝溶液（0.05M燐酸塩、0.1M NaCl、pH7.2）2lに対して
４℃で16時間透析し、続いて滅菌過しそして凍結乾燥
した。
含有する薬剤の製造 ストレプトキナーゼ（10,000単位/ml）および1mg/mlの
ヒトアルブミンを含有する溶液5mlを200単位/mlの抗プ
ラスミンを含有する溶液5mlと混合し、この混合物を緩
衝溶液（0.05M燐酸塩、0.1M NaCl、pH7.2）2lに対して
４℃で16時間透析し、続いて滅菌過しそして凍結乾燥
した。
実施例２ プラスミノゲン活性化因子およびα2−マクログロブリ
ンを含有する薬剤の製造 ストレプトキナーゼ（10,000単位/ml）および1mg/mlの
ヒトアルブミンを含有する溶液5mlを20mg/mlのマクログ
ロブリンを含有する溶液5mlと混合し、この混合物を緩
衝溶液（0.05M燐酸塩、0.1M NaCl、pH7.2）2lに対して
４℃で16時間透析し、続いて滅菌過しそして凍結乾燥
した。
ンを含有する薬剤の製造 ストレプトキナーゼ（10,000単位/ml）および1mg/mlの
ヒトアルブミンを含有する溶液5mlを20mg/mlのマクログ
ロブリンを含有する溶液5mlと混合し、この混合物を緩
衝溶液（0.05M燐酸塩、0.1M NaCl、pH7.2）2lに対して
４℃で16時間透析し、続いて滅菌過しそして凍結乾燥
した。
Claims (11)
- 【請求項１】プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン活
性化因子、および場合により助剤を含有する血栓症治療
用薬剤。 - 【請求項２】プラスミン阻害剤が抗プラスミンであるこ
とからなる前記特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項３】プラスミン阻害剤がα2−マクログロブリ
ンであることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の
薬剤。 - 【請求項４】１投薬量（体重75kgにつき）当り300〜30,
000単位のα2−抗プラスミンおよびプラスミノゲン活性
化因子を含有する前記特許請求の範囲第１項記載の薬
剤。 - 【請求項５】１投薬量（体重75kgにつき）当り10〜20,0
00mgのα2−マクログロブリンおよびプラスミノゲン活
性化因子を含有する前記特許請求の範囲第１項記載の薬
剤。 - 【請求項６】プラスミノゲン活性化因子としてストレプ
トキナーゼまたはその生物学的に活性な類似体の１種類
を含有する前記特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項７】プラスミノゲン活性化因子としてプロウロ
キナーゼまたはその生物学的に活性な類似体の１種類を
含有する前記特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項８】プラスミノゲン活性化因子としてウロキナ
ーゼまたはその生物学的に活性な類似体の１種類を含有
する前記特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項９】組織プラスミノゲン活性化因子（TPA）ま
たはその類似体の１種類を含有する前記特許請求の範囲
第１項記載の薬剤。 - 【請求項１０】プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン
活性化因子を含有する溶液を調製し、場合によりアルブ
ミン、ゼラチン、塩、糖および／またはアミノ酸を加え
そして場合により乾燥させることからなる、プラスミン
阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子および場合によ
り助剤を含有する血栓症治療用薬剤の製法。 - 【請求項１１】プラスミン阻害剤を含有する溶液および
プラスミノゲン活性化因子を含有する溶液を調製し、場
合によりそのそれぞれにゼラチン、アルブミン、塩、糖
および／またはアミノ酸を加えそしてそれを凍結乾燥し
て溶解療法用薬剤を得ることからなる前記特許請求の範
囲第10項記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853544318 DE3544318A1 (de) | 1985-12-14 | 1985-12-14 | Mittel aus einem plasmin-inhibitor und einem plasminogen-aktivator zur behandlung von thrombosen |
| DE3544318.9 | 1985-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148430A JPS62148430A (ja) | 1987-07-02 |
| JPH078808B2 true JPH078808B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=6288479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61295119A Expired - Lifetime JPH078808B2 (ja) | 1985-12-14 | 1986-12-12 | プラスミン阻害剤およびプラスミノゲン活性化因子を含有する血栓症治療剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0226172B1 (ja) |
| JP (1) | JPH078808B2 (ja) |
| AU (1) | AU612562B2 (ja) |
| CA (1) | CA1282694C (ja) |
| DE (2) | DE3544318A1 (ja) |
| DK (1) | DK598786A (ja) |
| ES (1) | ES2042491T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
-
1985
- 1985-12-14 DE DE19853544318 patent/DE3544318A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-09 DE DE8686117169T patent/DE3685416D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 EP EP86117169A patent/EP0226172B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 ES ES86117169T patent/ES2042491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AU AU66482/86A patent/AU612562B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 CA CA000525186A patent/CA1282694C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 JP JP61295119A patent/JPH078808B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 DK DK598786A patent/DK598786A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0226172A2 (de) | 1987-06-24 |
| JPS62148430A (ja) | 1987-07-02 |
| DK598786D0 (da) | 1986-12-12 |
| DE3685416D1 (de) | 1992-06-25 |
| CA1282694C (en) | 1991-04-09 |
| EP0226172A3 (en) | 1989-03-15 |
| ES2042491T3 (es) | 1993-12-16 |
| DK598786A (da) | 1987-06-15 |
| EP0226172B1 (de) | 1992-05-20 |
| DE3544318A1 (de) | 1987-06-19 |
| AU612562B2 (en) | 1991-07-18 |
| AU6648286A (en) | 1987-06-18 |
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