JP2506521B2 - Ｌｙｓ−プラスミノ―ゲンを含有する医薬 - Google Patents
Ｌｙｓ−プラスミノ―ゲンを含有する医薬Info
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Description
【０００１】本発明は、血漿由来のＬys−プラスミノー
ゲンまたは組換え工学によって調製されたＬys−プラス
ミノーゲンを基礎とする医薬製剤に関する。この本発明
製剤は、血栓症の予防および治療に使用することができ
る。
ゲンまたは組換え工学によって調製されたＬys−プラス
ミノーゲンを基礎とする医薬製剤に関する。この本発明
製剤は、血栓症の予防および治療に使用することができ
る。
【０００２】血栓症の治療処置すべての目的は、血栓を
溶解することによって血管を元の完全な状態に戻すこと
である。これは、血液内、特に血栓生成部位にプラスミ
ンを生成させること、したがってフィブリン溶解活性を
生成させることによって行うことができる。
溶解することによって血管を元の完全な状態に戻すこと
である。これは、血液内、特に血栓生成部位にプラスミ
ンを生成させること、したがってフィブリン溶解活性を
生成させることによって行うことができる。
【０００３】従来の治療処置は、血中に存在するプラス
ミノーゲンをプラスミンに変換させる物質を血液循環系
に高用量で注入するものである[Lancet, 1985 I, 842頁
から847頁]。このような物質としては、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン−ストレプトキ
ナーゼ複合体、および組織型プラスミノーゲンアクチベ
ーターが使用されている。
ミノーゲンをプラスミンに変換させる物質を血液循環系
に高用量で注入するものである[Lancet, 1985 I, 842頁
から847頁]。このような物質としては、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン−ストレプトキ
ナーゼ複合体、および組織型プラスミノーゲンアクチベ
ーターが使用されている。
【０００４】これらアクチベーター(活性化因子)は全身
に作用するので、すべてのアクチベーターは患者に重篤
な合併症を引き起こす場合があり、また血栓自身に吸着
されているプラスミノーゲンを完全には活性化しない、
という欠点を有している[例えば、Circulation,1985,72
巻,6号,1321頁から1326頁を参照のこと]。このことはフ
ィブリノーゲンおよび各種凝固因子の破壊を招き、最終
的には出血素質を生じさせる。
に作用するので、すべてのアクチベーターは患者に重篤
な合併症を引き起こす場合があり、また血栓自身に吸着
されているプラスミノーゲンを完全には活性化しない、
という欠点を有している[例えば、Circulation,1985,72
巻,6号,1321頁から1326頁を参照のこと]。このことはフ
ィブリノーゲンおよび各種凝固因子の破壊を招き、最終
的には出血素質を生じさせる。
【０００５】「Ｌys−プラスミノーゲン」は、天然のプ
ラスミノーゲン(＝Ｇlu−プラスミノーゲン)のＮＨ2−
末端からポリペプチドを開裂させることによって得られ
る天然プラスミノーゲンのタンパク質分解的な修飾型を
意味すべく、文献中に使用されている集合的な名称であ
る。Ｌys−プラスミノーゲンの現在知られている種にお
けるＮ−末端アミノ酸として、これまでにリシン、メチ
オニンおよびバリンが検出されている。文献によれば、
Ｇlu−プラスミノーゲンおよびＬys−プラスミノーゲン
の分子量はそれぞれ、９０，０００から９４，０００の
値、および約８０，０００の値であると報告されてい
る。
ラスミノーゲン(＝Ｇlu−プラスミノーゲン)のＮＨ2−
末端からポリペプチドを開裂させることによって得られ
る天然プラスミノーゲンのタンパク質分解的な修飾型を
意味すべく、文献中に使用されている集合的な名称であ
る。Ｌys−プラスミノーゲンの現在知られている種にお
けるＮ−末端アミノ酸として、これまでにリシン、メチ
オニンおよびバリンが検出されている。文献によれば、
Ｇlu−プラスミノーゲンおよびＬys−プラスミノーゲン
の分子量はそれぞれ、９０，０００から９４，０００の
値、および約８０，０００の値であると報告されてい
る。
【０００６】Ｌys−プラスミノーゲンはＧlu−プラスミ
ノーゲンよりも血栓に対する結合親和性が高い。さら
に、プラスミンに活性化する速度が数倍迅速である。文
献には、Ｌys−プラスミノーゲンを単独で、またはアク
チベーターと一緒に注入することを特徴とする処置法も
記載されている[例えば、”Konservative Therapie art
erieller Durchblutungsstorungen”,G.Trubestein, ボ
ーン, 1986,343頁から351頁および430頁から432頁]。
ノーゲンよりも血栓に対する結合親和性が高い。さら
に、プラスミンに活性化する速度が数倍迅速である。文
献には、Ｌys−プラスミノーゲンを単独で、またはアク
チベーターと一緒に注入することを特徴とする処置法も
記載されている[例えば、”Konservative Therapie art
erieller Durchblutungsstorungen”,G.Trubestein, ボ
ーン, 1986,343頁から351頁および430頁から432頁]。
【０００７】血栓症およびプラスミノーゲン欠損症候群
の処置および予防法として現在知られているすべての方
法は、その効能の点において満足すべきものではない。
血栓溶解の効果は、Ｌys−プラスミノーゲンを投与する
ことによって増大させることができた。
の処置および予防法として現在知られているすべての方
法は、その効能の点において満足すべきものではない。
血栓溶解の効果は、Ｌys−プラスミノーゲンを投与する
ことによって増大させることができた。
【０００８】従って、本発明の目的は、高用量ででも投
与することができるＬys−プラスミノーゲンを基礎とす
る医薬製剤であって、望ましくない副作用が最小限に抑
えられているか、または副作用を起こさないものを提供
することにある。その副作用としては、血管拡張、血圧
の下降、呼吸抵抗の上昇(気管支狭窄)、心拍数への影響
などの心血管症状、さらにトロンビンを生成させるカリ
クレイン系などの内皮、凝血系、血小板の活性化が挙げ
られる。他の副作用は、溶解治療期または治療後におけ
る血栓からの活性トロンビンの放出である。さらなる副
作用は、再閉塞の傾向が増大するなどの血管壁の平滑筋
細胞の成長刺激である。
与することができるＬys−プラスミノーゲンを基礎とす
る医薬製剤であって、望ましくない副作用が最小限に抑
えられているか、または副作用を起こさないものを提供
することにある。その副作用としては、血管拡張、血圧
の下降、呼吸抵抗の上昇(気管支狭窄)、心拍数への影響
などの心血管症状、さらにトロンビンを生成させるカリ
クレイン系などの内皮、凝血系、血小板の活性化が挙げ
られる。他の副作用は、溶解治療期または治療後におけ
る血栓からの活性トロンビンの放出である。さらなる副
作用は、再閉塞の傾向が増大するなどの血管壁の平滑筋
細胞の成長刺激である。
【０００９】本発明の製剤は、凍結乾燥品として存在で
き、そのまま使用し得る溶液剤(用時調製された溶液剤)
へと再構成することができる。血漿から調製されたＬys
−プラスミノーゲンまたは組換え工学的に調製されたＬ
ys−プラスミノーゲンを基礎とする、凍結乾燥品の形態
にある本発明の医薬製剤は、セリン-プロテアーゼイン
ヒビターおよび所望によりインヒビターコファクター
(共同因子)を含有していることが特徴であり、Ｌys−プ
ラスミノーゲン１mｇ当たりのその好ましい量は０．５
−３０nmol であり、より好ましくは５−２５nmolであ
る。本発明は、Ｌys−プラスミノーゲンを一般にそれら
の量にあるインヒビターと共におよび、要すればインヒ
ビターコファクターと共に適用すれば、上記の副作用が
全く起こらない、との知見に基づくものである。
き、そのまま使用し得る溶液剤(用時調製された溶液剤)
へと再構成することができる。血漿から調製されたＬys
−プラスミノーゲンまたは組換え工学的に調製されたＬ
ys−プラスミノーゲンを基礎とする、凍結乾燥品の形態
にある本発明の医薬製剤は、セリン-プロテアーゼイン
ヒビターおよび所望によりインヒビターコファクター
(共同因子)を含有していることが特徴であり、Ｌys−プ
ラスミノーゲン１mｇ当たりのその好ましい量は０．５
−３０nmol であり、より好ましくは５−２５nmolであ
る。本発明は、Ｌys−プラスミノーゲンを一般にそれら
の量にあるインヒビターと共におよび、要すればインヒ
ビターコファクターと共に適用すれば、上記の副作用が
全く起こらない、との知見に基づくものである。
【００１０】好ましい本発明製剤は、アプロチニン、ア
ンチトロンビンIII、α1-アンチトリプシン、α2-マク
ログロブリン、またはＣ1-エステラーゼインヒビターを
セリン-プロテアーゼインヒビターとして含有している
ものである。別の好ましい製剤は、セリン-プロテアー
ゼインヒビターとしてアンチトロンビンIIIを、インヒ
ビターコファクター、好ましくはヘパリンと共に含有す
るものであることが判明した。
ンチトロンビンIII、α1-アンチトリプシン、α2-マク
ログロブリン、またはＣ1-エステラーゼインヒビターを
セリン-プロテアーゼインヒビターとして含有している
ものである。別の好ましい製剤は、セリン-プロテアー
ゼインヒビターとしてアンチトロンビンIIIを、インヒ
ビターコファクター、好ましくはヘパリンと共に含有す
るものであることが判明した。
【００１１】本発明製剤のそのまま使用し得る溶液剤
は、該溶液剤１ml 当たりにＬys−プラスミノーゲンを
濃度１−５０mｇ、好ましくは２．５mｇ−２５mｇで含
有するものである。
は、該溶液剤１ml 当たりにＬys−プラスミノーゲンを
濃度１−５０mｇ、好ましくは２．５mｇ−２５mｇで含
有するものである。
【００１２】本発明は、プラスミノーゲン欠損症および
血栓症の処置および予防に適した製剤、および血栓生成
抵抗性の人工臓器を製造するためにセリン-プロテアー
ゼインヒビターと共にＬys−プラスミノーゲンを使用す
ることをも包含する。本発明の製剤中に存在するプラス
ミノーゲンは、以下に詳細に説明するように、血管およ
び人工物の表面に良好に吸着される。次に実施例を挙げ
て本発明をより詳細に説明する。
血栓症の処置および予防に適した製剤、および血栓生成
抵抗性の人工臓器を製造するためにセリン-プロテアー
ゼインヒビターと共にＬys−プラスミノーゲンを使用す
ることをも包含する。本発明の製剤中に存在するプラス
ミノーゲンは、以下に詳細に説明するように、血管およ
び人工物の表面に良好に吸着される。次に実施例を挙げ
て本発明をより詳細に説明する。
【００１３】１．Ｌys−プラスミノーゲン溶液剤の調製
法 調製例１ １０ＫＩＵ／ml のアプロチニン(１ＫＩＵは０．０２２
nmolに相当する)を前もって混合しておいたリン酸緩衝
液１０Ｌ中に、０℃においてＣohnIII沈殿物１kgを懸濁
させた。エタノール(１０％、−２℃)で沈殿させた後、
遠心し、上清をセルロースを基礎とする深床フィルター
(deep-bed filter)[ＡＭＦ Ｃuno ＺetaＰlus ５０ Ｓ]
で濾過した。次いで、濾液をリン酸緩衝液５Ｌで希釈
し、リジン ポリアクリルアミドゲル[E.E.Rickleおよび
P.A.Cuendet,Biochem.Biophy.Acta 250,447-451(1971)]
５００ｇをかきまわしながら入れた。０℃で１時間撹拌
した後、ブフナー漏斗で濾過してプラスミノーゲンを入
れたゲルを分離し、濾液中にタンパク質が認められなく
なるまで、リン酸緩衝液で洗浄した。６−アミノカプロ
ン酸のリン酸緩衝液溶液(０．１mol／Ｌ)と共に撹拌す
ることにより、プラスミノーゲンを溶出させ、硫酸アン
モニウム(溶出液１kgに対して２６１ｇ)を添加して沈殿
させた。
法 調製例１ １０ＫＩＵ／ml のアプロチニン(１ＫＩＵは０．０２２
nmolに相当する)を前もって混合しておいたリン酸緩衝
液１０Ｌ中に、０℃においてＣohnIII沈殿物１kgを懸濁
させた。エタノール(１０％、−２℃)で沈殿させた後、
遠心し、上清をセルロースを基礎とする深床フィルター
(deep-bed filter)[ＡＭＦ Ｃuno ＺetaＰlus ５０ Ｓ]
で濾過した。次いで、濾液をリン酸緩衝液５Ｌで希釈
し、リジン ポリアクリルアミドゲル[E.E.Rickleおよび
P.A.Cuendet,Biochem.Biophy.Acta 250,447-451(1971)]
５００ｇをかきまわしながら入れた。０℃で１時間撹拌
した後、ブフナー漏斗で濾過してプラスミノーゲンを入
れたゲルを分離し、濾液中にタンパク質が認められなく
なるまで、リン酸緩衝液で洗浄した。６−アミノカプロ
ン酸のリン酸緩衝液溶液(０．１mol／Ｌ)と共に撹拌す
ることにより、プラスミノーゲンを溶出させ、硫酸アン
モニウム(溶出液１kgに対して２６１ｇ)を添加して沈殿
させた。
【００１４】遠心により沈殿物を回収し、それを等張性
リン酸／食塩水緩衝液に溶解し、５℃で３６時間透析し
た。得られた調製物には１ml 当たりプラスミノーゲン
１５mｇが含有されていた。ＳＤＳ-ＰＡＧＥにより「Ｌ
ys−プラスミノーゲン」の量は９８％と検出された。
リン酸／食塩水緩衝液に溶解し、５℃で３６時間透析し
た。得られた調製物には１ml 当たりプラスミノーゲン
１５mｇが含有されていた。ＳＤＳ-ＰＡＧＥにより「Ｌ
ys−プラスミノーゲン」の量は９８％と検出された。
【００１５】調製例２ 調製例１に記載の方法と同様の方法により、２ＫＩＵ／
ml アプロチニンを添加した後、Ｃohn III沈殿物をリン
酸緩衝液で抽出し、エタノールで沈殿させ、遠心および
濾過を行った。リン酸緩衝液で希釈後、得られた溶液を
リジンポリアクリルアミドゲルを充填したカラムにポン
プ注入した。上記の溶液を用いて洗浄および溶出を、今
回はカラム内で行った。硫酸アンモニウムでの沈殿、沈
殿物の遠心および溶解の際は調製例１と同様に行い、透
析は７℃で４０時間行った。得られた調製物は１ml 当
たりプラスミノーゲン１５mｇを含有し、ＳＤＳ-ＰＡＧ
Ｅによれば、「Ｌys−プラスミノーゲン」の量は９３％
であった。
ml アプロチニンを添加した後、Ｃohn III沈殿物をリン
酸緩衝液で抽出し、エタノールで沈殿させ、遠心および
濾過を行った。リン酸緩衝液で希釈後、得られた溶液を
リジンポリアクリルアミドゲルを充填したカラムにポン
プ注入した。上記の溶液を用いて洗浄および溶出を、今
回はカラム内で行った。硫酸アンモニウムでの沈殿、沈
殿物の遠心および溶解の際は調製例１と同様に行い、透
析は７℃で４０時間行った。得られた調製物は１ml 当
たりプラスミノーゲン１５mｇを含有し、ＳＤＳ-ＰＡＧ
Ｅによれば、「Ｌys−プラスミノーゲン」の量は９３％
であった。
【００１６】２．自然溶解の副作用に対するアプロチニ
ンの作用(インビボ) ５００ＣＵ(３３mｇ)の内容物を有するＬys−プラスミ
ノーゲン調製物を上記のようにして調製し、塩化ナトリ
ウム９mｇおよびアプロチニン５０００(１１０nmol)単
位を混合した[１ＫＩＵは０．０２２nmolに相当する。
F.Markwardt, H.Landmann およびH.P.Klocking のFibri
nolytika und Antifibrinolytika, VEB ガスタブ フィ
ッシャー ベルラーク,ジェナ(1972),95頁-101頁](これ
らの量はそのまま使用し得る溶液剤１ml に基づいてい
ることを示している)。これはＬys−プラスミノーゲン
１mｇ当たり３．３nmolインヒビターに相当している。
得られた混合物を室温で１時間放置した。上記のＬys−
プラスミノーゲン調製物を体重１kg当たり２ml のボー
ラスとして麻酔したウサギに静脈内投与した。これによ
り体重１kg当たりＬys−プラスミノーゲン１０００単位
(６６mｇ)およびアプロチニン１０，０００単位とな
る。調製物の投与前、および投与後３０分、１時間、２
時間、３時間、４時間、５時間目に、血液の試料を採取
した。血中における血小板の数をコールター・カウンタ
ー[Coulter Electronics GmbH，クレフェルド]によって
測定した。比較のため、同量のＬys−プラスミノーゲン
にアプロチニンを加えていないものを同時検定として注
射した。得られた結果を以下の表１に示す。
ンの作用(インビボ) ５００ＣＵ(３３mｇ)の内容物を有するＬys−プラスミ
ノーゲン調製物を上記のようにして調製し、塩化ナトリ
ウム９mｇおよびアプロチニン５０００(１１０nmol)単
位を混合した[１ＫＩＵは０．０２２nmolに相当する。
F.Markwardt, H.Landmann およびH.P.Klocking のFibri
nolytika und Antifibrinolytika, VEB ガスタブ フィ
ッシャー ベルラーク,ジェナ(1972),95頁-101頁](これ
らの量はそのまま使用し得る溶液剤１ml に基づいてい
ることを示している)。これはＬys−プラスミノーゲン
１mｇ当たり３．３nmolインヒビターに相当している。
得られた混合物を室温で１時間放置した。上記のＬys−
プラスミノーゲン調製物を体重１kg当たり２ml のボー
ラスとして麻酔したウサギに静脈内投与した。これによ
り体重１kg当たりＬys−プラスミノーゲン１０００単位
(６６mｇ)およびアプロチニン１０，０００単位とな
る。調製物の投与前、および投与後３０分、１時間、２
時間、３時間、４時間、５時間目に、血液の試料を採取
した。血中における血小板の数をコールター・カウンタ
ー[Coulter Electronics GmbH，クレフェルド]によって
測定した。比較のため、同量のＬys−プラスミノーゲン
にアプロチニンを加えていないものを同時検定として注
射した。得られた結果を以下の表１に示す。
【００１７】
【表１】 血小板数 Ｇ／Ｌ アプロチニン不含の アプロチニンを含有する Ｌys−プラスミノーゲン Ｌys−プラスミノーゲン 適用前 ３６６ ３９５ 適用後３０分 ２３８ ４２２ 適用後１時間 １７４ ３６９ 適用後２時間 ２８５ ３６７ 適用後３時間 ２４５ ３４２ 適用後４時間 ３０４ ３６０適用後５時間 ３２５ ３７６
【００１８】この表１から、プラスミノーゲンの適用後
に自然に起こるフィブリン分解反応期に、血小板が５２
％減少したことが分かる。血栓分解反応におけるこの望
ましくない副作用は、プラスミノーゲンとアプロチニン
との併用によって回避された。
に自然に起こるフィブリン分解反応期に、血小板が５２
％減少したことが分かる。血栓分解反応におけるこの望
ましくない副作用は、プラスミノーゲンとアプロチニン
との併用によって回避された。
【００１９】３．自然溶解の副作用に対するアンチトロ
ンビンIII／ヘパリンの作用(インビボ) プラスミノーゲン３３mｇ(５００ＣＵ)を含有するＬys
−プラスミノーゲン調製物を塩化ナトリウム９mｇなら
びにアンチトロンビンIIIおよびヘパリン(１：６)の混
合物と混合することにより、さらに溶液１ml 当たり２
５Ｕ アンチトロンビンIII(１１５nmol)および１５０Ｕ
ヘパリンである溶液を得た。これはＬys−プラスミノー
ゲン１mｇ当たり３．５nmolのアンチトロンビンIIIに相
当する。この活性物質およびインヒビターの混合物を２
ml／kg体重で麻酔したウサギに投与した。Ｌys−プラス
ミノーゲンおよびインヒビターの投与前後に予め決めて
おいた間隔で採血し、血中の血小板数をコールター・カ
ウンターによって測定した。同様に、プラスミノーゲン
のレベルを血漿からアミド分解的に測定した。この測定
は、Ｋabiから入手した発色性プラスミン物質Ｓ２２５
１を用いて行った。その方法自体知られているように、
過剰のアクチベーターによってＬys−プラスミノーゲン
を開裂してＬys−プラスミンとし、トリス緩衝媒質(pＨ
７．４)中の発色素p-ニトロアニリンの放出によってＬy
s−プラスミンのアミド分解活性を測定した。得られた
値の回帰計算によって、注入したＬys−プラスミノーゲ
ンの半減期を決定した。比較のため、インヒビターを加
えない同時検定を行った。得られた結果を以下の表２に
示す。
ンビンIII／ヘパリンの作用(インビボ) プラスミノーゲン３３mｇ(５００ＣＵ)を含有するＬys
−プラスミノーゲン調製物を塩化ナトリウム９mｇなら
びにアンチトロンビンIIIおよびヘパリン(１：６)の混
合物と混合することにより、さらに溶液１ml 当たり２
５Ｕ アンチトロンビンIII(１１５nmol)および１５０Ｕ
ヘパリンである溶液を得た。これはＬys−プラスミノー
ゲン１mｇ当たり３．５nmolのアンチトロンビンIIIに相
当する。この活性物質およびインヒビターの混合物を２
ml／kg体重で麻酔したウサギに投与した。Ｌys−プラス
ミノーゲンおよびインヒビターの投与前後に予め決めて
おいた間隔で採血し、血中の血小板数をコールター・カ
ウンターによって測定した。同様に、プラスミノーゲン
のレベルを血漿からアミド分解的に測定した。この測定
は、Ｋabiから入手した発色性プラスミン物質Ｓ２２５
１を用いて行った。その方法自体知られているように、
過剰のアクチベーターによってＬys−プラスミノーゲン
を開裂してＬys−プラスミンとし、トリス緩衝媒質(pＨ
７．４)中の発色素p-ニトロアニリンの放出によってＬy
s−プラスミンのアミド分解活性を測定した。得られた
値の回帰計算によって、注入したＬys−プラスミノーゲ
ンの半減期を決定した。比較のため、インヒビターを加
えない同時検定を行った。得られた結果を以下の表２に
示す。
【００２０】
【表２】 インヒビター不含の ＡＴIII／ヘパリンを含有する Ｌys−プラスミノーゲン Ｌys−プラスミノーゲン 血小板(G/1) フ゜ラスミノーケ゛ン(CU/ml) 血小板(G/1) フ゜ラスミノーケ゛ン(CU/ml) 適用前 ３６６ ０．０２ ２３３ ０．０６ 適用後３０分 ２３８ １８ ２２０ ６．４ 適用後１時間 １７４ １１．５ ２４２ ６．４ 適用後２時間 ２８５ １１ ２０９ ４．８ 適用後３時間 ２４５ ７ ２３８ ５．２ 適用後４時間 ３０４ − ２１１ ３．８適用後５時間 ３２５ ５ ２０２ ３．６ 半減期 １２９分 ２９６分
【００２１】上記の表２から、Ｌys−プラスミノーゲン
およびアンチトロンビンIII／ヘパリンで処置したウサ
ギは、血栓溶解の副作用としての血小板の自然減少が回
避され、他方ではプラスミノーゲン−インヒビター混合
物中におけるＬys−プラスミノーゲンの半減期が延長さ
れたことが分かる。
およびアンチトロンビンIII／ヘパリンで処置したウサ
ギは、血栓溶解の副作用としての血小板の自然減少が回
避され、他方ではプラスミノーゲン−インヒビター混合
物中におけるＬys−プラスミノーゲンの半減期が延長さ
れたことが分かる。
【００２２】４．自然溶解の副作用に対するＣ1-インヒ
ビターの作用(インビボ) １ml 当たりＬys−プラスミノーゲン５００ＣＵ(＝３３
mｇ)およびＮaＣl ９mｇを含有するＬys−プラスミノー
ゲン調製物をＣ1-インヒビター１２５Ｕ(＝２１２nmol)
と混合した。これは、Ｌys−プラスミノーゲン１mｇ当
たり６．４nmolのＣ1-インヒビターに相当する(１Ｕは
１．７nmolに相当する。P.C.Harpel のProc.Int. Works
hop on Protein Separation and Plasma Fractionatio
n, H.E.Sandberg編(1977),289-302頁)。この溶液の２ml
を麻酔したウサギに静脈内注射した。血液を適用前後
で採取した。インヒビターを添加していないＬys−プラ
スミノーゲン調製物を比較のために作成した。血栓弾性
描写法(トロンボエラストログラフィー)[製造元：Helli
ge]によって全血の凝固能を測定した。ＣaＣl2をクエン
酸塩安定化全血に投与した後に血餅が生成されるまでの
反応時間をインビトロで測定した。得られた結果を以下
の表３に示す。
ビターの作用(インビボ) １ml 当たりＬys−プラスミノーゲン５００ＣＵ(＝３３
mｇ)およびＮaＣl ９mｇを含有するＬys−プラスミノー
ゲン調製物をＣ1-インヒビター１２５Ｕ(＝２１２nmol)
と混合した。これは、Ｌys−プラスミノーゲン１mｇ当
たり６．４nmolのＣ1-インヒビターに相当する(１Ｕは
１．７nmolに相当する。P.C.Harpel のProc.Int. Works
hop on Protein Separation and Plasma Fractionatio
n, H.E.Sandberg編(1977),289-302頁)。この溶液の２ml
を麻酔したウサギに静脈内注射した。血液を適用前後
で採取した。インヒビターを添加していないＬys−プラ
スミノーゲン調製物を比較のために作成した。血栓弾性
描写法(トロンボエラストログラフィー)[製造元：Helli
ge]によって全血の凝固能を測定した。ＣaＣl2をクエン
酸塩安定化全血に投与した後に血餅が生成されるまでの
反応時間をインビトロで測定した。得られた結果を以下
の表３に示す。
【００２３】
【表３】 凝固時間(分) インヒビター不含の インヒビターを含有する Ｌys−プラスミノーゲン Ｌys−プラスミノーゲン 適用前 １８ １５ 適用後１時間 ２１ １６ 適用後２時間 １２ 適用後３時間 血餅生成せず １３ 適用後４時間 ＞６０分 １２適用後５時間 １０
【００２４】フィブリン溶解系の活性化は、生体に対し
て高度な負荷を与える。極端な場合、血液が凝固できな
くなり、重篤な出血性の合併症を引き起こしかねない。
このことは、Ｌys−プラスミノーゲンをインヒビター無
しで投与した場合に認められた。しかし、Ｌys−プラス
ミノーゲンをＣ1-インヒビターと共に注射した場合は、
出血合併症などの症状は認められない。
て高度な負荷を与える。極端な場合、血液が凝固できな
くなり、重篤な出血性の合併症を引き起こしかねない。
このことは、Ｌys−プラスミノーゲンをインヒビター無
しで投与した場合に認められた。しかし、Ｌys−プラス
ミノーゲンをＣ1-インヒビターと共に注射した場合は、
出血合併症などの症状は認められない。
【００２５】５ａ．モルモットの呼吸圧への影響 Ｌys−プラスミノーゲン６６mｇ(１０００Ｕ)／kgを麻
酔したモルモットに静脈内投与し、１時間後に体重１kg
当たり２００，０００単位のウロキナーゼ(ＵＫ)を適用
することにより血栓溶解療法を開始すると、ＵＫ投与に
よる呼吸圧の自然増加が認められた。しかし、Ｌys−プ
ラスミノーゲンをα2-マクログロブリンと前もって混合
し、それを体重１kg当たりα2-マクログロブリン２３０
mｇ(＝３１７nmol)およびＬys−プラスミノーゲン１０
００単位(６６mｇ)の割合で適用した場合[これは、Ｌys
−プラスミノーゲン１mｇ当たり４．８nmolのα2-マク
ログロブリンに相当する]、ならびに２００，０００単
位 ＵＫ／kgによって同様に処理した後６０分の潜伏時
間の後にこの血栓溶解療法を開始した場合には、ＵＫの
適用後に呼吸圧の増加は全く起こらなかった。
酔したモルモットに静脈内投与し、１時間後に体重１kg
当たり２００，０００単位のウロキナーゼ(ＵＫ)を適用
することにより血栓溶解療法を開始すると、ＵＫ投与に
よる呼吸圧の自然増加が認められた。しかし、Ｌys−プ
ラスミノーゲンをα2-マクログロブリンと前もって混合
し、それを体重１kg当たりα2-マクログロブリン２３０
mｇ(＝３１７nmol)およびＬys−プラスミノーゲン１０
００単位(６６mｇ)の割合で適用した場合[これは、Ｌys
−プラスミノーゲン１mｇ当たり４．８nmolのα2-マク
ログロブリンに相当する]、ならびに２００，０００単
位 ＵＫ／kgによって同様に処理した後６０分の潜伏時
間の後にこの血栓溶解療法を開始した場合には、ＵＫの
適用後に呼吸圧の増加は全く起こらなかった。
【００２６】
【表４】 呼吸圧(初期値の％) ＵＫ適用前 ＵＫ適用後 変動係数 Ｌys−プラスミノーゲン １００％ １４０％(rel.) １０％Ｌys−プラスミノーゲン＋α2-Ｍ １００％ ９３％(rel.) ２０％
【００２７】５ｂ．モルモットの血圧への影響 同様に、望ましくない副作用として血圧の自発的低下を
観察した。血圧は、上記のウロキナーゼおよびＬys−プ
ラスミノーゲンを用いたモルモットモデルに血栓溶解療
法を施す際にモニターした。１０００単位のＬys−プラ
スミノーゲン(６６mｇ)／kgの適用では、血圧の有意な
変化は記録されなかった。２００，０００ＵＫ／kgを適
用した後では、自発的低下が起こり、それは検定の終わ
りまで続いた(約２０分)。回復期は認められなかった。
しかし、Ｌys−プラスミノーゲンをＣ1-インヒビターと
前もって混合し、Ｌys−プラスミノーゲン１０００単位
(６６mｇ)およびＣ1-インヒビター１０００単位(１７０
０nmol)の混合物を体重１kg当たりに適用し(これは、Ｌ
ys−プラスミノーゲン１mｇ当たりＣ1-インヒビター２
５nmolに相当する)、次いでＵＫを投与すると、血圧が
若干低下したが、５分後には初期値に戻り、従って正常
化した。
観察した。血圧は、上記のウロキナーゼおよびＬys−プ
ラスミノーゲンを用いたモルモットモデルに血栓溶解療
法を施す際にモニターした。１０００単位のＬys−プラ
スミノーゲン(６６mｇ)／kgの適用では、血圧の有意な
変化は記録されなかった。２００，０００ＵＫ／kgを適
用した後では、自発的低下が起こり、それは検定の終わ
りまで続いた(約２０分)。回復期は認められなかった。
しかし、Ｌys−プラスミノーゲンをＣ1-インヒビターと
前もって混合し、Ｌys−プラスミノーゲン１０００単位
(６６mｇ)およびＣ1-インヒビター１０００単位(１７０
０nmol)の混合物を体重１kg当たりに適用し(これは、Ｌ
ys−プラスミノーゲン１mｇ当たりＣ1-インヒビター２
５nmolに相当する)、次いでＵＫを投与すると、血圧が
若干低下したが、５分後には初期値に戻り、従って正常
化した。
【００２８】５ｃ．モルモットの呼吸圧への影響 上記と同じ動物モデルにおいて、Ｌys−プラスミノーゲ
ン［α2-マクログロブリン］Ｃ1-インヒビターの組合わ
せ物を試験した。α2-マクログロブリン２３０mｇをＣ1
-インヒビター１０００単位およびＬys−プラスミノー
ゲン１０００単位(６６mｇ)と前もって混合し、得られ
た混合物を１kg当たりモルモットに注射した。２００，
０００単位／kgでＵＫを投与した後でも呼吸圧の上昇は
起こらなかった。
ン［α2-マクログロブリン］Ｃ1-インヒビターの組合わ
せ物を試験した。α2-マクログロブリン２３０mｇをＣ1
-インヒビター１０００単位およびＬys−プラスミノー
ゲン１０００単位(６６mｇ)と前もって混合し、得られ
た混合物を１kg当たりモルモットに注射した。２００，
０００単位／kgでＵＫを投与した後でも呼吸圧の上昇は
起こらなかった。
【００２９】６．Ｌys−プラスミノーゲンの吸着 ａ）血管への吸着 プラスミノーゲン１mｇ当たり０．６nmolのインヒビタ
ー(アプロチニン、Ｃ1-エステラーゼインヒビター)を含
有するＬys−プラスミノーゲン溶液におけるその吸着挙
動を、ウサギ動脈を用いて試験した。インヒビターを加
えていない天然のＧlu−プラスミノーゲンを比較用に準
備した。
ー(アプロチニン、Ｃ1-エステラーゼインヒビター)を含
有するＬys−プラスミノーゲン溶液におけるその吸着挙
動を、ウサギ動脈を用いて試験した。インヒビターを加
えていない天然のＧlu−プラスミノーゲンを比較用に準
備した。
【００３０】殺したウサギから動脈を取り出し、裏返し
にしてガラスロッドのピースにはめた。(Ｌys−および
Ｇlu−)プラスミノーゲン溶液をタイロード溶液(tyrode
solution)中で調製し、濃度０．０１５mｇ／ml のプラ
スミノーゲン溶液０．５ml と共に約１cm2の表面積を有
する動脈を３７℃で１０分、３０分および６０分インキ
ュベートした。その接触時間の経過後、動脈片をプラス
ミノーゲン溶液から回収し、タイロード溶液で洗浄し
た。プラスミノーゲンが吸着した動脈を、タイロード溶
液５００μl、２５，０００ＩＵ／ml ウロキナーゼ(Ｍe
dac)５０μl、発色基質Ｓ ２２５１(Ｋabi)５０μl を
含有する容器に入れた。３７℃で１０分間インキュベー
トした。動脈に吸着したプラスミノーゲンをＵＫによっ
てＬys−プラスミンに変換した。その反応を酢酸４００
μl によって停止させた後、Ｌys−プラスミンが発色基
質ｐ−ニトロアニリンを分解する分解速度を画像的に測
定した。
にしてガラスロッドのピースにはめた。(Ｌys−および
Ｇlu−)プラスミノーゲン溶液をタイロード溶液(tyrode
solution)中で調製し、濃度０．０１５mｇ／ml のプラ
スミノーゲン溶液０．５ml と共に約１cm2の表面積を有
する動脈を３７℃で１０分、３０分および６０分インキ
ュベートした。その接触時間の経過後、動脈片をプラス
ミノーゲン溶液から回収し、タイロード溶液で洗浄し
た。プラスミノーゲンが吸着した動脈を、タイロード溶
液５００μl、２５，０００ＩＵ／ml ウロキナーゼ(Ｍe
dac)５０μl、発色基質Ｓ ２２５１(Ｋabi)５０μl を
含有する容器に入れた。３７℃で１０分間インキュベー
トした。動脈に吸着したプラスミノーゲンをＵＫによっ
てＬys−プラスミンに変換した。その反応を酢酸４００
μl によって停止させた後、Ｌys−プラスミンが発色基
質ｐ−ニトロアニリンを分解する分解速度を画像的に測
定した。
【００３１】
【表５】 プラスミノーゲン−動脈 Ｌys−プラスミノーゲン Ｇlu−プラスミノーゲン の接触時間 (インヒビター含有) (天然) １０分 ０．５６nmol／分・cm2 ０．０３nmol／分・cm2 ３０分 １．２ nmol／分・cm2 ０．２ nmol／分・cm2 ６０分 ２．１ nmol／分・cm2 ０．１６nmol／分・ｃ
ｍ２
ｍ２
【００３２】Ｌｙｓ−プラスミノーゲン調製物はより高
い程度で血管に吸着され、アクチベーターによってプラ
スミンに変換され得る。従って、この調製物に含有され
ているインヒビターは吸着、活性化のいずれも妨害する
ことはない。
い程度で血管に吸着され、アクチベーターによってプラ
スミンに変換され得る。従って、この調製物に含有され
ているインヒビターは吸着、活性化のいずれも妨害する
ことはない。
【００３３】ｂ）人工表面に対する吸着 プラスミノーゲン１mｇ当たり０．６nmolのインヒビタ
ーを含有するＬys−プラスミノーゲンの吸着挙動を人工
物表面において試験した。インヒビターを加えない天然
から入手され得るＧlu−プラスミノーゲンを比較用に準
備した。Ｌys−プラスミノーゲンおよびＧlu−プラスミ
ノーゲンを、生理食塩水１ml当たり４mｇプラスミノー
ゲンの濃度となるよう生理食塩水溶液に調製した。試料
２５０μl をピペットでウエルに移した。充満させたウ
エルにプラスチック製くしを懸濁し(ＢＡＳＦのＰolyst
yrol １５８Ｋ)、それにプラスミノーゲンの吸着が起こ
るか否かを試験した。室温における接触時間、６０分、
１２０分後において、プラスチック製の小板を取り出
し、洗浄し、トリス緩衝液(pＨ７．２)１００μl、２
５，０００ ＩＵ／ml のウロキナーゼ(Ｍedac)５０μ
l、および発色基質Ｓ ２２５１(Ｋabi)５０μl を含有
する反応混合物中に入れた。室温で１０分経過後、酢酸
５０μl を加えて反応を停止させた。吸着したプラスミ
ノーゲンをＵＫによって、発色基質を開裂するプラスミ
ンに変換した。発色基質の反応により、人工物表面への
吸着が起こっていることが確認できる。
ーを含有するＬys−プラスミノーゲンの吸着挙動を人工
物表面において試験した。インヒビターを加えない天然
から入手され得るＧlu−プラスミノーゲンを比較用に準
備した。Ｌys−プラスミノーゲンおよびＧlu−プラスミ
ノーゲンを、生理食塩水１ml当たり４mｇプラスミノー
ゲンの濃度となるよう生理食塩水溶液に調製した。試料
２５０μl をピペットでウエルに移した。充満させたウ
エルにプラスチック製くしを懸濁し(ＢＡＳＦのＰolyst
yrol １５８Ｋ)、それにプラスミノーゲンの吸着が起こ
るか否かを試験した。室温における接触時間、６０分、
１２０分後において、プラスチック製の小板を取り出
し、洗浄し、トリス緩衝液(pＨ７．２)１００μl、２
５，０００ ＩＵ／ml のウロキナーゼ(Ｍedac)５０μ
l、および発色基質Ｓ ２２５１(Ｋabi)５０μl を含有
する反応混合物中に入れた。室温で１０分経過後、酢酸
５０μl を加えて反応を停止させた。吸着したプラスミ
ノーゲンをＵＫによって、発色基質を開裂するプラスミ
ンに変換した。発色基質の反応により、人工物表面への
吸着が起こっていることが確認できる。
【００３４】
【表５】 Ｌys−プラスミノーゲン Ｇlu−プラスミノーゲン 接触時間 (インヒヒ゛ター含有)[nmol／分・cm2] (天然)nmol／分・cm2 ６０分 ０．２３ ０．０９ １２０分 １．２ ０．１９
【００３５】ここでも、インヒビターを含有するＬys−
プラスミノーゲンはインヒビターを含まないＧlu−プラ
スミノーゲンよりも明瞭にかつ迅速に吸着されることが
明らかになった。また、本調製物に含有されるインヒビ
ターはＬys−プラスミノーゲンの活性化に影響を与えて
いない。
プラスミノーゲンはインヒビターを含まないＧlu−プラ
スミノーゲンよりも明瞭にかつ迅速に吸着されることが
明らかになった。また、本調製物に含有されるインヒビ
ターはＬys−プラスミノーゲンの活性化に影響を与えて
いない。
【００３６】７．本発明の医薬製剤の製造法 調製例１および調製例２によって得られた透析物を出発
物質として本発明にかかる２つの医薬製剤を製造するた
めの方法を以下に説明する。これら２つの製剤は、イン
ヒビターの含量が異なっている。
物質として本発明にかかる２つの医薬製剤を製造するた
めの方法を以下に説明する。これら２つの製剤は、イン
ヒビターの含量が異なっている。
【００３７】ａ）１ml 当たりにＬys−プラスミノーゲ
ン１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲン調製物１
の透析物３２ml をＣ1-エステラーゼインヒビター調製
物６．４ml (１０ml 当たりＣ1-エステラーゼインヒビ
ターＳＴＩＭ３ ヒト血液誘導物５００単位)と混合し
た。次いで、アプロチニン２０mｇを加え、Ｌys−プラ
スミノーゲン１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲ
ン溶液１ml 当たりＣ1-エステラーゼインヒビター１０
単位(＝１７nmol)およびアプロチニン４４６９ ＫＩＵ
(＝９８nmol)の濃度とした。これにより、Ｌys−プラス
ミノーゲン１mｇ当たりでは７．７nmolのインヒビター
量と計算される。溶液を４℃で少なくとも１５分間放置
し、１Ｌ当たり２０mmolのリシンと混合し、pＨ７に調
節して凍結乾燥し、ウイルス失活のために熱処理し、溶
解して滅菌濾過し、充填して最終容器中に凍結乾燥させ
る。
ン１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲン調製物１
の透析物３２ml をＣ1-エステラーゼインヒビター調製
物６．４ml (１０ml 当たりＣ1-エステラーゼインヒビ
ターＳＴＩＭ３ ヒト血液誘導物５００単位)と混合し
た。次いで、アプロチニン２０mｇを加え、Ｌys−プラ
スミノーゲン１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲ
ン溶液１ml 当たりＣ1-エステラーゼインヒビター１０
単位(＝１７nmol)およびアプロチニン４４６９ ＫＩＵ
(＝９８nmol)の濃度とした。これにより、Ｌys−プラス
ミノーゲン１mｇ当たりでは７．７nmolのインヒビター
量と計算される。溶液を４℃で少なくとも１５分間放置
し、１Ｌ当たり２０mmolのリシンと混合し、pＨ７に調
節して凍結乾燥し、ウイルス失活のために熱処理し、溶
解して滅菌濾過し、充填して最終容器中に凍結乾燥させ
る。
【００３８】ｂ）１ml 当たりＬys−プラスミノーゲン
１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲン調製物２の
透析物３２ml をＣ1-エステラーゼインヒビター調製物
(上記参照)１２８０ml およびアプロチニン１．７９mｇ
と混合し、上記のように操作を行った。得られた調製物
は、Ｌys−プラスミノーゲン１mｇ当たりにインヒビタ
ー０．８１nmolを含有している。
１５mｇを含有するＬys−プラスミノーゲン調製物２の
透析物３２ml をＣ1-エステラーゼインヒビター調製物
(上記参照)１２８０ml およびアプロチニン１．７９mｇ
と混合し、上記のように操作を行った。得られた調製物
は、Ｌys−プラスミノーゲン１mｇ当たりにインヒビタ
ー０．８１nmolを含有している。
【００３９】８．適用方法 量的および質的な両欠損性を特徴とする先天的なプラス
ミノーゲン欠損によって引き起こされる症状を有するヒ
トは、血栓症にかかる危険性が高い。血栓素因は、外
傷、外科処置、妊娠、感染、炎症工程などの外的環境に
よって誘発されることがしばしばである。これらプラス
ミノーゲン欠損症の患者を処置および予防するには、Ｌ
ys−プラスミノーゲンを１日２から４回、１０から１０
０Ｕ／kgの用量で注入すればよい。解離性静脈内凝血
症、末梢動脈血栓症、冠血管内血栓症、発作、心筋梗塞
などの多くの後天的な疾患を予防し、治療するには、Ｌ
ys−プラスミノーゲンを単独で、またはアクチベーター
と併用してそれを使用することもできる。現在、心筋梗
塞の治療としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーターによっ
て全身的または局所的(冠血管内)に血栓溶解する方法が
確立されている。
ミノーゲン欠損によって引き起こされる症状を有するヒ
トは、血栓症にかかる危険性が高い。血栓素因は、外
傷、外科処置、妊娠、感染、炎症工程などの外的環境に
よって誘発されることがしばしばである。これらプラス
ミノーゲン欠損症の患者を処置および予防するには、Ｌ
ys−プラスミノーゲンを１日２から４回、１０から１０
０Ｕ／kgの用量で注入すればよい。解離性静脈内凝血
症、末梢動脈血栓症、冠血管内血栓症、発作、心筋梗塞
などの多くの後天的な疾患を予防し、治療するには、Ｌ
ys−プラスミノーゲンを単独で、またはアクチベーター
と併用してそれを使用することもできる。現在、心筋梗
塞の治療としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーターによっ
て全身的または局所的(冠血管内)に血栓溶解する方法が
確立されている。
【００４０】しかし、この溶解法の成功率は血栓の年令
に依存しており、多くの場合は、入院時期が遅いため冠
動脈の血栓は溶解-抵抗性を保持していることが多い。
本発明の製剤を全身的または局所的(体腔にさえ)に適用
することによって、Ｌys−プラスミノーゲンを血栓に集
中させることができ、従って以後のアクチベーター-プ
ロアクチベーター適用の溶解率を高めることができる。
に依存しており、多くの場合は、入院時期が遅いため冠
動脈の血栓は溶解-抵抗性を保持していることが多い。
本発明の製剤を全身的または局所的(体腔にさえ)に適用
することによって、Ｌys−プラスミノーゲンを血栓に集
中させることができ、従って以後のアクチベーター-プ
ロアクチベーター適用の溶解率を高めることができる。
【００４１】本発明の製剤は、臨床症状の開始即座に、
または診断の確認前に心筋梗塞が疑われる場合、および
血栓の発達が形成されている場合、静脈内、皮下、また
は腹腔内に適用することができる。このように、フィブ
リノーゲン分解的に有効なアクチベーターによって、有
効な血栓溶解を行うための時間間隔が増大される。
または診断の確認前に心筋梗塞が疑われる場合、および
血栓の発達が形成されている場合、静脈内、皮下、また
は腹腔内に適用することができる。このように、フィブ
リノーゲン分解的に有効なアクチベーターによって、有
効な血栓溶解を行うための時間間隔が増大される。
【００４２】血栓溶解に伴う多くの問題は、血管の開通
に成功した後における血管の再閉塞である。血栓溶解後
の局所または全身的適用は、損傷を受けた、または動脈
硬化状に変化した血管表面をＬys−プラスミノーゲンに
よって膜-様コーティングするので、得られた血栓耐性
表面によって再閉塞が予防され得る。
に成功した後における血管の再閉塞である。血栓溶解後
の局所または全身的適用は、損傷を受けた、または動脈
硬化状に変化した血管表面をＬys−プラスミノーゲンに
よって膜-様コーティングするので、得られた血栓耐性
表面によって再閉塞が予防され得る。
【００４３】血管形成術後に認められる再発狭窄症は、
その前中後に本発明製剤を適用することによって予防さ
れる。通常の治療法に耐性である足の深部静脈血栓症
は、全身的溶解療法と同時に血栓から離れた遠位に適用
することによって処置を成功させることができる。血栓
耐性の血管プロテーゼ(血管人工装填具)を製造するに
は、その表面をＬys−プラスミノーゲンで被覆すること
により行われ、同様に、Ｌys−プラスミノーゲンは人工
血栓耐性器官、例えば心臓弁、人工関節の製造にも適し
ている。Ｌys−プラスミノーゲンはプロ酵素および／ま
たは酵素と混合することができる。インビトロで調製し
たこれら本発明の調製物は、インビボ適用すると血栓溶
解活性を発現する。
その前中後に本発明製剤を適用することによって予防さ
れる。通常の治療法に耐性である足の深部静脈血栓症
は、全身的溶解療法と同時に血栓から離れた遠位に適用
することによって処置を成功させることができる。血栓
耐性の血管プロテーゼ(血管人工装填具)を製造するに
は、その表面をＬys−プラスミノーゲンで被覆すること
により行われ、同様に、Ｌys−プラスミノーゲンは人工
血栓耐性器官、例えば心臓弁、人工関節の製造にも適し
ている。Ｌys−プラスミノーゲンはプロ酵素および／ま
たは酵素と混合することができる。インビトロで調製し
たこれら本発明の調製物は、インビボ適用すると血栓溶
解活性を発現する。
【００４４】本発明の製剤によって投与されるＬys−プ
ラスミノーゲンとその後のアクチベーター処置(例えば
ウロキナーゼ)によって、再閉塞症の危険性が軽減され
る。不完全な脂質代謝に悩まされている患者、特に高い
Ｌp(a)を有する患者では、血管壁の再吸収挙動の損傷に
よって引き起こされる重篤なアテローム性硬化症が特徴
的である。Ｌp(a)に類似したその構造上の類似性によ
り、このような患者においてＬys−プラスミノーゲンと
置換すると、血管壁へのＬp(a)の取り込みが予防され、
アテローム硬化反応が減衰され、それを可逆的なものに
変化させる。
ラスミノーゲンとその後のアクチベーター処置(例えば
ウロキナーゼ)によって、再閉塞症の危険性が軽減され
る。不完全な脂質代謝に悩まされている患者、特に高い
Ｌp(a)を有する患者では、血管壁の再吸収挙動の損傷に
よって引き起こされる重篤なアテローム性硬化症が特徴
的である。Ｌp(a)に類似したその構造上の類似性によ
り、このような患者においてＬys−プラスミノーゲンと
置換すると、血管壁へのＬp(a)の取り込みが予防され、
アテローム硬化反応が減衰され、それを可逆的なものに
変化させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・ペーター・シュヴァルツ オーストリア、アー−1180ヴィーン、シ ントレルガッセ32番 (56)参考文献 特開 昭54−95715（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−16824（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−193418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−151711（ＪＰ，Ａ) 青木延雄他編「凝固・線溶・キニン」 （1980−７−10）中外医学社，Ｐ．295 −302 「南山堂 医学大辞典」（1990−２− １）南山堂，Ｐ．1724「プラスミン」の 頃
Claims (11)
- 【請求項１】 Ｌys−プラスミノーゲン１mｇに対して
０.５−３０nmol のセリン-プロテアーゼインヒビタ
ー、及びインヒビターコファクターを含有している、凍
結乾燥医薬製剤。 - 【請求項２】 Ｌys−プラスミノーゲンが血漿から回収
されるものである請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項３】 Ｌys−プラスミノーゲンが組換え工学的
に調製されたものである請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 Ｌys−プラスミノーゲン１mｇに対して
５−２５nmol のセリン-プロテアーゼインヒビターを含
有している請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項５】 セリン-プロテアーゼインヒビターがヒ
ト、動物または組換え起源のアプロチニン、α2-マクロ
グロブリン、α1-アンチトリプシン、アンチトロンビン
III、またはＣ1-エステラーゼインヒビターである請求
項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項６】 セリン-プロテアーゼインヒビターがア
ンチトロンビンIIIである請求項５に記載の医薬製剤。 - 【請求項７】 インヒビターコファクターとしてヘパリ
ンを含有している請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項８】 そのまま使用し得る溶液剤に再構成し得
る医薬製剤であって、該溶液剤１ml 当たり１mｇ−５０
mｇの濃度に相当する量のＬys−プラスミノーゲンを含
有している請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項９】 そのまま使用し得る溶液剤１ml 当たり
２.５mｇ−２５mｇの濃度に相当する量のＬys−プラス
ミノーゲンを含有している請求項８に記載の医薬製剤。 - 【請求項１０】 血栓生成抵抗性の人工臓器製造用の請
求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項１１】 Ｌys−プラスミノーゲン１mｇに対し
て０.５−３０nmolのセリン-プロテアーゼインヒビタ
ー、及びインヒビターコファクターを含有している、プ
ラスミノーゲン欠損症および血栓症の処置および予防用
の医薬製剤。
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-
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- 1991-10-07 AT AT91890236T patent/ATE121628T1/de not_active IP Right Cessation
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