JPH0769964A - ３環性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を意味する。）で
示される化合物。 【効果】 上記化合物は、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は３環性化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明はトリシクロ［６，３，１，０
^1.6］ドデセン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アフィディコリンは、ｄＣＴＰと選択的
に拮抗してＤＮＡポリメラーゼを阻害し、抗腫瘍活性を
示すことが知られており、抗腫瘍剤の開発を目的とした
誘導体の合成も行われている（特開平４−２６４０８３
号、特開平４−１８２４５５号、特開昭６２−１５５２
３２号、特開昭６２−１５５２３９号等）。

【０００３】また、アフィディコリンと類似した骨格を
持つ化合物としてステモジンも知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の抗腫瘍活性は十分なものとは言えず、医薬品として開
発するには問題が残されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アフィデ
ィコリン、ステモジンの骨格に注目し、より優れた抗腫
瘍活性を有する化合物について鋭意研究を重ねたとこ
ろ、３環性の化合物が強い抗腫瘍活性を有することを見
いだし本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は３環性化合物、さらに
詳しくは抗腫瘍活性を有するトリシクロ［６，３，１，
０^1.6］ドデセン化合物に関する。

【０００７】本発明においてアシル基とは、水素原子や
置換基を有していてもよい、低級アルキル基、アリール
基、低級アルコキシ基、アミノ基等で置換されたカルボ
ニル基を示す。例えば、アセチル基、ホルミル基、プロ
ピオニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル
基などが挙げられ、好ましくはベンゾイル基が挙げられ
る。

【０００８】低級アルキル基とは直鎖または分岐鎖状の
炭素数１から６のアルキル基を示し、たとえば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基等が挙げられる。

【０００９】アリール基とは芳香族炭化水素から水素原
子１個を除いた１価の基を示し、たとえば、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ
る。

【００１０】低級アルコキシ基とは直鎖または分岐鎖状
の炭素数１から６のアルキルオキシ基を示し、たとえ
ば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオ
キシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、
ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１１】置換基としては、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基、アル
コキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、複素環
基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカル
ボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ニトリ
ル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。

【００１２】なお、本発明の一般式（１）で示される化
合物には不斉炭素が含まれており、各種の光学活性体が
存在する。本発明の化合物にはラセミ体は素よりこのよ
うな光学活性体もすべて含まれる。

【００１３】本発明の化合物は、たとえば以下のように
して合成される。

【００１４】

【化４】 （式中、Ｒ₁はアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子など
の脱離基を示す。）すなわち、市販のエノン体（４）を
アルキル化後、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）
等の還元剤を用いて還元し、ジオール体（５）へと変換
し、続いて酸処理後、接触還元、さらにケタール化反応
を行うことによりアルコール体（６）が得られる。次
に、このアルコール体（６）をＷｉｔｔｉｇ反応などの
増炭反応に付すと、トリエン体（８）が得られる。この
化合物（８）を分子内ディールス−アルダー反応に付す
ことにより、目的とする骨格を有する（９）、（１０）
の化合物が得られる。

【００１５】得られた３環性化合物（９）を接触還元
し、（１１）の化合物を得、このケトン体（１１）をα
位に脱離基を有する化合物（１２）へと変換する。この
反応は、たとえば酢酸中、ピリジンヒドロブロマイドパ
ーブロマイドを作用させることによりα−ブロモケトン
へと変換する反応により行うことができる。

【００１６】次に、ＤＢＵなどの塩基を用いた脱離反応
を行い、目的のエノン体（１３）を得ることができる。
エノン体（１３）は必要に応じ加水分解反応などにより
アシル基を除去することができる。また、（１３）は必
要に応じ、２重結合のエポキシ化、還元、チオエステル
化、さらにラジカル的エポキシ開裂反応を行ってもよ
い。

【００１７】３環性化合物（１０）を３環性化合物
（９）の代わりに用いて、上記と同様な方法によりエノ
ン体（１３）の立体異性体を製造することができる。

【００１８】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説
明する。なお、本発明は以下の実施例に何ら限定される
ものではない。

【００１９】以下に本実施例で合成された化合物の構造
式を示す。

【００２０】

【化５】

【００２１】

【実施例１】エチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカニリデン
−８−アセテート（化合物１５） 無水ヘキサンにて洗浄したＮａＨ（６０％ＮａＨ２５．
０ｇ，０．１５９モル）の無水ＤＭＥ溶液（２００ｍ
ｌ）に、トリエチルホスホノアセテート（４５．０ｍ
ｌ，０．２２６モル）を窒素気流下室温にて滴下し、１
５分撹拌後、ケトン（１４）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１０２，１４０４（１９８０）に記載された方法
により合成）（２５．０ｇ，０．１５９モル）の無水Ｄ
ＭＥ溶液（５０ｍｌ）を同温にて滴下し撹拌する。１
１．５時間後、ブラインを加えエーテルで抽出する。エ
ーテル層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を留去することに
より得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：
２ｖ／ｖ）溶出部より不飽和エステル（１５）（３６．
１ｇ，１００％）を無色油状物として得た。

【００２２】ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７１
５（Ｃ＝Ｏ），１１６５（ＣＯ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．２
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３−１．８１
（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．
９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（４
Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
５．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）． ＭＳ m/z： ２２６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₄の計算値：２２６．１２０
５、測定値：２２６．１２０５ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₄）計算値：Ｃ，６３．７０；
Ｈ，８．０２．測定値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，８．０
２．

【００２３】

【実施例２】８−エトキシカルボニルメチル−１，４−ジオキサスピ
ロ［４，５］デカン（化合物１６） 不飽和エステル（１５）（７．７７ｇ，３４．３ミリモ
ル）の酢酸エチル溶液（９０ｍｌ）を二分し、それぞれ
１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）を加え、水素気流
下室温にて１７時間撹拌する。反応終了後、両者を合わ
せセライト濾過し、溶媒を留去して得られる粗成績体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
ヘキサン−酢酸エチル（１０：２ｖ／ｖ）溶出部より、
エステル（１６）（７．４８ｇ，９５．４％）（７．７
７ｇ，９７．５％）を無色油状物として得た。

【００２４】ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７３
５（Ｃ＝Ｏ），１１１０および１１０８（ＣＯ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．２
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７８−１．８９
（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．９０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．１３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ＭＳ m/z： ２２８（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₄の計算値：２２８．１３６
２、測定値：２２８．１３６２ 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₄）計算値：Ｃ，６３．１４；
Ｈ，８．８３．測定値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，８．７
９．

【００２５】

【実施例３】８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピ
ロ［４，５］デカン（化合物１７） 水素化アルミニウムリチウム（３．２ｇ，８４．３ミリ
モル）の無水ＴＨＦ溶液（１４０ｍｌ）にエステル（１
６）（９．６ｇ，４２．０ミリモル）の無水ＴＨＦ溶液
（１０ｍｌ）を、窒素気流下室温にて滴下し撹拌する。
同温にて０．５時間撹拌した後、水（３．５ｍｌ）、次
いで１０％ＮａＯＨ（３．５ｍｌ）、さらに水（１０．
５ｍｌ）を順次滴下する。有機層をＭｇＳＯ₄にて乾燥
し、反応溶液をセライト濾過後、濾液を濃縮して得られ
る粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：８ｖ／ｖ）
溶出部より、アルコール（１７）（７．９ｇ，１００
％）を無色油状物として得た。ＩＲν_max（ｎｅａｔ）
ｃｍ^-1： ３４１０（Ｏ-Ｈ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ３．６
８（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１−
４．０７（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： １８６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ₃の計算値：１８６．１２５
６、測定値：１８６．１２５６ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ₃）計算値：Ｃ，６４．４９；
Ｈ，９．７４．測定値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，９．６
５．

【００２６】

【実施例４】８−ホルミルエチル−１，４−ジオキサスピロ［４，
５］デカン（化合物１８） アルコール（１７）（５００ｍｇ，２．６８ミリモル）
の無水ＤＭＳＯ溶液（２０ｍｌ）に、トリエチルアミン
（３．７３ｍｌ，２６．８ミリモル）を室温にて加え、
５分後、さらにＳＯ₃・Ｐｙ（１．３７ｇ，８．６１ミ
リモル）を加え窒素気流下室温にて撹拌する。０．５時
間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで
抽出し、さらに水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を
合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して得られる粗
成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：４ｖ／ｖ）溶出
部よりアルデヒド（１８）（３８１ｍｇ，７７．０％）
を無色油状物として得た。 ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７１９（Ｃ＝
Ｏ），１１０２（Ｃ-Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．９
０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．９および１．８Ｈｚ），３．９１−３．９７（４
Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）． ＭＳ m/z： １８５（Ｍ⁺＋１）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｏ₃の計算値：１８５．１１７
８、測定値：１８５．１１７８．

【００２７】

【実施例５】８−（（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル）−１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン（化合物１９） アリルジフェニルホスフィンオキシド（４３０ｍｇ，
２．３３ミリモル）の無水ＴＨＦ溶液（１２ｍｌ）に、
無水ＨＭＰＡ（０．９７５ｍｌ，５．６ミリモル）を加
え、窒素気流下−７８℃にて撹拌する。次にｎ−ＢｕＬ
ｉ［１．７９ｍｌ（１ｇ／１０ｍｌヘキサン），２．７
９ミリモル］を滴下し、１０分後、アルデヒド（１８）
（４３０ｍｇ，２．３３ミリモル）の無水ＴＨＦ溶液
（３ｍｌ）を滴下する。反応溶液を０℃まで上昇させ、
同温にて３０分、室温にて１時間撹拌する。反応終了
後、０℃にて飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加え、エーテルで
抽出する。ブラインで洗浄後ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒
を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル
（１０：２ｖ／ｖ）溶出部より、ジエン（１９）（２９
５ｍｇ，６０．７％）を無色油状物として得た。

【００２８】ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １１０
５（Ｃ-Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．３
３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０８（２
Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ d，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈ
ｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５
および７．５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．０および４．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１６．５，１０．５および１０．０Ｈｚ）． ＭＳ m/z： ２０８（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂の計算値：２０８．１４６
３、測定値：２０８．１４６３． 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂）計算値：Ｃ，７４．９６；
Ｈ，９．６８．測定値：Ｃ，７５．１７；Ｈ，９．５
９．

【００２９】

【実施例６】４−（（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル）シクロヘキサ
ノン（化合物２１） ケタール（１９）（３５．７ｇ，０．１７２モル）のＴ
ＨＦ溶液（３５０ｍｌ）に、１０％ＨＣｌＯ₄水溶液
（３５０ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌する。反応
終了後、エーテルで抽出し、有機層をブライン、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸
エチル（１０：２ｖ／ｖ）溶出部よりケトン（２１）
（２８．２ｇ，１００％）を無色油状物として得た。

【００３０】ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７１
５（Ｃ＝Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．０
０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．１２
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．６９（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３および７．３Ｈ
ｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５およ
び１０．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
６．５，１０．５および１０．０Ｈｚ）． ＭＳ m/z： １６４（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂の計算値：２０８．１４６
３、測定値：２０８．１４６３． 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂）計算値：Ｃ，８０．４４；
Ｈ，９．８２．測定値：Ｃ，８０．２４；Ｈ，９．８
２．

【００３１】

【実施例７】（Ｅ）−２−ベンゾイルオキシメチレン−４−（（Ｅ）
−２，４−ペンタジエニル）シクロヘキサノン（化合物
２２） 無水ヘキサンにて洗浄したＮａＨ（６０％ＮａＨ２．１
７ｇ，５４．３ミリモル）の無水ベンゼン懸濁液（７０
ｍｌ）に、ケトン（２１）（６．３７ｇ，３８．８ミリ
モル）の無水ベンゼン溶液を（３０ｍｌ）を加え、窒素
気流下、室温にて３時間撹拌する。次に、無水ギ酸エチ
ル（３．４５ｍｌ，４２．７ミリモル）を加え、同温に
て１２時間撹拌する。反応終了後、エーテルを加え１５
％ＮａＯＨ水溶液で抽出し、水層を１０％硫酸水溶液で
酸性とする（ｐＨ約１．０）。エーテルで抽出後ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、溶媒を留去して得られる生成物を単離す
ることなく、次の反応に付す。

【００３２】前記粗成績体の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（５０
ｍｌ）に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）、無水Ｐｙ（４．４９
ｍｌ，５５．５ミリモル）を加え、窒素気流下、室温に
て１時間撹拌する。次に、無水安息香酸（１２．６ｇ，
５５．７ミリモル）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３０ｍｌ）
を滴下し、同温にて１時間撹拌する。反応後、溶媒を留
去して得られる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１
０：１．５ｖ／ｖ）溶出部より化合物（２２）（１０．
７ｇ，９３．１％）を無色油状物として得た。

【００３３】ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７４
２（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ），１６９２（Ｏ＝Ｃ・Ｃ＝Ｃ−）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．０
８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．１４
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．７４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５および７．５Ｈ
ｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０および１
０．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．
０，１０．０および１０．０Ｈｚ），７．４６−７．５
８（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ），
８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．３１−８．３５
（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ２９６（Ｍ⁺）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃）計算値：Ｃ，７７．００；
Ｈ，６．８０．測定値：Ｃ，７６．７６；Ｈ，６．８
０．

【００３４】

【実施例８】２α−ベンゾイルオキシ−６β−ヒドロトリシクロ
［６，３，１，０^1.6］ドデク−４−エン−１１−オン
（化合物２３） 、２β−ベンゾイルオキシ−６β−ヒド
ロトリシクロ［６，３，１，０^1.6］ドデク−４−エン
−１１−オン（化合物２４）および（Ｅ）−２−ベンゾ
イルオキシメチレン−４−（（Ｅ）−１，３−ペンタジ
エニル）シクロヘキサノン（化合物２５） トリエン（２２）（１２０ｍｇ，０．４０５ミリモル）
の無水ＯＤＢ溶液（３ｍｌ）に、メチレンブルー（１ｍ
ｇ）を加え、窒素気流下１８０℃にて１０時間加熱す
る。溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離精製し、ヘキサン−エー
テル（１０：１ｖ／ｖ）溶出部より化合物（２３）（７
４ｍｇ，６１．７％）を、次いで化合物（２４）（１０
ｍｇ，８．３３％）、続いて化合物（２５）（５ｍｇ，
４．１７％）を黄色油状物として得た。なお、化合物
（２３）をヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂で再結晶し、ｍｐ１１
９．５−１２２．０℃の無色プリズム状晶を得た。ま
た、化合物（２４）（１０ｍｇ，８．３３％）をヘキサ
ン−ＣＨ₂Ｃｌ₂で再結晶することによりｍｐ８３．０−
８４．０℃の無色プリズム状晶として得た。

【００３５】化合物２３：ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ
^-1： １７１０（Ｃ＝ＯおよびＰｈＣ＝Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．４
２−５．５４（２Ｈ，ｍ）５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．５および６．５Ｈｚ），７．３７−７．４３（２
Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９４
−８．００（２Ｈ，ｍ）．¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）δ： ２
６．１３，３０．９５，３２．８３，３４．６０，３
４．７９，３７．３７，４２．７２，５８．２０，６
９．２９，１２０．１１，１２８．２３，１２９．６
１，１３０．４７，１３０．８３，１３２．６５，１６
５．７２，２１０．１９． ＭＳ m/z： ２９６（Ｍ⁺），２９７（Ｍ⁺＋１）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｏ₃の計算値：２９７．１４９
１、測定値：２９７．１４９１． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃）計算値：Ｃ，７７．００；
Ｈ，６．８０．測定値：Ｃ，７７．１８；Ｈ，６．７
３．化合物２４ ：ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７１
９（Ｃ＝ＯおよびＰｈＣ＝Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．５
６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５および３．０
Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．
９５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０および２．０Ｈ
ｚ），７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５３−
７．５９（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０６（２Ｈ，
ｍ）． ＭＳ m/z： ２９６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃の計算値：２９６．１４１
２、測定値：２９６．１４１２． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃）計算値：Ｃ，７７．００；
Ｈ，６．８０．測定値：Ｃ，７６．７１；Ｈ，６．８
７．化合物２５： ＩＲν_max（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1： １７４
３（ＰｈＣ＝Ｏ），１６９５（Ｏ＝Ｃ・Ｃ＝Ｃ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．７
６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９および２．２Ｈｚ），５．
４９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．０および３．９Ｈｚ），
５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２および１１．０Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．
０および２．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．２および１１．０Ｈｚ），７．４８−７．５３（２
Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０９
−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ２９６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃の計算値：２９６．１４１
２、測定値：２９６．１４１３．

【００３６】

【実施例９】２α−ベンゾイルオキシ−６β−ヒドロトリシクロ
［６，３，１，０^1.6］ドデカン−１１−オン（化合物
２６） オレフィン（２３）（７．００ｇ，２３．４ミリモル）
の酢酸エチル溶液（７０ｍｌ）に、１０％パラジウム−
炭素（０．５ｇ）を加え、水素気流下室温にて１９時間
撹拌する。反応終了後、セライト濾過し、濾液を濃縮し
て得られる粗成績体を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：
１ｖ／ｖ）溶出部よりケトン（２６）（６．２４ｇ，８
８．５％）を白色粉末として得た。これを、ヘキサン−
ＣＨ₂Ｃｌ₂より再結晶し、ｍｐ１１０−１１３℃の無色
プリズム状晶を得た。

【００３７】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７１
８（Ｃ＝ＯおよびＰｈＣ＝Ｏ），１２７５（Ｃ−Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．８
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０および４．２Ｈｚ），
７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４
（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ２９８（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₃の計算値：２９８．１５６
９、測定値：２９８．１５８５． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₃）計算値：Ｃ，７６．４８；
Ｈ，７．４３．測定値：Ｃ，７６．６２；Ｈ，７．４
０．

【００３８】

【実施例１０】２α−ベンゾイルオキシ−１０α−ブロモ−６β−ヒド
ロトリシクロ［６，３，１，０^1.6］ドデカン−１１−
オン（化合物２７） ケトン（２６）（４．１７ｇ，１４．０ミリモル）の酢
酸溶液（４０ｍｌ）に、ピリジンヒドロブロマイドパー
ブロマイド(pyridine hydrobromide perbromide)（４．
４８ｇ，１４．０ミリモル）を加え、室温にて１時間撹
拌する。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて
液性を中性とし、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。硫酸水
素カリウム水溶液、ブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて分離精製し、ヘキサン−酢
酸エチル（１０：２ｖ／ｖ）溶出部よりα−ブロモケト
ン（２７）（４．６３ｇ，８７．７％）を無色粉末とし
て得た。これを、ヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂より再結晶し、
ｍｐ１５３−１５７℃の無色プリズム状晶を得た。

【００３９】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７１
５（Ｃ＝ＯおよびＰｈＣ＝Ｏ），１２６５（Ｃ−Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ４．７
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５および８．１Ｈｚ），
５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６および５．２Ｈ
ｚ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０−
７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９１−８．００（２Ｈ，
ｍ）． ＭＳ m/z： ３７６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｏ₃Ｂｒの計算値：３７６．０６
７４、測定値：３７６．０６６７． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｏ₃Ｂｒ）計算値：Ｃ，６０．４
９；Ｈ，５．６１；Ｂｒ，２１．１８．測定値：Ｃ，６
０．３９；Ｈ，５．６３；Ｂｒ，２１．２５．

【００４０】

【実施例１１】２α−ベンゾイルオキシ−６β−ヒドロトリシクロ
［６，３，１，０^1.6］ドデク−９−エン−１１−オン
（化合物２） α−ブロモケトン（２７）（４．５９ｇ，１２．２ミリ
モル）のベンゼン溶液（５０ｍｌ）に、ＤＢＵ（１８．
２ｍｌ，１２２ミリモル）を加え、８．５時間加熱還流
する。反応終了後、ブラインを加えエーテルで抽出す
る。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：２ｖ／
ｖ）溶出部よりエノン（２）（３．０５ｇ，８４．６
％）を無色粉末として得た。これを、ヘキサン−エーテ
ルより再結晶し、ｍｐ１４６．０−１４８．０℃の無色
プリズム状晶を得た。

【００４１】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７１
２（ＰｈＣ＝Ｏ），１６６２（Ｃ＝Ｏ），１２７０（Ｃ
−Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ５．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８および５．４Ｈｚ），７．３６−７．
４８（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），
７．９２−７．９９（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ２９６（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃の計算値：２９６．１４１
２、測定値：２９６．１４１９． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₃）計算値：Ｃ，７７．０；Ｈ，
６．８０．測定値：Ｃ，７７．０６；Ｈ，７．０２．

【００４２】

【実施例１２】２α−ベンゾイルオキシ−９α，１０α−エポキシ−６
β−ヒドロトリシクロ［６，３，１，０^1.6］ドデカン
−１１−オン（化合物２８） エノン体（２）（２．９８ｇ，１０．１ミリモル）のメ
タノール溶液（１２０ｍｌ）に３０％過酸化水素水溶液
（３．０８ｍｌ，３０．３ミリモル）を加え、水酸化ナ
トリウム（０．２０１ｇ，５．０５ミリモル）の水溶液
（１０ｍｌ）を室温にて滴下し、同温にて０．５時間撹
拌する。反応終了後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽
出する。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を留去して得られる粗成績体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸
エチル（１０：２ｖ／ｖ）溶出部よりエポキシケトン
（２８）（２．７５ｇ，８７．５％）を無色粉末として
得た。これを、ヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂より再結晶し、ｍ
ｐ１５２−１５３℃の無色針状晶を得た。

【００４３】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７０
８（Ｃ＝ＯおよびＰｈＣ＝Ｏ），１２６５（Ｃ−Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ３．２
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０および４．０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝１１．０および５．１Ｈｚ），７．３８−
７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，
ｍ），７．９４−８．００（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ３１２（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₄の計算値：３１２．１３６
２、測定値：３１２．１３５７．

【００４４】

【実施例１３】２α−ベンゾイルオキシ−９α，１０α−エポキシ−６
β−ヒドロトリシクロ［６，３，１，０^1.6］ドデカン
−１１β−オール（化合物２９） エポキシケトン（２８）（１２０ｍｇ，０．３８５ミリ
モル）とＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ（１７２ｍｇ，０．４６２
ミリモル）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、ＮａＢＨ₄
（１７．５ｍｇ，０．４６２ミリモル）を０℃にて少量
ずつ加え、同温にて１０分間撹拌する。反応終了後、水
を加え、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層をブライ
ンで洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して得ら
れる粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：４ｖ／
ｖ）溶出部よりエポキシアルコール（２９）（１１４ｍ
ｇ，９４．４％）を粘稠な無色油状物として得た。

【００４５】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： ３４８
０（ＯＨ），１７０８（ＰｈＣ＝Ｏ），１２７５（Ｃ−
Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ２．８
５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｂｒ ｄ
ｄ、Ｊ＝４．２および４．２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．２および６．０Ｈｚ），７．４２−７．４８
（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
９５−８．２５（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ m/z： ３１４（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₄の計算値：３１４．１５１
８、測定値：３１４．１４８８．

【００４６】

【実施例１４】２α−ベンゾイルオキシ−９α，１０α−エポキシ−１
１β−チオイミダゾイルオキシ−６β−ヒドロトリシク
ロ［６，３，１，０^1.6］ドデカン（化合物３０） エ
ポキシアルコール（２９）（３．５２ｇ，１１．２ミリ
モル）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（４０ｍｌ）に、ＤＭＡＰ
（１．５１ｇ，１２．３ミリモル）と９０％１，１’−
チオカルボニルジイミダゾール（２．４４ｇ，１２．３
ミリモル）を加え、アルゴン気流下２０時間加熱還流す
る。反応終了後、溶媒を留去して得られる粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、ヘ
キサン−酢酸エチル（１０：９ｖ／ｖ）溶出部よりチオ
エステル（３０）（４．１８ｇ，８８．０％）を無色粉
末として得た。これを、ヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂より再結
晶し、ｍｐ１７４−１７６℃の無色プリズム状晶を得
た。

【００４７】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： １７１
２（ＰｈＣ＝Ｏ），１２８１（Ｃ−Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ３．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄｄ、Ｊ＝３．７および３．７Ｈｚ），５．０１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６および５．５Ｈｚ），５．
７５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），
７．４１−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６２
（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．
９７−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ m/z： ４２４（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：４２４．１２
５７、測定値：４２４．１４６９．

【００４８】

【実施例１５】２α−ベンゾイルオキシ−６β−ヒドロトリシクロ
［６，３，１，０^1.6］ドデク−１０−エン−９α−オ
ール（化合物３１） チオエステル（３０）（１４６ｍｇ，０．３４４ミリモ
ル）の脱気処理した無水ベンゼン溶液（１７ｍｌ）をア
ルゴン気流下加熱還流し、そこにｎ−Ｂｕ₃ＳｎＨ
（０．２１０ｍｌ，０．７５７ミリモル）とＡＩＢＮ
（５．７０ｍｇ，０．０３４４ミリモル）の脱気処理し
た無水ベンゼン溶液（３ｍｌ）を滴下後、さらに同温に
て５分間撹拌する。反応終了後、１２．５％ＮＨ₄ＯＨ
水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌する。次に、ＮＨ
₄Ｃｌ水溶液を加えエーテルで抽出する。有機層をブラ
インで洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して得
られる粗成績体を二度シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１０：４
ｖ／ｖ）溶出部よりアリルアルコール（３１）（８１ｍ
ｇ，７８．９％）を無色粉末として得た。これを、ヘキ
サン−エーテルより再結晶し、ｍｐ１１５−１１７℃の
無色針状晶を得た。

【００４９】ＩＲν_max（ＣＨＣｌ₃）ｃｍ^-1： ３４５
０（ＯＨ），１７１５（ＰｈＣ＝Ｏ），１２７８（Ｃ−
Ｏ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ３．７
９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２６（１
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４および４．８Ｈｚ），５．５４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．４および１．８Ｈ
ｚ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５および１．１
Ｈｚ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０−
７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０６（２Ｈ，
ｍ）． ＭＳ m/z： ２９８（Ｍ⁺）． ＭＳ m/z： Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₃の計算値：２９８．１５６
９、測定値：２９８．１５７０．

【００５０】

【実施例１６】出発原料として、化合物２３の代わりに
化合物２４を用いること以外は実施例９から実施例１１
と同様の方法で化合物（３）を合成した。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）δ： ５．７
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚおよび２Ｈｚ），５．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３０−７．８０（３
Ｈ，ｍ），７．９５−８．３０（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ： ３１２（Ｍ⁺）

【００５２】

【試験例】本発明化合物について、Ｌ１２１０リンパ性
白血病細胞およびＫＢ細胞（ヒト偏平上皮癌細胞）を用
いる抗腫瘍活性試験を行った。結果を表１に示す。

【００５３】

【表１】 表１より明らかなように、本発明の化合物は強い抗腫瘍
活性を有する。

【００５４】

【発明の効果】上記したように、本発明の化合物は優れ
た抗腫瘍活性を有することが裏付けられており、抗腫瘍
剤として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を意味する。）で
   示される化合物。
2. 【請求項２】 式（２） 【化２】 または式（３） 【化３】 で示される請求項１記載の化合物。