JPH0759585B2 - チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0759585B2 JPH0759585B2 JP5269016A JP26901693A JPH0759585B2 JP H0759585 B2 JPH0759585 B2 JP H0759585B2 JP 5269016 A JP5269016 A JP 5269016A JP 26901693 A JP26901693 A JP 26901693A JP H0759585 B2 JPH0759585 B2 JP H0759585B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sub
- formula
- sup
- alkyl
- descarboxybiotin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はデスカルボキシビオチン
を含むある種のチエノ−イミダゾール誘導体の製造方法
に関する。特に、本発明は、デスカルボキシビオチンお
よびデスカルボキシチオビオチンの製造方法に関する。
デスカルボキシビオチンおよびデスカルボキシチオビオ
チンの両方ともビオチンの製造に有益な中間体である。
を含むある種のチエノ−イミダゾール誘導体の製造方法
に関する。特に、本発明は、デスカルボキシビオチンお
よびデスカルボキシチオビオチンの製造方法に関する。
デスカルボキシビオチンおよびデスカルボキシチオビオ
チンの両方ともビオチンの製造に有益な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】ビオチンは高等動物および多くの微生物
に必要な水溶性ビタミンである。特定の酵母、かびおよ
び細菌によるビオチンの生合成はよく知られている。米
国特許第３，３９３，１２９号は、このビタミンの商業
生産のためのスポロボロミセス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍ
ｙｃｅｓ）属の細菌のｄ−ビオチン−産生株の使用につ
いて記載している。化学合成は米国特許第２，４８９，
２３５；２，４８９，２３６；４，０２９，６４７およ
び４，１２４，５９５号に報告されている。
に必要な水溶性ビタミンである。特定の酵母、かびおよ
び細菌によるビオチンの生合成はよく知られている。米
国特許第３，３９３，１２９号は、このビタミンの商業
生産のためのスポロボロミセス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍ
ｙｃｅｓ）属の細菌のｄ−ビオチン−産生株の使用につ
いて記載している。化学合成は米国特許第２，４８９，
２３５；２，４８９，２３６；４，０２９，６４７およ
び４，１２４，５９５号に報告されている。
【０００３】ｄ−ビオチンに対する産業的要求が増加し
ているので、改良合成法に対する研究が続けられてい
る。
ているので、改良合成法に対する研究が続けられてい
る。
【０００４】米国特許第４，４６８，５１６号は、ビオ
チンの合成方法およびその方法に有益なある種の中間体
について記載している。前記中間体の１つは式：
チンの合成方法およびその方法に有益なある種の中間体
について記載している。前記中間体の１つは式：
【化５】 のデスカルボキシビオチン、すなわち化合物、ヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−４−ペンチル−１−Ｈ−チエノ
（３，４−ｄ）−イミダゾールであり、他の１つは式：
ドロ−２−オキソ−４−ペンチル−１−Ｈ−チエノ
（３，４−ｄ）−イミダゾールであり、他の１つは式：
【化６】 のデスカルボキシチオビオチン、すなわち化合物、ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル−１−Ｈ−チエノ
（３，４−ｄ）イミダゾールである。
サヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル−１−Ｈ−チエノ
（３，４−ｄ）イミダゾールである。
【０００５】米国特許第４，４６８，５１６号の記載に
よると、デスカルボキシビオチンはデスカルボキシチオ
ビオチンをエタノール、メトキシエタノールまたはダイ
グライムのような極性溶媒中、不活性ガス（良好なのは
窒素）雰囲気下反応がほとんど完了するまで（２から２
４時間）加熱還流してハロアルコール（良好なのはブロ
モエタノール）と反応させ、その後例えばアルカリ金属
炭酸塩の弱い塩基（良好なのは炭酸ナトリウムの飽和溶
液）で処理して製造される。
よると、デスカルボキシビオチンはデスカルボキシチオ
ビオチンをエタノール、メトキシエタノールまたはダイ
グライムのような極性溶媒中、不活性ガス（良好なのは
窒素）雰囲気下反応がほとんど完了するまで（２から２
４時間）加熱還流してハロアルコール（良好なのはブロ
モエタノール）と反応させ、その後例えばアルカリ金属
炭酸塩の弱い塩基（良好なのは炭酸ナトリウムの飽和溶
液）で処理して製造される。
【０００６】特許第４，４６８，５１６号はまたデスカ
ルボキシチオビオチンそれ自身が式：
ルボキシチオビオチンそれ自身が式：
【化７】 の中間体アルコールすなわち、テトラヒドロ−３，３−
ペンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チ
アゾールをトリフルオロ酢酸と反応させて製造できる事
を記載している。
ペンタメチレン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チ
アゾールをトリフルオロ酢酸と反応させて製造できる事
を記載している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】これ以後に示すような
理由で従来の技術による方法より優れた改良法でデスカ
ルボキシビオチンおよびデスカルボキシチオビオチンが
製造される事が見い出された。さらに、本方法は他のチ
エノ−イミダゾール誘導体の合成に応用可能である。
理由で従来の技術による方法より優れた改良法でデスカ
ルボキシビオチンおよびデスカルボキシチオビオチンが
製造される事が見い出された。さらに、本方法は他のチ
エノ−イミダゾール誘導体の合成に応用可能である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本明細書で示した構造式
において、アルキルは１から６個の炭素原子を含むアル
キル基を意味することを意図しており、シクロアルキル
は５または６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意
味する。良好なアルキル基はメチルおよびエチル基であ
り、良好なシクロアルキル基はシクロヘキシルである。
において、アルキルは１から６個の炭素原子を含むアル
キル基を意味することを意図しており、シクロアルキル
は５または６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意
味する。良好なアルキル基はメチルおよびエチル基であ
り、良好なシクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【０００９】本発明は、一般式：
【化８】 （式中、Ｒは−（ＣＨ2）4ＣＨ3，−（ＣＨ2）3ＯＲ1ま
たは−（ＣＨ2）5ＯＲ1［式中Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−（ＣＨ2）4ＣＮまたは−（ＣＨ2）4ＣＯＯＲ2で
あり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであ
る］であり、Ｘは硫黄または酸素である）を持つチエノ
−イミダゾール誘導体の製造方法であって：式：
たは−（ＣＨ2）5ＯＲ1［式中Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−（ＣＨ2）4ＣＮまたは−（ＣＨ2）4ＣＯＯＲ2で
あり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであ
る］であり、Ｘは硫黄または酸素である）を持つチエノ
−イミダゾール誘導体の製造方法であって：式：
【化９】 （式中、ＲおよびＸは前に定義したとおりであり、Ｒ4
およびＲ5は一緒になって５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基または−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2
−ＣＨ2−［式中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣＯＯＲ6｛式
中Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである｝である］を形成
するか、またはＲ4およびＲ5は各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルまたはフェニル［Ｒ4
およびＲ5は両方同時にフェニルにはならない］であ
る）の化合物を構造式（VIIＡ）の化合物のモル当り約
２モル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させる
事を特徴とする。
およびＲ5は一緒になって５または６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基または−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2
−ＣＨ2−［式中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣＯＯＲ6｛式
中Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである｝である］を形成
するか、またはＲ4およびＲ5は各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルまたはフェニル［Ｒ4
およびＲ5は両方同時にフェニルにはならない］であ
る）の化合物を構造式（VIIＡ）の化合物のモル当り約
２モル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させる
事を特徴とする。
【００１０】上記の方法の良好な実施態様は生成物が
式：
式：
【化１０】 のデスカルボキシチオビオチンの場合であり、それは、
式：
式：
【化１１】 のアルコールを、式（III）のアルコールのモル当り約
２モル当量の水存在下、低温で無水ふっ化水素と反応さ
せる事により製造する。
２モル当量の水存在下、低温で無水ふっ化水素と反応さ
せる事により製造する。
【００１１】本発明に従ったデスカルボキシチオビオチ
ンの製造方法は、他の酸を用いる従来の技術による方法
より優れており、生成物を高収率（すなわち９０％以
上）で提供し、無水ふっ化水素が低価格であるためより
安価にでき；および濃度が増加されており、後処理が容
易になっているのでより生産的である。更なる利点は、
本方法で製造される生成物は、以後に記すごとくデスカ
ルボキシビオチン製造の次の工程で直接使用するための
充分な純度を持っている点である。
ンの製造方法は、他の酸を用いる従来の技術による方法
より優れており、生成物を高収率（すなわち９０％以
上）で提供し、無水ふっ化水素が低価格であるためより
安価にでき；および濃度が増加されており、後処理が容
易になっているのでより生産的である。更なる利点は、
本方法で製造される生成物は、以後に記すごとくデスカ
ルボキシビオチン製造の次の工程で直接使用するための
充分な純度を持っている点である。
【００１２】デスカルボキシビオチンはビオチンの合成
において有益な中間体であり、デスカルボキシビオチン
はもう１つの有益な中間体デスカルボキシチオビオチン
から製造される。前記中間体の製造およびその後のビオ
チンの合成に導く工程および試薬は反応工程Ａに示して
ある。反応工程および本明細書の他の部分に示した式は
立体異性体のために認められている慣習に従っている、
すなわち、 は紙の平面から突出している原子を示し（β−配位）お
よび“〜”はαまたはβ−配位の両方である置換基を示
している。
において有益な中間体であり、デスカルボキシビオチン
はもう１つの有益な中間体デスカルボキシチオビオチン
から製造される。前記中間体の製造およびその後のビオ
チンの合成に導く工程および試薬は反応工程Ａに示して
ある。反応工程および本明細書の他の部分に示した式は
立体異性体のために認められている慣習に従っている、
すなわち、 は紙の平面から突出している原子を示し（β−配位）お
よび“〜”はαまたはβ−配位の両方である置換基を示
している。
【００１３】
【化１２】 反応工程Ａを参照すると、工程（１）においては式（VI
II）のヘプタナールを臭素と反応させて式（IX）のブロ
モヘプタナールを形成させる；工程（２）においてはプ
ロモヘプタナールを水硫化ナトリウムおよびシクロヘキ
サノンと反応させ、続いてのアンモニアの付加により
（チール、アシンガーおよびシュミーデルの方法によ
る、リービッヒアンナーレンデルケミストリー，６１
１，１２１［１９８５］）式（X）のチアゾリンを形成
し；工程（３）ではチアゾリンを三ふっ化ほう素エチル
エーテル、続いてリチウムエチルイソチオシアナートア
セタートと反応させ式（XI）のシス−エーテルを形成
し；工程（４）では式（XI）のシス−エーテルを水素化
ほう素リチウムにより還元し、式（III）のアルコー
ル：テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−ヒド
ロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チアゾール（１α，７β，
７）を生成させ；工程（５）においては、式（III）の
アルコールを本発明の方法に従って２モル当量の水の存
在下、無水ふっ化水素と反応させて式（II）のデスカル
ボキシチオビオチンを形成させ；工程（６）ではデスカ
ルボキシチオビオチンを式（VI）（式中、Ｒ3は前に定
義したとおり）のエポキシ化合物と反応させて式（Ｉ）
のデスカルボキシビオチンを生成させる。
II）のヘプタナールを臭素と反応させて式（IX）のブロ
モヘプタナールを形成させる；工程（２）においてはプ
ロモヘプタナールを水硫化ナトリウムおよびシクロヘキ
サノンと反応させ、続いてのアンモニアの付加により
（チール、アシンガーおよびシュミーデルの方法によ
る、リービッヒアンナーレンデルケミストリー，６１
１，１２１［１９８５］）式（X）のチアゾリンを形成
し；工程（３）ではチアゾリンを三ふっ化ほう素エチル
エーテル、続いてリチウムエチルイソチオシアナートア
セタートと反応させ式（XI）のシス−エーテルを形成
し；工程（４）では式（XI）のシス−エーテルを水素化
ほう素リチウムにより還元し、式（III）のアルコー
ル：テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−ヒド
ロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チアゾール（１α，７β，
７）を生成させ；工程（５）においては、式（III）の
アルコールを本発明の方法に従って２モル当量の水の存
在下、無水ふっ化水素と反応させて式（II）のデスカル
ボキシチオビオチンを形成させ；工程（６）ではデスカ
ルボキシチオビオチンを式（VI）（式中、Ｒ3は前に定
義したとおり）のエポキシ化合物と反応させて式（Ｉ）
のデスカルボキシビオチンを生成させる。
【００１４】デスカルボキシビオチンは工程（７）に示
したごとく、微生物酸化（例えば、コリネバクテリウム
プリモリオキシダンス［Ｃｏｒｙｎｃｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍｐｒｉｍｏｒｉｏｘｙｄａｎｓ］により）により式
（XII）のｄ，ｌ−ビオチンに変換される。
したごとく、微生物酸化（例えば、コリネバクテリウム
プリモリオキシダンス［Ｃｏｒｙｎｃｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍｐｒｉｍｏｒｉｏｘｙｄａｎｓ］により）により式
（XII）のｄ，ｌ−ビオチンに変換される。
【００１５】以下の実施例は本発明およびそれが実施さ
れる方法を例示している。
れる方法を例示している。
【００１６】実施例１ デスカルボキシチオビオチンの製造 ［反応工程Ａの工程（５）］２５．０ｇ（７６．１ミリ
モル）のテトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−
ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−３
Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チアゾール［式（II
I）、分子量３２８．４］および２．７ｇ（１５０ミリ
モル）の水をプラスチックびんに導入し、混合物は氷浴
で冷却する。１００ｍｌの無水ふっ化水素をびん中で凝
縮させる。
モル）のテトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−
ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−３
Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（１，５ｃ）チアゾール［式（II
I）、分子量３２８．４］および２．７ｇ（１５０ミリ
モル）の水をプラスチックびんに導入し、混合物は氷浴
で冷却する。１００ｍｌの無水ふっ化水素をびん中で凝
縮させる。
【００１７】無水ふっ化水素（ｂ．ｐ．１９．５℃）は
有毒で、腐食性の無色の気体であり非常に注意して取り
扱わなくてはならない。それはガスシリンダーから出
し、氷浴で冷却しているプラスチックびん内で凝縮させ
るようにする。
有毒で、腐食性の無色の気体であり非常に注意して取り
扱わなくてはならない。それはガスシリンダーから出
し、氷浴で冷却しているプラスチックびん内で凝縮させ
るようにする。
【００１８】無水ふっ化水素添加後、得られるかつ色溶
液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を２リットルの
プラスチックエーレンメーヤーフラスコに入れた７５０
ｍｌのイソプロピルエーテル中へ冷却しながら注ぐ、白
色沈殿が生成し、混合物は１５分間撹拌する。
液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を２リットルの
プラスチックエーレンメーヤーフラスコに入れた７５０
ｍｌのイソプロピルエーテル中へ冷却しながら注ぐ、白
色沈殿が生成し、混合物は１５分間撹拌する。
【００１９】白色沈殿を吸引濾過により集め、１００ｍ
ｌの冷イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下乾燥する
と１５．８ｇ（６８．７ミリモル）のデスカルボキシチ
オビオチン（収率９０％；分子量２３０；ｍｐ．２１９
°から２２２℃）を得る。この生成物は直接工程（６）
に使用できる充分な純度を持っている。
ｌの冷イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下乾燥する
と１５．８ｇ（６８．７ミリモル）のデスカルボキシチ
オビオチン（収率９０％；分子量２３０；ｍｐ．２１９
°から２２２℃）を得る。この生成物は直接工程（６）
に使用できる充分な純度を持っている。
【００２０】ふっ化水素を含む合併した濾液は、廃棄す
る前に水酸化カリウム水溶液で中和する。
る前に水酸化カリウム水溶液で中和する。
【００２１】参考例１ デスカルボキシビオチンの製造 ［反応工程Ａの工程（６）］１５．０８ｇ（６８．７ミ
リモル）の式（II）のデスカルボキシチオビオチン、
６．０５ｇ（１３７．４ミリモル）のエチレンオキシド
および１７５ｍｌのイソプロパノールを３００ｍｌのオ
ートクレーブに入れる。エチレンオキシド（ｂ．ｐ．１
０．７℃）は直接オートクレーブ内で凝縮させる。もし
くは、イソプロパノールの一部へ凝縮でき、それをオー
トクレーブへ加えてもよい。どちらの方法でも、エチレ
ンオキシドは非常に有毒であるので、それを取り扱う場
合は注意を払わなくてはならない。
リモル）の式（II）のデスカルボキシチオビオチン、
６．０５ｇ（１３７．４ミリモル）のエチレンオキシド
および１７５ｍｌのイソプロパノールを３００ｍｌのオ
ートクレーブに入れる。エチレンオキシド（ｂ．ｐ．１
０．７℃）は直接オートクレーブ内で凝縮させる。もし
くは、イソプロパノールの一部へ凝縮でき、それをオー
トクレーブへ加えてもよい。どちらの方法でも、エチレ
ンオキシドは非常に有毒であるので、それを取り扱う場
合は注意を払わなくてはならない。
【００２２】前記試薬の導入後、オートクレーブを封
じ、反応混合物を５０℃の温度に１時間加熱する。
じ、反応混合物を５０℃の温度に１時間加熱する。
【００２３】オートクレーブを冷却して開くが空気汚染
を最小にするように注意を払う。反応の副生成物は、不
快な臭気を持つ低分子量の硫化物である。
を最小にするように注意を払う。反応の副生成物は、不
快な臭気を持つ低分子量の硫化物である。
【００２４】オートクレーブの内容物を丸底フラスコに
移す。反応混合物を濃縮してゴム状白色固体としそれは
１００ｍｌのメチレンクロリドに溶解する。有機溶液を
１×１００ｍｌ ０．２Ｎ塩酸、１×１００ｍｌ水およ
び１×１００ｍｌ飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮して白色固体を得、
それを集め乾燥すると１３．４ｇ（６２．６ミリモル、
収率９１％）のデスカルボキシビオチンを得る、ｍｐ．
１４３°から１４５℃、分子量２１４。
移す。反応混合物を濃縮してゴム状白色固体としそれは
１００ｍｌのメチレンクロリドに溶解する。有機溶液を
１×１００ｍｌ ０．２Ｎ塩酸、１×１００ｍｌ水およ
び１×１００ｍｌ飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮して白色固体を得、
それを集め乾燥すると１３．４ｇ（６２．６ミリモル、
収率９１％）のデスカルボキシビオチンを得る、ｍｐ．
１４３°から１４５℃、分子量２１４。
【００２５】生成物は硫化物のかすかな臭気を持ってい
る。しかしながら、反応工程Ａの工程（７）での使用の
ためには充分純粋である。
る。しかしながら、反応工程Ａの工程（７）での使用の
ためには充分純粋である。
【００２６】参考例２ デスカルボキシビオチンの製造 ２３０ｍｇ（１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチ
ン、１１６ｍｇ（２ミリモル）のプロピレンオキシドお
よび４ｍｌのイソプロパノールを小さな酸温浸ボンベへ
導入し、１００℃の温度で４．５時間加熱する。
ン、１１６ｍｇ（２ミリモル）のプロピレンオキシドお
よび４ｍｌのイソプロパノールを小さな酸温浸ボンベへ
導入し、１００℃の温度で４．５時間加熱する。
【００２７】ボンベを室温まで冷却し、開く。
【００２８】白色スラリーをクロロホルムに溶解し、得
られた溶液を水および飽和食塩水で抽出する。
られた溶液を水および飽和食塩水で抽出する。
【００２９】有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過
し、真空下濃縮して１８８ｍｇ（０．８７９ミリモル；
収率８８％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ．１３７
°から１４０℃）を得る。
し、真空下濃縮して１８８ｍｇ（０．８７９ミリモル；
収率８８％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ．１３７
°から１４０℃）を得る。
【００３０】参考例３ デスカルボキシビオチンの製造 参考例２で使用した方法と同じ方法で（しかし、プロピ
レンオキシドをグリシドールに置換して）２３０ｍｇ
（１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチンを４ｍｌ
のイソプロパノールの存在下１４８ｍｇ（２ミリモル）
のグリシドールと反応させる。
レンオキシドをグリシドールに置換して）２３０ｍｇ
（１ミリモル）のデスカルボキシチオビオチンを４ｍｌ
のイソプロパノールの存在下１４８ｍｇ（２ミリモル）
のグリシドールと反応させる。
【００３１】前記の方法は１７８ｍｇ（０．８３２ミリ
モル；収率８３％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ．
１３８°から１４２℃）を与える。
モル；収率８３％）のデスカルボキシビオチン（ｍｐ．
１３８°から１４２℃）を与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・アルフレッド・フォルクマン アメリカ合衆国コネチカット州レドヤー ド，ドッグウッド・レイン 135 (56)参考文献 特開 昭58−210091（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中Ｒは−（ＣＨ2）4ＣＨ3，−（ＣＨ2）3ＯＲ1また
は−（ＣＨ2）5ＯＲ1［式中Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、−（ＣＨ2）4ＣＮまたは−（ＣＨ2）4ＣＯＯＲ2で
あり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであ
る］であり、およびＸは硫黄または酸素である）を持つ
チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法であって、式： 【化２】 （式中ＲおよびＸは前に定義したとおり、Ｒ4およびＲ5
は一緒になって５または６個の炭素原子を含むシクロア
ルキル基または−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2−
［式中Ｙは硫黄、酸素またはＮＣＯＯＲ6｛式中Ｒ6は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである｝である］を形成し、また
は各々Ｒ4およびＲ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−
Ｃ6）シクロアルキルまたはフェニル［Ｒ4およびＲ5は
両方とも同時にフェニルであることはない］である）の
化合物を構造式（VIIＡ）の化合物のモル当り約２モル
当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させる事を特
徴とする方法。 - 【請求項２】生成物が式： 【化３】 のデスカルボキシチオビオチンであり、式： 【化４】 のアルコールを構造式（III）のアルコールのモル当り
約２モル当量の水の存在下、無水ふっ化水素と反応させ
る事を特徴とする請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/711,682 US4670564A (en) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | Preparation of thieno-imidazole derivatives |
| US711682 | 1991-06-06 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61056767A Division JPH0686456B2 (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-14 | チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293771A JPH06293771A (ja) | 1994-10-21 |
| JPH0759585B2 true JPH0759585B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=24859083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61056767A Expired - Lifetime JPH0686456B2 (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-14 | チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法 |
| JP5269016A Expired - Lifetime JPH0759585B2 (ja) | 1985-03-14 | 1993-10-27 | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61056767A Expired - Lifetime JPH0686456B2 (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-14 | チエノ‐イミダゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670564A (ja) |
| EP (1) | EP0194846B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0686456B2 (ja) |
| AT (1) | ATE63310T1 (ja) |
| AU (1) | AU557395B2 (ja) |
| CA (1) | CA1270254A (ja) |
| DE (1) | DE3679091D1 (ja) |
| DK (1) | DK166499B1 (ja) |
| IE (1) | IE58456B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993039B2 (en) | 2006-01-25 | 2015-03-31 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Fiber-containing carbohydrate composition |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580042B2 (en) * | 1984-03-22 | 1988-12-22 | Bresatec Limited | Non-radioactive biological probes |
| CN104987342B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-03-15 | 江西科技师范大学 | 天然产物(+)‑生物素的全合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489236A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin and related compounds |
| US2489235A (en) * | 1947-07-24 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Synthesis of biotin |
| US3393129A (en) * | 1964-12-23 | 1968-07-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing d-biotin |
| US4029647A (en) * | 1973-12-03 | 1977-06-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of biotin |
| US4062868A (en) * | 1977-02-23 | 1977-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of biotin |
| US4468516A (en) * | 1982-05-17 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of biotin |
| CA1192947A (en) * | 1982-10-28 | 1985-09-03 | General Motors Corporation | Low silhouette venting system for electric storage battery |
-
1985
- 1985-03-14 US US06/711,682 patent/US4670564A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-11 EP EP86301718A patent/EP0194846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 AT AT86301718T patent/ATE63310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 DE DE8686301718T patent/DE3679091D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-12 CA CA000503855A patent/CA1270254A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-13 DK DK115686A patent/DK166499B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-13 IE IE66986A patent/IE58456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-13 AU AU54685/86A patent/AU557395B2/en not_active Ceased
- 1986-03-14 JP JP61056767A patent/JPH0686456B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-27 JP JP5269016A patent/JPH0759585B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993039B2 (en) | 2006-01-25 | 2015-03-31 | Tate & Lyle Ingredients Americas Llc | Fiber-containing carbohydrate composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE860669L (en) | 1986-09-14 |
| JPH06293771A (ja) | 1994-10-21 |
| EP0194846B1 (en) | 1991-05-08 |
| IE58456B1 (en) | 1993-09-22 |
| AU5468586A (en) | 1986-09-18 |
| DK166499B1 (da) | 1993-06-01 |
| JPH0686456B2 (ja) | 1994-11-02 |
| CA1270254A (en) | 1990-06-12 |
| AU557395B2 (en) | 1986-12-18 |
| DE3679091D1 (de) | 1991-06-13 |
| EP0194846A2 (en) | 1986-09-17 |
| JPS61233687A (ja) | 1986-10-17 |
| DK115686A (da) | 1986-09-15 |
| EP0194846A3 (en) | 1988-01-07 |
| DK115686D0 (da) | 1986-03-13 |
| US4670564A (en) | 1987-06-02 |
| ATE63310T1 (de) | 1991-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6495700B1 (en) | Process for producing phenserine and its analog | |
| KR100434991B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조 방법 | |
| JPH0759585B2 (ja) | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 | |
| US4382040A (en) | Process for production of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonic acid and its salts | |
| EP1116719B1 (en) | 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| JPS62192382A (ja) | メルカプトピラゾロピリミジンの製法 | |
| US20060142595A1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI | |
| CN112661705A (zh) | 一种阿伐那非杂质的合成方法 | |
| CN112279805B (zh) | 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法 | |
| CN115160198B (zh) | 一种硫氨酯捕收剂的制备方法 | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0248434B1 (en) | Thiadiazolylacetamide derivatives, process for the preparation thereof and their use | |
| JP4078440B2 (ja) | 有機チオ硫酸塩の製造法 | |
| FR2574792A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives de pyrrolidine | |
| KR100616098B1 (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| JPH0667942B2 (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| EP0274876B1 (en) | Process for preparing bis(ethoxythiocarbonyl)sulfide | |
| KR910002282B1 (ko) | 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 | |
| CN113264897A (zh) | 一种1，2，4-噁二唑-3，5-二酮的合成方法 | |
| KR870000865B1 (ko) | 치환 안식향산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6343382B2 (ja) | ||
| KR860000263B1 (ko) | 아세토니트릴로부터 디-치환된 니트릴 유도체의 제조방법 | |
| JP4433521B2 (ja) | 新規なセレン化合物類 | |
| JPH0480918B2 (ja) | ||
| KR100206535B1 (ko) | 2-술포닐티아졸 카르복실산 유도체의 제조방법 |