JPH0755812A - 低密度リポタンパク質コレステロールの直接的測定用試験具 - Google Patents

低密度リポタンパク質コレステロールの直接的測定用試験具

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JPH0755812A JP6118075A JP11807594A JPH0755812A JP H0755812 A JPH0755812 A JP H0755812A JP 6118075 A JP6118075 A JP 6118075A JP 11807594 A JP11807594 A JP 11807594A JP H0755812 A JPH0755812 A JP H0755812A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 最長寸法１μ〜１，０００μの粒子サイズ及
び直径約８０Å〜１，０００Åの表面孔を有する細かく
分割された多孔質シリカゲルを中に分散した状態で有す
る液体透過性物質の第１の層を含むことを特徴とする、
血液試料から高密度リポタンパク質を分離するための試
験具。 【効果】 本発明によれば、血液試料からＨＤＬを選択
的に分離することができ、したがって直接ＬＤＬコレス
テロール測定のための一滴検定が可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、臨床的検定技術の分野
に関するものであり、低密度リポタンパク質コレステロ
ールの測定に関する。
【０００２】
【従来の技術】リポタンパク質は、循環系に見い出され
るタンパク質及び脂質を含む複合体粒子である。その機
能の１つは、最終的に細胞で利用されるためのコレステ
ロール及びコレステロールエステルのような水不溶性物
質を運ぶことにある。全ての細胞は成長のためにコレス
テロールを必要とするが、細胞が過剰にコレステロール
を蓄積すると、アテローム性動脈硬化症を含むある種の
疾病がひき起こされる可能性がある。
【０００３】血清中には、その密度によって分類できる
さまざまなクラスのリポタンパク質が存在する。これら
のクラスとしては、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤ
Ｌ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポ
タンパク質（ＨＤＬ）が挙げられる。これらのリポタン
パク質は全て、変化する量のコレステロールを含んでい
る。総血清コレステロールの決定は、各々のリポタンパ
ク質が血清の総リポタンパク質集団に寄与する量の複雑
な合計である。
【０００４】総血清コレステロールの量をアテローム性
動脈硬化症の発病率と相関させることができるというこ
とは既知であるが、最近の研究が明らかにした事実か
ら、特定のリポタンパク質タイプが他のタイプに比べて
アテローム性動脈硬化症を含む心臓疾患の進行とより密
に関連しているということが示された。さらに最近の研
究では、細胞内のコレステロールの蓄積に関連するリポ
タンパク質クラスとしてＬＤＬが関わっているとされ、
一方、ＨＤＬは細胞からの過剰コレステロールの除去に
活性を示すことがわかっている。従って、リポタンパク
質全般、及び特にＬＤＬを担持するコレステロールの測
定のためのさまざまなシステムが提案されてきた。
【０００５】非晶質シリカ、すなわち結晶構造が欠如し
ている形態のＳｉＯ2 は、少なくとも、それがガスマス
ク中の吸収剤としての使用のために考慮されていた第一
次世界大戦の頃から、吸着剤として使用されてきた。
【０００６】非晶質シリカは、次の３つのカテゴリーに
大きく分けられる：すなわち、石英を融解させて作られ
るガラス又はガラス質シリカ；高速中性子で非晶質又は
結晶質シリカのいずれかを照射することによって作られ
るシリカＭ、そして微孔性シリカである。微粒子状シリ
カには、熱分解法シリカ及び水性溶液から沈殿させたシ
リカが含まれる。熱分解法シリカは、蒸気相からのＳｉ
Ｏ2 の凝縮により高温で、又は蒸気相での化学反応とそ
れに続く凝縮により低温で形成される。
【０００７】水性溶液中で形成されるシリカは、ゾル、
ゲル又は粒子として生じうる。ゲルは三次元の連続構造
を有し、一方ゾルは微粒子の安定した分散液である。
【０００８】シリカゲルは３つのタイプに分類される。
規則的密度のゲルは、酸性媒質中でのゲル化により、大
きい表面積（７５０〜８００m2/g）をもつきわめて小さ
な粒子を与えることによって作られる。平均孔径は２２
〜２６Åであり、孔体積は０．３７〜０．４０mL/gであ
る。規則的密度のゲルは、表面ヒドロキシル基として約
６重量％の水を含んでおり、このため、水及びその他の
極性分子を吸着する高い傾向が付与されている。規則的
密度のゲルは、極性分子に対する高い選択性を示し、小
さな孔を大きな割合で有している。中間密度のシリカ
は、より低い表面積（３００〜３５０m2/g) を有する
が、孔体積はより大きい（０．５〜１．１mL/g）。平均
孔径は１２０〜１８０Åであり、粒子は規則的密度のゲ
ルのものよりも大きい。孔サイズが大きいことから、中
間密度ゲルは、高湿度で大きい吸水能力を有する。低密
度シリカゲルは、他のタイプに比べてより小さい表面積
（＜２００m2/g）、より大きい孔径（＞１８０Å）、そ
してより大きい孔体積（＞１．５mL/g）を有する。これ
は通常、きわめて低密度の非常に細かい粉末として調製
される。吸着剤としてシリカが用いられる場合、孔構造
はゲル吸着能力を決定する。孔は、比表面積、比孔体積
（固体１グラムあたりの孔の総体積）、平均孔径、孔径
分布、及びより大きい孔に対する進入が小さな孔によっ
て制約されている度合、によって特徴づけされる。これ
らのパラメーターは、気体又は蒸気吸着恒温式、水銀浸
透研究、低角度Ｘ線散乱、電子顕微鏡法及び気体透過性
又は吸収された液体体積の測定から誘導される。
【０００９】シリカゲルを調製する最も一般的な方法に
は、約１０未満のpHまでケイ酸ナトリウムを酸性化する
ことが関与している。シリカは、噴霧乾燥(spray-dryin
g)によって、又は不混和液体上に液滴を噴霧することに
よって、球形にゲル化させることができる。
【００１０】沈降シリカ（粒子状シリカとも呼ばれる）
は、塊状ゲル網内で結合状態になっていないコロイド状
サイズの究極的粒子の凝集塊で構成されている。沈降シ
リカは、蒸気相から形成されるか（ヒュームドシリカ又
は熱分解法シリカ）、あるいは溶液からの沈殿によって
形成される。熱分解法シリカ又はヒュームドシリカの調
製においては、約２，０００℃で砂を気化させる。冷却
時点で、コークスのような還元剤の存在下で無水非晶質
シリカ粉末が形成される。非晶質シリカは約１，５００
℃で昇華してＳｉを提供し、次にこのＳｉが酸化されて
粒子状ＳｉＯ2を生成する。熱分解法シリカ又はヒュー
ムドシリカは、標準的にはポリエステル−ガラス強化プ
ラスチック中のチキソトロープ剤として；ゴム、プラス
チック、シリコーン及びエポキシ樹脂における還元及び
増粘剤として、ならびに増粘及びゲル化剤として使用さ
れる。
【００１１】純粋なシリカは、ケイ素と酸素という元素
で構成されている。物質は、金属、金属酸化物又は金属
塩が付加された後もなお「シリカ（類）」と呼ばれる：
例えば、フリントは、酸化鉄が付加された状態のシリカ
である。ガラスは、（Ｋ，Ｎａ）Ｏ−Ｓｉn Ｏ2n-1（Ｃ
ａＰｂ）Ｏ−Ｓｉn Ｏ2n-1−Ｏ（Ｋ，Ｎａ）という一般
式で、（Ｋ，Ｎａ)2Ｏ，（Ｃａ，Ｐｂ），６ＳｉＯ2 ，
及び５（Ｋ，Ｎａ)2Ｏ，７（Ｃａ，Ｐｂ）Ｏ及び３６Ｓ
ｉＯ2 の間の規定の組成を有する。シリカベースのガラ
スは全てシリカと呼ぶことができるが、全てのシリカが
ガラスであるわけではない。本発明において有用なＨＤ
Ｌ吸着性物質は、最も広義で用いる多孔質シリカ又はケ
イ酸塩である。
【００１２】微孔性シリカゲルは、１，０００℃で約１
０時間水和ゲルを加熱することによって得られる。シリ
カを含む物質は、不透性シリカ、多孔質ガラス、及びい
くつかの特定の物質のための吸着剤として用いられるシ
リカの場合のように、極めて小さい孔を伴って作ること
ができる。物質が吸着される能力は、シリカゲルの表面
組成及び孔径によって決定される。本発明は、血清又は
血漿からのＨＤＬのための選択的吸着剤として、微孔性
シリカ、シリカゲル及び制御された孔径のガラスなどの
孔径の大きなシリカ及びケイ酸塩を使用することに関す
る。
【００１３】米国特許第５，１４１，８７２号には、血
漿からのリポタンパク質の吸着のためのヒュームドシリ
カの使用が開示されている。特許権者は、この手順が自
らの発明の前に知られていたものであることを指摘して
いながら、界面活性剤を含む処方を用いてインキュベー
トすることによりヒュームドシリカからＨＤＬを選択的
に脱着する改良を主張している。Cabot Company からの
ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ及びDegussa からのAerosol のよう
な市販のヒュームドシリカが、この手順において有用で
あるものとして言及されている。
【００１４】ＬＤＬ及びＶＬＤＬ粒子の直径は、それぞ
れ２２０〜２５０Å及び３００〜８００Å、キロミクロ
ンは幾分か大きめであると見積られている。Aerosol ３
８０のようなヒュームドシリカの寸法は約７０Åよりも
小さく、ＨＤＬ粒子の直径は１００〜１５０Åと見積ら
れていることから、米国特許５，１４１，８７２号に開
示されているようなリポタンパク質のこの結合は、非特
定的な表面吸着のみに基づくと結論づけることができ
る。比較的大きいリポタンパク質粒子の粒子サイズ排除
は、ＬＤＬ及びＶＬＤＬ粒子が大きすぎて７０Åの粒子
に存在しうるいかなる孔にも適合しないものであること
から、この方法における一つの要因ではない。この先行
技術は、別個の工程における脱着によりその選択性を達
成するのに対し、本発明は、シリカゲルによるより小さ
なＨＤＬ粒子の選択的吸着に関与し、それは、ＶＬＤＬ
及びキロミクロンの分離のためのメカニズムと組合わせ
ると、さらなる処理無しに残りのＬＤＬについて分析さ
れうる液体試料を提供する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、血液試料から
高密度リポタンパク質を分離するための乾相試験具に関
与している。この試験具は、ＨＤＬのための吸着剤とし
て細かく分割された多孔質のシリカ又はケイ酸塩粒子を
中に分散した状態で有する液体透過性物質の第１の層を
含む。粒子は、その最長寸法で１〜１，０００μのサイ
ズを有し、表面孔のサイズが約８０Å〜１，０００Åで
あることを特徴とする。シリカ又はケイ酸塩を含む物質
の区画は、血液試料から超低密度リポタンパク質及びキ
ロミクロンを選択的に除去し、サブミクロンフィルター
を通して中に形成された複合体をろ過して血液試料中の
唯一のリポタンパク質として低密度リポタンパク質を残
すための試薬を担持する液体透過性物質の第２の層と組
合せることができる。これらの層をリポタンパク質の定
量的分析のための試薬系を含む多孔質マトリックスを含
む第３の層と組合わせた場合、低密度リポタンパク質を
一工程で測定するための一体化試験具が得られる。
【００１６】別の態様においては、第１及び第２の層の
試薬は、単一の層の中に組合わせることができる。
【００１７】同様に本発明に含まれているのは、上述の
試験具の上部表面に血液試料を適用することを含む、低
密度リポタンパク質の一工程式測定のための方法であ
る。
【００１８】本発明は、血漿又は血清中のリポタンパク
質の混合物からＨＤＬ成分を除去することが望ましい状
況下での医療診断において応用される。このような技術
の例としては、このシステムを、その他のリポタンパク
質も同様に除去して、コレステロール含有量検定により
直接測定できる単一のリポタンパク質のみを残すシステ
ムの１つの構成要素として用いることが挙げられる。こ
のシステムを、キロミクロン及び超低密度リポタンパク
質（ＶＬＤＬ）を除去するための手段と組合わせると、
最も興味のあるリポタンパク質である低密度リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）のための直接的検定が結果として得られ
る。
【００１９】代替的には、本明細書中で提案されている
ように処理した血液試料中のコレステロールについての
値を、もとの試料中の総コレステロールの値から、差し
引くことにより、その試料中のＨＤＬが担うコレステロ
ール量を推定することが可能となる。
【００２０】別の応用においては、本発明は、特に血清
又は血漿からの特定のリポタンパク質の除去を必要とす
るその後の手順においてシリカ試薬が使用されることに
なる場合に、少ない精確な量でリポタンパク質相互作用
性試薬を分取する手段として使用することができる。医
療診断試験具の製造を容易にするため、リポタンパク質
相互作用性試薬は、乾燥シート内に均等に分布させるこ
とができる。シートの明確に限定された部域を切り取る
ことにより、望ましい容器又は場所へと便利に移送する
ために正確な量の活性試薬を入手できることになる。
【００２１】最も簡便な形態では、本発明は、低密度及
び超低密度リポタンパク質を透過させることはできる
が、テスト中の液体の中の高密度リポタンパク質の透過
を遮断する、液体透過性物質の層である。
【００２２】本明細書中で開示されているような液体透
過性マトリックス内に浸漬された粒子状／多孔質シリカ
ゲルの使用は、シリカとの表面相互作用ならびにサイズ
排除の結果として得られると考えられている。ＨＤＬ成
分は、サイズ排除及び吸着によって除去することができ
る。すなわち、ＨＤＬは、ＨＤＬ粒子の直径よりも大き
い平均孔径をもつシリカゲルと相互作用性であり、シリ
カの孔サイズがＬＤＬやＶＬＤＬのようなより大きいリ
ポタンパク質粒子とのその相互作用を減少させるのに充
分小さいものである場合に最も有用である。最長寸法で
約１〜１，０００μ（好ましくは３〜１０μ）の粒子サ
イズをもち、孔サイズの範囲が８０Å〜１，０００Å
（好ましくは３００Å〜５００Å）であるシリカが、Ｈ
ＤＬ粒子除去のための最高の選択性及び効率を示した。
このようなシリカの好例は、The Separations Group, H
esperia, CA からのＶＹＤＡＣ１０１ＴＰである。有効
性が高いものから順に、有効なシリカのその他の例は、
以下のとおりである：
【００２３】 １）Crosfield Sorbsil C500 40/60; ２）Regis Chemical Co. 023001; 300Å/3μのシリカ ３）E.M. Merck Lichosphere Si 300; 300Å孔シリカ ４）E.M. Merck Fractosil 500; 420-490 Å孔シリカ ５）E.M. Merck Fractosil 200; 200 Å孔シリカ ６）E.M. Merck Fractosil 1000; 1000 Å孔シリカ ７）E.M. Merck Lichrosorb Si 100; 100 Å孔シリカ ８）Whatman Partisil 5; 5 μ/66-88Å孔シリカ ９）Regis Chemical Co. 024000; 100Å孔シリカ
【００２４】本発明の実施に際しては、シリカゲルは、
紙及びフェルトの場合のように、粒子のまわりの繊維質
網の形成によって、又はマトリックス内に容易にとり込
まれるその他の繊維又は粒子にシリカを接着すること、
例えば、接着剤の浴を通して走行させてセメントのよう
な接着剤で繊維をコーティングした後、シリカ粒子と接
触させ、セメントを硬化させてからゆるく結合した粒子
を洗い落すことによって、多孔質層の中に閉じ込める。
次いで、繊維ストランドを、フェルトの形で使用するた
め断片化するか、又は織布の形に織る。繊維を用いるシ
リカゲルの捕獲は、でんぷん又はポリビニルアルコール
などの結合剤によって補助し、シリカ含有層の耐久性を
増大させてもよい。ガラスが好ましい繊維である。親水
基を含むプラスチックなどのその他の人工繊維、又は天
然繊維、例えばセルロース、羊毛もしくは絹なども使用
することができる。
【００２５】理想的には、シリカ含有層を、ＶＬＤＬ及
びキロミクロンの選択的保持のための試薬を中に分散し
た形で有するマトリックスの別個の液体透過性層と組合
わせて、ＬＤＬのみを含む液体試料を提供する。本発明
のシステムのこの部分のための好適な作用物質として
は、２価陽イオン及び多価陰イオンが挙げられる。２価
陽イオンは、標準的にはＭｎＣｌ2 又はＭｇＣｌ2 の形
態であり、多価陰イオンは、標準的には硫酸デキストラ
ン又はヘパリンである。ヘパリン／ＭｎＣｌ2 の組合せ
が好ましい。テスト中の血清又は血漿試料は、ＶＬＤＬ
及びキロミクロンを除去するべく前処理してもよいが、
好ましい技術には、グラスファイバー、セルロース、又
は天然もしくは人工繊維のフェルトもしくは織布などの
多孔質マトリックス物質中に２価陽イオン／多価陰イオ
ンの組合せを分散させて、ＶＬＤＬ／キロミクロン除去
工程のための乾相システムを提供することが関与する。
乾燥マトリックス物質は、２価陽イオン／多価陰イオン
の水性溶液中に乾燥マトリックス基材を浸漬することに
よって、容易に調製できる。０．１５g/L 以下のポリ陰
イオン濃度と、３５０mM以上の２価陽イオン濃度とを有
する水相系と接触させることによってマトリックスベー
スを調製すると、処理中の血液試料からＶＬＤＬ及びキ
ロミクロンが最もうまく分離されることが発見された。
【００２６】本発明は、乾相検定であり、少量のみの血
液を用いてＬＤＬについて検定するのに用いることがで
き、かくして直接ＬＤＬコレステロール測定のための一
滴検定を実施可能にするものである。赤血球をろ過する
ことができる物質の層が試験具に備わっている場合には
全血が好適であるが、標準的には血漿又は血清が使用さ
れる。このシステムは、目的の分析対象物の密な相互作
用から応答が導かれ、一回の測定で完全な検定を提供す
る。
【００２７】本発明を実施する方法を、以下の例によっ
てさらに説明する。
【００２８】
【実施例】例Ｉ コーンスターチの飽和溶液（２．０５mLの水中に８．２
mgのコーンスターチ）を、ほぼ沸とうするまで加熱する
ことによって調製し、その後この溶液を室温まで冷却し
て、不溶性部分を廃棄した。この溶液の１．１２mL部分
を、１１２mgの長繊維セルロース（Sigma Chemical C
o.）及び５７mgの微孔性シリカ(The Separations Group
からのＶＹＤＡＣ１０１ＴＰ）と混合した。スラリー用
の床として所定の位置にナイロンメッシュマット（ＣＭ
Ｍ１０）を備えた１．９cmの直径の吸引ろ過器（サクシ
ョンフィルター）上にスラリーを流し込んだ。乾燥時点
で、繊維質サークルを伴うナイロンマットを漏斗から除
去し、ナイロンメッシュを重ねて置いて圧力を加えるこ
とにより繊維質ディスクを圧延した。結果として得られ
た紙様ディスクを０．２×０．２インチの正方形に切断
し、層のスタックの上下に開口部を有する０．２×０．
２インチの正方形の上に置いた。開口部の上にヒトの血
漿を適用し、膜に対して小さいガラスの毛管を保持する
ことによって底面開口部から流出する血漿を収集した。
アガロース（Beckman Lipogel)ゲル電気泳動（Beckman
Paragon システム）、脂質染色及び光学密度測定（Beck
man Appraise）により、流出物を分析した。流出血漿と
元の未処理血漿とを比較すると、低密度リポタンパク質
（ＬＤＬ）又は超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）よ
りも、むしろ高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が優先的
に除去されることがわかった。これらのデータを表１に
示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】例II 全血試料中のＬＤＬを測定するための乾燥試薬ストリッ
プ又はウェル型の試験具に、以下で記すように物質のス
タックを適合させた。図面を見ると、このスタックは、
ＬＤＬ選択のための３つの層、すなわち赤血球をろ過
し、ＨＤＬを捕獲するための多孔質シリカを含むガラス
フェルト（１）、ヘパリン及びマンガン塩（ＭｎＣｌ2)
を含むグラスファイバー層（３）及びサブミクロンフィ
ルター層（５）で構成されている。これらの層の下に
は、リポタンパク質粒子の粉砕、コレステロールエステ
ルからコレステロールへの変換、及びコレステロール濃
度に応じた最終的呈色反応のための試薬を含むコレステ
ロール指示膜（７）がある。層は、以下のとおりに調製
する。
【００３１】シリカ−ガラスフェルト：１つの方法にお
いては、乳鉢及び乳棒を用いて、１％の水性ポリビニル
アルコール中で小さい繊維セグメントになるまでグラス
ウール０．３３g を摩砕した。結果として得られたスラ
リーを撹拌し、フリット(frit)の上につまったメッシュ
のナイロン又は市販のグラスファイバー（Whatman GF/
A）の層を伴うブフナー（Buchner)漏斗（真空無し）内
に注ぎ込み、層をマットに沈降させた。次に、第１の繊
維の上の１％ポリビニルアルコール液体の２０mLの層の
上に、０．５７g のシリカ（ＶＹＤＡＣ１０１ＴＰ）
（最終的円面積１cm2 あたり２０mgになるように計算さ
れたもの）と０．３３g のグラスファイバーセグメント
のスラリー／混合物を注ぎ込み、沈降させた。乳鉢及び
乳棒を用いて、１％の水性ポリビニルアルコールの中で
さらにグラスウール０．３３g を小さな繊維セグメント
へと摩砕した。スラリーを撹拌し、シリカ／グラスファ
イバーマットの上の１％ポリビニルアルコール液の２０
mLの層上へ注ぎ込み、沈降させた。次に、真空を適用し
て液体を引き込み、マットを部分的に乾燥させた。次に
支持層と共にフェルトマットを除去し、５０℃の強制通
風炉内で乾燥させた。
【００３２】別の方法では、ＶＹＤＡＣシリカ１０１／
ＴＰ（最終層について１cm2 あたり２０mg）、１％の水
性コーンスターチ、及び摩砕されたPyrex グラスウール
（３５mg/cm2）のスラリーを、例えばWhatman G/F A の
ような市販のグラスファイバーフィルター上の１％の水
性コーンスターチのプール上に注ぎ込んだ。撹拌したス
ラリーを、均等な層になるように吸引して降下させ、複
合層を５０℃の空気乾燥器内で乾燥させた。
【００３３】次の層は、ヘパリン及びマンガンを含浸し
たWhatman PD107 のグラスファイバーフィルターで構成
されていた。含浸は、０．１５mg/mL のヘパリン及び３
５０mMの塩化マンガンを含む溶液中にグラスファイバー
シートを沈めることにより達成した。次にシートから表
面についている余分な溶液を拭い去り、加熱空気によっ
て乾燥させた。次に、この処理済みのグラスファイバー
物質を、多孔質ろ過層（Pall Ultrafine Filtration C
o. からの０．２ミクロン孔のLoprodyne)の上に重層し
た。次にこれらの層を、コレステロールエステルの脱エ
ステル化及びリポタンパク質の粉砕と、コレステロール
から由来する最終的呈色反応のための試薬を含む還元性
指示薬膜の上に置いた。
【００３４】このスタックを、ウェル型の試験具、すな
わち成形プラスチック部品が溶接して合わされたスタッ
クの中で所定の位置にしっかりと保持した。この試験具
により、血液は、小型反射率光度計の中で色変化を測定
できるように、透明な窓の上に位置づけられているスタ
ックの頂部で進入できるようになっている。この色変化
を、検出層に達した時点で血液試料中に残っているリポ
タンパク質と相関させる。
【００３５】例III ＭｎＣｌ2 、ブタヘパリンのスラリーに、血清２量対Ｍ
ｎＣｌ2 −ヘパリン溶液１量の比率で血清を添加し、血
清１mLにつき１１１．１mgのシリカＶＹＤＡＣ１０１Ｔ
ＰＢ４とした。処理済みの血清試料を、ボルテックス(v
ortex)を用いて混合し、１２，０００×g で３分間遠心
分離する前に、約１２分間室温で静置した。遊泳物(inf
ranate) の総コレステロールを、Roche Cobas Fara臨床
分析機で測定した。遊泳物の総コレステロールに１．５
を乗じることにより、ＬＤＬ−コレステロール値を得
た。以下の式に従って、総コレステロール、ＨＤＬ−コ
レステロール及びトリグリセリドの独立した測定から、
フリーデワルド(Friedewald)ＬＤＬ−コレステロール値
を計算した：
【００３６】
【数１】
【００３７】本発明の方法を用いて得られた値（直接Ｌ
ＤＬコレステロール）を、Friedewald法によって決定し
た値と比較した。本発明の方法とFriedewald法との間の
相関係数は、表２から決定できるように０．９８であっ
た。
【００３８】
【表２】
【００３９】例IV 微孔性シリカによる血清からのＨＤＬの選択的除去 （１）微孔性シリカ〔ＶＹＤＡＣ１０１ＴＰ；The Sepa
rations Group, Hesperia, CA からの２７０〜３２０
Å、平均３００Åの孔サイズのもの〕、（２）制御され
た孔径のガラス〔孔サイズ７３３０Å、ＰＧ３５０−２
００、Sigma Chemical Co.〕、（３）制御された孔サイ
ズのガラス〔孔サイズ７９Å、ＰＧ７５−２００〕又は
（４）非晶質ヒュームドシリカ（非多孔質ＣＡＢ−Ｏ−
ＳＩＬ、グレードＭ５、２μの凝集塊、Cabot Corp.)を
含む１．５mL入りのプラスチック製微量遠心分離用バイ
アルに、約３００μL の新鮮なヒト血清を添加した。シ
リカを全く含まない５番目のバイアルを対照として用い
た。バイアルの中味を表３に要約して示す。
【００４０】
【表３】
【００４１】各管にキャップをし、簡単にボルテックス
をかけ、さらに大きい円筒管の中に入れ、同時に回転ヘ
マトロジーミキサー（Fisher Scientific)上に１５分間
置いた。次に、バイアルを１４，０００×g で８分間遠
心分離した。約２２５μL の清澄な上清液を各バイアル
から新しいバイアルへと移し、キャップをしてボルテッ
クスにより混合した。処理済みの試料及びもとのヒト血
清を、アガロースゲル（Beckman Lipogel)電気泳動（Be
ckman Paragon System）、脂質染色及び光学密度測定法
（Beckman Appraise）により分析した。未処理の血清に
対し処理済み血清の結果を比較すると、微孔性シリカ
（ＶＹＤＡＣ）及び３３０Åに制御された孔サイズのガ
ラスにより、ＬＤＬ又はＶＬＤＬよりもＨＤＬの方が優
先的に除去されることがわかった。ヒュームドシリカ又
はＰＧ７５−２００の制御された孔サイズのガラスによ
る有用なＨＤＬ選択性は観察されなかった。この実験に
おいては、各々の電気泳動ゲルのレーンの０．１mmの走
査毎にBeckman Appraise密度計（デンシトメーター）を
用いて、吸光度単位を得た。Appraise吸光度の生データ
を２，２００という係数で除することにより、ヒューレ
ットパッカード(Hewlett Packard) ８４５２Ａ分光光度
計の吸光度に対して、６００nmでの吸光度を正規化し
た。この係数は、各計器での青色の透明なフィルム標準
に対する応答の比較によって到達したものである。吸光
度の値を、１００％×〔吸光度×実験上のリポタンパク
質バンドの幅（nm）〕／〔吸光度×対照リポタンパク質
バンドの幅（nm）〕という式により、リポタンパク質の
回収率％に変換した。この実験の結果を、吸光度及びリ
ポタンパク質の回収率％という両方の形で、表４及び５
に示す。
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】１１１mg/mL で用いた制御された孔サイズ
のガラスについては、ＨＤＬ及びＬＤＬの計算上の回収
率は、８０Åの孔の物質についてはそれぞれ１０９％及
び１１％、３００Åの孔の物質についてはそれぞれ７％
及び１００％であった。微孔性シリカ、ＶＹＤＡＣ１０
１ＴＰは、１１１mg/mL で使用すると、１２％／１１２
％の率でＨＤＬ／ＬＤＬが回収された。ヒュームドシリ
カを用いた以前の実験は、１１１mg/mL のシリカによる
リポタンパク質の除去はきわめて完璧なものであるた
め、処理済み血清の電気泳動により選択性についての何
の情報も得られないということを示唆していた。従っ
て、より適切な量のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを使用した。５
５mg/mL で、ＨＤＬ／ＬＤＬの回収率％はそれぞれ３％
／４％であった。さらに低いレベルでは（１１mgのＣＡ
Ｂ−Ｏ−ＳＩＬ/mL 血清）、ＨＤＬ／ＬＤＬの回収率％
はそれぞれ５９％／６５％であった。従って、ヒューム
ドシリカはＨＤＬを血清から除去する一方で、ＬＤＬに
対するＨＤＬの抽出の有用な優先性を全く示していない
ということがわかる。もとの試料中のキロミクロンリポ
タンパク質の量は、あまりに少なすぎて、信頼性の高い
回収率数を計算することができなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】全血ＬＤＬコレステロール試薬のスタックの層
を示す。
【符号の説明】
１−多孔質シリカを含むガラスフェルト ３−ヘパリン及びマンガン塩を含むグラスファイバー層 ５−サブミクロンフィルター層 ７−コレステロール指示膜
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チェン−ジュン・スー アメリカ合衆国、ニューヨーク州、10514、 チャパクア、ランダム・ファームス・ドラ イブ 80 (72)発明者 ロバート・シー・ペイン アメリカ合衆国、インデイアナ州、46614、 サウス・ベンド、イースト・エックマン 1202 (72)発明者 ジェームズ・エー・プロフィット アメリカ合衆国、インデイアナ州、46526、 ゴーシェン、バークレー・プレイス 1805

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 最長寸法１μ〜１，０００μの粒子サイ
    ズ及び直径約８０Å〜１，０００Åの表面孔を有する細
    かく分割された多孔質シリカゲルを中に分散した状態で
    有する液体透過性物質の第１の層を含むことを特徴とす
    る、血液試料から高密度リポタンパク質を分離するため
    の試験具。
  2. 【請求項２】 シリカゲル粒子が、その最長寸法で３μ
    〜１０μであり、孔の直径が３００Å〜５００Åであ
    る、請求項１に記載の試験具。
  3. 【請求項３】 該液体透過性物質の層の中又は第１の層
    と液体が流通する状態にあるこのような物質の第２の層
    の中に、超低密度リポタンパク質及びキロミクロンに対
    する親和性を有し、これらと複合体を形成する試薬系
    が、分散して存在している、請求項１に記載の試験具。
  4. 【請求項４】 試薬系が、ポリ陰イオン及び２価陽イオ
    ンを含む、請求項３に記載の試験具。
  5. 【請求項５】 ０．１５グラム／リットル以下の濃度の
    ポリ陰イオン及び３５０mM以上の濃度の２価陽イオンが
    溶解している水性系と接触させることによって、液体透
    過性物質に試薬系が適用される、請求項４に記載の試験
    具。
  6. 【請求項６】 ポリ陰イオンがヘパリンであり、陽イオ
    ンがＭｎ++である、請求項４に記載の試験具。
  7. 【請求項７】 ポリ陰イオンがデキストランであり、陽
    イオンがＭｇ++である、請求項４に記載の試験具。
  8. 【請求項８】 超低密度リポタンパク質−キロミクロン
    ／試薬複合体をろ過するべく、前記第２の層の下にそれ
    と液体が流通する状態にあるサブミクロンフィルターが
    含まれ、実質的に低密度リポタンパク質以外の全てのリ
    ポタンパク質を含まない血液試料を提供する、請求項３
    に記載の試験具。
  9. 【請求項９】 第１又は第２の層と隣接し、それと液体
    が流通する状態にあり、総コレステロールの検出のため
    の試薬系を含む第３の層が存在する、請求項１〜８のい
    ずれか１項に記載の試験具。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の試験具の表面上に血液
    試料を置いて、試料がＨＤＬを保持する液体透過性物質
    に浸透できるようにし、かくして高密度リポタンパク質
    を実質的に含まない血液試料を提供する工程を含む、血
    液試料から高密度リポタンパク質を分離する方法。
  11. 【請求項１１】 液体透過性物質の区画、又は第１の層
    と液体が流通する状態にあるこのような物質の第２の層
    の中に、超低密度リポタンパク質及びキロミクロンに対
    する親和性を有し、これらと複合体を形成することがで
    きる試薬系が分散した状態で存在し、それと共に結果と
    して生じる複合体を血液試料からろ過することができる
    第３のフィルター層が存在する、請求項１０に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 該フィルター層に隣接し、かつ第１及
    び第２の層と液体が流通する状態にあり、総コレステロ
    ールの検出のための試薬系を含む第４の層が存在する、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 液体透過性物質に、グラスファイバ
    ー、親水基を含む高分子繊維又は天然繊維が含まれてい
    る、請求項１０に記載の方法。
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