JPH07508496A - 植物性の極性脂質組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　植物性の極性脂質組成物 “活性剤の搬送およびまたは目的セルへの侵入を可能にする植物性の極性脂質組 成物”本発明は、植物性の極性脂質組成物であって、活性剤の搬送をすること、 およびまたはそれが目的の細胞に入ることを可能にする植物性の極性脂質組成物 に関する。

環境保護の理由から現在は動物を極力保護し、それらを実験室的に使用すること を極力避けたいという現在の傾向は種々の動物保護組織によって支持されており 、それが動物性の生成物を使用することを受け入れに（い状態を形成している。

このような哲学的な性質の問題とは独立して、動物性の生成品の開発は将来にお いて拘束される可能性があり、近年においては動物界において、特にはんすう動 物のプリオン型のウィルスであって、それが脳や神経細胞を攻撃し、そしてそれ らが極端な神経上の発作の原因となることが知られるに至った。

現在、そのようなウィルスが人の間で伝搬する可能性が問題外とされることがで きないものとなり、それらの発展がとても恐ろしい結果をもたらすことであると 考えられるに至っている。

これらの不確かさを考慮して、動物界から発生する生成物に対する偏見が存在し ている。

特に、生材の神経細胞から抽出されたある種の生成物についてはパリ病院の中央 薬局によって既に禁止されていることは注意すべきである。

これらの新しい制限は動物性の生成品に関連する困難の原因が既に部分的にまた は完全に合成された形において見出されており、−力積物性の生成品の使用が常 に付加的な取扱であって、長（そして大変な費用がかかる証明をすることが要求 されている。

これらの事実を考慮することによって、皮膚科学とか薬理学の分野における研究 音速は、非常な困難が予想されるがそれにもかかわらず現在勤物界からの生成品 に代えて、植物界または海産品からの生成品を使用する傾向にある。

まだ刊行されていない先行技術の文献ＷＯ−Ａ−９２／２１３２１によれば植物 性化合物、例えば穀物類の粉末やぬか、ふすまから抽出されたもの、または塩素 で処理された溶液によって穀物類から抽出された代替脂質、すなわち脂質の混合 体であって、りん脂質、糖脂質およびセラミドで特に基礎的な脂質混合物であっ て、次の重量組成をもつものが得られる新しいプロセスを示している： セラミド　９０９６ レシチン　５％ ガラクトリピド　５％ これらの基礎的な脂質混合物から化粧学や皮膚科学の分野において使用されるで あろう物質を準備するということが提案されてきた。

本発明によればこれらの基礎化合物であって、植物性のものが薬理学の分野にお いて特に重要な利用が可能であるということが発見された。

既に長い間生物学者は全ての動物界の全ての細胞は原形質膜で覆われており、そ の原形質膜は選択的に浸透性の障壁を形成しており、これらの細胞内膜の繊維成 分は広い範囲にわたって実質的に脂質分子であって、他と並列的に配列されるも のについて広い範囲で定常的であり、それらの疏水性のグループは種々の膜の蛋 白質が埋め込まれていることを知っていた。

これらの原形質細胞の脂質二重層の組成物は特に極性をもっていない脂、または 極性をもっている組成物であって、それらに関連しては一般的に特殊の専門家に よっての分類は存在していないが、次のようなものである： レシチンのようなりん脂質 糖質またはガラクトリピド。

セラミド、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴリピド これらの細胞の各々の型は脂質の組成をもち、特に極性をもつ脂質組成物であっ て、それは特に各々の型の細胞の組成物の範囲を確立することができる専門家に とって特殊である。

下記の表は種々の細胞膜の脂質構成を示す。

（以下、余白とする。） の粉とか、例えばぬか、または穀物から抽出された脂質から合成される。

この組成は薬学的にまた化粧または飲食物上からも本発明の範囲からはずれるこ となく利用できものであって、特別な場合においてはその組成は活性薬剤そのも のを形成する。

一例を挙げれば、コレステロールの過度は内部の動脈内にアテローム性の血小板 であり、細胞であって、脂肪とコレステロール血小を含むものを蓄積する。アテ ローム性の粉粒状の血小板をもっている壁の反応はいろいろあり、それはアテロ ーム硬化症およびそれに引き続いてカルシウム沈着がおこる。それはさらに血小 栓とか動脈中の血液の硬化（動脈内で血液が硬化する）および動脈瘤（壁の拡大 ）が引き続いておこる。

本発明による極性をもつ脂質混合体を示すことは可能であり、そして特にセラミ ドとその誘導体はコレステロールの乳化剤となり得るものであり、すなわち患者 の血液中にそれを注射することによって患者の動脈は多くの粉粒状の血小板であ って本発明によるところの組成のものを含み、それはこれらの堆積したものを除 去することができるのである。この脂質の混合体は実質上、コレステロールとそ れからその血流中に放出されたものに利用される。

より正確にいえば、本発明にしたがって使用される組成の使用はＨＬＢまたは親 水親油性バランスの概念をもつものであり、それは乳化剤に対応するものであっ て、その水溶性またはその親油性によるものである。

非常に低いＨＬＢ　（３から５）は油状の連続的な面をもつものであり、高いＨ ＬＢ（１０から１２）は水溶性の連続曲面をもち、それを超えるものは可溶化剤 である。

さて、この概念によれば種々の方法、理論的にまたは実験的に種々の方法が各々 のそれぞれの場合に対して表面活性化剤システムであって、もっとも精密な乳化 およびそれによって理想的な種々の表面活性剤の結合を得る。

本発明によれば実験室的に最上のコレステロール乳化のための最上の組成は、本 発明の使用は実験的な過程に基礎をおく研究によってなされ、その導通性をエマ ルジョンの反転をうながす水の添加量で測定した。

ＨＬＢが８から１０のものはかくして得られた。

本発明の変形の典型的な利点によれば、そのような組成物は例を挙げると含水化 剤を組み合わせて含むことができる。もし好ましければ添加物としてビタミンＡ またはＥとともに含まれ、そしてそれは真皮の細胞内膜の脂質と同じ組成をもっ ている鞘膜にコートされ、そして特にそれは角膜質のものである。含水化剤はこ の組成物の中で脂溶性の吸湿性の薬剤、または例えばラノリン、多価の不飽和脂 肪酸の形で含まれ特にビタミンＦ、リノール酸、γ−リノール酸またはエイコサ ペンタエン酸または水溶性の材料であって、例えばグリセロール、ムコ多糖、ア ラントインの誘導体、グリセロール酸、尿素、ナトリウムまたはカリウムの形で 含まれる。

そのような組成であって、それらは熱傷つまり火傷の軟化または処置に使うこと ができるのであるが、極性をもつ樹脂の混合物は２つのレベルにおいて動作する 。それは活性化剤に対する細胞膜の硬化度を改良し、それと平行してそれ自身が 細胞の含水化に寄与する。

事実、最近においてそのりん脂質の皮膚に対する含水化のための機構、構造を示 すことができるようになりそして特にセラミドは水をより良く保持することに寄 与する能力をもっており、特に内部コルネオセメントの最構成および外部からの 皮膚への攻撃に対する抵抗性の改良に寄与する。

本発明による組成物は種々の治療法上の医学的組成物の形をとることができる。

そしてそれは活性化剤が変えられた形になっており、特に抗生物質、抗炎症薬。

コルチコイド、抗つイスル性薬剤、抗ガン性の薬剤。

心臓血管の異常に対する薬剤に使用できる。

これらについては例として次の活性剤の可能性について示す。

治療しようとする目的細胞内膜の脂質に対応する組成をもっている極性をもつ脂 質混合物を選択することにより、その活性剤を直接に必要な場所であって、その 場所に注入することによってそれが選択的に目的の細胞を攻撃することが可能と なり、これによって改良された効果と改良された結果が得られ、その密度、濃度 を変化させることによってできるだけ薄くすることによって副作用を防止するこ とができる。

前述した例は勿論のことであるが、この発明の他の応用を予測することを妨げる ものではな（、特にナトリウムのような原子を欠陥細胞に導入するというような ものを排除するものではない。

全ての場合において、極性脂質の鞘層の成分はその選択的な組成により１つのベ クターが目的のための等価度を改良させるようにすることができる。

本発明の他の特徴によれば、組成物中に活性化剤であって厳密にいえば処理とは いえないので、材料であるが、選択的に病原性材料とか、特にウィルスとかバク テリアとか真菌に対する毒性物質とすることができる。

この特別な例において、極性をもつ脂質の鞘層は病原性材料およびそれの除去を 企てるための罠として作動する。

この発明の特徴を利用することによって、ＡＺＴを極性をもつ脂質の鞘層で、そ の組成が白血球の内膜の脂質に対応するものに塗布することにより、これによっ てエイズウィルスは実質的に鞘層の脂質であって、それが細胞の通常の侵入経路 に対応するものであることを認識し、かくしてＡＺＴに接触することによってそ の破壊を促進する。

本特許の極性のある脂質のシステムはワクチンの搬送体として用いられることで あり、そのワクチンの要素は体液の強化と細胞の免疫性に寄与する。

極性脂質の組成の特徴であって、本発明の主題であるものは以下の実施例にした がって示される。

実施例１： 化粧品用の組成であって、次の重量による処方にしたがって製造されるもの： ビタミンＥアセテート　０．５％ 水素添加されたレシチン　０．５％ セラミド　０．５％ ビタミンＡ　（１，０００，０００，１０／ｇ）　０　、　１％保存性剤＋水 この組成は非常に安定なものであるということが証明されており、そしてそれは 使用者に快感を与える好ましい特殊な感覚をもっている。

実施例２： コルチコイドが自由の活性期の攻撃に対する保護に関するものであって、本発明 にしたがう極性脂質混合物の活動を確認する目的のものに対するシャテナリマラ ブリ（フランス）の薬学部による研究室で追打された試験の報告書。

この試験の原理は赤血球細胞をそれらの血小板から分離したものを酸化し易いタ イプの攻撃化に制御されかつ照準化された状況下でそれらの全ての酵素がはたら く状態で、そして分子上の装置がこの攻撃に細胞膜が細胞溶解（換散）に耐える かの抵抗性を確かめるものである。

より正確にいうならば、種々の準備作業は赤血球セルが有機物の自由基であって 、熱分解によって特定の水溶性の窒素化合物、すなわち２．２のアゾビス−アミ ジンプロパン　塩化水素（１００ｍＭ）にさらされたものであって、環境温度は ８７°Ｃでなされたものである。それは知られている一定量の過酸化物化された 基が発生することが知られている。

一定の時間間隔において、準備液から上澄み液の少量が取り出され、そのヘモグ ロビンの含有量が分光装置（１＝５４０ｎｍまたは４０５　ｎｍ）によって分析 された。

各々の準備されたものの中の赤血球の残存個数は半漠散時間によって表現される 。すなわちそれはヘモグロビンの量が半分になるまでの時間である。

この実験をするために、人間の赤血球があらかじめ分離され、それから洗浄され 、再びヘマトクリット（１１％）に再係止され、これらの細胞は比較的短い半減 時間（一般的にいって１１０日）で、そして分子的な酵素的な装置を自由基に対 して保護するためにもっており、そしてそれはそれらを他の体内の細胞を代表す るものとして用いられる。

この試験を追打するために下記の成分が本発明にしたがってあらかじめ準備され る− 組成Ａ ビタミンＥアセテート　２％ 含水化されたレシチン　１％ セラミド　１％ ビタミンＡの酸　０．０５％ 保存用剤十水 組成り ビタミンＥアセテート　２％ 含水化されたレシチン　１％ セラミド　１％ デキサメタシン　０．０２％ 保存剤＋水 次の５種類のテスト用の準備溶液が製造された：１：赤血原綿胞 ２：赤血球細胞＋組成Ａ　（１／１０）３：赤血球細胞十組成り　（１／１０） ４：赤血球細胞＋ベントニーパル（Ｂｅｎｔｎｅｖａｌ）（登録されている商品 名）（１／１０）５：赤血球細胞＋エフエデルム（Ｅｆｆｅｄｅｒｍ）（登録さ れている商品名）（１／１０）ベントニーパルとエフェデルムは市販されている 薬剤に相当し、それぞれはデキサメタシンとビタミン人酸を組成Ａと同様に含ん でいる。そしてＢは本発明によるＡ、！：Ｂの組成のそれを含んでいる。

次の表は半減時間をすなわちＴ２Ｏを示している。

それは分で表されており、各々の準備剤によりおこなわれたものである。

これらの結果は２つの市販されている製品が単に非常に弱い保護を赤血球セルが 自由基の（ストレス）に対して与えることを示し、−力木発明による２つの組成 はより良い保護を与えることが示されている。

実施例３・ フランスのクリテールの“ＣＮＲ３’の附属の組織研究所で実行された試験は本 発明によるところの極性脂質の能力を確認しようとするものであって、それが特 定の酵素についての筋腫に関するものであって、人間の白血球エラスターゼ（Ｈ ＬＢ）に関するものであり、それはエラスチンを破壊する性質をもっており、か （して細胞を老化させ、そして動脈壁に損傷を与える。

本発明によるところの混合物の活動は油酸を参照物質として比較された。

このテストの原理は酵素の活動の禁止性を、異なった準備に対して次の手順で行 うことであり、対応するエラスティン： Ｍｅ−０−３ｕｃ−Ａ１ａ＊−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮａ　（Ｎ−メトキシ−スク シニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌｐ　−二）　ロアニライド）に対応し て、４１０ｎｍにおける運動性を基板Ｓの崩壊を試験することである。この試験 において、基板Ｓ上にＨＬＥ酵素の影響下に放出されたｐ−ニトロアニリンの凝 縮の発展は時間にしたがって測定されたものである。

これらの試験を遂行するために： ｏ、ＩＭ（）リス−ＨＣ１＋０．０１％　トリトン　Ｘ−１００）　が　ｐＨ８ または　０．１ＭｈリスーＨＣｌがｐＨ８が反応バッファＢとして用いられた。

一般的にいって、トリス−ＨＣｌにおけるより良い禁止が観察された。しかし低 い酵素的な活動はトリス−ＨＣ１＋０１ＯＸ％　トリトン　Ｘ−１００ノくツフ ァよりも低い。この実施例において：図１は油性の酸の抗エラスターゼ活動を示 すものである。

図２は！！￥！４ａＡに対する抗エラスターゼ活動を示すものである。

図３は準備Ｂに対する抗エラスターゼ活動を示すものである。

図４はＰ＄備Ｃに対する抗エラスターゼ活動を示すものである。

図５は準ＩａＤに対する抗エラスターゼ活動を示すものである。

より詳細にいえば： 各々の材料についてテストされたものでセル１から５は下記の表にしたがって調 整された：（以下、余白とする。） 各々のセルは３７℃において３０分だけ酵素時間がその基板に達するように行わ れた。

読み取りは４１０ｎｍのＰ−ニトロアニリン濃縮について行われ、その結果は直 線１から５に移され、それは同じナンバーの細胞に相当するものである。曲線で １とナンバーされたものは参照である。ここにおいて曲線２と曲線３は準備され たものがない状態での連動性を、そして曲線４と曲線５はこれらの準備されたも のに対して行われたものである。

各々の曲線において時間は分で表されて横軸とされており、光学的な隔たりＯＤ は４１０ｎｒｎにおいて読まれ、縦軸上に記入されている。

テストされた準備溶液は次のとおりである。

準備Ａ：　１％セラミド＋１％含水化されたレシチン 準備Ｂ：　１％セラミド＋１％含水化されたレシチン＋２％ビタミンＥアセテー ト 準備Ｃ：　１％セラミド＋１％含水化されたレシチン＋２％ビタミンＥアセテー ト＋ｏ、。

５％ビタミンＡ酸 準備Ｄ：　１％セラミド＋１％含水化されたレシチン＋２％ビタミンＥアセテー ト＋０．０２％デキサメタゾーネ 参照のための油酸として、７つの測定細胞が用いられ、各場合において用いられ ている事実において手続きはやや複雑であり、曲線でそれぞれＰ−ニトロアニリ ンの釈放の運動性についてのモニターが行われた。

曲線１から３はそれぞれの本発明による準備によるもので、油酸がないときの運 動性を示す。

曲線４と５は１つの油酸の濃度が０．１μｇ／ｍｌに対応し、−力曲線６と７は 油酸の濃度１μｇ／ｍｌの油酸に対応する。

対応する参照油酸に対する曲線と準備へからＤが付加されている。

各々の異なった準備での抗エラスターゼの禁止の百分率は１０分後に計られたも ので次のような結果となる： 参照油酸で０．１μｇ／ｍｌ　：　３６％参照油酸で１μｇ／ｍＩ　：　８４％ 準備Ａ　：　４５％ 準備Ｂ　：　２４％ 準＠Ｃ：　２９％ 準備Ｄ　：　５１％ これらの結果により、本発明による組成物の抗エラスターゼ活動が明確に示され 特にセラミドについて明らかである。これらの働きは現在までに示されていなか った。

）ｏ＋ｒｒｃＴ、ＴｓＡ：ｍｌｏＯ曲ｎｕｌｌｌＯｎｎｌｔｅｃｎｎｄｌｎｅ＋ １目ノｕ１−ＩＱ９二国際調査報告 ＋１＋＋＋、ｊ、ｌ＋−−＋、−１−　＋−ρＣＴ／ＦＲ９２１０１０４８ｕ＋ ＋ｎ＋＋＋＋＋＋１＋ｗ　ＰＣＴ／ＦＲ９２１０１０４８フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７１５ 　ＡＤＺ ３８１００　Ａ　Ｂ　Ｆ ３９／３９　９２８４−４Ｃ ４５１００８４１５−４Ｃ ４７／４４　７４３３−４Ｃ ９４５５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ 、ＳＥ、　ＵＳ Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．活性の薬剤およびまたはそれ自体を目的の細胞に侵入させるための植物性の 極性脂質組成物であって、関節内または局所的に注射可能であるか、または消化 可能の水溶性エマルジョンである極性脂質混合物で、りん脂質、特にレシチンお よびセラミドが多く含まれており、 細胞内膜の脂質の極性脂質組成と実質的に共通する組成をもつものであり、 植物組成、すなわち穀物の粉、またはぬかからの抽出物または穀類からの抽出脂 質より得られる植物性の極性脂質組成物。
2. ２．請求項１記載の組成において、脂質混合物の組成は活性付加刑を生む植物性 の極性脂質組成物。
3. ３．請求項２記載の組成において、 じゅく状斑（ａｔｈｅｒｏｍａｐｌａｑｕｅ）を除去するように意図するもので 、 活性化剤、脂質の混合物でそのＨＬＢが実質的に８から１０の間にあるものを含 むことを特徴とする植物性の極性脂質組成物。
4. ４．請求項１記載の組成において、それはエマルジョンで実質的に脂質の目的セ ルの内膜に移送する脂質をもっていて、そして活性化剤がその脂質の混合物の鞘 膜に塗られていることを特徴とする植物性の極性脂質組成物。
5. ５．請求項４記載の組成において、活性化剤は含水化剤の組み合わせであって、 ビタミンＡとかＥのような添加物を含む植物性の極性脂質組成物。
6. ６．請求項４記載の医薬組成であって、活性化剤は抗生物質剤，抗炎症剤，コル チコイド，抗ウイスル性薬剤，抗ガン剤および心筋梗塞対象に対する治療剤から 選ばれる植物性の極性脂質組成物。
7. ７．請求項４記載の医薬組成において、活性化剤は毒性物質であって、それらは パソゲニク剤，特にウイスルまたはバクテリアまたは真菌に対抗性をもつ毒性か ら選ばれる植物性の極性脂質組成物。
8. ８．請求項７記載の医薬において、活性化物質はＡＺＴである植物性の極性脂質 組成物。
9. ９．請求項１または４〜７項のいずれかであって、より詳細にはアレルギー免疫 性をもっていてアレルギーが極性化された脂質混合物で免疫防衛を活性化するた めに用いられる植物性の極性脂質組成物。
10. １０．請求項１と４から９のいずれかにおいて、組成物は体液または細胞に対し てのワクチン免疫要素のベクターシステムを含む植物性の極性脂質組成物。