JPH07507538A - タンパク質のメチル化を阻害する化合物 - Google Patents

タンパク質のメチル化を阻害する化合物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 タンパク質のメチル化を阻害する化合物発明の背景 本発明は、腫瘍細胞の増殖の制御に関する。
活性化ラス遺伝子は、複数のヒトの癌に関連してきた。活性化ラス遺伝子、Ｈ− ラス−１は、初めて発見された非ウィルス性の癌遺伝子である。Ｈ−ラス−２（ Ｈ−ｒｉｓ−２）　、Ｋ−ラス−１、Ｋ−ラス−２、Ｎ−ラス等のその他のいく つかのヒトラス原癌遺伝子が後に同定されてきた。これらのラス遺伝子について 、いくつかの活性化突然変異体型が同定されてきた。活性化に一ラス遺伝子は、 ヒト結腸の前悪性腫瘍及びヒト前白血病において検出されてきた。
ラスタンパク質及びラス様タンパク質、あるいはシグナル導入Ｇタンパク質のよ うなその他のタンパク質は、保持されたカルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフ を有している（Ｃ−システィン、Ａ−脂肪族アミノ酸、Ｘ−任意のアミノ酸）。
このモチーフは、ポリイソプレニル化、カルボキシル末端のタンパク分解、カル ボキシル基のメチル化などの一連の翻訳後修飾に関与している。
Ｒ−ラス、ラス２、ｒａｐ−２、ｐｈｏ　Ｂ等のいくつかのラス関連の低分子Ｇ ＴＰ結合タンパク質も、カルボキシ末端の−ＣＡＡＸモチーフを有し、これらの タンパク質も同様に翻訳後修飾されることが示唆されてきた＜ｌ１ａｎｃｏｃｋ 　ａｔ　ａｌ。
、　（’ｅ／／　５７：１１Ｇ７．１９８９）　、ラスタンパク質の中で、Ｈ− ラス、Ｎ−ラス（Ｇｕｔｔｅｒｒｅｚ　ｅｔ　ａｌ　、、ｆＭ）、　８：１０９ ３．１９８９）　及びに−ラス（Ｉｌａｎｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、　（’ｅ／ ／　５７：１１６７、１９８９）は、ポリイソプレニル化、カルボキシ末端のタ ンパク分解、カルボキシル基のメチル化を受ける。セリンに対するＣ　ｙ　ｓ　 １８６の突然変異によってこれらの修飾を阻害すると、ラス遺伝子の生成物の膜 への局在化と細胞のトランスフォメーションの双方を阻止する（Ｗ［ｌｌｕｍｓ ｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　ｆｉｌｍ）３：２５１１１；　Ｇｕｔ［ｅｒｒｅｚ　ｅ ｔ　ａｌ、、　ｆｉｎ）８：ｌ０９３．１９１１９）。
！／７　Ｖｉｌｆθで翻訳されたに一ラスの解析は、ファルネシル化され、非タ ンパク分解性の、非メチル化に一ラスは、細胞膜との結合が不十分であることを 示した。本に一ラス生成物のカルボキシル末端の３個のアミノ酸を除去すると、 膜結合性を結合性を２倍に増加させ、本に一ラス生成物をメチル化すると、膜結 合性をさらに２倍増加させる（Ｉｌａｎｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｔ、、　！ｌ１ｍ） ｌｏ：６４１．１９９１）。
トランスデユーシンのγ−サブユニット（Ｌａｌ　ｅｔ　ａｌ、、　／ｒｏｔｙ 、　＆／／、　ｌｅｔ／、　Ｊｃｉ、　ｌｓｌ、　８７：７６７３．１９９０　 ）　、酵母菌接合因子ｍａｔａ　（＾ｎｄｅｒｅｇｇ　ｅｔ　ａｌ、、）’、　 １１１０／。
（’／ｗ、、　２６３：１１１２３６．１９８８）　、核うミナＢ　（Ｃｈｅｌ ｓｋｙ　ｅｔ　ａｔ、、　）’、　ｌ／ｉｏ／、　ｎｅｔ、@２６ ２：４３０３．　１９８７；　Ｐａｒｎｓｗｏｒｔｈ　ｅｔ　ａｔ、、、／、　 ｌ／１０／、ｎｅｔ、２６４：２０４２２．　１９１１９；@Ｖｏｒｂｕｒ ｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　ＩＩＩρノ、　８：４００７．１９１１９　）等のカ ルボキシ末端の−ＣＡＡＸモチーフを有するいくつかの他のタンパク質も、ポリ イソプレニル化、カルボキシル末端タンパク分解、カルボキシル基のメチル化を 受けることが示されている。
メビノリンは、メバロン酸の細胞合成を阻害し、これによってポリイソプレノイ ドを除去し、ポリイソプレニル化反応を妨害するものと考えられる。メビノリン は、ラスタンパク質の翻訳後処理に影響を及ぼし、ラスの局在化を妨害するＣＨ ａｎｃｏｃｋ　ｅＬ　ａｌ、、　ｌ’ｔｙノ１５７：１１Ｂ７．１９８９）　、 さらに、メビノリンで処理した細胞は、Ｇ１期及びＧ２／Ｍ期において細胞増殖 が阻害される（Ｍａｌｔｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ、、）。
１’ｔｙ／／　ＰＩｙ、ｄθ人１２５：５４０．１９８５）。この細胞増殖の阻 害は、メバロン酸塩のポリペプチドへの取り込みの阻害に関与し、コレステロー ルのような他のイソプレノイド誘導体の取り込みの阻害には関与せず（Ｓｌｎｅ ｎｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　６１／、　ｌｃｉ／、　ＳｃＬ　１ｌ ｓＩ、　８２：３２５７．１９８５）　、咳うミナＢの機能の崩壊によって引き 起こされることが示唆されている（Ｂａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、）ｌ’ｇ／／、　 Ｉ／、１０／、、　１０７：１３０７．１９８８）、メビノリンが、ヒト悪性腫 瘍における活性化ラス遺伝子が関与する活性化ラス遺伝子生成物の翻訳後修飾を 妨害することが観察されたことから、メビノリンまたはメビノリンの誘導体は、 新規細胞傷害性／抑制剤であり、さらに、抗ラス剤の開発の開始点になるのでは ないかということが示唆されるに至った（）Ｉａｎｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、　 ｒｇ／１５７：１１６７、１９８９）。
発明の概要 概して、本発明は、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフ（Ｃ−システィン、 八−脂肪族アミノ酸、Ｘ−任意のアミノ酸）を有するタンパク質のメチル化を阻 害するある種の新規化合物を特徴とする。
概して、本発明は、Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚまたはｗ−ｙ−ｚを有する化合物を特徴とす る。ここで、Ｗはファルネシル基か、ゲラニルゲラニル基か、置換ファルネシル 基か、置換ゲラニルゲラニル基であり、ＹはＮ０ −５−か、−〇−か、−５ｅ−か、−３−か、−８−か、−８−か、一３ｅ−か 、−３ｅ−であり、 ｎ−１，２，３，４，５、または６である。Ｃ、、、、Ｃは、１〜６個のＩ　ｎ 炭素を表し、２個以上の炭素が存在する場合、これらは共有結合によって直鎖状 に結合されているものとする。共有結合は一重結合か、二重結合か、三重結合で ある。３個以上の炭素が存在する場合、これらの結合は、すべてが同種のもので ある必要はない。たとえば、Ｃｌ；ＩＣに−重結合で結合し、Ｃ２はＣ３に二重 結合で結合していても良い。二重結合または三重結合が存在する場合、２個以上 のＴ、、、、Ｔ、及びＴ、、、、Ｔ−は脱離される。Ｔ　、、、、Ｔ。
１’　ｎ　ｌ　ｎ　１’　ｎ 及び”１”　、　、　、　Ｔｎ９．のそれぞれは独立してＦｌか、Ｂ「か、−Ｎ ＨＣＯＣＨ３か、−ＮＨ２か、ペプチド（好適にはアミド結合によってＣ１に結 合し、好適にはアミノ酸１０個以下のもの）か、アルカン基（好適にはアミド結 合によってＣ□に結合し、好適には炭素２０個以下のもの）か、アルケン基（好 適にはアミド結合によってＣに結合し、好適には炭素２０個以下のもの）か、ポ リエチレングリコール基（好適にはアミド結合によってＣに結合）か、飽和脂肪 酸（好適にはアミド結合によってＣに結合し、好適には炭素２０個以下のもの） か、不飽和脂肪酸（好適にはアミド結合によってＣに結合し、好適には炭素２０ 個以下のもの）か、単糖類（好適には炭素または酸素を介してＣに結合）か、三 糖類（好適には炭素または酸素を介してＣに結合）である。Ｚは−ＣＯＯＨが、 その塩またはエステル（好適にはメチルが、エチルが、プロピル）が、−ＣＯＮ Ｈ２か、−Ｎ０２か、−ｐｏ３が、これらの塩またはエステル（好適にはメチル か、エチルか、プロピル）が、−ＣＮが、−８０３が、これらの塩またはエステ ル（好適にはメチルが、エチルが、プロピル）である。−ＣＯＯＨが、−ＰＯ３ か、−８０３のエステルは、遊離の酸であることが望ましい。これは、遊離の酸 の方が、細胞によってより容品に取り込まれるからである。多くの細胞は遊離の 酸を再生することのできるエステラーゼを有し、メチル化の阻害には好ましい場 合がある。
本発明に係る化合物は、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフを有するタンパ ク質のメチル化を阻害することができる。ここで、Ｃ−システィン、八−任意の 脂肪族アミノ酸、Ｘ−任意のアミノ酸である。
ファルネシル部分及びゲラニルゲラニル部分に関しては、一般に水素がフッ素に よって置換され、一般にメチル基は臭素によって置換されている。したがって、 °置換ファルネシル基”とは、１個以上の水素がフッ素によって置換され、１個 以上のメチル基が臭素によって置換されたファルネシル部分を意味し、“置換ゲ ラニルゲラニル基°とは、１個以上の水素がフッ素によって置換され、１個以上 のメチル基力嗅素によって置換されたゲラニルゲラニル部分を意味する。本発明 の第１の態様には、下記に記載のＡＦＣ化合物を除くよう予告がある。
種々の好適な実施態様において、Ｙはスルホキシドで、ｎ−１または２、ｎ−１ で、化合物は、表１に示された化合物で、ペプチドはトランスデユーシンのγサ ブユニットである。
関連の態様において、本発明は、カルボキシル末端の一〇ＡＡＸモチーフを有す るタンパク質のメチル化を阻害する能力のある前述の化合物を含む治療用の組成 を特徴とする。
関連の態様において、本発明は、患者において腫瘍細胞の増殖を制御する方法を 特徴とする。本方法は、前述の（最終の警告はない）化合物を含む治療用組成の 患者への投与を含む。
下記に説明するように、−ＣＡＡＸタンパク質のメチル化は可逆的である。メチ ル化反応はｌ”Ｉ）Ｖｌ’ＶＯで可逆的であり、ラスが効率良く膜に結合するに は重要であるため、ラスタンパク質の病原作用を阻害するためには有用なターゲ ットとなる。
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の好適な実施態様の説明及び請求項がら 明らかになるであろう。
詳細な説明 まず図面について簡単に説明する。
図１は、Ｎ−アセチル−５−ファルネシルシスティンの構造の略図である。２番 の炭素と３番の炭素を示している。
図２は、ＨＬ−６０細胞の増殖に対する種々の化合物の効果を示す一連のグラフ 図である。Ａ−Ｃ図では、時間の単位は時間、Ｄ図では日である。
本発明に係る化合物の特徴は、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフ（たとえ ばラス遺伝子生成物）を有するタンパク質のメチル化を低減する能力である。
阻害されるメチル化反応は、−ＣＡＡＸモチーフに関与した一連の翻訳後修飾の 一部である。これらの修飾には、−ＣＡＡＸモチーフのシスティンのポリイソプ レニル化（イオウ上）、カルボキシル末端の３個のアミノ酸（−ＡＡＸ）のタン パク分解、ンステインのカルボキシル基のメチル化がある。
本発明の化合物は、古典的な競合的阻害剤か、あまり好ましくはないが、それに 代るものとしては、通常のタンパク基質（たとえばラス遺伝子生成物）のメチル 化を効果的に低減するのに十分な低いＫｍを有する酵素基質である。標準的なア ッセイが用いられ、基質のＫｍと阻害剤のＫｉが決定される。一般に、好適な化 合物は小さいＫｉまたはＫｍの値を有する。Ｋｉ及びＫｍの値は、従来法による 速度論アッセイ（ｋｉｎｅｔｉｃ　ａｓｓａｙ　）から算出される（Ｆｅｒｓｈ ｔ、　Ｅｎｚｙｍｅ　５ｔｒｕｃＬｕｒｏ　ａｎｄ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、　Ｗ 、Ｉｌ、　Ｐｒｃｅｓａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４ ）　ａ適切なアッZイ を説明するため実施例を下記に示すが、これは、本発明の限定を意図するもので はない。
メチル化作用の適切なアッセイの１つでは、ウシ網膜外杆体分節（ｂｏνｉｎｅ 　ｒｅ【Ｉｎａｌ　ｒｏｄ　ｏｕｔｅｒ　ｓａｇｓｅｎｏ　（ＲＯ３）メチルト ランスフェラーゼと天然基質トランスデユーシンを使用する。興味深いことに、 この系は、主要な関心事であるラス遺伝子生成物のメチル化の系の代りとして有 用である。したがって、本発明に係る化合物の好適な種類の１つには、トランス デユーシンのメチル化の阻害剤がある。その他の適切なアッセイでは、Ｎ−アセ チル−８−ファルネシルシスティンをＲＯＳメチルトランスフェラーゼの代りの 基質として使用する。
さらに他の適切なアッセイでは、活性化ラス遺伝子を産生ずる細胞の培養を使用 し、細胞増殖を阻害する候補化合物の能力を測定する。
Ｎ−アセチル−５−ファルネシルシスティン（ＡＦＣ）を示す図１について説明 する。次の構造ガイドラインが、本発明の化合物を設計するのに有用である。
１、ＡＦＣ及びその誘導体の３位の炭素を置換すると、阻害剤が生成する。
２、ＡＦＣの２位の炭素または３位の炭素を脱離すると競合的阻害剤が生成する 。
３．２位の炭素と３位の炭素の間の結合を二重結合に変えると、阻害剤が生成す る。
４、ファルネシル基を還元すると阻害剤が生成する。
５、Ｃ２炭素は、基質活性と適合するいくつもの異なる置換基を受け入れること ができる。ペプチド結合は、この位置には必要ない。
本発明の化合物の設計は、メチルトランスフェラーゼによる認識に必要な構造の 情報に基づいている。認識は基質である化合物に対する酵素の作用または酵素阻 害によって示される。基質の構造は、下記に説明するように、阻害剤の設計に対 する基準となる。
単純な修飾アミノ酸Ｎ−アセチル−５−ファルネシル−し−システィン（ＡＦＣ ）は、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフを存するタンパク質をメチル化す ることができるメチルトランスフェラーゼ、Ｒｏｓメチルトランスフェラーゼの 基質となる。これは、天然のタンパク基質のポリペプチド配列は、基質認識に必 須ではないことを示している。事実、タンパク結合は基質認識には必要ではなく 、ＡＦＣのＮ−アセチル部分の水素による置換によってＳ−ファルネシルチオプ ロピオン酸（ＦＴＰ）を生成するが、本化合物もメチルトランスフェラーゼの基 質である。
ＡＦＣ及びＦＴＰ誘導体を解析することにより、メチルトランスフェラーゼ阻害 剤の設計に対する指針が得られる。たとえば、図１について説明すると、ＡＦＣ の炭素２のＮ−アセチル基を他の基で置換すると、一般に基質を生成するが、３ 位の炭素上で置換すると、一般に競合的阻害剤を生成する。ＡＦＣのカルボキシ ル基を他の基で置換すると、一般に基質活性を妨害する。カルボキシル基の炭素 とイオウとの間の距離が重要で、３位の炭素の脱離、または２位の炭素と３位の 炭素との間に二重結合があると競合的阻害剤を生成する。ファルネシル基も重要 で、ファルネシル基を還元したり、ゲラニルゲラニル基を還元すると、一般に基 質としては活性でなくなる。この解析により、−ＣＡＡＸモチーフを有するタン パク質のメチル化を妨害する能力のある分子の設計に対する指針が得られる。
これらの指針は、本発明を特定の前述の化合物に限定するものではない。
メチル化を妨害することによってラス活性を妨害する化合物は明らがであるが、 これらの化合物の他の効果も生理学的に重要である。たとえば、本発明の阻害剤 は膜に局在化したラス受容体に結合するか、若しくはこれを妨害する。阻害剤の 作用の正確な機序に関らず、概説した構造は、ラス機能を妨害し、ラス依存性の 腫瘍の増殖を阻害するのに必要且つ十分なものである。さらに、本発明の化合物 は、たとえば、ラミンＢまたは種々のラス関連タンパク質といった、カルボキシ ル末端の−ＣＡＡＸモチーフを有する他のタンパク質のメチル化を阻害すること ができる。このようなタンパク質は、ラスタンパク質のように、細胞増殖に関与 網膜トランスデユーシンは、γサブユニット（Ｔγ）のシスティンがファルネシ ル化されたヘテロトリメリックングナルトランスデューンングＧタンパク質（ａ 　ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｇ＋ｅｒｌｃ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ　 Ｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　）である（Ｌａｉ　ｅｔ　ａｌ、A　Ｉ’ｒ Ｏｃ、　、ｌｉｌ／、　Ｉ（”ｉｉ、ＳＣ１，１５ン１！７：７６７３．１９９ ０）　。ファルネシルシスティン残基も、メチル化される（Ｐｕｋａｄａ　ｅｔ 　ａｔ、、　Ｉ’１ｉｔｔｒｃ３４６：６５Ｂ、　１９９０　）。
我々は、ウシ網膜トランスデユーシンγサブユニットのファルネシル化システィ ンの遊離カルボキシル基をメチル化する、ウシ網膜外杆体分節（ＲＯ３）のＳ− アデノシル−し−メチオニン依存性メチルトランスフェラーゼ活性を同定した。
ウシ網膜トランスデューンンγサブユニットは、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸ モチーフを有し、ラスにおいて観察されるのと同様のファルネシル化反応を受け る（Ｌａｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃ１．　 ＵＳ＾８７：７Ｂ７３．１９９０；　Ｆｕｋａｄａ　ｅｔ　≠煤A。
Ｎａｔｕｒｅ　３４６：６５ｇ、　１９９０　）　、ウシ網膜外杆体分節Ｓ−ア デノシル−Ｌ−メチオニン−依存性メチルトランスフェラーゼ（ＲＯＳメチルト ランスフェラーゼ）により、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフを有するタ ンパク質のメチル化を妨害する能力のある化合物を同定する手段が得られる。
ＲＯ３，トランスデユーシン、洗浄ＲＯ３膜の調製冷凍ウシ網膜（ｖａｎｄａ　 Ｌａｗｓｏｎ　Ｃｏ、、　Ｌｉｎｃｏｌｎ、　ＮＥ　）を使用し、ウェスリング −レスニック（Ｗｅｓｓｌ　ｌｎｇ−Ｒｅｓｎｉｃｋ）らの方法（、／、　１１ １０／、　ｒ＆ｖ２６２：３６９７．１９＋１７）の修正法を用い、周囲のタン パク質を除去したＲＯ３膜を調製した。簡単に説明すると、ＲＯ３膜を低イオン 強度の緩衝液及び１００μＭのＧＴＰで洗浄し、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ　 （ｐＨ７，４）　、１００ｍＭ　ＮａＣ１，５ｍＭ　ＭｇＣ１２，０，１ｍＭフ ッ化フェニルメチルスルフォニル、０゜１ｍＭジチオスレイトール（緩衝液Ａ） 中に再懸濁し、小分割し、使用するまで一８０’Ｃに保存した。トランスデユー シンは、ＲＯ３膜を細いニードルに通して破壊し、ｗｅｓｓ　Ｉ　ｉｎｇ−Ｒｅ ｓｎｉｃｋら（）、　ｌｌ゛ｏ／、　ｒ＆ｖ２６２：３Ｇ９７．１９１１７）に よって記載されたように、破壊した膜を一連の遠心分離ステップで洗浄して単離 した。最後に、トランスデユーシンは、１００μＭ　ＧＴＰで膜から溶出した。
トランスデユーシンが豊富な上清を、Ｃｅｎｔｒｔｐｒｅｐ　（Ａｍｉｃｏｎ） を使用して濃縮した。
基質類似体の合成 Ｎ−アセチル−ｓ−トランス、トランス−ファルネシル−し−システィン（ＡＦ Ｃ）は、カミャ（Ｋａｉ＋ｙａ）ら（，１ｚｎｃ、　Ｊシ’ｏ／、　１Ｊｅｉ、 　４３：３６３．１９７９　）　ｌこ記載されたように、Ｎ−アセチル−し−シ スティンと臭化トランス、トランス−ファルネシルより合成した。ＡＦＣをメタ ノール及びＨＣＩで処理し、ＡＦＣのメチルエステルを生成した。
Ｉｎ　Ｖｉｔｒθ　メチル化反応 最初の検討用に、反応混合液は、Ｓ−アデノシル−［メチル−３Ｈ］メチオニン （［”　Ｈｌ　ＳＡＭ）　（２，３４ｇＭ、　Ａｉｅｒｓｈａｍ）　２０μＣｉ 及びＲＯ３（総タンパク質１２０μｇ）または洗浄したＲＯ３膜（総タンパク質 ８０μｇ）の一部を緩衝液Ａ１００μｌ中に含んでいた。精製トランスデユーシ ンを、５μＭの濃度までこの混合液に加えた。ＡＦＣＳＮ−アセチルシスティン 、またはＡＦＣメチルエステルをジメチルスルホキシドに加え、最終濃度を２０ ｇＭとし、反応をウシＲＯ３を［”　Ｈｌ　ＳＡＭと共にインキュベートすると 、見かけの分子量が８８．６０．２３〜２９、及び６ｋＤａのポリペプチドを放 射活性標識化する。
８８ｋＤａのタンパク質（網膜ホスホジェステラーゼ）及び２３〜２９ｋＤａの ポリペプチドのメチル化は、既に報告されている（Ｓνａｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ 、ｔ　）’、　ｌｌｊθ／、　Ｃ／ｌｒｉ、　２５８：１０５９９．１９８３； 　Ｏｔａ　ｅｔ　ａｌ、、ノ’、　１ｌｊｏ／、　（’Ｊｅｔ　２６４：１２８ ７９．１９１P９）　。６　ｋ Ｄａポリペプチドは、ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲルのＴγと一致する。さら に、精製トランスデユーシンを洗浄ＲＯ３及び［３ＨＩ　ＳＡＭのみとインキュ ベートすると、６ｋＤａのポリペプチドと膜関連の２３〜２９ｋＤａタンパク質 を標識化する。これらの後者のタンパク質は、網膜の培養細胞中に見られるプレ ニル化及びカルボキシル基がメチル化されたスモールＧタンパク質（Ｍａｌｔｅ ｓｅ　ｅｔ　ａｌｌ、〕、　１１．’ｏ／、　（’／ｌｅｘ、　２Ｇ５：２１４ ８．１９９０　）及び脳から精製された２３ｋＤａのＧタンパク質（Ｙａｍａｎ ｅ　ｅｔ　ａｔ、、）’、　１ｌｉｏ／、（’Ｉｅｒ　２６４：２０１００．１ ９８９　）の類似体であると見られる。この結論は、これらがプレニル化されて いるとの我々の以前の観察（Ｌａｉ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏｃ　Ｊｙｔ／、　 ｊｃｉｄ、　Ｓｒ／、　４３”ｊ８７：７６７３．１９９０　）と、これらがメ チル化されるという事実と、これらの分子量と、ＧＴＰをニトロセルロース膜上 に結合させるというこれらの能力に基づいている。
放射活性標識した６ｋＤａのタンパク質をＨＰＬＣで分析すると、放射活性はＴ γと共に溶出する。放射活性ポリペプチドをｖ８プロテアーゼで分解してＨＰＬ Ｃで分析すると、放射活性の２つの主ピークが検出される。１つ目は放射活性メ タノールであると予測される位置の３分に、２番目のピークは４２分に検出され る。エドマン分解によってこのタンパク質を解析すると、Ｔγのカルボキシル末 端フラグメントに対応する配列Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｘａａが得ら れ、最近報告されたように（Ｆｕｋｕｄａ　ｅｔ　ａｌ、、　ｒｉ’、ｙ１ｗｅ ３４６：６５Ｂ、　１９９０　）　、メチル化がシスティン残基に起こっている ことを裏づけた。
メチル化のプロセスの性質は、下記に説明する。ＲＯ３膜に存在するメチルトラ ンスフェラーゼ活性は、熱によって失活し、２つの特徴の良くわかっている阻害 剤、ＳＡＭ−依存性メチルトランスフェラーゼ、すなわち、ＳＡＨ（Ｂａｒｂｅ ｒ　ｅｔ　ａｌ、＋）’、　ｌ／１０／、　ｌ：’１ｌｅｉ、　２５９ニア１１ ５．１９８４）及びｓ　ｉｎｅｆｕｎｇｉｎ　（Ｐｕｇｈｅｔａｌｌ、）’、　 ｌ／１０／、　（’／ｍ、　２５３：４０７５．１９７ｇ）によって阻害される 。
ＡＦＣは［３Ｈ］　ＳＡＭによるタンパク質への標識の取り込みを低減した。Ａ ＦＣも、メチルトランスフェラーゼに対する基質として作用し、ＡＦＣ［３Ｈ： １メチルエステルを生成する。この生成物の正体は、ＴＬＣ及びＨＰＬＣの標準 による標品と共に溶出することから確認された。ＡＦＣに対する酵素メチルトラ ンスフェラーゼ活性は、予想通り、熱によって失活し、ＳＡＨ及びシネファンギ ン（ｓ　ｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）によって阻害された。基質活性に対してファルネ シル部分が必要であることは、Ｎ−アセチルシスティンがメチルトランスフェラ ーゼの基質でないのを示すことにより、例証された。
メチル化は可逆的なプロセスである 非放射活性メチルエステルを［３ＨｌＳＡＭ及び洗浄ＲＯ５膜と共にインキュベ ートすると、少なくとも２時間の間、放射活性が、直線的に、時間依存的にＡＦ Ｃメチルエステルに取り込まれる。この結果は、メチル化反応が可逆であること を示している。脱メチル化プロセスを直接検討するため、ＡＦＣ［３Ｈコメチル エステルを、メチル化阻害剤の存在下、ＲＯ８膜とインキュベートした。メチル エステルは、膜のデメチラーゼ活性によって急速に加水分解された。反応を加熱 すると、酵素活性について予測されるように、急激に活性が低下した。同様の条 件下で、Ｔγの脱メチル化とスモールＧタンパク質（２３〜２９ｋＤａ）である と考えられるものも観察された。
ＲＯＳメチルトランスフェラーゼ基質 前述のウシ網膜外杆体分節のＳ−アデノシル−し−メチオニン依存性メチルトラ ンスフェラーゼは、カルボキシル末端の−ＣＡＡＸモチーフを有するラスタンパ ク質のようなタンパク質を修飾するメチルトランスフェラーゼのモデルを提供す る。ＡＦＣはＲＯ８Ｉ−ランスフェラーゼに対する基質として作用するため、酵 素相互作用に対して局所１２ペプチド構造は一般に必要ではない。したがって、 メチルトランスフェラーゼ活性を妨害する化合物は、比較的小さい。
まずＡＦＣについて説明すると、変更されて基質及び阻害剤を生成するＡＦＣの 構造態様には、複数のものがある。たとえば、変更は、Ｎ−アセチル基、ファル ネシル基、カルボキシル基においてなされる場合がある。イオウはスルホキシド に変更され、イオウとカルボキシル基の炭素との間の距離は、炭素原子の付加ま たは除去、または二重結合の形成によって変更され、イオウとカルボキシル基と の間の１つ以上の炭素に置換基が付加される場合がある。
メチルトランスフェラーゼ基質及び阻害剤の合成Ｎ−アセチルホモシスティンを 、無水酢酸によってＮ−アセチル化し、次いで塩基性で加水分解することにより 、ホモシスティンチオールアセトンから合成した。ファルネシル化合物、ＡＦＣ は臭化トランス、トランス−ファルネシル及びＮ−アセチル−Ｌ−システィンか ら、Ｎ−アセチル−８−ファルネシル−ホモシスティン（ＡＦＨＣ）はＮ−アセ チルホモシスティンから、３−ファルネシルチオプロピオン酸（ＦＴＰ）は３− メルカプトプロピオン酸から、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸（ＰＴＡ）はメルカプ ト酢酸から、それぞれ、ＡＦＣの合成について記載された一般的な手順を用いて 合成した。この手順は、Ｋａａｉｙａらの方法（Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ ｈｅｓ、　４３：３６３．１９７９　）の変法である。Ｎ−アセチル−Ｌ−シス ティン（１，０ｇ、６ｍＭ）と、グアニジノ炭酸塩（１，３ｇ、７ｍＭ）と、臭 化トランス、トランスーファルネシル（１，７ｇ、６ｍＭ）をアセトン７５ｍ１ に溶かし、その結果生成した溶液を室温にて終夜撹拌した。この溶媒を減圧留去 し、残渣を酢酸エチル中に取り、１０％ＨＣＩ及び水で連続して洗浄し、乾燥し くＮａ２Ｓ０４）、小容量に濃縮した。この物質のこの物質をンリカカラムの酢 酸エチル／メタノール（４：１〜１：２）で溶出するクロマトグラフィーにより 、ＡＦＣ（１，４８ｇ、６６％）が無色のオイルとして得られた［ＮＭｌン（３ ００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５）６１．５４　（６ｔｌ、　ｓ）、　１．６１　（ ３ｔｌ、　ｓ）、　１．６２　（３Ｉｔ、　ｓ）、　１．８−２．１　（ｇ　Ｈ ，ｃ）A　２゜ ０　（３Ｉｆ、　ｓ）、　２．８６　（Ｌ　Ｉｔ、　ｄｄ、　Ｊ　−１４，５Ｈ ｚ、　Ｊ　−６，Ｇ　１ｌｚ）、２．９６　（Ｌ　ＩＩ、　рпA　Ｊ　− １４，５ｆｉｚ、Ｊ　−４，１１ｆｉｚ）、３．１２　（１ｔｌ、ｄｄ、Ｊ　− １３，７１１ｚ、Ｊ　−７，５ｆｉｚ）、３．１５　（Ｉ　g 、ｄｄ、　Ｊ　−１３，７１１ｚ、　Ｊ　−７，８１１ｚ）、　４．７１　（Ｉ 　ＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ　−７，２ｔｌｚ、　Ｊ　”　５．３@ｔ（ｚ）。
５．０３　（２Ｉｔ、　ｔ、　Ｊ　−６，９ｆｉｚ）、　５．１５　（ｌ　ＩＩ 、　ｔ、　Ｊ　−７，６ｆｉｚ）、　６．４４　（Ｉ　ＩｔA　ｄ、　Ｊ　− ７，２Ｈｚ）　］。ＡＦＨＣは濃厚な無色のオイルとして得られ［６４％、　Ｎ ＭＲ（３００Ｍｌｌｚ。
ＣＤＣｌ５）６１．５９　（６Ｉｆ、　ｓ）、　１．６５　（３Ｉｆ、　ｓ）、 　１．６７　（３１１，ｓ）、　１．９−２．２　（１０ＨC■ ）、　２．Ｑｌ　（３Ｈ，ｓ）、　２．５３　（２Ｈ，ｉｔ　Ｊ　”　７．０　 Ｈｚ）、　Ｃ１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−７，８１（ｚ）。
４．６０　（Ｉ　Ｉｌ、　＠）、　５．０５　（２Ｉｔ、■）、　５．１９　（ ｌ　Ｉｆ、　ｔ、　Ｊ　−７，８１１ｚ）、　６．４８　（P１１，ｄ、　Ｊ −８，０１（Ｚ）］　、Ｆ　Ｔ　Ｐは無色のオイルとして得られ［６８％、　Ｎ ＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣ１３）　６１．５８　（６Ｉｌ、ｓ）、１．６ ５　（３ＩＩ、ｓ）、１．［ｉ７　（３ｔｌ、ｓ）、１．９−２．２　（１１Ｉ Ｉ、鳳）、２．６Q （２ｔｌ、　ｔ、　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ）、　２．７２　（２Ｉｔ、　ｔ、　 Ｊ　−５，７１１ｚ）、　３．１７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−W，５ １１ｚ）、　５．０５　（２ＩＩ、　＠）、　５．２２　（ｌ　ｔｌ、　ｔｌ　 Ｊ　−８，５ｆｉｚ）コ、ＦＴＡは無色のオイルとして得られた［７２％、　Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６１．５８　（６Ｉｔ　ｓ）、　１．６４ 　（３１Ｌ　ｓ）。
１．６６　（３Ｉｌ、ｓ）、１．９−２．２　（８Ｉｔ、ｍ）、３．１９　（２ １（、ｓ）、３．２３　（２ＩＩ、ｄ、Ｊ　−ＩＵ　１ｚ）、　５．０６　（２ ｔ（、ｂｔ、　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ）、　５．１９　（Ｉ　Ｈ，Ｊ　−７，８ Ｈｚ）］　、　］Ｎ−アセチル−３−ゲラニルし一システィン（ＡＧＣ）は無色 のオイルとして得られ［６９％、ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６１． ５４　（３Ｈ，ｓ）、　１．６０　（３Ｉｆ、　ｓ）、　１．６２　（３Ｉｌ、 　ｓ）、　２．O１ （３Ｉｆ、　ｓ）、　２．１０　（４Ｉｆ、　ｂｓ）、　２．８６　（Ｉ　Ｉｆ 、　ｄｄ、　Ｊ　−６，１１１１ｚ、　Ｊ　＝　１３．１１Pｚ）、　２．９５ （１＋！、　ｄｄ、　Ｊ　−５，５１１ｚ、　Ｊ　−１３，１Ｈｚ）、　３．１ ４　（２ＩＩ、　ｉｔ）、　４．７２　（Ｌ　Ｈ，ｓ）、　T．０２ （ｌ　Ｉｌ、　ｍ）、　５．１５　（ｌ　Ｉｔ、　ｔ、　Ｊ　−６，ｇ　１ｌｚ ）、　６．５６　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　−６，９１１ｚ）コA前述の 方法により、臭化ゲラニル及びＮ−アセチル−Ｌ−システィンから合成した。ス ルホキシド誘導体、Ｎ−アセチル−８−ファルネンルースルホキシド（ＡＦＣ５ ）［ジアステレオ？−の１　：　１混含物、濃厚な無色のオイル、８７％、　Ｎ ＭＲ（３００Ｍｌｌｚ。
ｄ６−　ＤＭＳＯ）６１．５０　（６ＩＩ、　ｓ）、　１．５７　（６ＩＩ、　 ｓ）、　１．８１　（６Ｈ，ｓ）、　１．１１０　（６Ｈ，■ ）、　１．９−２．２　（１６Ｈ，回）、　２．００　（６ｔ（、ｓ）、　２． ８４　（Ｉ　Ｉｆ、　ｄｄ、　Ｊ　−８，０Ｈｚ、　Ｊ　−P５，９ １１ｚ）、　２．９５　（Ｉ　Ｉｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　１４．５　ｔｌｚ）、　 ３．００　（ｌ　ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　−１４，５１１ｚ）、@３．１５　（Ｌ　 ｔｌ。
ｄｄ、　Ｊ　−５，０Ｈｚ、　Ｊ　−１５，９１１ｚ）、　３．４−３．６　（ ４Ｈ，ｍ）、　４．３９　（Ｉ　ＩＩ、　ｓ）、　４．５３@（ １［１，ｓ）、　５．０５　（４１−１，ｍ）、　５．２０　（２Ｉｌ、　ｓ） 、　１１．３４　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　−７，９ｆｉｚ）、@１１．４３　（ ｌ　ＩＩ、　ｄ、　Ｊ　−７，２ｆｉｚ）　］は、ＡＦＣをメタノール中退ヨウ 素酸ナトリウム（１゜２モル当量）により０℃にて終夜で処理して得た。プレニ ル化類似体のメチルエステルは、これらのカルボン酸親化合物から、メタノ１ル ツクＨＣＩ　（０，０５〜１．０Ｍ）で処理することによって得た。すべての類 似体のメチルエステルは、これらの類似体自体と本質的に同一のＮＭＲスペクト ルを示した。ただし、３位のプロトンに相当するシングレットの共鳴は、ＡＦＣ とＡＴＣとＡＧＣのメチルエステルに対しては６３．７４において、ＡＦＣ８の メチルエステルのジアステレオマーに対してはδ３．７４及び３．７６において 、ＡＦＨＣのメチルエステルに対してはδ３．４８において、ＦＴＰ及びＰＴＡ のメチルエステルに対しては６３．６８において認められた。ＡＴＣの飽和誘導 体、Ｎ−アセチル−５−（３，７，１，１−トリメチルドデカニル）−Ｌ−シス ティン［無色のオイル、７６％、　ＮＯＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５）６ ０．８２　（３ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　−Ｇ、８　ｆｉｚ）、　０．８５　（９ｔｌ 、　ｄ、@Ｊ　− ６，７１１ｚ）、　（１，９−１，７（１’ｌ　ＩＩ、　ｉｔ）、　２．（１８ （３Ｉｔ、　ｓ）、　２．５３　（２Ｉｔ、　ｍ）、　３．i１２（２Ｉｌ、　 ｄ 、　Ｊ　−５，８１１ｚ）、４．６４　（Ｉ　ｔｌ、　ｂｓ）、　４．７４　（ １ｔＬ　Ｑ、　Ｊ　−５，８Ｈｚ）、　６．４２　（１ｔＬ@ｄ。
Ｊ　−５，８１１ｚ）は、ＡＦＣメチルエステルをエタノール中でノくラジウム によって水素添加し、次いでけん化して合成した。
２−メチル−３−ファルネシルチオプロピオン酸：１−チオファルネサン（ＴＦ ）を、Ｎａの０．　１当量を伴う乾燥フラスコ中のトライ（無水）メタノールに 窒素下で溶解した。２−メチルアクリル酸メチル１゜５５量を１０分間に渡って 撹拌しながらメタノールに加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、希塩酸で 中和した。蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートに添加し、 ヘキサン／酢酸エチルで展開した。純粋な生成物をプレートから取り、メタノー ルで溶出した。収率は５０〜７５％の間であった。生成物は予想通りのｎｍｒ及 び赤外スペクトルを示した。親の酸は、メタノール中で水酸化ナトリウム１当量 を加え、エステルから合成した。生成物は予想通りのｎ　ｍ　ｒ及び赤外スペク トルを示した。
３−メチル−３−ファルネシルチオプロピオン酸：ＴＦを、Ｎａの０．　１当量 を伴う乾燥フラスコ中のドライ（無水）メタノールに窒素下で溶解した。メチル １，５当量のクロトン酸メチルを１０分間に渡って撹１゛シながらメタノールに 加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、希塩酸で中和した。蒸発後、生成物 を分取用薄層クロマトグラフィープレートに添加し、ヘキサン／酢酸エチルで展 開した。純粋な生成物をプレートから取り、メタノールで溶出した。生成物は予 想通りのｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。親の酸は、メタノール中で水酸化 ナトリウム１当量をｌＪ［ｌえ、エステルから合成した。生成物は予想通りのｎ ｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
３−ファルネシルチオ−トランス−アクリル酸及び３−ファルネシルチオ−シス −アクリル酸： ＴＦを、Ｎａの０．１当量を伴う乾燥フラスコ中のドライ（無水）メタノールに 窒素下で溶解した。プロピオン酸メチル１．５当量を１０分間に渡って撹拌しな からメタノールに加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、希塩酸で中和した 。蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートに添加し、ヘキサン ／酢酸エチルで展開した。シス及びトランス生成物を１（ＰＬＯによって分離し た。メタノール中でシスとトランスの比は約７：］であった。より大量のトラン ス異性体をシス異性体から、光化学的に、あるいは、テトラヒドロフラン中でト リメチルアミンを塩基として反応することによって合成することが可能である。
純粋な生成物をプレートから取り、メタノールで溶出した。生成物は予想通りの ｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。親の酸は、メタノール中で水酸化ナトリウ ム１当量を加え、エステルから合成した。生成物は予想通りのｎｍｒ及び赤外ス ペクトルを示した。
３−ファルネシルチオプロピオンアミド：ＴＦを、Ｎａの０，１当量を伴う乾燥 フラスコ中のドライ（無水）メタノールに窒素下で溶解した。アクリルアミド１ ゜５当量を１０分間に渡って撹拌しながらメタノールに加えた。反応混合物をさ らに１時間撹拌し、希塩酸で中和した。
蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートに添加し、ヘキサン／ 酢酸エチルて展開した。過剰なアクリルアミドは水で抽出して除去した。純粋な 生成物をプレートから取り、メタノールで溶出した。収率は５０〜７５％の間で あった。生成物は予想通りのｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
３−ファルネシルチオプロピオニトリル：ＴＦを、Ｎａの０．１当量を伴う乾燥 フラスコ中のドライ（無水）メタノールに窒素下で溶解した。アクリルニトリル １．５当量を１０分間に渡って撹拌しながらメタノールに加えた。反応混合物を さらに１時間撹拌し、希塩酸で中和した。
蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートに添加し、ヘキサン／ 酢酸エチルて展開した。純粋な生成物をプレートから取り、メタノールで溶出し た。収率は５０〜７５％の間であった。生成物は予想通りのｎｍｒ及び赤外スペ クトルを示した。
３−ファルネシルチオ−２−メチレンプロピオン酸：ＴＦを、Ｎａの０．　１当 量を伴う乾燥フラスコ中のドライ（無水）メタノールに窒素下で溶解した。メチ ル−α−ブロモ−アクリル酸メチル１．５当量を１０分間に渡って撹拌しながら メタノールに加えた。蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレート に添加し、ヘキサン／酢酸エチルで展開した。純粋な生成物をプレートから取り 、メタノールで溶出した。収率は５０〜７５％の間であった。生成物は予想通り のｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
Ｎ−ベンゾイル−８−ファルネシルシスティン：Ｓ−ファルネシルシスティンを 、乾燥フラスコ中のドライ（無水）酢酸エチル／トリエチルアミンに窒素下で溶 解した。塩化ベンゾイル１．１当量を冷却して加え、懸濁液を１時間撹拌した。
この溶液を希塩酸で中和した。蒸発後、生成物を分取用薄層クロマトグラフィー プレートに添加し、ヘキサン／酢酸エチルで展開した。純粋な生成物をプレート から取り、メタノールで溶出した。収率は５０〜７５％の間であった。生成物は 予想通りのｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
親の酸は、メタノール中で水酸化ナトリウム１当量を加え、エステルから合成し た。生成物は予想通りのｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
Ｎ−ブロモアセチルファルネシルシスティンは同一の方法で合成した。
３−ファルネシルオキシプロピオン酸：全一トランス−ファルネソールを、０． １当量の１当量のｔｅｒｔブトキシドカリウム／テトラヒドロフラン／ｌ−ブタ ノールの存在下、アクリル酸メチルと室温で３時間反応させた。この溶液を０． ＩＮ塩酸で酸性化し、蒸発乾固し、薄層クロマトグラフィーによってシリカ上で 精製した。遊離酸は、メタノール中で水酸化カリウムによってエステルを処理し て合成した。生成物は予想通りのｎｍ「及び赤外スペクトルを示した。
Ｎ−アセチル−３ｅ−ファルネシル−Ｄ、　Ｌ−システィン：Ｎ−アセチルセレ ノシスティンメチルエステルを、ＡＦＣの生成と同様に臭化ファルネシルと反応 させ、セレノ誘導体を生成した。
３−ファルネシルセレノプロピオン酸：１−セレノファルネサレ（１−ｓｅｌｅ ｎｏｆａｒｎｅｓａｒｅ）　は１臭化全一トランス−ファルネシル（ａｌ　１− ｔｒａｎｓ−ｆａｒｎｅｓｙｌｂｒｏｉｉｄｅ）　をセレノ尿素と反応し、次い で水酸化ナトリウムで処理して合成した。サリノファルネサン（ｓａｌｌｎｏｆ ａｒｎｅｓａｎｅ　）をテトラヒドロフラン及びトリエチルアミン中でアクリル 酸メチルと反応させ、メチルエステル生成物を生成した。この溶液を０．ＩＮ塩 酸で酸性化し、蒸発乾固し、薄層クロマトグラフィーによってシリカ上で精製し た。遊離酸は、メタノール中で水酸化カリウムによってエステルを処理して合成 した。生成物は予想通りのｎｍｒ及び赤外スペクトルを示した。
本発明に従う他の化合物は、前述のものと同様の方法で、有機化学の標準的な技 法を用いて合成される。本発明の化合物の合成に必要な化合物は、Ｐｉｅｒｃｅ 、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｖａｎｔ　ｉ　（Ｂｌｒｍｉｎｇｈａｓ、＾ Ｌ）から入手した。
類似体の解析 前述のメチルトランスフエラーザアッセイを用いて前述の類似体を解析した。
ＲＯＳメチルに対する基質としてのＡＦＣ（表１）に関して、ＲＯ８膜をメチル トランスフェラーゼ酵素源として使用し、メチル化のＫＭ２３μＭを測定した。
この系におけるＡｄｏＭｅｔの見かけのＫＭは２μＭであり、酵素の至適ｐＨは 約８．　０である。基質としてのＡＦＣのＫＭ　＋ｉミーラスタンパクから誘導 された合成ペプチドのメチル化について別の系で決定されたものの範囲内にある （Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、、）、〃θ／、（”／ｌｅｔ　２６５： １６２４ｇ、　１９９０　）　、このことは、タンパク質のペプチド部分は、一 般に、メチルトランスフェラーゼによる認識に重要でないことを裏付けている。
表１　メチルトランスフェラーゼの基質及び阻害剤構造　名称　Ｋｍ　Ｋｉ メチルエステル 木表に示した化合物において、“Ｆａｒ”はファルネシル基、すなわち次の部分 を示す。
“ｅｅｒｉｅｒ“はゲラニルゲラニル基、すなわち次の部分を示す。
双方の例とも、本は図示した分子の残りの部分に結合している炭素原子を示す。
単純化のため、はとんどの場合において、炭素は実線の末端及び有機化合物を表 す通常の方式における角度で交差する２つの実線の交差点によって示した。した かって、ファル不ンル基は１５個の炭素を含み、ファルネシル基は１０個の炭素 を含んでいる。通常の方式に従い、概して水素も特には示していない。Ｋｍは基 質に対して示し、Ｋｉは通常の阻害剤に対して示した。基質または通常の阻害剤 としての化合物の状態を、ＫｍまたはＫｉの値の位置に示した場合かある。
ＡＦＣのジアステレオマーのスルホキシドであるＡＦＣ３は、５００μＭてしメ チル化されなかった（表１）。ＡＦＣ５に対して活性か欠如していることは、本 質的な特異性は、基質のイオウ原子にあることを示している。興味深いことに、 Ｓ−ファルネシルホモシスティン類似体（ＡＦＨＣ）もメチルトランスフェラー ゼの基質とはならなかった（表１）。このことは、イオウ（あるいは、他の誘導 体では酸素またはセレン）原子とカルボキシル基の距離が基質活性に対して重要 であることを示している。
ファルネシル部分が重要であることは、Ｎ−アセチル−８−ゲラニル−し−シス ティン（ＡＧＣ）が、酵素に対して非常に弱い基質であることによって示される （表１）。さらに、完全に飽和されたファルネシル（３，７，１１−トリメチル ドデシル）誘導体（ＡＴＣ）は、基質として不活性である。これらの実験は、本 質的な特異性は、ファルネシル側鎖及びチオプロピオン酸部分にあることを示し ている。
アセチルアミド部分がないＳ−ファルネシル−３−チオプロピオン酸（ＦＴＰ） は、活性な基質であることが明らかとなり、ＫＭは１３．７μＭ（表１）で、こ れは実際にはＡＦＣより低い。したがって、メチルトランスフェラーゼ活性には ペプチド結合は必要なく、酵素活性は本質的にファルネシルチオプロピオン酸部 分にある。さらに、Ｓ−ファルネシル−２−チオ酢酸（ＰＴＡ）のようにイオウ 原子とカルボキシル基との間の距離が縮められると、基質活性は消失した（表１ ）。この結果は、ＡＦＨＣについて観察された結果と一致する。
ＦＴＡとＡＦＨＣとＡＦＣ５が基質ではなく、これらがすべてＡＦＣメチル化の 強力な競合的阻害剤であることから、これらはメチルトランスフェラーゼ活性を 阻害し、ラスのようなタンパク質のメチル化を阻害するのに使用することができ る。ＰＴＡによるＡＦＣのメチル化の阻害に対しては、Ｋｉ　４．６μＭが算出 された。同様の解析を用い、ＡＦＨＣに対してはＫｉ　３０．２μＭが決定され た。
ＡＦＣ５に対しては、算出Ｋｉは１１．６μＭであった。ＰＴＡの存在下または ＰＴＡがない状態でＳ−アデノシル−［メチル−３Ｈ］メチオニン（２，３μＭ 、８５Ｃｉ／ｍｍｏ　１）とインキュベートしたＲＯ３試料のＳＤＳゲルを蛍光 撮影に露出し、濃度測定によって定二した結果、ＦＴＡのマイクロモルの濃度（ １０μＭ）もｌ’ｌ）　Ｖｌ’ｔｆＯでトランスセユーシンγサブユニットのカ ルボキシル基のメチル化を７０％阻害した。
前述の峙果は、天然のメチルトランスフェラーゼ基質トランスデユーシンの構造 的なｆｆ１Ｔｈｌさが大きく低減されても、メチル化酵素によって認識されるこ とのできる分子を生成することを示している。
メチルトランスフェラーゼによる認識に重要な２つの特異的な特徴を下記に説明 する。１つは、カルボキシル基から特定の距離にあるＩＩでないイオウ原子が好 ましいことである。未変化のファルネシルが、本質的な基質活性には好ましい。
これは、ファルネサン誘導体（ＡＴＣ）の活性の欠如、ゲラニル誘導体（ＡＧＣ ）の非常に低い活性によって示されている（表１）。
細胞増殖阻害のアッセイ 細胞増殖を阻害する能力につき、ＰＴＡとＦＴＰとＡＦＨＣとＡＦＣとを次のよ うに試験した。
活性化ラス遺伝子を増殖させるＨ　Ｌ　−６０細胞（ＡＴＣＣＣＣＬ　２４０． ＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ、　Ｒｏ ｃｋｖｌｌｌｅ、　ＨＤ）　を、１０〜１５％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、 ペニシリン、ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ 、　Ｂｅｔｌ＋ｅｓｄａ、　ＨＤ）　にて増殖させた。これらの細胞を、ジメチ ルスルホキシド（ＤＰ、１ＳＯ）に溶解した様々な濃度のＰＴＡか、ＦＴＰか、 ＡＦＨＣか、ＡＦＣか、またはＤＭＳＯのみで処理した（すべての実験において 、最終のＤＭＳＯｉ１１度は１％以下であった）。処理した細胞及び未処理の細 胞を標準的な培養条件で数日間インキュベートした。細胞は、生きている完全な 細胞のみを数えるトリバンブルー染料排除アッセイを用い、手作業で２４時間間 隔で数えた。
図２に示したように、ＦＴＰ　（図Ａ）　、ＰＴＡ　（図Ｂ）　、ＡＦＣ（図Ｃ ）、ＡＦＨＣ（図Ｄ）は、ＨＬ−６０細胞の増殖を阻害した。
本アッセイは、新たに創製された化合物のスクリーニングに使用することができ る。
ＨＬ−６０細胞におけるメチルトレンスフエラーゼ活性ロス膜について前述した のと同様のｉｔｙ　Ｖｉｔｒｏ標識化反応において、２３ｋＤａのラスタンパク 質は、崩壊したＨＬ−６０細胞の［３Ｈ］　ＳＡＭ標識によってメチル化された 主要なタンパク質だった。本アッセイにおいて、５０μＭのＦＴＡは、２３ｋＤ ａのタンパク質のメチル化を６１％阻害した。これは、ＦＴＡが特異的にラスの メチル化を阻害できることを示している。
ＡＦＣはＨＬ−６０細胞の膜に存在する活性によってメチル化することができ、 この活性は１０倍過剰のＰＴＡによって９０％阻害することができる。ＡＦＣメ チルエステルはＨＬ−６０細胞の抽出物によって分解され、メチル化反応はＨＬ −６０細胞抽出物において可逆的であることを示している。最後に、トランスデ ユーシンのγサブユニットは、ＨＬ−６０細胞抽出物に存在するメチルトランス フェラーゼによってメチル化される。
用途 本発明の化合物は、単独または薬剤学的に許容される担体または賦形剤との配合 において効果的な量で投与することができる。本化合物または組成は、単独また は他の治療剤との配合で投与することができる。
本発明の化合物は、好都合な手段、たとえば、静脈投与、経口投与、筋肉投与、 経鼻投与によって投与する。特に腫瘍部位においては、延長放出システムを使用 する。
Ｙ■スｎＬＥ１ ム　１ 時間 ｎα旺２ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２１５ 　ＡＤＵ　９４５４−４Ｃ３１／２７５　９４５４−４Ｃ ３１／６８５　９４５４−４Ｃ ３Ｖ７０　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ３１７／４４　７４１９−４Ｈ３１７１５０７４１９−４Ｈ ３２３１０１７４１９−４Ｈ ３２３１５０７４１９−４Ｈ ３２３／６３　７４１９−４Ｈ ３８１／１０　７１０６−４Ｈ ３９１１００７１０６−４Ｈ ＣＯ７Ｆ　９／３８　Ｂ　９１５５−４ＨＩ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. １．構造式Ｗ−Ｙ−Ｑ−ＺまたはＷ−Ｙ−Ｚの化合物であり、ここで、Ｗはファ ルネシル基か、ゲラニルゲラニル基か、置換ファルネシル基か、置換ゲラニルゲ ラニル基であり、 Ｙは−Ｓ−か、−Ｏ−か、−Ｓｅ−か、▲数式、化学式、表等があります▼か、 ▲数式、化学式、表等があります▼か、▲数式、化学式、表等があります▼か、 ▲数式、化学式、表等があります▼か、▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｑは、▲数式、化学式、表等があります▼・・・・▲数式、化学式、表等が あります▼で、ｎ−１、２、３、４、５、または６であり、Ｔ１′・・・・Ｔｎ ′及びＴ１′′・・・Ｔｎ′′のそれぞれは、独立してＦ１か、Ｂｒか、−ＮＨ ＣＯＣＨ３か、−ＮＨ２か、ペプチドか、アルカン基か、アルケン基か、ポリエ チレングリコール基か、飽和脂肪酸か、不飽和脂肪酸か、単糖類か、二糖類であ り、 Ｚは−ＣＯＯＨか、その塩またはエステルか、−ＣＯＮＨ２か、−ＮＯ２か、− ＰＯ３か、これらの塩またはエステルか、−ＣＮか、−ＳＯ３か、これらの塩ま たはエステルであり、 ただし、Ｗがファルネシルの場合、Ｙは−Ｓ−であり、ｎ−２で、Ｔ２′または Ｔ２′′のいずれかが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｚは−ＣＯＯＨではない。 前記化合物は、カルボキシル末端モチーフ−ＣＡＡＸを有するタンパク質の酵素 的メチル化を妨害することを特徴とし、ここで、Ｃ−システイン、Ａ−脂肪族ア ミノ酸、Ｘ−任意のアミノ酸である。
  2. ２．請求の範囲第１項の阻害剤において、Ｙが−Ｓ−で、ｎ−１または２である 阻害剤。
  3. ３．請求の範囲第１項の阻害剤において、ｎ−１である阻害剤。
  4. ４．請求の範囲第１項の阻害剤において、前記化合物が表１に掲載された化合物 である阻害剤。
  5. ５．請求の範囲第１項の阻害剤を薬剤学的に許容される担体中に含む治療組成。
  6. ６．患者において腫瘍細胞の増殖を制御する方法において、前記方法が、請求の 範囲第５項の治療組成の前記患者への投与を含む方法。
  7. ７．患者において腫瘍細胞の増殖を制御する方法において、前記方法が、薬理学 的に許容される化合物の前記患者への投与を含み、前記化合物が、カルボキシル 末端モチーフ−ＣＡＡＸを有するタンパク質の酵素的メチル化を妨害することを 特徴とし、ここで、Ｃ−システイン、Ａ−脂肪族アミノ酸、Ｘ−任意のアミノ酸 である方法。
  8. ８．請求の範囲第１項の化合物において、前記ペプチドがトランスデューシンの ７サブユニットである化合物。表１：メチルトランスフェラーゼの基質及び阻害 剤
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