JP2023132190A - ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 - Google Patents
ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023132190A JP2023132190A JP2022037369A JP2022037369A JP2023132190A JP 2023132190 A JP2023132190 A JP 2023132190A JP 2022037369 A JP2022037369 A JP 2022037369A JP 2022037369 A JP2022037369 A JP 2022037369A JP 2023132190 A JP2023132190 A JP 2023132190A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ccl5
- vitamin
- expression
- egfr
- mkh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 110
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 92
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 92
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 57
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 49
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 49
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 49
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 claims description 31
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 28
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 19
- -1 dicarboxylic acid alcohol esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 claims description 11
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 101000608653 Homo sapiens UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 27
- 102100039547 UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 27
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 24
- 101000742236 Homo sapiens Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Proteins 0.000 description 22
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 21
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 21
- BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N phyllohydroquinone Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(O)=C21 BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N 0.000 description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108091005605 Vitamin K-dependent proteins Proteins 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 8
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 3
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 description 2
- OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 2-trans,6-trans,10-trans-geranylgeranyl diphosphate(3-) Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N Geranylgeranyl diphosphate Natural products [P@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)O OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N Vitamin K2 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 108010013113 glutamyl carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTXFBIHPWIDJQ-BTPXSFBUSA-N (1ar,7as)-7a-methyl-1a-[(e,7r,11r)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enyl]naphtho[2,3-b]oxirene-2,7-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)[C@@]2(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@]1(C)O2 KUTXFBIHPWIDJQ-BTPXSFBUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound C1COCCO1.CC(C)OC(C)C DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100039809 Matrix Gla protein Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- VIPHVHVAGBKHGR-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-2-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CC=N1 VIPHVHVAGBKHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000043253 matrix Gla protein Human genes 0.000 description 1
- 108010057546 matrix Gla protein Proteins 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- ZJTLZYDQJHKRMQ-UHFFFAOYSA-N menadiol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C)=CC(O)=C21 ZJTLZYDQJHKRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOZAZRLJCBEGX-GHDNBGIDSA-N menaquinol-4 Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(O)=C21 NIOZAZRLJCBEGX-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical group CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-diol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=C(O)C2=C1 PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N naphthoquinone group Chemical group C1(C=CC(C2=CC=CC=C12)=O)=O FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940010250 vitamin k 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】ケモカインＣＣＬ５発現抑制剤を提供する。【解決手段】下式（1）で示されるケモカインＣＣＬ５発現抑制剤。JPEG2023132190000018.jpg70159（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ、又はグリシン、ジカルボン酸ヘミエステル等、Ｒ３は下式（3）で示される基等を示す。）JPEG2023132190000019.jpg48159【選択図】図１０
Description
本発明はケモカインＣＣＬ５発現抑制剤、特にビタミンＫ関連化合物を有効成分とする抑制剤に関する。
ケモカインCCL5は、炎症性疾患の制御と局所免疫細胞の維持に関与しているCCケモカインである。CCL5にはステージ特異性があり、炎症状態において炎症の後期に発現が誘導される誘導性CCL5と、非炎症状態において恒常的に発現している恒常性CCL5がある（非特許文献１）。誘導性CCL5の発現抑制は炎症抑制に重要であり、恒常性CCL5の発現制御は免疫細胞の制御に重要であることから（非特許文献１）、ステージ特異性に則したCCL5の発現制御により様々な有用性が期待できる。しかし、ステージ特異性に則したCCL5の制御方法はこれまでに実現されていない。
一方、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤は、結腸癌、直腸癌ならびに頭頸部、肺、膵臓、乳房の悪性腫瘍に使用される効果的な分子標的薬である。EGFRは上皮成長因子（EGF）が細胞外ドメインに結合することで細胞内ドメインがコンフォメーション変化するためATPがチロシンキナーゼ（TK）ドメインに入り、チロシン残基がリン酸化され活性化される。活性化EGFRは下流のMAPK経路とAKT経路によって腫瘍細胞の増殖、転移、接着、血管新生、およびアポトーシスの阻害を増強する。多くの腫瘍は、正常組織に比較して、感受性が高い変異ＥＧＦＲを過剰に発現していることから、EGFR阻害剤によってEGFRの活性化を抑制することで腫瘍細胞の増殖、転移、接着、血管新生、およびアポトーシスの阻害が抑制されることになる。これが腫瘍細胞増殖機構の1つと考えられている。
EGFR阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ)と細胞外ドメインのモノクローナル抗体薬(セツキシマブとパニツムマブ)の２つのカテゴリーがあり、いずれも皮膚障害の副作用の出現頻度が極めて高く、治療中断の大きな原因であり、患者のQOLやアドヒアランスの大きな障害となっている（非特許文献２）。
EGFRは正常皮膚組織においても上皮細胞などに分布しており、EGFR阻害剤によって皮膚のEGFR活性が著しく阻害されると、ケラチノサイトの角化異常が起こり、それに加えて上皮細胞から産生されるケモカインにより炎症が起こり、様々な皮膚障害が惹起されると考えられている。このEGFR阻害剤誘発性皮膚発疹の管理には抗生物質、外用ステロイド薬、保湿による対症療法が中心であり、効果は限定的である（非特許文献３）。依然として重度の皮膚障害に苦しむ患者がおり、より効果的な治療法が切望されている。
一方、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤は、結腸癌、直腸癌ならびに頭頸部、肺、膵臓、乳房の悪性腫瘍に使用される効果的な分子標的薬である。EGFRは上皮成長因子（EGF）が細胞外ドメインに結合することで細胞内ドメインがコンフォメーション変化するためATPがチロシンキナーゼ（TK）ドメインに入り、チロシン残基がリン酸化され活性化される。活性化EGFRは下流のMAPK経路とAKT経路によって腫瘍細胞の増殖、転移、接着、血管新生、およびアポトーシスの阻害を増強する。多くの腫瘍は、正常組織に比較して、感受性が高い変異ＥＧＦＲを過剰に発現していることから、EGFR阻害剤によってEGFRの活性化を抑制することで腫瘍細胞の増殖、転移、接着、血管新生、およびアポトーシスの阻害が抑制されることになる。これが腫瘍細胞増殖機構の1つと考えられている。
EGFR阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ)と細胞外ドメインのモノクローナル抗体薬(セツキシマブとパニツムマブ)の２つのカテゴリーがあり、いずれも皮膚障害の副作用の出現頻度が極めて高く、治療中断の大きな原因であり、患者のQOLやアドヒアランスの大きな障害となっている（非特許文献２）。
EGFRは正常皮膚組織においても上皮細胞などに分布しており、EGFR阻害剤によって皮膚のEGFR活性が著しく阻害されると、ケラチノサイトの角化異常が起こり、それに加えて上皮細胞から産生されるケモカインにより炎症が起こり、様々な皮膚障害が惹起されると考えられている。このEGFR阻害剤誘発性皮膚発疹の管理には抗生物質、外用ステロイド薬、保湿による対症療法が中心であり、効果は限定的である（非特許文献３）。依然として重度の皮膚障害に苦しむ患者がおり、より効果的な治療法が切望されている。
Seo W., et al., Nature Communications (2020)11:1562.
Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer, 2006;6:803-812.
Papoui E., et al. The extent to which the last decade has yielded additional treatment options for EGFR-associated rash besides classic treatment with antibiotics and corticosteroids - A systematic review, Europ J Oncol Nurs, 50 (2021) 101896.
Beier JI, von Montfort C, Sies H, Klotz LO. Activation of ErbB2 by 2-methyl-1,4-naphthoquinone (menadione) in human keratinocytes: Role of EGFR and protein tyrosine phosphatases. Febs Letters 2006; 580:1859-1864.
Perez-Soler R, Zou YY, Li TH, Ling YH. RETRACTED: The Phosphatase Inhibitor Menadione (Vitamin K3) Protects Cells from EGFR Inhibition by Erlotinib and Cetuximab (Retracted article. See vol. 19, pg. 4901, 2013). Clinical Cancer Research 2011; 17(21):6766-6777.
Eriksen JG, et al., Placebo-controlled phase II study of vitamin K3 cream for the treatment of cetuximab-induced rash. Supportive Care in Cancer, 2017; 25:2179-2185.
Tomkov´a, H., et al., Phytomenadione pre-treatment in EGFR inhibitor-induced folliculitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27 (4):514-519.
Gaiser MR., et al., Evaluation of EGFR inhibitor‐mediated acneiform skin toxicity within the double‐blind randomized EVITA trial: A thorough gender‐specific analysis using the WoMo scoreCancer Medicine. 2019;8:4169-4175.
本発明者らは、抗癌効果を有するＥＧＦＲ阻害剤で処理されたヒト皮膚ケラチノサイトでは、ケモカインＣＣＬ５発現が誘導され、同時にＵＢＩＡＤ１（活性型ビタミンＫ２（ＭＫＨ）生合成酵素）の発現が低下することを見出した。
また、ヒト皮膚ケラチノサイトにおいてUBIAD1の欠損だけでなく、ビタミンK依存性タンパク質(VKDP)のグルタミン酸残基(Glu VKDP)をγ－カルボキシグルタミン酸残基(Gla VKDP)に翻訳後修飾する酵素γ－グルタミルカルボキシラーゼ(GGCX)の欠損においてもCCL５発現が亢進することを見出した。
そして、ケモカインＣＣＬ５発現とビタミンＫの関係に注目し、炎症性の誘導性ＣＣＬ５の発現抑制に対し、ＭＫＨ誘導体、ビタミンK１ヒドロキノン誘導体(PKH誘導体)及びキノン型ビタミンＫ２（メナキノン－４、ＭＫ－４）の投与を行い、ＣＣＬ５発現に伴う障害の改善を図ることを試みた。
本発明は、ケモカインＣＣＬ５発現と活性型ビタミンK（ＭＫＨとPKH）の相関に関する新規な知見に基づきなされたものであり、その解決すべき課題は新規なケモカインＣＣＬ５発現抑制剤を提供することにある。
また、ヒト皮膚ケラチノサイトにおいてUBIAD1の欠損だけでなく、ビタミンK依存性タンパク質(VKDP)のグルタミン酸残基(Glu VKDP)をγ－カルボキシグルタミン酸残基(Gla VKDP)に翻訳後修飾する酵素γ－グルタミルカルボキシラーゼ(GGCX)の欠損においてもCCL５発現が亢進することを見出した。
そして、ケモカインＣＣＬ５発現とビタミンＫの関係に注目し、炎症性の誘導性ＣＣＬ５の発現抑制に対し、ＭＫＨ誘導体、ビタミンK１ヒドロキノン誘導体(PKH誘導体)及びキノン型ビタミンＫ２（メナキノン－４、ＭＫ－４）の投与を行い、ＣＣＬ５発現に伴う障害の改善を図ることを試みた。
本発明は、ケモカインＣＣＬ５発現と活性型ビタミンK（ＭＫＨとPKH）の相関に関する新規な知見に基づきなされたものであり、その解決すべき課題は新規なケモカインＣＣＬ５発現抑制剤を提供することにある。
前述のとおり、本発明者等はメナキノン－４及び特定の構造を有するビタミンＫヒドロキノン誘導体が、ＣＣＬ５発現の抑制機能に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかるケモカインＣＣＬ５発現抑制剤は、メナキノン－４及び／または下記一般式（１）で表される。
一般式（１）
一般式（１）
（式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子、またはグリシン、N－アシルグリシン、N－アルキルグリシン、N,N－ジアルキルグリシン、N,N,N－トリアルキルグリシン、アシル、ジカルボン酸ヘミエステル及びその塩、ジカルボン酸アルコールエステルから選ばれる置換基を意味する。R3は下記一般式（２）
もしくは下記一般式（３）
で示される基を表す。n は１～７の整数を意味する。)で表される活性型ビタミンＫのカルボン酸エステル類またはその塩を有効成分とすることを特徴とする。
なお、ビタミンＫと皮膚の相関に関しては、Beierらは、ビタミンK3によってHaCaT細胞を100μＭ, 15min間処理処理することで、ホスファターゼ阻害作用によりErbB (EGFRを含む受容体チロシンキナーゼファミリー)を活性化することを報告している（非特許文献４）。
Perez-Soler とLingは、ビタミンK類による皮膚局所治療により皮膚のEGFRを活性化することでEGFR阻害剤の全身作用から皮膚を保護し、EGFR阻害剤による皮膚障害を予防・治療する方法を開示している[特許文献1]。 A431ヒト扁平上皮癌細胞におけるE G F Rの活性化作用は、ビタミンK3(メナジオン)が最も強く(100μＭ)、ビタミンK1(フィロキノン)がその1/10（1000μＭ）であり、ビタミンK2(メナキノン－４)には活性化作用が無いと記されている。この時、ビタミンK3はフォスファターゼ阻害作用を示しEGFR活性体の分解（脱リン酸化）を抑制することでEGFR活性を確保し皮膚障害を予防・治療する。この発明者らは、2011年に特許内容を元にClinical Cancer Researchに研究論文を発表した（非特許文献５）。しかしながら、2013年に公表されたデータへの疑義により、掲載は撤回されている。
この内容をもとに、ビタミンK3とビタミンK1の皮膚外用によるEGFRモノクローナル抗体（セツキシマブ）による皮膚障害の予防・治療の臨床試験が行われている。ビタミンK3を用いたセツキシマブ投与患者における臨床試験では効果がないと判定された（非特許文献６）。また、ビタミンK3は毒性が高く試験が中断されている。
ビタミンK1の臨床試験では、効果がないとするものと有効とするものが混在しており（非特許文献７）、最近の臨床試験(EVITA)では、女性に有効であることが示されている（非特許文献８）。しかし、EGFR-TKI関連皮膚発疹に対するビタミンK3とビタミンK1の有効性に関する報告はない。
本発明は、メナキノン－４、ないし前記一般式（１）で表されるビタミンＫヒドロキノンのカルボン酸エステルまたはその塩の少なくとも一種類を有効成分としたケモカインＣＣＬ５発現抑制剤であり、活性型ビタミンＫをケモカイン発現細胞に送達させ、誘導性ＣＣＬ５の発現を抑制して皮膚障害の発生などを抑制し、また恒常性ＣＣＬ５の発現を抑制してがん転移を予防し、しかもビタミンＫ類は安全性が高い。
前記一般式（１）で表される化合物は、単独で製剤に含有させることもできるし、その塩として製剤に配合することもできる。本発明において、カルボン酸残基Ｒ１、Ｒ２としては、窒素置換基を有するカルボン酸残基またはジカルボン酸残基が例示される。
窒素置換基を有するカルボン酸残基としては、窒素原子に対し水素原子ないし、１または２のアルキル基、アシル基が結合したものが挙げられる。
前記アルキル基としては、炭素数１～６の直鎖、もしくは分枝のアルキル基であり次のものが例示される。メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、１－メチルプロピル基、tert－ブチル基、１－エチルプロピル基、イソアミル基。上記アルキル基としてはメチル基、エチル基が好ましい。また、アシル基を有する場合の炭化水素鎖も同様に定義可能である。
窒素置換基を有するカルボン酸残基としては、窒素原子に対し水素原子ないし、１または２のアルキル基、アシル基が結合したものが挙げられる。
前記アルキル基としては、炭素数１～６の直鎖、もしくは分枝のアルキル基であり次のものが例示される。メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、１－メチルプロピル基、tert－ブチル基、１－エチルプロピル基、イソアミル基。上記アルキル基としてはメチル基、エチル基が好ましい。また、アシル基を有する場合の炭化水素鎖も同様に定義可能である。
アミノ基とカルボニル基の間は、好ましくは炭素数１～７の直鎖、分枝または環状のアルキレン基で結合される。分枝状のアルキレン基としては、次のものが例示される。イソプロピル、イソブチル、tert－ブチル、１－エチルプロピルなどのアルキル基から誘導されたもの。
前記環状アルキレン基としては、次のものが例示される。
シクロペンタン環、シクロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環などを構造中に含むもの。上記アルキレン基としては、メチレン基あるいはエチレン基が特に好ましい。
前記環状アルキレン基としては、次のものが例示される。
シクロペンタン環、シクロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環などを構造中に含むもの。上記アルキレン基としては、メチレン基あるいはエチレン基が特に好ましい。
ハロゲン化水素酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン化水素酸塩は結晶化ないし固形化する場合が多く、製剤にあたっての取り扱いが容易になるという利点がある。その他の塩としては次のものが例示される。アルキルスルホン酸塩としてはメタンスルホン酸塩等、糖酸塩としてはグルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩等。
本発明において、ジカルボン酸残基Ｒ１、Ｒ２は、ジカルボン酸及びそのアルカリ金属塩またはメグルミン塩の残基から選ばれる。ジカルボン酸残基のカルボニル基間は炭素数２～４の直鎖のアルキレン基で結合される。アルキレン基としては、エチレン基またはプロピレン基が特に好ましい。アルカリ金属塩としてナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
本発明において、ジカルボン酸ダブルエステルはジカルボン酸残基のカルボニル基間は炭素数２～４の直鎖のアルキレン基で結合される。アルキレン基としては、エチレン基またはプロピレン基が特に好ましい。ダブルエステルのアルコール残基は炭素１～３のアルキル基が好ましく特にエチル基が好ましい。
また、本発明において、一般式（１）で表される化合物の製造方法は種々考えられるが，代表的な方法を述べれば以下の通りである。
一般式（５）で表されるビタミンＫ類を還元剤で還元し、一般式（６）で表されるビタミンＫヒドロキノンとし、この ビタミンＫヒドロキノンと、窒素置換基を有するカルボン酸、若しくはその反応性酸誘導体またはこれらのハロゲン化水素酸塩、または酸無水物とを常法によりエステル化反応を行なうことにより、本発明の目的物質（１）を得ることができる。ここで用いられる還元剤はビタミンＫ類のナフトキノン骨格をナフトヒドロキノン骨格に還元するものであり、水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、塩化亜鉛、塩化第一スズ、亜鉛末などを挙げることができる。
ビタミンＫヒドロキノンのエステル化反応は常法に従うが、１級、２級アミノ基あるいは側鎖に水酸基、チオール基を有するアミノ酸のエステル化を行なう際は、tert－ブトキシカルボニル基（以下 t－BOC 基と略記） 、ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚ基と略記）、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下ＦＭＯＣ基と略記）などの適切な保護基で保護して用い、N,N－ジアルキルアミノ酸はハロゲン化水素酸塩を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCC と略記） 、N,N－ジサクシニミドオキザレート（以下DSO と略記） などの活性エステル化試薬の存在下に反応を行なうことが好ましい結果を与える。この際溶媒としては無水ピリジンが好ましい。また、反応性酸誘導体を用いる方法では、酸ハロゲナイトとりわけ、酸クロリドを用いる方法が好ましい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼン－無水ピリジン混合物が好ましい。ハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、糖酸塩は常法により遊離のビタミンＫヒドロキノン窒素含有カルボン酸エステルとハロゲン化水素酸、アルキルスルホン酸、酸性糖のラクトン体を反応させて製造する。また、 N－アシルアミノ酸エステルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造することができる。
なお、ジカルボン酸ヘミエステルは、一般式（５）で表されるビタミンＫ類を酢酸酸性下、亜鉛末、酸無水物と触媒（酢酸ナトリウムあるいは４ジメチルアミノピリジン）を加熱下反応させビタミンKヒドロキノンカルボン酸ヘミエステル化させて製造することができる。
なお、ジカルボン酸ダブルエステルは、一般式（５）で表されるビタミンＫ類を酢酸酸性下、亜鉛末、酸無水物と触媒（酢酸ナトリウムあるいは４ジメチルアミノピリジン）を加熱下反応させビタミンKヒドロキノンカルボン酸ヘミエステルとし、さらに酸性触媒下、アルコールでエステル化させて得る。また、上記一般式（１）で得られたビタミンKヒドロキノンカルボン酸ヘミエステルを酸性触媒下、アルコールでエステル化させて得る。
本発明のビタミンＫヒドロキノン誘導体は投与剤型の自由度が高く、経口投与、経皮投与、経鼻投与、注射投与などが採用できる。添加剤として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤（分散剤）、粘膜付着剤、安定化剤（抗酸化剤）、保存剤（防腐剤）、吸収促進剤等を適宜配合することにより、周知の方法で製剤化することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤等を添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤や点鼻液剤を得ることもできる。
等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸若しくはε－アミノカプロン酸等を挙げることができる。
ｐＨ調節剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４．０～９．０であり、より好ましくは５．５～８．５となる範囲が挙げられる。
可溶化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
増粘剤、分散剤及び粘膜付着剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアルコール；又はポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
安定化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。
抗酸化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
保存剤（防腐剤）としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
なお、本発明にかかるケモカインＣＣＬ５発現抑制剤をＥＧＦＲ阻害剤による皮膚障害の支持療法として用いる場合、クリーム、軟膏、スプレー剤などの皮膚外用剤として用いることが好適である。
また、恒常性ＣＣＬ５発現抑制に用いる場合には、肺をターゲットとする吸引剤として用いることが好適である。
さらにアレルギー性炎症においてもＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）が高く発現することが示されており、その抑制に本発明のケモカインＣＣＬ５発現抑制剤を用いる場合には、皮膚外用剤または吸引剤として用いることが好適である。
なお、本発明にかかるケモカインＣＣＬ５発現抑制剤をＥＧＦＲ阻害剤による皮膚障害の支持療法として用いる場合、クリーム、軟膏、スプレー剤などの皮膚外用剤として用いることが好適である。
また、恒常性ＣＣＬ５発現抑制に用いる場合には、肺をターゲットとする吸引剤として用いることが好適である。
さらにアレルギー性炎症においてもＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）が高く発現することが示されており、その抑制に本発明のケモカインＣＣＬ５発現抑制剤を用いる場合には、皮膚外用剤または吸引剤として用いることが好適である。
以上説明したように本発明にかかるケモカインＣＣＬ５発現抑制剤は、メナキノン－４ないし特定のビタミンＫ誘導体によりＣＣＬ５発現を抑制し、ＣＣＬ５発現に伴う各種障害の改善を行うことができる。
以下、本発明の好適な実施形態について詳細な説明を行う。
本発明者らは、ＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍作用とその副作用に関し検討を行う過程で、ＣＣＬ５発現とビタミンＫ誘導体の関係について知見を得た。
すなわち、図１に示すように、ＥＧＦ（上皮成長因子）が細胞膜上にある上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合すると、細胞を分化、増殖させる。正常組織において、細胞の分化、発達、増殖等に重要な役割を果たしているが、このＥＧＦＲに異常を生じると、発癌、癌の増殖、浸潤、転移などに関与する。
このため、癌細胞のＥＧＦＲを阻害することで抗癌効果を期待することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤は優れた分子標的薬であるが、副作用である皮膚障害の発症率が高く、治療の中断や患者のＱＯＬあるいはアドヒアランスの大きな障害となっている。
本発明者らは、ＥＧＦＲ阻害剤の抗腫瘍作用とその副作用に関し検討を行う過程で、ＣＣＬ５発現とビタミンＫ誘導体の関係について知見を得た。
すなわち、図１に示すように、ＥＧＦ（上皮成長因子）が細胞膜上にある上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合すると、細胞を分化、増殖させる。正常組織において、細胞の分化、発達、増殖等に重要な役割を果たしているが、このＥＧＦＲに異常を生じると、発癌、癌の増殖、浸潤、転移などに関与する。
このため、癌細胞のＥＧＦＲを阻害することで抗癌効果を期待することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤は優れた分子標的薬であるが、副作用である皮膚障害の発症率が高く、治療の中断や患者のＱＯＬあるいはアドヒアランスの大きな障害となっている。
［ＥＧＦＲ阻害剤による、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＣＣＬ５の発現惹起］
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞）にＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅfｉｔｉｎｉｂ，Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞を回収し、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを用いてＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図２に示す。
図２に示す結果より、ＥＧＦＲ阻害剤はＨａＣａＴ細胞において、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現を濃度依存的に増加させていることが理解され、ＥＧＦＲ阻害剤が炎症性の誘導性ＣＣＬ５の発現を亢進することが示された。
したがって、ＥＧＦＲ阻害剤による副作用、特に皮膚障害は誘導性ＣＣＬ５の過剰発現に起因すると考えられる。
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞）にＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅfｉｔｉｎｉｂ，Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞を回収し、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを用いてＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図２に示す。
図２に示す結果より、ＥＧＦＲ阻害剤はＨａＣａＴ細胞において、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現を濃度依存的に増加させていることが理解され、ＥＧＦＲ阻害剤が炎症性の誘導性ＣＣＬ５の発現を亢進することが示された。
したがって、ＥＧＦＲ阻害剤による副作用、特に皮膚障害は誘導性ＣＣＬ５の過剰発現に起因すると考えられる。
［ＥＧＦＲ阻害剤によるヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＵＢＩＡＤ１発現抑制］
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞のＵＢＩＡＤ１タンパク発現及びｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図３に示す。
図３より明らかなように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬は、ＨａＣａＴ細胞のＵＢＩＡＤ１のｍＲＮＡ発現とタンパク発現を濃度依存的に抑制し、ＵＢＩＡＤ１の発現減少により、ＭＫＨの生成低下が生じている可能性が示唆された。
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞のＵＢＩＡＤ１タンパク発現及びｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図３に示す。
図３より明らかなように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬は、ＨａＣａＴ細胞のＵＢＩＡＤ１のｍＲＮＡ発現とタンパク発現を濃度依存的に抑制し、ＵＢＩＡＤ１の発現減少により、ＭＫＨの生成低下が生じている可能性が示唆された。
［ＥＧＦＲ阻害剤によるヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＵＢＩＡＤ１発現抑制２］
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＥＧＦＲ阻害剤（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞のＵＢＩＡＤ１タンパク発現及びｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図４に示す。
図４に示す結果より、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）は、ＨａＣａＴ細胞のＵＢＩＡＤ１のｍＲＮＡ発現とタンパク発現を濃度依存的に抑制し、ＵＢＩＡＤ１の発現減少により、ＭＫＨの生成低下が生じている可能性が示唆された。
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＥＧＦＲ阻害剤（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞のＵＢＩＡＤ１タンパク発現及びｍＲＮＡ発現を評価した。
結果を図４に示す。
図４に示す結果より、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）は、ＨａＣａＴ細胞のＵＢＩＡＤ１のｍＲＮＡ発現とタンパク発現を濃度依存的に抑制し、ＵＢＩＡＤ１の発現減少により、ＭＫＨの生成低下が生じている可能性が示唆された。
［ＣＣＬ５発現に及ぼすＵＢＩＡＤ１ノックダウンの影響］
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＣＣＬ５発現に及ぼすＵＢＩＡＤ１ノックダウンの影響について検討を行った。
ｓｉＵＢＩＡＤ１処理２４時間後のＨａＣａＴ細胞におけるＵＢＩＡＤ１のタンパク及びｍＲＮＡ発現と、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現について評価した。
結果を図５に示す。
図５より明らかなように、ＵＢＩＤ１のノックダウン処理により、ＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現が増加し、ＵＢＩＡＤ１によるＭＫＨの生合成量の低下がＣＣＬ５の発現抑制に関与していることが示唆された。
このように、ヒト皮膚ケラチノサイト(HaCaT)をEGFR阻害剤（EGFR-TKIとEGFRモノクローナル抗体薬の両方）で処理することで炎症性ケモカインCCL5（誘導性CCL5）の発現が惹起され(図２)、同時にメナキノン-4(MK-4, ビタミンK2)の２電子還元体である活性型ビタミンK２(メナヒドロキノン-4、M K H)の生体内合成酵素であるUBIAD1の発現が有意に低下することを見出した（図３、４）。
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＣＣＬ５発現に及ぼすＵＢＩＡＤ１ノックダウンの影響について検討を行った。
ｓｉＵＢＩＡＤ１処理２４時間後のＨａＣａＴ細胞におけるＵＢＩＡＤ１のタンパク及びｍＲＮＡ発現と、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現について評価した。
結果を図５に示す。
図５より明らかなように、ＵＢＩＤ１のノックダウン処理により、ＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現が増加し、ＵＢＩＡＤ１によるＭＫＨの生合成量の低下がＣＣＬ５の発現抑制に関与していることが示唆された。
このように、ヒト皮膚ケラチノサイト(HaCaT)をEGFR阻害剤（EGFR-TKIとEGFRモノクローナル抗体薬の両方）で処理することで炎症性ケモカインCCL5（誘導性CCL5）の発現が惹起され(図２)、同時にメナキノン-4(MK-4, ビタミンK2)の２電子還元体である活性型ビタミンK２(メナヒドロキノン-4、M K H)の生体内合成酵素であるUBIAD1の発現が有意に低下することを見出した（図３、４）。
［ＣＣＬ５発現に及ぼすＧＧＣＸノックダウンの影響］
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＣＣＬ５発現に及ぼすＧＧＣＸノックダウンの影響について検討を行った。
ＨａＣａＴ細胞にｓｉＧＧＣＸ処理を行い、２４時間後のＧＧＣＸ，ＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現量を測定した。
結果を図６に示す。
同図より、ＨａＣａＴ細胞において、ＧＧＣＸノックダウンにより、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現が増加していることが理解され、ＶＫ依存性Ｇｌａタンパク質はＣＣＬ５の発現を抑制していることが示唆される。
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＣＣＬ５発現に及ぼすＧＧＣＸノックダウンの影響について検討を行った。
ＨａＣａＴ細胞にｓｉＧＧＣＸ処理を行い、２４時間後のＧＧＣＸ，ＣＣＬ５のｍＲＮＡ発現量を測定した。
結果を図６に示す。
同図より、ＨａＣａＴ細胞において、ＧＧＣＸノックダウンにより、ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現が増加していることが理解され、ＶＫ依存性Ｇｌａタンパク質はＣＣＬ５の発現を抑制していることが示唆される。
また、前記図５及び図６に示すように、ＣＣＬ５の発現は、ＵＢＩＡＤ１とＧＧＣＸのいずれか一方が欠損することで誘導され、誘導性ＣＣＬ５の発現抑制にはＵＢＩＡＤ１とＧＧＣＸの両方の機能が必要であることが示唆される。すなわち、活性型ビタミンKがGGCXの補因子として機能しビタミンK依存性タンパク質翻訳後修飾されることでCCL5の発現が抑制されることが示唆されている。
［ＧＧＣＸ発現に及ぼすＥＧＦＲ阻害剤の影響］
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＧＧＣＸ発現に及ぼすＥＧＦＲ阻害剤の影響について検討を行った。
すなわち、ＨａＣａＴ細胞にＧｅｆｉｔｉｎｉｂを添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞を回収し、非カルボキシル化マトリックスGlaタンパク質(ｕｃＭＧＰ)発現量（ＥＬＩＳＡ法）とＧＧＣＸ ｍＲＮＡ発現（リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法）を評価した。
結果を図７に示す。
同図より、ＥＧＦＲ阻害剤はＨａＣａＴ細胞のＧＧＣＸ ｍＲＮＡ発現には影響せず、一方、ucMGPの増加すなわちMGPの翻訳後修飾が低下したことから、ＥＧＦＲ阻害剤はMKHの生成低下によるＭＫＨ供給のみを低下させることが示唆された。
本発明者らは、ヒト皮膚ケラチノサイトにおけるＧＧＣＸ発現に及ぼすＥＧＦＲ阻害剤の影響について検討を行った。
すなわち、ＨａＣａＴ細胞にＧｅｆｉｔｉｎｉｂを添加し、２４時間培養した。２４時間後の細胞を回収し、非カルボキシル化マトリックスGlaタンパク質(ｕｃＭＧＰ)発現量（ＥＬＩＳＡ法）とＧＧＣＸ ｍＲＮＡ発現（リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法）を評価した。
結果を図７に示す。
同図より、ＥＧＦＲ阻害剤はＨａＣａＴ細胞のＧＧＣＸ ｍＲＮＡ発現には影響せず、一方、ucMGPの増加すなわちMGPの翻訳後修飾が低下したことから、ＥＧＦＲ阻害剤はMKHの生成低下によるＭＫＨ供給のみを低下させることが示唆された。
［ＭＫ－４、ＭＫＨ誘導体のＭＫＨ送達性］
次に、本発明者らはＣＣＬ５抑制効果のメカニズムを解明するために、細胞内への活性型ビタミンK（MKHとPKH）送達性を評価した。
本発明において、活性型ビタミンK（MKHとPKH）の前駆体となりえる活性型ビタミンＫヒドロキノン誘導体として、下記のものを評価した。
次に、本発明者らはＣＣＬ５抑制効果のメカニズムを解明するために、細胞内への活性型ビタミンK（MKHとPKH）送達性を評価した。
本発明において、活性型ビタミンK（MKHとPKH）の前駆体となりえる活性型ビタミンＫヒドロキノン誘導体として、下記のものを評価した。
結果を図８に示す。
図８より明らかなように、ＭＫＨ誘導体及びＭＫ－４はいずれもＥＧＦＲ阻害剤処理ケラチノサイト中のＭＫＨレベルを高くできることが確認された。
［誘導性ＣＣＬ５に対するＭＫＨ誘導体及びＭＫ－４の発現抑制効果］
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ（各３μＭ）を添加後２４時間培養し、培地をＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ １μＭ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ １μＭ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ １００μｇ／ｍｌ）添加培地に置換し、２４時間培養した。リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを用いて，ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現をE L I S AによりCCL5タンパク質を評価した。
結果を図９に示す。
同図より明らかなように、ＭＫ－４、ＭＫＨ誘導体は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩによる誘導性ＣＣＬ５を低減させ、また抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体による誘導性ＣＣＬ５を低下させた。
本発明者らは、ＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ（各３μＭ）を添加後２４時間培養し、培地をＥＧＦＲ阻害剤（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ １μＭ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ １μＭ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ １００μｇ／ｍｌ）添加培地に置換し、２４時間培養した。リアルタイムＲＴ－ＰＣＲを用いて，ＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現をE L I S AによりCCL5タンパク質を評価した。
結果を図９に示す。
同図より明らかなように、ＭＫ－４、ＭＫＨ誘導体は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩによる誘導性ＣＣＬ５を低減させ、また抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体による誘導性ＣＣＬ５を低下させた。
［EGFR阻害剤による誘導性CCL5発現に対する活性型ビタミンKヒドロキノン送達剤の効果］
以上の試験結果より、ＥＧＦＲ阻害剤による副作用に対する、ビタミンＫ投与による軽快について、図１０に示すスキームが立てられる。
すなわち、ＥＧＦＲ阻害剤非投与における正常な場合、還元型ビタミンＫ３とゲラニルゲラニルピロリン酸(ＧＧＰＰ)から、ＵＢＩＡＤ１の酵素作用によりＭＫＨが生合成され、MKHはGGCXの補因子としてGlu VKDPをGla VKDPに翻訳後修飾し、Gla VKDPがCCL5の生成を抑制している。この時、MKHは化学量論的にMKOに代謝される。
EGFR阻害剤未処理のヒト皮膚ケラチノサイトのUBIAD1をsiUBIAD1でノックダウンするとCCL5発現が有意に高くなり、UBIAD1の低下によってCCL5の発現が亢進されることが明らかになった（図５）。また、EGFR阻害剤未処理のヒト皮膚ケラチノサイトのGGCXをsiGGCXでノックダウンするとCCL5発現が有意に高くなり、GGCXの低下によってCCL5の発現が亢進されることが明らかになった（図６）。
以上の試験結果より、ＥＧＦＲ阻害剤による副作用に対する、ビタミンＫ投与による軽快について、図１０に示すスキームが立てられる。
すなわち、ＥＧＦＲ阻害剤非投与における正常な場合、還元型ビタミンＫ３とゲラニルゲラニルピロリン酸(ＧＧＰＰ)から、ＵＢＩＡＤ１の酵素作用によりＭＫＨが生合成され、MKHはGGCXの補因子としてGlu VKDPをGla VKDPに翻訳後修飾し、Gla VKDPがCCL5の生成を抑制している。この時、MKHは化学量論的にMKOに代謝される。
EGFR阻害剤未処理のヒト皮膚ケラチノサイトのUBIAD1をsiUBIAD1でノックダウンするとCCL5発現が有意に高くなり、UBIAD1の低下によってCCL5の発現が亢進されることが明らかになった（図５）。また、EGFR阻害剤未処理のヒト皮膚ケラチノサイトのGGCXをsiGGCXでノックダウンするとCCL5発現が有意に高くなり、GGCXの低下によってCCL5の発現が亢進されることが明らかになった（図６）。
以上から、CCL5の発現は、UBIAD1とGGCXのどちらか一方が欠損することで誘導されることが明らかであり、誘導性CCL5の発現抑制にはUBIAD1とGGCXの機能が必要であることが明らかとなった。すなわちMKHとVK依存性Glaタンパク質の低下のどちらか一方あるいは両方の低下によって誘導性CCL5の発現が亢進され、MKHとVK依存性Glaタンパク質の両方の供給あるいはVK依存性Glaタンパク質の供給によって誘導性CCL5の発現が抑制できることが強く示唆された。
EGFR阻害剤によってヒト皮膚ケラチノサイト中のGGCXの発現は変化せず、（図７）、EGFR阻害剤によってVK依存性タンパク質の翻訳後修飾は変化しないことが明らかである。従って、EGFR阻害剤投与した皮膚角化細胞では、主としてUBIAD1の低下によるMKH生合成の低下によってVK依存性Glaタンパク質が低下することで誘導性CCL5が高くなっており、細胞内MKHレベルを人工的に確保することでEGFR阻害剤による誘導性CCL5の抑制が可能であると考えられた。そこで、以下のMKH誘導体およびMK-4を用いてヒト皮膚ケラチノサイト中のMKHを高くし（図８）、EGFR阻害剤による誘導性CCL5に対するMKH誘導体およびMK-4の投与の影響を検討した。MKH誘導体およびMK-4は、明らかに誘導性CCL5の発現を有意に抑制できることを発見した（図９）。
以上をまとめると、図１０に示すようにEGFR-TKIとモノクローナル抗体の両方のEGFR阻害剤によりヒト皮膚ケラチノサイト中のUBIAD1の発現が低下し、GGCXの補因子であるMKHの生合成が低下するためVK依存性タンパク質の翻訳後修飾が低下しVK依存性Glaタンパク質が低下することで誘導性CCL5の発現が高くなる。EGFR阻害剤皮膚障害モデルに対してMKH誘導体やMK-4の投与により低下したMKHを細胞に送達することで低下したVK依存性Glaタンパク質生成を亢進することにより誘導性CCL5の発現が抑制されることが明らかである。すなわち、MKH誘導体やMK-4によるケラチノサイトへのMKH送達することでVK依存性Glaタンパク質生成の亢進はEGFR-TKIとモノクローナル抗体の両方のEGFR阻害剤の皮膚障害を抑制する方法を提供することになる。また、VK依存性Glaタンパク質をケラチノサイトに直接供給することによってもEGFR-TKIとモノクローナル抗体の両方のEGFR阻害剤の皮膚障害を抑制する方法を提供することになる。これらの方法はこれまでに明らかにされず本研究で初めて明らかになった。
ＥＧＦＲ阻害剤投与では、ＵＢＩＡＤ１の発現が抑制されるためMKHの生成が低下し、Gla VKDPの生成が減少する。Ｇｌａ ＶＫＤＰはＣＣＬ５の発現抑制を行っているため、Ｇｌａ ＶＫＤＰの減少によりＣＣＬ５の発現量が増加し、各種障害を誘発する。
GGCXの補因子としてMKH以外にビタミンK１ヒドロキノン(PKH)も補因子として機能できるので、活性型ビタミンK（MKHとPKH）を外部より供給し、ＭＫＨ量を増加させれば、ＧＧＣＸの作動によりＧｌａ ＶＫＤＰの生成量が増加し、ＣＣＬ５の発現を抑制することができる。活性型ビタミンK（MKHとPKH）は極めて酸化され易い為、投与することはできない。本発明者はMKH誘導体、PKH誘導体、キノン型MK-4の投与によってＣＣＬ５の発現抑制を可能にした。
GGCXの補因子としてMKH以外にビタミンK１ヒドロキノン(PKH)も補因子として機能できるので、活性型ビタミンK（MKHとPKH）を外部より供給し、ＭＫＨ量を増加させれば、ＧＧＣＸの作動によりＧｌａ ＶＫＤＰの生成量が増加し、ＣＣＬ５の発現を抑制することができる。活性型ビタミンK（MKHとPKH）は極めて酸化され易い為、投与することはできない。本発明者はMKH誘導体、PKH誘導体、キノン型MK-4の投与によってＣＣＬ５の発現抑制を可能にした。
［恒常性ＣＣＬ５の発現抑制効果］
非炎症時の恒常性ＣＣＬ５に関して、非免疫組織における恒常性ＣＣＬ５の発現を低下させると、Ｔ細胞とナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）が活性化状態を獲得し、癌の転移や増殖を抑制することが知られている。
このため、恒常性ＣＣＬ５の発現抑制は、効果的な癌免疫療法を提供することになり、恒常性ＣＣＬ５発現抑制剤が望まれている。
本発明者らは以下に恒常性ＣＣＬ５の発現抑制効果について検討を行った。
非炎症時の恒常性ＣＣＬ５に関して、非免疫組織における恒常性ＣＣＬ５の発現を低下させると、Ｔ細胞とナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）が活性化状態を獲得し、癌の転移や増殖を抑制することが知られている。
このため、恒常性ＣＣＬ５の発現抑制は、効果的な癌免疫療法を提供することになり、恒常性ＣＣＬ５発現抑制剤が望まれている。
本発明者らは以下に恒常性ＣＣＬ５の発現抑制効果について検討を行った。
［非炎症性細胞への活性型ビタミンＫ（ＶＫＨ）送達性］
本発明者らはＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ、ＰＫＨ－ＳＵＣ（５μＭ）を添加し、７２時間経過までの細胞内ビタミンKエポキシド(MKO, PKO)量を測定し、活性体(MKHとPKH)の送達性を評価した。
結果を図１１に示す。
同図より明らかなように、ＭＫ－４、ＭＫＨ誘導体はいずれも非炎症性細胞へ活性体MKHを送達されることが示された。PKH誘導体はPKH-SUCが効率的に活性体PKHを送達できることが示された。
本発明者らはＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ、ＰＫＨ－ＳＵＣ（５μＭ）を添加し、７２時間経過までの細胞内ビタミンKエポキシド(MKO, PKO)量を測定し、活性体(MKHとPKH)の送達性を評価した。
結果を図１１に示す。
同図より明らかなように、ＭＫ－４、ＭＫＨ誘導体はいずれも非炎症性細胞へ活性体MKHを送達されることが示された。PKH誘導体はPKH-SUCが効率的に活性体PKHを送達できることが示された。
［恒常性ＣＣＬ５タンパク質発現に対するＶＫＨ誘導体の効果］
本発明者らはＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ、ＰＫＨ－ＳＵＣをそれぞれ１，３，１０μＭ添加し、２４時間培養した。培養後に細胞中のＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現及び上清中のＣＣＬ５タンパク質発現を評価した。
結果を図１２に示す。
同図より明らかなように、各ＶＫＨ誘導体は、おおよそ濃度依存的にＣＣＬ５タンパク質発現を抑制した。
本発明者らはＨａＣａＴ細胞にＭＫ－４、ＭＫＨ－ＤＭＧ、ＭＫＨ－ＳＵＣ、ＰＫ、ＰＫＨ－ＳＵＣをそれぞれ１，３，１０μＭ添加し、２４時間培養した。培養後に細胞中のＣＣＬ５ ｍＲＮＡ発現及び上清中のＣＣＬ５タンパク質発現を評価した。
結果を図１２に示す。
同図より明らかなように、各ＶＫＨ誘導体は、おおよそ濃度依存的にＣＣＬ５タンパク質発現を抑制した。
［恒常性CCL5の発現抑制効果］
非炎症時の恒常性CCL5に関して、非免疫組織における恒常性CCL5の発現を低下するとT細胞とナチュラルキラー細胞(NK細胞)が活性化状態を獲得し、がんの転移や増殖を抑制することが明らかにされ、非免疫組織での抗腫瘍免疫細胞の機能特性の調整におけるCCL5の新たな役割が明らかにされた。すなわち、恒常性CCL5の発現抑制は、効果的ながん免疫療法を提供することになり、恒常性CCL5発現抑制剤が望まれている。[非特許論文１]
非炎症時の恒常性CCL5に関して、非免疫組織における恒常性CCL5の発現を低下するとT細胞とナチュラルキラー細胞(NK細胞)が活性化状態を獲得し、がんの転移や増殖を抑制することが明らかにされ、非免疫組織での抗腫瘍免疫細胞の機能特性の調整におけるCCL5の新たな役割が明らかにされた。すなわち、恒常性CCL5の発現抑制は、効果的ながん免疫療法を提供することになり、恒常性CCL5発現抑制剤が望まれている。[非特許論文１]
そこで、図１１及び１２により、恒常性CCL5発現が有意に低下し、VKH送達剤には恒常性CCL5の低下作用を有することを明らかとした。また、VKHの細胞内送達によって細胞内VK依存性Glaタンパク質レベルを高くすることでCCL5が低下したことが明らかである。VK依存性Glaタンパク質の細胞内送達によりCCL5発現の抑制が可能であることが示された。
以上の結果、VKH送達剤は非免疫細胞における恒常性CCL5の発現抑制を可能にできることから、非免疫組織におけるNK細胞の活性化をもたらすことで、新たながん免疫療法として機能できることが示された。
また、ＥＧＦＲ阻害剤を投与した際にも、ＥＧＦＲ阻害剤の抗癌作用には何ら影響を及ぼさずに副作用を軽減し、ビタミンＫ誘導体の安全性も極めて高い。
また、ＥＧＦＲ阻害剤を投与した際にも、ＥＧＦＲ阻害剤の抗癌作用には何ら影響を及ぼさずに副作用を軽減し、ビタミンＫ誘導体の安全性も極めて高い。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
実施例１～３４
下記の製造方法Ａ～Ｉに示す方法により表１～５に示すビタミンＫヒドロキノン誘導体を製造した。また、得られた物質の質量スペクトル（イオン化方法；ＦＤ法およびFAB法）、1H-NMR スペクトルを表６～８に示す。
実施例１～３４
下記の製造方法Ａ～Ｉに示す方法により表１～５に示すビタミンＫヒドロキノン誘導体を製造した。また、得られた物質の質量スペクトル（イオン化方法；ＦＤ法およびFAB法）、1H-NMR スペクトルを表６～８に示す。
製造方法Ａ
アミノ酸0.1 molを蒸留水－ジオキサン（１：１、v／v） 100mlに溶解し、トリエチルアミン30 mlを加え、ジ－tert－ブチルジカルボネートを徐々に加え30分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（0.5M）50 mlを加え酢酸エチル100 mlで洗う。酢酸エチル層を50 mlの炭酸水素ナトリウム液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液(0.5M)を加えて酸性（pH３）とし、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエーテルを加えるか、または冷却にて結晶化させて、N－t－BOC－アミノ酸を得る。ビタミンＫ6.75 mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60 mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出し、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。
アミノ酸0.1 molを蒸留水－ジオキサン（１：１、v／v） 100mlに溶解し、トリエチルアミン30 mlを加え、ジ－tert－ブチルジカルボネートを徐々に加え30分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（0.5M）50 mlを加え酢酸エチル100 mlで洗う。酢酸エチル層を50 mlの炭酸水素ナトリウム液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液(0.5M)を加えて酸性（pH３）とし、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエーテルを加えるか、または冷却にて結晶化させて、N－t－BOC－アミノ酸を得る。ビタミンＫ6.75 mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60 mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出し、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。
ビタミンＫヒドロキノン、 N－t－BOC－アミノ酸13.55 mmol 、DCC 13.55 mmolを無水ピリジン50 mlに加え室温で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶画分を抽出する(100ml×２回)、抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒； ｎ－ヘキサン－イソプロピルエーテル）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N－t－BOC－アミノ酸を得る。ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N－t－BOC－アミノ酸を少量のアセトンに溶解し、塩酸－ジオキサン(2.5～4.0N) をエステル量の約20倍モル量の塩酸量に相当する量加え１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトン－メタノール系で再結晶してビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
製造方法Ｂ
ビタミンＫ 6.75 mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノン、塩酸N,N－ジアルキルアミノ酸13.55 mmolまたは塩酸N,N,N－トリアルキルアミノ酸13.55 mmol、DCC 13.55 mmol を無水ピリジン50mlに加え室温で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を、蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを７～８にした後に酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルまたはビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N,N－トリアルキルアミノ酸エステルを得る。
ビタミンＫ 6.75 mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノン、塩酸N,N－ジアルキルアミノ酸13.55 mmolまたは塩酸N,N,N－トリアルキルアミノ酸13.55 mmol、DCC 13.55 mmol を無水ピリジン50mlに加え室温で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を、蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを７～８にした後に酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルまたはビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N,N－トリアルキルアミノ酸エステルを得る。
製造方法Ｃ
ビタミンＫ 6.75 mmolをイソプロピルエーテル40mlに溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム50 mmolを蒸留水50mlに溶解して加え、イソプロピルエーテルが褐色を呈し、さらに無色になるまで室温で撹拌する。イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣にｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノンに塩酸N,N－ジアルキルアミノ酸6.75 mmol、DCC 6.75 mmolを加え無水ピリジン50ml中で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を、蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを７～８にした後酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル、３：２）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルおよびビタミンＫヒドロキノン－4－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルを得る。
ビタミンＫ 6.75 mmolをイソプロピルエーテル40mlに溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム50 mmolを蒸留水50mlに溶解して加え、イソプロピルエーテルが褐色を呈し、さらに無色になるまで室温で撹拌する。イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣にｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノンに塩酸N,N－ジアルキルアミノ酸6.75 mmol、DCC 6.75 mmolを加え無水ピリジン50ml中で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を、蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを７～８にした後酢酸エチルで抽出する(100 ml×３回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル、３：２）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルおよびビタミンＫヒドロキノン－4－N,N－ジアルキルアミノ酸エステルを得る。
製造方法Ｄ
ビタミンＫ 6.75mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノンを無水ベンゼン－無水ピリジン（１：１、 v／v）30 mlに溶解し、塩酸ピリジンカルボン酸クロリドを加え室温で３時間撹拌する。不溶物を濾過で取り除き、濾液を減圧下濃縮する。残渣を蒸留水100 mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加え(pH７～８)、酢酸エチルに可溶分画を抽出する(100ml×３回) 、抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル、９：１）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸エステルを得る。
ビタミンＫ 6.75mmolをイソプロピルエーテル40 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム47 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に ｎ－ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させてビタミンＫヒドロキノンを得る。ビタミンＫヒドロキノンを無水ベンゼン－無水ピリジン（１：１、 v／v）30 mlに溶解し、塩酸ピリジンカルボン酸クロリドを加え室温で３時間撹拌する。不溶物を濾過で取り除き、濾液を減圧下濃縮する。残渣を蒸留水100 mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加え(pH７～８)、酢酸エチルに可溶分画を抽出する(100ml×３回) 、抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒；イソプロピルエーテル－酢酸エチル、９：１）で分離精製し、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸エステルを得る。
製造方法Ｅ
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステル又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸２mmolをアセトン20mlに溶解し、塩酸－ジオキサン(2.5～4.0 N)を塩酸量がエステルの10倍モル量に相当する量加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトン－メタノールで再結晶してビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸の塩酸塩を得る。
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステル又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸２mmolをアセトン20mlに溶解し、塩酸－ジオキサン(2.5～4.0 N)を塩酸量がエステルの10倍モル量に相当する量加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトン－メタノールで再結晶してビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸の塩酸塩を得る。
製造方法Ｆ
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸２mmolをジクロロメタン20mlに溶解し、アルキルスルホン酸２mmolを加え撹拌する。析出する結晶を濾取してビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステル又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸エステルのアルキルスルホン酸塩を得る。
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸２mmolをジクロロメタン20mlに溶解し、アルキルスルホン酸２mmolを加え撹拌する。析出する結晶を濾取してビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－N,N－ジアルキルアミノ酸エステル又はビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ピリジンカルボン酸エステルのアルキルスルホン酸塩を得る。
製造方法Ｇ
ビタミンＫ 4.55 mmolをイソプロピルエーテル40mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム31.5 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと精製水100mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣にジメチルアミノピリジン8.97 mmol、ジカルボン酸無水物18.0 mmolを加え、イソプロピルエーテル-ジオキサン（6:4、v/v）100mlに溶解して、室温で３時間撹拌後、50～60℃に加熱しながら２時間反応させ、さらに室温で放冷しながら１０時間反応させる。反応液に精製水100mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し、遠心して得た沈殿物に酢酸エチル100mlと精製水100mlを加え酢酸エチル可溶画分を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し不溶物を酢酸エチルで再結晶して、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを得る。
ビタミンＫ 4.55 mmolをイソプロピルエーテル40mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム31.5 mmolをメタノール15 mlに溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと精製水100mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテル100mlを加えて可溶画分を抽出、イソプロピルエーテル層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣にジメチルアミノピリジン8.97 mmol、ジカルボン酸無水物18.0 mmolを加え、イソプロピルエーテル-ジオキサン（6:4、v/v）100mlに溶解して、室温で３時間撹拌後、50～60℃に加熱しながら２時間反応させ、さらに室温で放冷しながら１０時間反応させる。反応液に精製水100mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し、遠心して得た沈殿物に酢酸エチル100mlと精製水100mlを加え酢酸エチル可溶画分を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルに懸濁し不溶物を酢酸エチルで再結晶して、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを得る。
製造方法Ｈ
ビタミンＫ 6.75 mmol、亜鉛18.4 mmol、無水ジカルボン酸33.0 mmol、無水酢酸ナトリウム 13.8 mmol、酢酸161.5 mmolを100 mlのナスフラスコに入れ、ジムロートを取り付けよく撹拌しながら85℃で3時間加熱。室温冷却し生じた白い固形に酢酸エチル200 mlと精製水100mlを加え酢酸エチル可溶画分を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで再結晶して、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを得る。
ビタミンＫ 6.75 mmol、亜鉛18.4 mmol、無水ジカルボン酸33.0 mmol、無水酢酸ナトリウム 13.8 mmol、酢酸161.5 mmolを100 mlのナスフラスコに入れ、ジムロートを取り付けよく撹拌しながら85℃で3時間加熱。室温冷却し生じた白い固形に酢酸エチル200 mlと精製水100mlを加え酢酸エチル可溶画分を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで再結晶して、ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを得る。
製造方法Ｉ
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル２mmolを２倍molの0.1N水酸化ナトリウム水溶液または２倍molのメグルミン水溶液を加え溶解させ凍結乾燥させる。メタノール－アセトニトリルで再結晶しビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル－ビス-ナトリウム塩またはビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル-ビス-メグルミン塩を得る。
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル２mmolを２倍molの0.1N水酸化ナトリウム水溶液または２倍molのメグルミン水溶液を加え溶解させ凍結乾燥させる。メタノール－アセトニトリルで再結晶しビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル－ビス-ナトリウム塩またはビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステル-ビス-メグルミン塩を得る。
製造方法J
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを１級または２級アルコールに溶解し塩酸酸性下、撹拌する。減圧下溶媒を留去しビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸アルコールエステルを得る。
ビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸ヘミエステルを１級または２級アルコールに溶解し塩酸酸性下、撹拌する。減圧下溶媒を留去しビタミンＫヒドロキノン－1,4－ビス－ジカルボン酸アルコールエステルを得る。
Claims (7)
- メナキノン－４及び／または下記一般式（1）
（式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子、またはグリシン、N－アシルグリシン、N－アルキルグリシン、N,N－ジアルキルグリシン、N,N,N－トリアルキルグリシン、アシル、ジカルボン酸ヘミエステル及びその塩、ジカルボン酸アルコールエステルから選ばれる置換基を意味する。R3は下記一般式（２）
もしくは下記一般式（３）
で示される基を表す。ｎ は１～７の整数を意味する。)で表される活性型ビタミンＫのカルボン酸エステル類またはその塩の少なくとも一種類からなる、ケモカインＣＣＬ５発現抑制剤。 - メナキノン－４及び／または前記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分とする誘導性ＣＣＬ５発現抑制剤。
- メナキノン－４及び／または前記一般式（１）で表される化合物またはその塩を含有する、ＥＧＦＲ阻害剤投与時の副作用抑制剤。
- 請求項３記載の副作用抑制剤において、副作用はケモカインＣＣＬ５過剰発現である副作用抑制剤。
- 請求項４記載の副作用抑制剤において、副作用はヒト皮膚ケラチノサイトおいて生じる皮膚障害であることを特徴とする副作用抑制剤。
- メナキノン－４及び／または前記一般式（１）で表される化合物またはその塩を含有する恒常性ＣＣＬ５発現抑制剤。
- 請求項６記載の抑制剤において、がん転移抑制を行うことを特徴とする恒常性ＣＣＬ５発現抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022037369A JP2023132190A (ja) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022037369A JP2023132190A (ja) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023132190A true JP2023132190A (ja) | 2023-09-22 |
Family
ID=88065605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022037369A Pending JP2023132190A (ja) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023132190A (ja) |
-
2022
- 2022-03-10 JP JP2022037369A patent/JP2023132190A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10123992B2 (en) | CDC7 kinase inhibitors and uses thereof | |
| JP6242350B2 (ja) | Ｐ７５ｎｔｒニューロトロフィン結合タンパク質の治療用途 | |
| JP2022084953A (ja) | 表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用 | |
| EA030068B1 (ru) | Соединения-ингибиторы аутотаксина | |
| US9828412B2 (en) | Short peptide targeting EPS8 binding with EGFR and use thereof | |
| EA023804B1 (ru) | Оксабициклогептаны, их получение и применение | |
| US10772876B2 (en) | Enhancers of Notch signaling and the use thereof in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of Notch | |
| JP2008509209A (ja) | αケトグルタレート類および治療薬としてのその使用 | |
| JP2003511477A (ja) | 腫瘍の処置における使用のためのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体 | |
| EP2019091A1 (en) | Novel polyhydroxylated compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors | |
| KR102381684B1 (ko) | 피부암 치료 | |
| JP2004513176A (ja) | サイトゾルのホスホリパーゼのモジュレーターとしてのグリセロホスホイノシトール誘導体 | |
| JP2023132190A (ja) | ケモカインｃｃｌ５発現抑制剤 | |
| US11155552B2 (en) | Rutaecarpine analogs and applications thereof | |
| US10487054B2 (en) | Therapeutic compounds | |
| CA3191119A1 (en) | Antitumoral ascorbic acid esters | |
| JP2018508474A5 (ja) | ||
| TWI542569B (zh) | ３，５－二羥基戊酸的類似物用於成骨作用 | |
| US10058618B2 (en) | PAK1-blocking 1,2,3-triazolyl esters | |
| US20060173069A1 (en) | Therapeutic agent for hyperpotassemia and bone disease | |
| CN114605279B (zh) | 一种对羟基苯乙胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2019056375A1 (zh) | 酸敏感的吉非替尼轴向取代酞菁硅配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| WO2020226520A1 (en) | A new terpenoid derivative and its use in chemoprevention and supporting cancer chemotherapy | |
| JP5670858B2 (ja) | サイトゾルのホスホリパーゼのモジュレーターとしてのグリセロホスホイノシトール誘導体 | |
| WO2023187561A1 (en) | 2-[(2-oxo-4-phenyl-2h-chromen-7-yl)oxy] propanamido derivatives |