JPH07506496A - 整流透析装置，バイオリアクター及び膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 整流透析装置、バイオリアクター及び膜発明の分野 本発明は、血液透析装置及びバイオリアクターのような液体濾過装置、並びにそ のような装置のために使用される膜に関する。より具体的には、本発明は、その ような透析その他の濾過操作を実施するための、整流濾過特性の、二重皮の膜を 有する改良された透析装置に関する。この出願は、１９９２年１月１０日に提出 の出願番号０７／８１８．８５１の我々の同時継続出願の一部継続出願である。

発明の背景 透析膜及び装置は、人工腎臓その他のタイプの濾過装置において使用されるとき 、重要な生命維持機能を果たす。高流速透析器のよく認識されている問題点の一 つは、透析液から血液への、望ましくない分子の逆濾過である。無菌の、パイロ −ジエン不含の透析液を使用することの高いコストのために、β２−ミクログロ ブリンのような比較的大きな溶質を除去することができる一方、近似のサイズの 分子が透析液から血液へと通過するのを阻止する透析膜を利用できれば非常に望 ましいであろう。しかしながら、血液から透析液への溶質の高速の拡散を提供す る膜はまた、透析液から血液へ戻る溶質の高速の逆拡散という問題をも伴ってい る。同様に、高速の対流を提供する現行の膜はまた、高速の逆濾過という問題を も伴っている。従って、血液からの尿毒症の毒素の十分な除去を提供する一方、 血液への望ましくない物質の逆輸送を阻止する透析膜への需要が存在している。

同様に、他の液体濾過方法も、そのような整流特性を有する膜の利用可能性から 利益を得る。

伝統的な合成化学技術によっては経済的に製造することができない生産物を生産 するために使用される、生きた細胞へ栄養を供給すると同時にそれから生産物及 び老廃副産物を運び出すための手段を整流膜が提供するものである、バイオリア クターのような装置の需要もまた存在する。

発明の簡単な要約 本発明の重要な目的の一つは、透析装置のような濾過装置のための新しい改良さ れた膜を提供することである。本発明の更なる一面は、整流特性を有する（すな わち一方向において他方向より大きな篩係数を有する）膜を含んだ改良された濾 過装置並びにそのような装置を使用する改良された濾過方法を提供することであ る。

本発明の更なる重要な一面は、ポアサイズ及び構造、並びにその結果としての篩 係数が、膜の両面間で異なっているものである、中空繊維のような二重皮の膜を 提供することを伴う。該好ましい具体例においては、該層は、繊維の内側の壁又 は皮の篩係数（すなわち特定のサイズの分子に対する透過性）が、外側の壁のそ れより大きいものである、中空繊維の形状をしている。そのような繊維は、繊維 の内部を流れる（血液等の）液体から、繊維を取り囲む濾液又は透析液へと、大 きな溶質を除去することができるような透析装置を提供するために、既知の手順 に従って、透析装置内へ組み込まれることができる。より緻密なすなわちより透 過性の低い皮が繊維の外側に備えられていることから、繊維の外側から内側への 逆輸送が大きく減少されることが見いだされた。

本発明の他の重要な目的の一つは、逆濾過を減少させる、一方通行の又は整流膜 として透析において有用である二重皮の膜を提供することである。好ましい膜は 、二重皮のポリマー性の材料であり、好ましくは中空繊維の形態である。該層は 、その両面に、異なった溶質透過性又は篩係数特性を備えたポリマーの皮を有す る。そのような膜は、溶媒に溶解したポリマーを、該溶媒と混和性である該ポリ マーにとっての非溶媒に少なくとも−の表面を接触させながら、押し出すことに よって形成することができる。他方の表面もまた、非溶媒と接触させるが、しか し、第１の非溶媒とは異なるか、又は溶解した押し出されたポリマー上に形成さ れる皮のポアサイズ及び構造を変化させる可溶性の添加物を含有する非溶媒であ る。

本発明の他の一面においては、本発明によって提供される膜を使用することによ って、整流特性を有する改良された透析装置が形成される。本発明の好ましい透 析装置は、壁内に微孔性構造を有する中空ポリマー繊維膜から形成され、その微 孔性構造は内部表面及び外部表面と一体に形成された目に見えない孔を含んだポ リマーの皮を有する。外側の皮は内側の皮のそれとは異なった篩係数を有する。

本発明の整流透析装置は、望まない材料を血液等の体液から除去するための手段 であって、血液から透析液への溶質の高速の濾過が提供される一方、透析液から 血液へは、望まない溶質の逆濾過の実質的に一層低い速度が維持されるものであ る手段を提供する。

図面 本発明は更に、以下の詳細な説明において及び添付の図面を参照して更に説明さ れよう。ここに： 図１は、中空繊維の形に本発明の膜を形成するための方法を図解する概要図であ り、 図２は、本発明の実施に際して使用される環状の押し出しダイの断面図であり、 図３は、本発明の濾過装置の、一部を断面で示した側両立面図であり、 図４は、本発明の濾過装置の使用に際して起こる濾過のメカニズムを（仮説的に ）図解する、大きく拡大した縮尺の略図であり、図５及び６は、電子釦微鏡でと られた、異なる拡大の本発明の中空繊維膜の断面図であり、そして 図７は、本発明によるバイオリアクター装置の側両立面図である図８〜１４は、 ここに記述した特定の実施例の試験から得られた結果のグラフ表示である。

詳細な記述 更に具体的に図面に言及すると、図１は、中空繊維紡糸システム６０を概念的に 示す。有機溶媒中のポリマーの溶液６２は、容器６４内に収容されており、そこ から流量調節ポンプ６６によって環状の押し出しダイ６８へとポンプ移送される 。同様に、ポリマーにとって非溶媒である凝固剤溶液７２は、第２の容器７０内 に収容されており、別のポンプ７４によってダイ６８へと移送される。

溶液がダイを出るときに相互に接触して形成される境界面６３における非溶媒７ ２とポリマー溶液６２との相互作用が、内側膜の最終的な構造及び性質を決定す る。

形成された押し出し成形物は、次いて、エアギャップ７６を通って落ち、第２の 非溶媒凝固剤溶液８０を収容した浴７８に入る。押し出し成形物と第２の溶液８ ０との相互作用が、外側膜の構造及び性質を決定する。繊維は、中空繊維から溶 媒を完全に抽出するために、ドライバーローラー８２によって浴７８を通して及 び必要に応じて１又はより多くの追加の浴８１１を通して引かれる。抽出された 繊維は、最後に、多区分ワイングー８６上に巻き取られ、そして乾燥させられる 。乾燥された繊維８８は、長さを切り揃えられてハウジング９０内に入れられる 。繊維８８は、熱硬化性樹脂９２によって、ハウジング内にシールされる。該ア センブリーには、末端キャップ９４及び９６が嵌められる。濾液のための入口９ ７及び出口９８もハウジングに備えられる。

図５及び６は、内部の微孔性構造８３、内側の皮８５、及び該内側の皮８５とは 異なった多孔度を有する外側の皮８７を示す拡大した断面図で、本発明の典型的 な繊維８８を図解する。本発明の膜は、好ましくは、約２００μｍの内径を有し 、一般的には内径約１００乃至１０００μｍの範囲に及ぶ。

全体としての篩係数とは、溶質のうち濾過されつつある液体と共に膜を通って流 入してくるものの割合である。それは、膜の下流側の溶質の濃度を膜の上流側の その濃度で除すことによって計算される。

単−皮の膜については、全体としての篩係数は、核皮の篩係数に等しく、それは 溶質のうち、その皮を通過するものの割合である。

該皮自体の篩係数は、ボアと溶質分子との相対的サイズにのみ依存する。皮が緻 密である程（すなわちボアが小さい程）、与えられた分子のうちそれを通過する 割合は小さい。

しかしながら、二重皮の膜については、第２の皮に到達する溶質の濃度は、第１ の皮の特性並びに流れ条件に依存しており、従って全体としての篩係数は、流れ 及び膜特性の双方よりなる特性である。−の方向の篩係数が他の方向の篩係数と 異なるものである整流膜への鍵は、一方向の流れが膜の２つの皮の内部に溶質を 蓄積させることである。

図４は、外側の皮Ｉ２が内側の皮ｉｌｌよりも緻密であり、負荷された圧力勾配 の結果として液体が内側から外側へと通過するものである、二重皮の整流膜８８ の概要である。この場合においては、膜８８の中心領域１６に入る分子のいくら かは、それらが一層緻密な外側の皮１２に到達したとき捕捉される。膜の内部の 濃度は、定常値に達するまで上昇し、繊維の外部の液体２０中に結果として得ら れる濃度は、それとともに上昇する。繊維管腔１８内の濃度は変化しておらず、 従って、全体としての篩係数は、緻密な膜１２のみによって得られるであろうよ りも高いものである定常値に達するまで、時間と共に上昇する。

もしも同じ膜が外側から内側への流れを伴う反対方向からの圧力勾配にさらされ ても、溶質は膜内へ入ることが全（困難であり、従って膜内に蓄積が起こらない 。この場合には、膜内の濃度と膜の下流側の濃度は双方ともに低く、全体での篩 係数は他の方向において得られたものよりも小さい。

中空繊維を形成するためには、本発明の方法において種々のポリマーを使用する ことができる。それらのポリマーは、少なくとも−の有機溶媒に可溶性であり、 且つ、該溶媒と混和性である別の−の溶媒に不溶性でなければならない。適した ポリマーの例としては、ポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリアクリロニト リル、ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリプロピレン、及びポリエーテル スルホンがある。そのようなポリマーのための溶媒の説明的な例としては、Ｎ− メチル−２−ピロリドン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチ ルアセタミド及びγ−ブチロラクトンが含まれる。皮の形成のための凝固剤又は ゲル化剤として使用することのできる好ましい非溶媒は、水である。他の好まし い液体としては、メタノール、水中の９５又は９９．５体積％のエタノールのよ うなエタノール−水混液、又はイソプロピルアルコールが含まれる。多孔度を異 にする皮を形成するために、種々の材料を該非溶媒に加えることができる。例と しては、ポリビニルアルコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリ コール、過塩素酸塩、及びポリビニルピロリドンが含まれる。

本発明の重要な利点の一つは、液体から濾去されるべき分子に対し、濾過流れの 方向に依存して異なる篩係数を有する繊維を提供する能力である。更なる一利点 は、狭く規定された分子量範囲を有する分子を液体から濾去するための、異なっ た篩係数を有する繊維を提供する能力である。例えば、５０００乃至１００００ の範囲の分子を膜の一方側からと他の側からとて異なって濾過する能力を有する 繊維を提供することができる。多孔度の適当な修正によって、篩係数の差は、＋ ００００乃至＋ｏｏｏｏｏの範囲又は更に２０００００の範囲の分子量を有する 分子のために最適化することもてきる。最適化は、凝固剤溶液の組成及び加えら れる添加物の量及びタイプを調整することにより、並びに、流速、ライン速度及 びギャップ距離のような紡糸条件を変化させることによって達成できる。

実施例 以下の実施例は、本発明に従って膜を製造し及び使用するだめの好ましい方法を 説明する。別に示さない限り、全てのｒ部」は重量で与えられている。

実施例１ 表Ｉに示した処方及び工程条件に従い、図１及び２に記述した紡糸システム及び 方法を用いて中空繊維を製造した。

試験操作 試験モジュールは、約２２ｃｍの長さ及び約０．６ｃｍの内径を有する、小型透 析装置ケース中に１００本の繊維を植え込むことによって組み立てられた。ポリ ウレタン埋め込み用樹脂は、各ヘッダーから約１ｃｍ延び、約２０ｃｍの活性長 さを残していた。透析液ボートは、各末端において該埋め込み用樹脂から約１ｃ ｍの位置に配置した次の組成を有する標準の透析液を、血液透析機調合システム を使用して濃縮物から調製した。

ナトリウム　１００ｍＥｑ／Ｌ カリウム　２．６ｍＥｑ／Ｌ カルシウム　２．５ｍＥｑ／Ｌ マグネシウム　１．５ｍＥｑ／Ｌ 塩素イオン　＋ｏ４ｍＥｑ／Ｌ 酢酸イオン　３６．６ｍ　Ｅ　ｑ　／　Ｌブドウ糖　２５００ｍ　Ｅ　Ｑ　／　 Ｌミオグロビン溶液は、透析液ＩＬ当たり３３０　ｍ　ｇのミオグロビンを添加 することにより調製した。ミオグロビン（分子量＝＋７０００）は、分光光度計 法により測定できることから、β−２ミクログロブリン（分子量＝１２０００） のような中程度の分子のためのマーカーとして使用される。

管腔及び濾液コンパートメントは、シリンジを用いてアルコール（イソプロパツ ール又はエタノール）でプライミングした。試験モジュールを、次いで、濾液ボ ートを閉じた状態で管腔を通して２５０ｍＬを、次いで一方の濾液ボートを開い た状態で更に２００ｍＬをポンプ移送して、過剰の透析液で濯いだ。入口流速を 測定するために、透析液ボートを閉じ、注入ポンプを所望の速度（１０，５ｍＬ ／分）に設定し、流出は時間を定めた回収によって測定した。

篩係数の測定のためには、繊維をテーブルの上面に対し垂直にした状態で試験モ ジュールを垂直配置に固定した。注入ポンプを入口貯蔵器に連結し、該注入ポン プからのチューブを底部ヘッダーに連結した。廃液のチューブは、上部ヘッダー に連結した。透析液ボートを閉じ、ポンプを始動させ、そして試験溶液が装置に 到達した時を時間ゼロとした。

時間ゼロにおいて、両方の透析液ストップコックを開くことによって透析液側の ブライミング溶液の液抜きを行った。次いで下側透析液ボートを閉じ、濾液コン パートメントが満たされると直ちに時間ゼロの濾液サンプルを上側ボートから採 取した。同時に、出口管腔サンプルを別のビーカーに回収した。入口管腔サンプ ルは、入口貯蔵器から直接に採取した。その後の濾液サンプルは、サンプル間に おける濾液の損失なしに、３分間隔で回収した。全てのサンプルについて、Ｇｌ ｌｆｏｒｄ分光光度計を用いてミオグロビン含量を測定した。篩係数Ｓは、次の 方程式を用いて計算した。

サンプリングは、計算された篩係数が、３つの連続するサンプルについて一定と なるまで続けた。

繊維をテストモジュール内に組み込み、上述の手順に従って篩係数を測定した。

この実施例において、ミオグロビンについて得られた繊維の篩係数は、濾液流が 半径方向外方に向けられたときには０゜３５であり、濾液流が内方であるときは ０．８０であることが見出された表１ ポリマー　１１９１９１１１１０．ポリスルホン溶媒　、、、、、、、、、、、 、、Ｎ−メチルピロリドン紡糸溶液濃度　、、、、、、、、　１５ｇ７１００ｇ コア液組成　、　００．、　、　、　、　、　、＋５／８５２−プロパツール／ 水析出浴組成　、、、、、、、１１．２／９８　２−プロパツール／水洗浴組成 　１１９０．９．１１０．水 ギヤツプ距離　、、、、、、、、、１ｃｍライン速度　、、　、　、、　、　、 　、　、　、１８ｍ／分紡糸溶液流速　、、、、、、、、、１．８ｍＬ／分コア 液ピン直径、、１．、、、．０．００９インチダイ環状間隙　、　、　、　、　 、　、　、　、　、　０．００３５インチ実施例２ コア液組成が１０／９０２−プロパツール／水であり析出浴組成が５７９５２− プロパツール／水であることを除いて、実施例１と同様にして中空繊維を製造し た。図５及び６は、得られた繊維の、それぞれ２０００倍及び８００倍拡大で取 った断面の走査型電子顕微鏡写真であり、各境界から延びて中央の壁で出合って いる指標の構造を示している。ミオグロビンについての篩係数は、外方濾液につ いてはＯ，＃５、そして内方流れについては０．９０であることが見出された。

実施例３ コア液組成が７０％イソプロピルアルコール及び３０％水であることを除いて、 実施例１と同様にして中空繊維を製造した。紡糸溶液濃度は、１０％のアセトン を含むＮ−メチルピロリドン中のポリスルホン２０重量％であった。析出浴は水 であった。篩係数は、次の手順を用いて、デキストランについて測定した。

ｌ）　デキストラン篩係数 次の組成のデキストラン溶液を、リン酸緩衝食塩水（０，９％）中に調製した。

デキストランＦ　Ｐ　１　（Ｓｅｒｖａ）　０．２　ｇ／　Ｌデキストラン４　 （Ｓｅｒｖａ）　１．０　ｇ／　ＬデキストランＴ１１０　（Ｐｈａｒｍａｃｉ ａ）　１．０　ｇ　／　ｌ。

デキストラン７’　１０　（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）　０．３　ｇ　／　Ｌシェル 側から濾液を収集しつつ、デキストラン溶液を該管腔に貫流させた。デキストラ ン溶液はまた、管腔から濾液を収集しつつ、シェル側にも貫流させた。試験の順 序は変化させた。溶液の流速は５ｍＬ／分であり、膜横断圧は１５０乃至２００ 　ｍ　ｍ　Ｈｇであった。入口サンプルは、デキストラン溶液貯蔵器から直接に 採取した。濾液サンプルは、５分間隔で採取した。濾液濃度値は、１５分後に安 定化した。４０又は６０分における濾液の濃度値を、篩係数を計算するために使 用した。溶液全体の濃度はその入口値に等しく且つ透析装置の全長にわたって一 定であると仮定した。サンプルは、屈折率検出器を用いて高速液体クロマトグラ フィー（ＨＰＬＣ）によって分析し結果は図８に示されている。

アルコールデヒドロゲナーゼ（ＭＷ約１５００００）及びβ−アミラーゼ（ＭＷ 約２０００００）についての篩係数は、上記の手順により測定し、サンプルは商 業的に入手可能なアッセイキット（Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣＯｏ）によ り分析した。アルコールデヒドロゲナーゼについての篩係数は、外向き流につい ては０．０５であり、内向き流については０．７６であった。β−アミラーゼに ついての篩係数は、外向き流については０．０１であり、内向き流については０ ．１７であった。

実施例４ コア液組成が５０％イソプロピルアルコール＋５０％水であることを除き、実施 例Ｉにおけると同様にして、中空ｍ維を製造した。紡糸溶液は、２０重量％のポ リスルホン及び、１０％アセトン含有Ｎ−メチルピロリドンを含有した。析出浴 は水であった。デキストランについての篩係数を、管腔からシェル、及びシェル から管腔について測定した。結果は図９に示されている。

実施例５ コア液組成がイソプロピルアルコールであることを除き、実施例１におけると同 様にして、中空繊維を製造した。紡糸溶液は、Ｎ−メチルピロリドン中１５重量 ％濃度のポリスルホン＋１５重量％のポリビニルピロリドンであった。コア液組 成はイソプロピルアルコールであり、析出浴は水であった。デキストランについ ての篩係数を、実施例３におけると同様にして測定した。結、果は図１０に示さ れている。

実施例６ ５０００キロダルトン（ｋＤ）の公称分子量（ＭＷ）カットオフを有する外側皮 と、より大きな、しかし未知のＭＷカットオフを有する内側繊維表面上の皮を有 する、ポリスルホン中空繊維膜を製造した。これらの繊維について、種々の分子 量のデキストランの篩係数は、濾液流が外向きであるときに比して、濾液流が内 向きであるとき一層大きいことが見出された。

タンパク質篩係数 次のタンパク質をリン酸緩衝食塩水（０，９％）に溶解した。

溶液ｌ 牛血清アルブミン　２．０ｇ／ｌ。

溶液２ 卵白アルブミン（鶏卵アルブミン）　１−Ｏｇ／Ｌ溶液３ ミオグロビン　０．０８ｇ／Ｌ 溶液４ チトクロームＣＯ，１２ｇ／Ｌ シェル側から濾液を収集しながら、タンパク質溶液を、管腔に貫流させた。管腔 から濾液を収集しながら、タンパク質溶液をシェル側からも貫流させた。試験の 順序は変化させた。入口溶液は、タンパク質溶液貯蔵器から直接に採取した。濾 液サンプルは、５分間隔て採取した。濾液濃度は、１５分後に安定化した。１１ Ｏ又は６０分における濾液濃度を、篩係数を計算するために用いた。溶液全体の 濃度は、その入口の値に等しく且つ透析装置の全長に渡って一定であると仮定し た。サンプルは、分光光度計を用いて、特徴的波長における吸収について分析し た。牛血清アルブミン及び卵白アルブミンは、２８０ｎｍにて分析した。ミオグ ロビン及びチトクロームＣは、１１１０ｎｍにて分析した。上記手順に従って試 験したデキストラン及びタンパク質双方の篩係数の結果は、図１１に示されてい る。

実施例７ 次の材料を用いて、実施例１の手順に従って、中空繊維を製造した。

ポリマー：　ポリエーテルイミド 溶媒　：　Ｎ−メチルピロリドン 紡糸溶液濃度　２０重量％ コア液組成：　水 析出浴・　水 試験したときのデキストランについての篩係数データは図１２に示されている通 りである。

実施例８ 次の材料を用いて、実施例１の手順に従って、中空繊維を製造した。

ポリマー：　ポリエーテルイミド 溶媒二　Ｎ−メチルピロリドン 紡糸溶液濃度＝２５重量％ コア液組成：　５０１５０の水／Ｎ−メチルピロリドン析出浴：　水 デキストランについての篩係数が、図１３に示されている。

実施例９ 整流膜の挙動に関する現在の理論によれば、溶質の内部濃度分極が、上記の実施 例における非対称の篩係数特性の理由である。膜の２枚の皮の間への溶質の蓄積 は、起こるのに有限量の時間を要するであろう。その結果、一方向への篩係数は 、平衡に達するまで時間と共に増大するであろう。大半の通常の膜については、 篩係数は一般に早期の測定値において最も大きく、保持された溶質によって孔が 詰まることから、時間と共に低下する。

図１ｉｔには、シェルから管腔への方向の篩係数が、実施例３の膜について時間 の係数として示されている。この実験のために、濾過の最初の１０分間は、１分 間隔で濾液を収集した。篩係数は、特に５００００乃至＋　０００００の範囲に おいては、時間と共に有意に上昇した。

バイオリアクターが図７に示されており、それは図３に示された透析装置に幾分 類似の装置よりなる。この場合は、しかしながら、繊維を取り囲みそしてハウジ ング９０の内部及び熱硬化性樹脂９２に囲い込まれている空間は、生きた細胞の 増殖のための反応容器を形成する。ボート９７及び９８は、省略するか又は示し たように弁９９及び１００によって閉じることができる。そのサイズに依存して 、生産物は、膜８８を通過して戻りそして廃液の流れから精製され、又は反応容 器を構成するシェル空間中に集まって、そこからそれは半連続的又はバッチベー スで取り出される。

膜を横切る栄養素、老廃物及び所望の生物学的生産物の輸送は、拡散及び／又は 対流によるものである。中空繊維内において起こる軸方向の圧力降下は、装置の 入口におけるチューブ側からシェル側への対流及び装置の出口におけるシェル側 からチューブ側への対流を伴う、スターリングの流れもたらす。

あるタイプの細胞は、１０％牛脂仔血清を含有する高価な生育培地を要求する。

整流膜の使用は、血清成分が細胞に向かって膜を通過し次いでシェル空間内に濃 縮されることを許容し、それによって要求される培地の液量を減らす。これはま た、精製流の液量が一層小さいため、膜を通過する生産物を精製するコストをも 低下させる。

゛　整流膜はまた、生産物を直接に濃縮するためにも使用することができる。も しも所望の生成物が、代謝老廃物並びに栄養素よりも大きい分子より形成されて いるならば、整流膜装置は、中空繊維膜の内部を通過する液流によって栄養素が 細胞に到達すること及び老廃物が洗い去られることを許容しつつ、生産物をシェ ル空間内に濃縮するために使用することができる。

皮を備えた状態で形成することができる。いずれにせよ、重要なことは、膜の各 側の皮が１００００倍の拡大でも見えない孔を含んでいることである。このこと は膜の各側に、当核皮の間において膜の微孔性の内部に溶質の蓄積を引き起こす に十分に緻密な皮の存在を保証する。溶質のそのような蓄積は、該層を通る異な った方向への流れについて異なった篩係数が得られる膜を構成するのに重要であ ると信じられている。

分子量（ｋＤ） デキストラン分子量（ｋＤ） フロントページの続き （７２）発明者　ブラウン、リチャード、アイアメリカ合衆国６００６２イリノ イ、ノースプルツク、ピーチツリーレーン　２３３５（７２）発明者　ポーリー 、ロピン、ジーアメリカ合衆国６００４１イリノイ、インゲルサイド、ワトソン ロード　３５６８９

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．バイオリアクターであって、 膜の壁面間に微孔性構造を有する二重皮の複数の中空ポリマー膜であって、該微 孔性構造がその内部及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有しており 、該微孔性構造が約５０００乃至２０００００の分子量範囲内の溶質を内部の皮 と外部の皮との間に高められた濃度に保持する能力のある孔を含んでおり、該膜 が該分子量範囲内の分子を含んでなる溶質を含有する液体の一方向への通過につ いてそのような液体の反対方向への通過についての全体での篩係数とは異なった 全体での篩係数を有しており、該中空ポリマ−膜が囲いの中に全体として平行な 向きに固定されており、該囲いの両端が該繊維の外部を封じ込めているポリマ− 樹脂によって形成されており、該繊維の両端が該ポリマ−樹脂を貫通して延びて おり、該繊維の外部と該囲いの内部とが生きた細胞の生育のための生物反応容器 を規定しているものである、二重皮の複数の中空ポリマ−膜と、該膜の内部と液 体流れ連通した、液体のための流入手段と、該膜の他端と液体流れ連通した、該 液体の流出のための流出手段と、 液体の導入及び該容器の内部からの除去のための、通常は閉じられた開口と、 を含んでなるバイオリアクター。
2. ２．生物学的生産物を生産する方法であって、バイオリアクタ−容器であって、 膜の壁面間に微孔性構造を有する二重皮の複数の中空ポリマ−膜であって、該微 孔性構造がその内部及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有しており 、該微孔性構造が約５０００乃至２０００００の分子量範囲内の溶質を内部の皮 と外部の皮との間に高められた濃度に保持する能力のある孔を含んでおり、該膜 が該分子量範囲内の分子を含んでなる溶質を含有する液体の一方向への通過につ いてそのような液体の反対方向への通過についての全体での篩係数とは異なった 全体での篩係数を有しており、該中空ポリマ−膜が囲いの中に全体として平行な 向きに固定されており、該囲いの両端が該繊維の外部を封じ込めているポリマ− 樹脂によって形成されており、該繊維の両端が該ポリマ−樹脂を貫通して延びて おり、該繊維の外部と該囲いの内部とが生きた細胞の生育のための生物反応容器 を規定しているものである、二重皮の複数の中空ポリマ−膜と、該膜の内部と液 体流れ連通した、液体のための流入手段と、該膜の他端と液体流れ連通した、該 液体のための流出手段と、液体の導入及び該容器の内部からの除去のための、通 常は閉じられた開口と、 を含んでなるバイオリアクタ−容器内に生きた細胞を閉じ込め、該膜を通した該 細胞への栄養の移転を許容するために、該中空膜に該細胞のための栄養を含有す る液体を貫流させ、該細胞から該膜を通して該液体へと老廃物が移転されるとそ れらを除去し、そして続いて、 生物学的生産物を該容器から除去する ことを含んでなる方法。
3. ３．膜の壁面内に微孔性構造を有する二重皮の中空ポリマ−膜であって、該微孔 性構造がその内部及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有しており、 該表面の各々の皮が１００００倍の拡大でも見えない孔を有しており、該皮の間 の該微孔性構造が約５０００乃至２０００００の分子量範囲内の溶質を内部の皮 及び外部の皮の間に高められた濃度に保持する能力のある孔を含んでおり、該膜 が該分子量範囲内の分子を含んでなる溶質を含有する液体の一方向への通過につ いてそのような液体の反対方向への通過についての全体での篩係数とは異なった 全体での篩係数を有している、二重皮の中空ポリマー膜。
4. ４．中空のポリスルホン繊維を含んでなる、請求項３に記載の膜。
5. ５．そのような溶質の通過に対し該中空膜の該内部表面上の皮が該外部表面上の 皮に比して制限の一層緩いものである、請求項３に記載の膜。
6. ６．そのような溶質の通過に対し該中空膜の該外部表面上の皮が該内部表面上の 皮に比して制限の一層緩いものである、請求項３に記載の膜。
7. ７．ポリエーテルイミド繊維を含んでなる、請求項３に記載の膜。
8. ８．約１００乃至１０００μｍの内径を有する、請求項５に記載の膜。
9. ９．膜の壁面内に微孔性構造を有する二重皮の中空ポリマ−膜であって、該微孔 性構造がその内部及び外部表面と一体に形成されたポリマーの皮を有しており、 該皮の各々が１００００倍の寸法拡大でも見えない孔と、そして約５０００乃至 ２０００００の分子量を有する溶質分子の透過移動を許容することができるがし かし、そのような溶質を含有した液体が該皮のうち粗の方を有する側から該皮の うち緻密な方を有する側へと該膜を通って濾過されるとき、該微孔性構造中にそ のような分子の濃度の増大を引き起こすに十分にそのような移動に対し制限的で ある構造とを有し、該分子量範囲の溶質を含んでなる溶質を含有する液体の一方 向への通過についての全体での篩係数がそのような液体の反対方向への通過につ いてのそれと異なるものである、二重皮の中空ポリマ−膜。
10. １０．該膜がポリスルホンポリマーを含んでなるものである、請求項９に記載の 膜。
11. １１．該皮の一方が約１００００乃至２００００の分子量の分子について該皮の 他方とは異なった篩係数を有するものである、請求項１０に記載の膜。
12. １２．液体の濾過のための装置であって、囲いの中に全体として平行な向きに固 定された二重皮の複数の中空ポリマ−膜であって、該二重皮の中空ポリマ−膜が その壁面間に微孔性構造を有し、該微孔性構造が膜の内部表面及び外部表面と一 体に形成されたポリマーの皮を有し、該皮の各々が１００００倍の拡大で見えな い孔を有し、該膜が約５０００乃至２０００００の分子量を有する溶質を含有す る液体の一方向への通過について該液体の反対方向への通過についての篩係数と は異なった篩係数を有する二重皮の中空ポリマ−膜と、 透析液を該膜の外部表面と接触させて流すことができるよう該囲いの内部と液体 連通した流入通路及び流出通路を含んでなる第２の液体流路と、 （ここに該囲いの両端は該繊維の外部を封じ込めているポリマ−樹脂によって形 成されており、該繊維の両端は該ポリマ−樹脂を貫通して延びている）、 該膜の内部と液体流れ連通した、第１の液体のための流入手段と、 該膜の他端と液体流れ達通した、該第１の液体のための流出手段と、 第２の液体を該膜の外部表面と接触させて流すことができるよう該囲いの内部と 液体連通した流入通路及び流出通路を含んでなる液体流路と、 を含んでなる装置。
13. １３．該分子についての該篩係数が、該繊維の外部から内部への通過についての 方が内部から外部へのそれよりも大きいものである、請求項１２に記載の装置。
14. １４．該分子についての該篩係数が、該繊維の内部から外部への通過についての 方が外部から内部へのそれよりも大きいものである、請求項１２に記載の装置。