KR100304224B1 - 정류투석기,생체반응기및막 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 투석시에 용질 분자의 역여과를 감소시키고 막 생체 반응기에서의 영양분 공급 및 물질 회수를 향상시킨 일방 또는 정류 막으로서 유용한 이중 스킨 막을 제공한다. 이 막으로서는 중공 섬유 형태의 이중 스킨 중합체물이 바람직하다. 이 막은 대향면 상에 용질에 대한 상이한 투과성 및 사분 계수 특성을 갖는 중합체 스킨을 갖는다. 각각의 면 상의 스킨은 10,000배율에서 비가시적인 포어를 가지며, 상기 스킨들 사이의 미다공질 구조는 내부 스킨과 과 외부 스킨 사이에 증가된 농도로 약 5,000 내지 200,000의 분자량 범위의 용질을 보유할 수 있는 포어를 함유한다. 개선된 투석 장치는 정류 특성을 갖는 투석 수단으로서 중공섬유 막 다발을 사용함으로써 제조된다.
Description
[명의 명칭]
정류 투석기, 생체 반응기 및 막
[발명의 분야]
본 발명은 혈액 투석 장치 및 생체 반응기와 같은 유체 여과 장치 및 이와 같은 장치에 사용하기 위한 막에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 정류 여과 특성을 갖는 개선된 투석 장치, 이와 같은 투석 및 기타 여과 과정을 수행하기 위한 2중 스킨막에 관한 것이다. 본 출원은 1992년 1월 10일자로 출원된, 동시 계류 중인 미합중국 특허출원 제07/818,851호의 부분 계속 출원이다.
[발명의 배경]
투석막 장치는 인공 신장 및 다른 종류의 여과 장치에 사용될 때 중요한 생명 유지 기능를 수행한다. 높은 유량(flux)의 투석기에 있어서, 잘 알려져 있는 문제점은 바람직하지 못한 분자가 투석물로 부터 혈액으로 역여과되는 것이다. 발열 물질이 없는 무균 투석물의 사용에 따른 높은 단가로 인하여, β-2 마이크로글로불린과 같은 비교적 큰 용질을 제거할 수 있으면서 유사한 크기의 분자가 투석물로부터 혈액으로 통과하지 못하게 하는 유용한 투석막이 대단히 요망되고 있다. 그러나, 혈액으로부터 투석물로 빠른 확산 속도를 용질에 부요하는 막은 역으로 투석물로부터 혈액으로의 용질의 역혹산 속도도 빠르다는 단점이 있다. 마찬가지로, 빠른 대류 속도를 제공하는 현존하는 막들은 역여과 속도도 빠르다는 결점이 있다. 따라서, 혈액으로부터, 요독증 독소를 적절히 제거하는 한편, 바람직하지 못한 물질이 혈액으로 역이송되는 것을 방지하는 투석막이 요구되고 있다. 마찬가지로, 다른 유체 여과 과정들도 이러한 정류 특성을 갖는 막을 유용성으로 인하여 잇점을 갖는다.
또한, 정류막이 동시에 영양분을 공급하고, 전통적인 합성 화학 기술로는 경제적으로 제조될 수 없는 생성물을 제조하는 데 사용되는 살아 있는 세포로부터의 생성물과 노폐 부산물을 운반하기 위한 수단을 제공하는 생체 반응기와 같은 장치에 대한 요구가 있어 왔다.
[발명의 요지]
본발명의 중요한 목적은 투석 장치와 같은 여과 장치용 신규 개선된 막을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 특징은 정류 특성, 즉 어느 한방으로서의 사분(篩分, sieving) 계수가 나머지 다른 방향으로의 그것보다 더 큰 막을 갖는 개선된 여과 장치, 및 이러한 장치를 이용한 개선된 여과 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더 중요한 특징에는 중공(中空) 섬유와 같은 이중 스킨막을 제공하는 것이 포함되며,여기서, 막의 대향하는 두 표면 간에 포어 크기 및 구조, 및 얻어지는 사분 계수가 상이하다. 바람직한 실시 태양에서, 막은 중공 섬유 형태이고, 여기서 섬유의 내벽 또는 스킨의 사분 계수 또는 특정 크기의 분자에 대한 투과도는 외벽의 그것보다 크다. 이들 섬유들은 공지된 방법으로 투석 장치에 조립되어 섬유의 내부를 흐르는 혈약과 같은 유체로부터 섬유를 둘러싸고 있는 여액 또는 투석액으로 큰 용질을 제거할 수 있는 그러한 투석 장치를 제공할 수 있다. 섬유의 외부에는 더 조밀하거나 투과도가 작은 스킨이 제공되므로, 섬유의 외부로부터 내부로의 역이송은 실질적으로 줄어든다.
본 발명의 또다른 중요한 목적은 역여과를 감소시킨 일방(一方) 또는 정류 막으로서 투석에서 유용한 이중-스킨막을 제공하는 것이다. 바람직한 막은 중합체 재료로 된 이중 스킨의 중공 섬유 형태이다. 이 막은 대향면 상에서 상이한 용질 투과도 또는 사분 계수 특성을 갖는 중합체 스킨들을 갖는다. 이들 막은 용제에 용해된 중합체를 상기 용제와 혼화성인, 중합체에 대한 비용제와 적어도 한 표면을 접촉시키면서 압축시켜서 형성시킬 수 있다. 또한, 나머지 한 표면은 비용제와 접촉하지만 이 비용제는 첫번째 비용제와는 상이한 것이거나 또는 포어 크기 및 용해 압출된 중합체 상에 형성된 스킨의 구조를 변화시키는 가용성 첨가제를 함유하는 것이다.
본 발명의 또다른 특징으로서 정류 특성을 갖는 개선된 투성 장치는 본 발명에 의해서 제공되는 막을 이용하여 제조된다. 본 발명의 바람직한 투석 장치는, 섬유막의 벽 안에 미다공질 구조를 갖는 중공 중합체 섬유막으로부터 제조되며, 이다공질 구조는 내표면 및 외표면이 일체로 형성된 비가시적인 포어를 함유하는 중합체 스킨을 갖는다. 외부 스킨은 내부 스킨과는 상이한 사분 계수를 갖는다. 본 발명의 정류 투석 장치는 혈액과 같은 체액으로부터 불필요한 물질을 제거하기 위한 수단을 제공하며, 여기서 혈액으로부터 투석물로의 용질의 높은 여과 속도가 제공되는 한편, 바람직하지 못한 용질의 투석물로부터 혈액으로의 역여과 속도가 실질적으로 보다 낮게 유지된다.
[도면]
본 발명은 다음의 상세한 설명과 첨부 도면을 참조하여 더 설명될 것이다.
제1도는 본 발명의 막을 중공 섬유 형태로 제조하는 공정을 나타내는 선도이고,
제2도는 본 발명을 수행하는 데 사용되는 환상 압출 다이의 횡단면도이고,
제3도는 본 발명의 여과 장치의 부분적인 횡단면을 나타내는 측면 사시도이고,
제4도는 본 발명의 여과 장치를 사용할 때 발생하는 여과의 메카니즘을 가정하여 예시하는 대형 확대도이고,
제5도 및 제6도는 전자 현미경으로 배율을 달리하여 촬영한 본 발명의 중공 섬유막의 단면도이고,
제7도는 본 발명에 따른 생체 반응기 장치의 측면 사시도이고,
제8도 내지 제14도는 본 명세서에 기재된 특정 실시에의 시험으로부터 얻은 결과의 그래프이다.
도면을 더욱 상세히 참조하면, 제1도는 중공 섬유 방사 시스템(60)을 도시하고 있다. 유기 용제 중의 중합체 용액(62)는 용기(64)에 수용되어 있고, 이로부터 계량 펌프(66)을 이용하여 환상 압출 다이(68)에 펌프질 된다. 마찬가지로, 중합체에 대한 비용제인 응고제 용액(72)는 제2 용기(70)에 수용되어 있고, 다른 펌프(74)에 의해서 다이(68)로 이송된다.
용액들이 다이에서 배출되면서 서로 접촉하여 형성된 계면(63)에서의 비용제(72)와 중합체(62)의 상호 작용이 내막의 최종 구조 및 특성을 결정하였다.
이어서 형성된 압축물은 공기 갭(76)을 통하여 낙하되고 제2 비용제 응고제용액(80)을 수용하고 있는 욕조(78)로 들어간다. 제2 용액(80)과 압출물과의 상호 작용이 외막의 구조 및 특성을 결정한다. 섬유는 드라이버 롤러(82)에 의해서 욕조(78)을 거쳐서, 그리고 필요에 따라서는 1개 이상의 추가 욕조(84)를 거쳐서 당겨져서 중공 섬유로 부터 용제를 완전히 추출한다. 추출된 섬유는 최종적으로 다면 실패(86) 위로 권취되어 건조된다. 건조된 섬유(88)은 길이로 절단되고 하우징(90) 내에 배치된다. 섬유(88)은 하우징 내에서 열경화성 수지(92)를 사용하여 밀봉된다. 어셈블리는 말단 캡(94) 및 (96)으로 막는다. 또한, 여과액 유입구(97) 및 배출구(98)이 하우징 상에 공급된다.
제5도 및 6도는 내부 미다공질 구조(83), 내부 스킨(85) 및 내부 스킨(85)와 상이한 다공도를 갖는 외부 스킨(87)을 나타내는 본 발명의 대표적인 섬유(88)의 확대된 횡단면도이다. 본 발명의 막은 약 200μ의 내경 및 일반적으로 약 100 내지 1000μ의 직경 범위를 갖는 것이 바람직하다.
총 사분 계수는 여과되는 유체와 함께 막을 통과하는 입수 용질의 분율이다. 이것은 막의 하류 쪽에서의 용질의 농도를 막의 상류 쪽에서의 농도로 나뉘어서 산출한다.
단일 스킨막의 경우에, 총 사분 계수는 스킨의 사분 계수와 동일하며, 이는 그 스킨을 통과하는 용질의 분율이다. 스킨 자체의 사분 계수는 포어와 용질 분자의 상대적인 크기에만 의존한다. 스킨이 조밀해질 수록(즉, 포어가 작아질 수록), 주어진 분자가 스킨을 통과하는 분율은 작아진다.
그러나, 이중 스킨막의 경우에는 제2 스킨에 도달하는 용질의 농도가 제1 스킨의 특성뿐 아니라 유동 조건에 의존하므로 총 사분 계수는 유동 및 막 특성 모두의 함수이다. 한 방향으로의 사분 계수가 나머지 한 방향으로의 사분 계수와 상이한 정류 막에 있어서 중요한 점은 한 방향으로의 흐름에 의해서 막의 두 스킨 내에 용질 형성이 초래되는 것이다.
제4도는 외부 스킨(12)가 내부 스킨(14)보다 조밀하고, 부과된 압력 구배의 결과로서 유체가 내부로부터 외부로 통과하는 이중 스킨 정류막(88)의 개략도이다. 이 경우에, 막(88)의 중앙 영역(16)으로 들어가는 분자의 일부는 보다 조밀한 외부스킨(12)에 도달하여 걸리게 된다. 막 내부 농도는 정상 상태 값에 도달할 때까지 증가하고, 그와 함께 섬유 밖의 유체(20) 중에서 형성된 농도가 증가한다. 섬유 루멘(18)에서의 농도는 변하지 않았으며, 따라서, 총 사분 계수는 조밀한 스킨(12)만으로 얻어진 것보다 높은 정상 상태값에 도달할 때까지 시간에 따라 증가한다.
상기의 동일한 막을 외부로부터 내부로의 흐름의 의한 반대 방향으로부터의 압력 구배에 노출시키면, 용질은 막으로 전혀 들어갈 수 없어서, 막 내에는 누적이 없다. 이 경우에 막 내부의 농도 및 막의 하류 쪽 농도 모두가 낮고, 총 사분 계수는 나머지 한 방향으로 얻어진 것보다 작다.
각종 중합체가 중공 섬유를 형성하기 위한 본 발명의 공정에 사용될 수 있다. 중합체는 적어도 하나의 유기 용제에 대하여 가용성이어야 하고 그 용제와 혼화성인 다른 액체에 불용성이어야 한다. 적합한 중합체의 에로서 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리 비닐리덴 디플루오라이드, 폴리프로필렌 및 폴리에테르술폰이 있다. 이와 같은 중합체용 용제의 예로서는 N-메틸-2-피롤리돈, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드 및 γ-브티롤락톤이 있다. 스킨 형성용 응고 또는 겔화제로서 사용될 수 있는 바람직한 비용제는 물이다. 다른 적합한 액체로서는 메탄올, 물 중의 95 또는 99.5 용적% 에탄올과 같은 에탄올-물 혼합물, 또는 이소프로필 알콜이 있다. 다공도가 상이한 스킨을 제조하기 위하여 비용제에 각종 물질을 첨가할 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 테트라-에틸렌-글리콜, 폴리-에틸렌-글리콜, 퍼클로레이트 염 및 폴리비닐 피롤리돈이 있다.
본 발명의 중요한 장점은 액체를 여과해내는 데 있어서 분자에 대하여 여액의 흐름 방향에 따라 상이한 사분 계수를 갖는 섬유를 제공할 수 있는 능력이다. 추가 장점은 좁게 한정된 분자량 범위를 갖는 분자의 액체로부터의 여과에 있어서 상이한 사분 계수를 갖는 섬유를 제공할 수 있는 능력이다. 예를 들면, 막의 한 쪽으로부터 나머지 한쪽으로 5,000 내지 10,000 분자량 번위의 분자를 여과시킬 수 있는 능력을 갖는 섬유를 제공할 수 있다. 다공도를 적절하게 바꾸어서, 사분 미분 계수를 또한, 10,000 내지 100,000 또는 심지어 200,000의 분자량 범위를 갖는 분자에 대하여 최적화될 수 있다. 응고제 용액의 조성 및 첨가된 도펀트의 양과 유형을 조정하는 것 뿐아니라 유속, 선속도 및 갭 거리와 같은 방적 조건을 변화시켜서 최적화 시킬 수 있다.
[실시예]
다음 실시에를 들어 본 발명에 따라 막을 제조하고 사용하는 바람직한 방법에 대하여 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 부는 모두 중량을 기준으로 한 것이다.
[실시예 1]
제1도 및 제2도에 도시한 방적 시스테 및 방법을 이용하여 표 I에 나타낸 조제 및 가공 조건 하에서 중공 섬유를 제조하였다.
[시험 과정]
100개의 섬유를 길이 약 22cm, 내경 약 0.6cm의 미니 투석기 용기에 넣어서 시험 모듈을 조립하였다. 폴리우레탄 포팅(potting)을 활성 길이를 약 20cm 남기고 각각의 헤도로부터 약 1cm 연장시켰다. 투석물 배출구를 포팅 재료로부터 각 말단에서 약 1cm에 위치시켰다.
다음 조성의 표준 투석물을 혈액 투석기 조화 시스템을 사용하여 농축물로 부터 제조하였다.
나트륨 134 mEq/1,
칼륨 2.6 mEq/1,
칼슘 2.5 mEq/1,
마그네슘 1.5 mEq/1,
클로라이드 104 mEq/1,
아세테이트 36.6 mEq/1,
덱스트로오스 2500 mEq/1,
미오글로빈 용액을, 투석물 1 l당 미오글로빈 330 mg을 첨가하여 제조하였다. 미오글로빈(분자량 - 17,000)은 분광측정법으로 측정될 수 있으므로 β-2 미크로글로불린(분자량 = 12,000)과 같은 중간 분자용 마커로서 사용된다.
루멘 및 여액 격실에 주사기를 사용하여 알콜(이소프로판올 또는 에탄올)을 프라이밍 시켰다. 이어서 시험 모듈을 과량의 투석물로 헹구었고 여액 배출구가 닫힌 채로 루멘을 통하여 250 ml를 펌프질하였고 이어서 하나의 여액 배출구를 열었고 추가로 200ml를 펌프질하였다. 유입구의 유속을 측정하기 위하여 투석물 배출구를 닫았고, 주입 펌프를 목적하는 속도(10.5ml/분)로 설정하였고, 배출류를 시간을 정하여 수집하여 측정하였다.
사분 계수 측정에 있어서, 시험 모듈을 섬유가 테이블 정부에 수직으로 위치하도록 집게로 고정시켰다. 주입 펌프를 유입물 저장소에 연결하였고 주입 펌프로 부터의 튜브를 저부 헤더에 연결하였다. 노폐물로의 튜브를 헤더 정부에 연결하였다. 투석물 배출구를 갇았고, 펌프를 작동시켰고, 시험 용액이 그 장치에 도달한 시간을 제로 시간으로 하였다.
제로 시간에서, 투석물 꼭지를 둘다 열어서 투석물 쪽의 프라이밍 용액을 배수시켰다. 이어서, 하부의 투석물 배출구를 닫았고, 여액 격실이 채워지자마자 제로 시간 여액 시료를 상부 배출구로부터 취하였다. 동시에, 배출 루멘 시료를 다른 비이커에 수집하였다. 유입 루멘 시료를 유입물 저장소로부터 직접 취하였다. 다음의 여액 시료를 3분 간격으로 수집하였고 시료 채취 사이에 여액의 손실이 전혀 없게 하였다. 길포드(Gilford) 분광 측정기를 사용하여 시료 모두의 미오글로빈 함량에 대하여 측정하였다. 다음 등식을 이용하여 사분 계수(S)를 계산하였다.
산출된 사분 계수가 3개의 연속 시료에 대하여 일정해질 때까지 시료 채취를 계속 하였다.
섬유를 시험 모듈로 조립하였과 전술한 과정에 따라서 사분 계수를 측정하였다. 본 실시예 섬유의 미오글로빈에 대한 사분 계수는 여액 흐름이 방사상으로 외향하는 경우에 0.35이었고, 여액 흐름이 내향하는 경우에는 0.80이었던 것으로 밝혀졌다.
[표 1]
중합체...........................폴리술폰
용제.............................N-메틸피롤리돈
방사용액 농도....................15g/100g
코어 유체 조성...................15/85 2-프로판올/물
침전조 조성......................2/98 2-프로판올/물
수세 욕조 조성...................물
갭 거리..........................1cm
선 속도..........................18 m/분
방사 용액 유속...................1.8 cc/분
코어 유체 핀 직경................0.0229 cm(0.009 인치)
환상 다이 갭.....................0.00889 cm(0.0035 인치)
[실시예 2]
코어 유체 조성이 10/90 2-프로판올/물이었고, 침전조의 조성이 5/95 2-프로판올/물이었던 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 중공 섬유를 제조하였다. 제5 도 및 6도는 각각의 경계로부터 연장되어 중간 벽에서 만나는 손가락형 구조를 나타내는, 생성 섬유 횡단면을 각각 2000배 확대 및 400배 확대 촬영한 주사 전자 현미경사진이다. 미오글로빈에 대한 사분 계수는 외향 여액에 대하여 0.45이었고, 내향 흐름에 대하여 0.90이었던 것으로 밝혀졌다.
[실시예 3]
코어 유체 조성이 70% 이소프로필 알코올 및 30% 물이었던 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 중공 성유를 제조하였다. 방사 용액의 농도는 10% 아세톤을 함유한 N-메틸피롤리돈 중의 폴리술폰 20 중량%이었다. 침전조는 물이었다. 하기 방법을 이용하여 텍스트란의 사분 계수를 측정하였다.
1) 텍스트란 사분계수
하기 조성의 덱스트란 용액을 인산염 완충 식염수(0.9%)로 제조하였다.
덱스트란 FP1 (Serva) 0.2 g/1,
덱스트란 4 (Serva) 1.0 g/1,
덱스트란 T40 (Serva) 1.0 g/1,
덱스트란 T10 (Serva) 0.3 g/1.
텍스트란 용액을 외피 쪽으로부터 수집된 여액을 사용하여 루멘을 통해 관류시켰다. 또한, 텍스트란 용액을 루멘으로부터 수집된 여액을 사용하여 외피 쪽을 통해 관류시켰다. 시험 순서를 변화시켰다. 용액의 유속은 5ml/분이었고, 막투과 압력은 150 내지 200 mm Hg이었다. 유입 루멘 시료를 덱스트란 용액 저장소로부터 직접 취하였다. 여액 시료를 5분 간격으로 취하였다. 15분 후 여액의 농도 값을 안정화시켰다. 40분 또는 60분에서의 여액의 농도 값을 이용하여 사분 계수를 계산하였다. 벌크 용액의 농도는 그의 유입 값과 동일하였고 투석기의 길이를 통해 일정하였던 것으로 가정하였다. 굴절 지수 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 시료를 분석하였다.
결과를 제8도에 나타낸다.
시판 중인 분석 키트(시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical C.))에 의해 분석한 시료를 사용하여 전술한 방법에 의해 알코올 탈수소 효소(분자량 약 150,000) 및 β-아밀라제(분자량 약 200,000)의 사분 계수를 측정하였다. 알코올 탈수소 효소의 사분 계수는 외향 흐름에서는 0.05이었고, 내향 흐름에서는 0.76이었다. β-아밀라제의 사분 계수는 외향 흐름에서는 0.01이었고, 내향 흐름에서는 0.17이었다.
[실시예 4]
코어 유체 조성이 50% 이소프로필 알코올 및 50% 물이었던 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 중공 섬유를 제조하였다. 방사 용액은 20 중량%의 폴리술폰 및 10% 아세톤을 함유한 N-메틸피롤리돈을 함유하였다. 침전조는 물이었다. 루멘에서 외피 방향 및 외패에서 루멘 방향으로의 텍스트란 사분 계수를 측정하였다. 결과를 제9도에 나타낸다.
[실시예 5]
코아 유체 조성이 이소프로필 알코올이었던 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 중공 섬유를 제조하였다. 방사 용액은 N-메틸피롤리돈 중의 15 중량% 농도의 폴리술폰 및 추가로 15 중량%의 폴리비닐피롤리돈이었다. 코어 유체 조성은 이소프로필 알코올이었고, 침전조는 물이었다. 실시예 3과 동일하게 덱스트란의 사분 계수를 측정하였고, 결과를 제10도에 나타냈다.
[실시예 6]
5,000 킬로달톤(kD)의 공칭 분자량(MW) 차단을 갖는 외부 스킨 및 내부 섬유 표면 상의 보다 대형이나 알려지지 않은 분자량 차단을 갖는 스킨으로 폴리술폰 중공 섬유막을 제조하였다. 이들 섬유에서, 다양한 분자량의 덱스트란의 사분 계수는 여액 흐름이 외향 방향이었던 경우보다 방사상의 내향 방향이었던 경우가 더욱 컸던 것으로 나타났다.
[단백질의 사분 계수]
하기 단백질들을 인산염 완충 식염수(0.9%) 중에 용해시켰다.
용액 1
소 혈청 알부민 2.0 g/l
용액 2
오발부빈(계란 알부민) 1.0 g/l
용액 3
미오글로빈 0.08 g/l
용액 4
시토크롬 c 0.12 g/l
단백질 용액을 외피 쪽으로부터 수집된 여액을 사용하여 루멘을 통해 관류시켰다. 또한, 단백질 용액을 루멘으로부터 수집된 여액을 사용하여 외피 쪽을 통해 관류시켰다. 시험 순서를 변화시켰다. 유입 시료를 단백질 용액 저장소로부터 직접 취하였다. 여액 시료를 5분 간격으로 취하였다. 15분 후 여액의 농도 값을 안정화시켰다. 40분 또는 60분에서의 여액의 농도 값을 이용하여 사분 계수를 계산하였다. 벌크 용액의 농도는 그의 유입 값과 동일하였고 투석기의 길이를 통해 일정하였던 것으로 가정하였다. 분광광도계를 사용하여 특정 파장에서의 시료의 흡광도를 분석하였다. 소 혈청 알부민 및 오발부민을 280nm에서 분석하였다. 미오글로빈 및 스토크롬 c를 410nm에서 분석하였다. 전술한 방법에 의한 텍스트란 및 단박질 둘다의 사분 계수 시험결과를 제11도에 나타낸다.
[실시예 7]
중공 섬유를 실시예 1의 방법에 ㄸ라 하기 재료들을 사용하여 제조하였다.
중합체 : 폴리에테르이미드,
용매 : N-메틸피롤리돈,
방사 용액의 농도 : 20 중량%,
코어 유체 조성 : 물,
침전조 : 물.
시험된 텍스트란의 사분 계수를 제12도에 나타낸다.
[실시예 8]
중공 섬유를 실시예 1의 방법에 따라 하기 재료들을 사용하여 제조하였다.
중합체 : 폴리에테르이미드,
용매 : N-메틸피롤리돈,
방사 용액의 농도 : 25 중량%,
코어 유체 조성 : 50/50 물/N-메틸피롤리돈,
침전조 : 물.
텍스트란의 사분 계수를 하기 제13도에 나타낸다.
[실시예 9]
정류막의 거동에 대한 현행 이론에 따르면, 상기 실시예의 비대칭적 사분 특성의 원인은 용질의 내부 농도 분극이다. 상기 막의 두 스킨 사이에의 용질의 축적은 일정한 양의 생성 시간이 소요되어야 한다. 결과적으로, 사분 계수는 평형에 도달 할 때까지의 시간에서 한방향으로 증가해야 한다. 대부분의 통상의 막에 있어서, 사분 계수는 일반적으로 조기 시간 측정에서 가장 크며, 포어들에 보유 용질이 들러붙기 때문에 시간이 지남에 따라 감소될 수 있다.
제14도에 외피에서 루멘 방향으로의 사분 계수를 실시예 3의 막에 대한 시간의 함수로서 나타낸다. 이 실험에서 처음 10분 동안의 여과에서 1분 간격으로 여액을 수집하였다. 시간이 지남에 따라 사분 계수는 특히 50,000 내지 100,000의 범위에서 현저히 증가되었다.
본 발명의 생체 반응기는 제7도에 도시하며 제3도에 도시한 투석 장치와 어느 정도 유사한 장치로 이루어진다. 그러나, 이 경우에 섬유를 둘러싸고 있고, 하우징(90)과 열경화성 수지(92) 내부에 내장되어 있는 공간(89)은 생존 세포의 성장을 위한 반응 용기를 형성한다. 배출구(97) 및 (98)은 생략되거나 또는 제시된 바와 같이 밸브(99) 및 (100)을 사용하여 닫을 수 있다. 생성물의 크기에 따라서 생성물이 막(88)을 통하여 역으로 통과하여 노폐물 흐름으로부터 정제될 수 있거나 또는 반 연속 또는 회분식으로 제거할 수 있는 반응 용기를 구성하는 외피 공간에 수집될 수도 있다.
영양분, 노폐물 및 목적하는 생물학적 생성물의 막을 횡단하는 수송은 분산 및(또는) 대류에 의해서 이루어질 수 있다. 중공 섬유 내에서 일어나는 축 방향의 압력 강하는 장치의 유입구에서 튜브 쪽으로부터 외피 쪽으로의 대류와 장치의 배출구에서 외피쪽으로부터 튜브쪽으로의 대류에 의해서 스탈링(Starling) 흐름을 유도해낸다.
어떤 종류의 세포는 10% 소 태아 송아지 혈청을 함유할 수 있는 고가의 성장 배지를 필요로 한다. 혈청 성분을 정류막을 통하여 세포로 통과시키고 난후, 외피 공간 내에 농축시킴으로써 필요한 배지의 용적이 감소된다. 또한, 이는 정제류의 용적이 보다 작기 때문에 막을 통하여 통과하는 생성물을 정제하는 데 드는 비용을 줄인다.
또한, 정류막은 생성물을 직접적으로 농축시키는 데 사용될 수 있다. 목적하는 생성물이 대사 노폐물 뿐 아니라 영양분보다 큰 분자로 형성되는 경우, 정류막 장치는, 영양분을 세포에 도달시키고 노폐물은 중공 섬유막의 내부를 통해 통과하는 유체 흐름에 의해서 세척시키는 한편, 오피 공간에 그 생성물을 농축하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 막은 중공 막의 내부 또는 외부 상에 보다 조밀한 스킨으로 형성될 수 있다. 어느 경우에서도, 막의 각 면 상의 스킨은 10,000배율에서도 비가시적인 포어를 함유하는 것이 중요하다. 이는 막의 각 면에 충분히 조밀한 스킨이 존재하여 스킨들 사이의 막의 미다공질 내부에서의 용질의 축적을 유도할 것이다. 이와 같은 용질의 축적은 상이한 방향으로의 막을 통한 유동을 위한 상이한 사분 계수를 제공하는 막의 구성에 중요한 것으로 여겨진다.
Claims (14)
- 다수의 이중 스킨 중공 중합체 막, 상기 막의 내부와 유체 흐름으로 연통하는 유체 유입 수단, 상기 유체의 유출을 위해 상기 막의 나머지 한 단부와 유체 흐름으로 연통하는 유출 수단, 및 통상 밀폐되어 있고 생존의 세포의 성장을 위한 생체 반응 용기 내부로의 유체 도입 및 그로부터의 유체 제거를 위한 개구로 이루어지고, 상기 이중 스킨 중공 중합체 막은 그의 벽들 사이에 미다공질 구조를 가지며, 이 미디공질 구조는 그의 내표면 및 외표면이 일체로 형성된 중합체 스킨을 가지며, 이 미디공질 구조는 5,000 내지 200,000의 분자량 범위를 갖는 용질을 내부 스킨과 외부 스킨 사이에 증가된 농도로 유지시킬 수 있는 포어를 함유하며, 상기 막은 상기 분자량 범위의 분자를 포함하는 용질을 함유하는 유체가 그 막을 통하여 한 방향으로 통과하는 데 대한 총 사분(篩分) 계수와 상기 유체가 반대 방향으로 그 막을 통과하는 데 대한 총 사분 계수가 상이하며, 상기 중공 중합체 막은 밀폐 용기(enclosure) 내에서 전체적으로 평행한 방향으로 고정되고, 이 밀폐 용기의 대향 단부들은 상기 섬유의 외부를 봉입하는 중합체 수지로 제조되며, 상기 섬유의 대향 단부들은 상기 중합체 수지를 관통하여 연장되어 있고, 상기 섬유의 외부 및 상기 밀폐 용기의 내부는 상기 생체 반응 용기를 한정하는 것인 생체 반응기.
- 다수의 이중 스킨 중공 중합체 막, 이 막의 내부와 유체 흐름으로 연통하는 유체 유입 수단, 상기 유체의 유출을 위해 상기 막의 나머지 한 단부와 유체 흐름으로 연통하는 유출 수단 및 통상 밀폐되어 있고 생존 세포의 성장을 위한 생체 반응 용기 내부로의 유체 도입 및 그로부터의 유체 제거를 위한 개구를 포함하며, 상기 이중 스킨 중공 중합체 막은 그의 벽들 사이에 미다공질 구조를 가지고, 이 미다공질 구조는 그의 내표면 및 외표면이 일체러 형성된 중합체 스킨을 가지며, 이 미다공질 구조는 5,000 내지 200,000의 분자량 범위를 갖는 용질으 내부 스킨과 외부 스킨 사이에 증가된 농도로 유지시킬 수 있는 포어를 함유하고, 상기 막은 상기 분자량 범위의 분자를 포함하는 용질을 함유하는 유체가 그 막을 통하여 한 방향으로 통과하는 데 대한 총 사분 계수와 상기 유체가 반대 방향으로 그막을 통과하는 데 대한 총 사분 계수가 상이하며, 상기 중공 중합체 막은 밀폐 용기 내에서 전체적으로 평행한 방향으로 고정되고, 이 밀폐 용기의 대향 단부들은 상기 섬유이 외부를 봉입하는 중합체 수지로 제조되고, 상기 섬유의 대향 단부들은 상기 중합체 수지를 관통하여 연장되어 있고, 상기 섬유의 외부 및 상기 밀폐 용기의 내부는 상기 생체 반응 용기를 한정하는 것인 생체 반응기 용기에 생존 세포를 유폐시키고 상기 세포들을 위한 영양분을 함유한 유체를 상기 중공 막을 통하여 흐르게 하여 상기 영양분을 상기 막을 통하여 상기 세포에 이송시키고, 상기 막을 통하여 상기 유체에 노폐물이 이송됨에 따라서 상기 세포로부터 노폐물을 제거하고, 이어서 상기 용기로부터 생물학적 생성물을 제거하는 것으로 이루어지는 생물학적 생성물의 제조 방법.
- 그의 벽들 내에미다공질 구조를 가지며 이 미디공질 구조는 그의 내표면 및 외표면이 일체로 형성된 중합체 스킨을 가지며, 상기 각각의 표면 상의 스킨이 10,000배율에서 비가시적인 포어를 가지며, 상기 스킨들 사이의 상기 미다공질 구조는 5,000 내지 200,000의 분자량 범위를 갖는 용질을 내부 스킨과 외부 스킨 사이에 증가된 농도로 유지시킬 수 있는 포어를 함유하며, 상기 분자량 범위의 분자를 포함하는 용질을 함유하는 유체가 그 막을 통하여 한 방향으로 통과하는 데 대한 총 사분 계수와 상기 유체가 반대 방향으로 그 막을 통과하는 데 대한 총 사분 계수가 상이한 이중 스킨 중공 중합체 막.
- 제3항에 있어서, 중공 폴리술폰 섬유를 포함하는 것인 막.
- 제3항에 있어서, 상기 중공 막의 내표면 상이 스킨이 외표면 상의 스킨보다 상기 용질의 통과에대하여 보다 덜 제한적인 것인 막.
- 제3항에 있어서, 상기 중공 막의 외표면 상의 스킨이 내표면 상의 스킨보다 상기 용질의 통과에 대하여 보다 덜 제한 적인 것인 막.
- 제3항에 있어서, 중공 폴리에테르이미드 섬유를 포함하는 것인 막.
- 제5항에 있어서, 100 내지 1000μ의 내부 직경을 갖는 막.
- 그의 벽들 내에 미다공질 구조를 가지며, 이 미다공질 구조는 그의 내표면 및 외표면이 일체로 형성된 중합체 스킨을 가지며, 상기 각각의 스킨은 5,000 내지 200,000의 분자량 범위를 갖는 용질 분자를 막을 통하여 이동시킬 수 있으나, 이와 같은 용질을 함유하는 액체가 그 막을 통해 상기 스킨의 보다 느슨한 쪽으로부터 상기 스킨의 보다 조밀한 쪽으로 여과되는 경우 상기 미다공질 구조 내 상기 분자의 농도의 증가를 유도하는 그러한 이동을 충분히 제한하는 크기 및 구조를 갖는 10,000배율에서 비가시적인 포어를 가지며, 상기 분자량 범위의 분자를 포함하는 용질을 함유하는 유체가 그 막을 통하여 한 방향으로 통과하는 데 대한 그 막의 총 사분 계수와 상기 유체가 반대 방향으로 그 막을 통과하는 데 대한 총 사분 계수가 상이한 이중 스킨 중공 중합체 막.
- 제9항에 있어서, 폴리술폰 중합체를 포함하는 것인 막.
- 제10항에 있어서, 상기 스킨들 중 하나가 10,000 내지 20,000의 분자량의 분자에 대하여 나머지 다른 스킨들과 비교하여 상이한 사분 계수를 갖는 것인 막.
- 다수의 이중 스킨 중공 중합체 막, 상기 막의 내부와 유체 흐름으로 연통하는 제1 유체 유입 수단, 상기 제1 유체의 유출을 위해 상기 막의 나머지 한 단부와 유체 흐름으로 연통하는 유출 수단, 및 밀폐 용기의 내부와 유체 흐름으로 연통하여 제2 유체를 유동시켜 상기 막의 외표면과 접촉시킬 수 있는 유입 및 유출 통로를 포함하는 유체 유동 통로로 이루어지며, 상기 이중 스킨 중공 중합체 막은 밀폐 용기 내에 전체적으로 평행한 방향으로 고정되고, 그의 벽들 내에 미다공질 구조를 가지며, 이 미다공질 구조는 그의 내표면 및 외표면이 일체로 형성된 중합체 스킨을 가지며, 상기 각각의 스킨은 10,000배율에서 비가시적인 미세포어를 함유하며, 이 막은 5,000 내지 200,000의 분자량 번위를 갖는 용질을 함유하는 액체가 그 막을 통하여 한 방향으로 통과하는 데 대한 사분 계수와 동일한 유체가 반대 방향으로 그 막을 통과하는 데 대한 사분 계수가 상이하며, 제2 유체의 유동 통로는 상기 밀폐 용기의 내부와 유체 흐름으로 연통하여 투석액을 유동시켜 상기 막의 외표면과 접촉시킬 수 있는 유입 및 유출 통로로 이루어지며, 상기 밀폐 용기의 대향 단부들은 상기 섬유의 외부를 봉입하는 중합체 수지로 제조되고, 상기 섬유의 대향 단부들은 상기 중합체 수지를 관통하여 연장되어 있는 유체 여과 장치.
- 제12항에 있어서, 상기 분자에 대한 사분 계수가 상기 섬유의 내부에서 외부로의 통과보다는 외부에서 내부로의 통과에서 더욱 큰 것인 장치.
- 제12항에 있어서, 상기 분자에 대한 사분 계수가 상기 섬유으리 외부에서 내부로의 통과보다는 내부에서 외부로의 통과에서 더욱 큰 것인 장치.
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