JPH07503957A - トリフェニルアザシクロアルカン誘導体類による多剤耐性の逆転 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 効果的な腫瘍治療法は、標準的化学療法薬に対するある種のＩｌ［の感応性の欠 如（内的耐性）またはある種のＩｌｌ瘍が治療過程中に化学療法藁の感応性の欠 如が拡大する能力（後天的又は外的耐性）により、しばしば妨害される。この現 象の原因は、化学療法薬を標的細胞から除去するように働いている、エネルギー 依存性流出ポンプの存在と連係している。該ポンプは細胞膜の一成分であるとわ がフたＰ−グリコプロティンからなっており、モしてＰ−グリコプロティンの正 常機能は毒素を細胞内から除去することであると示唆されている。この理論は、 Ｐ−グリコプロティンが例えば肝臓、腎臓、結腸、および交編の如き細胞内の細 胞膜成分であることが見いだされたｌ！察によって支持されている。そのような 正常組織の細胞膜内のＰ−グリコプロティンが毒素を除去するためまたは栄養分 および溶解物の移送並びに種々の蛋白質およびステロイド物質の排泄を助けるた めに働いていると示唆されている。これらの組織から誘導された腫瘍細胞内のＰ −グリコプロティンの生来の存在並びに他の組織型から誘導される腫瘍細胞内の それの存在により、標準的化学療法薬を用いる療法に対する種々の腫瘍の耐性を 少なくとも一部分は説明できる。

Ｐ−グリコプロティンポンプを不活性化させるための療法薬を使用しても、多剤 耐性腫瘍の治療においては効果がないであろう、碕 発明のまとめ 式 〔式中Ｐ　ｈ　（、Ｐｈ２、Ｐｈ３はそれぞれフェニル基であって、ＦＳＢｒ、 Ｃ１，０ＨＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃｔ−ａ）フルキル、（Ｃ＋ 〜４）アルコキシ、及び、（Ｃ＋−ａ）アルキルチオからなる群からの組合せて ３つまでの成員で選択されることもあり得、 ｎは１〜５の整数であり、 ｍは０又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕 の化合物又はその酸付加塩は、多剤耐性腫瘍細胞の多剤耐性を逆転し、従って腫 瘍の処置で有用な助剤である。

発明の詳細な記載 本発明は式１の化合物、及び多剤耐性腫瘍の薬剤耐性を逆転するのに有効な試薬 としての、それらの用途に間する０式ｌの化合物は標準の化学療法剤と共に投与 出来、内因的に又は外因的に多剤耐性である腫瘍の処置に使用出来、そして実験 的多剤耐性腫瘍細胞系統で抵抗性を逆転するのに使用できる。多剤耐性はヴイン ヵアルカロイド、エピポドフィロトキシン類、ダクチノマイシン、及びアンスラ サイクリンのクラス並びにコルチゾン等の関連しない多様な抗癌剤に対して抵抗 性の腫瘍細胞の状態と定義される（グ・ンドマン及びギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ 　ａｎｄ　Ｇｉｌｇａｎ）、＄　７　ｇ　１２７８頁）、この広Ｉ’ｌｌなりロ ス紙抗性はヴインカアルカロイド、エピポドフィロトキシン類、ダクチノマイシ ン、及びアンスラサイクリンのクラス並びにコルチゾンのいずれかの単一の試薬 を投与した後に生じることがありえ、これらの薬剤群の他のものに対する抵抗性 によって特徴付けられる。ウィンカアルカロイド類の抗腫瘍薬の例には、天然の ヴインクリスチン及びヴインブラスチン並びに合成誘導体のヴインデシンが含ま れる。エビボトルフィロトキシン類の抗腫瘍薬の例には、エトポシド及びテニボ シドが含まれる。アンスラサイクリンのクラスの抗腫瘍薬の例にはダウノルビシ ンが含まれる。ダクチノマイシンのクラスの抗腫瘍薬の例には、アクチノマイシ ンＡ及びアクチノマイシンＤが含まれる。

ここで使用されている’　ｃ　ｔ−ａアルコキシ」という用語は、１〜４個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブト キシ、第三ブトキシなどを意味する。

式１の化合物は−又はそれ以上の不斉中心を含有し、従ってエナンチオマー又は ジアステレオマーとして存在する。特に、ジフェニル（Ｃ＋−２＞アルキレン基 （即ち、（Ｐｈ２）（Ｐｈ３）ＣＨ（ＣＨ２）ｑ−基）が結合しているピペリジ ン環の炭素原子が、窒素原子に対して、２又は３位である時は、この炭素原子は 不斉中心である。更にＰｈ２とＰｈ、が同じでないときは、これらのフェニル基 が結合している炭素原子は不斉炭素原子である。従って、式■の化合物又はその 任意の中間体について述べる場合は、常に特定の光学異性体、ラセミ混合物、又 はジアステレオマー混合物を含めるものと解釈されるへきである。特定の光学異 性体は、合成できるか、又はキラル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩 形成及びその後の選択結晶化による分層を用いる分ｇすなどの、この分野で知ら れに技術で分離回収できる。別の方法として、掌性が純粋な出発物質を使用でき る。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、塩基化合物の任意の憲毒の有 機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸 の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸 −水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例 には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば 酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ キシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及び ２−フェノキシ安息香酸である。

適当な塩を形成する他の有機酸は、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸や２− ヒドロキシェタンスルホン酸等である。これらの塩及び塩基化合物は水和形又は 実質的に簾水形で存在できる。酸塩は標準の技術で造ることが出来る０例えば、 適当な酸を含有する水溶液又は水−アルコール溶液又は他の適当な溶媒に遊離塩 基を溶解し、この溶液を蒸発させることによって単離させる。又は遊離塩基を有 機溶媒中で反応させることによフて単離させるが、この場合塩は直接分離するか 又は溶液の濃縮により得ることが出来る。又は遊離塩基を水のような溶媒中で反 応させ、溶媒を真空で又は凍結乾燥で除去する。又は存在する塩の陽イオンを別 の陽イオンに適当なイオン交換樹脂で置き換える。一般に本発明の化合物の酸付 加塩は水及び種々の親水性の有４１溶媒中に可溶である結晶物質であり、遊離塩 基形と比較してより高い融点と溶解度を示す。

はとんどの治療上有効な化合物に言えるように、特別有効なある種の副群および ある種類の方が他のものより好適である。この場合、Ｐｈ１が＃、置換フェニル 又は１又は２個のアルコキシ基で置換されたフェニルである式１の化合物が好ま しい、より好ましい化合物は、ｎが整数２の式Ｉの化合物、並びにＰｈ、がｌ又 は２個のメトキシ基て１１９１されたフェニルである式１の化合物である。最も 好ましいのは、ｎが整数２、ｍが整数１．ｑが整数１、Ｐｈ、が３，４−ジメト キシフェニル基、モしてＰｈ２及びＰ　ｈ３がそれぞれ非置換フェニルである式 １の化合物である。

出願人は、式ｌの化合物を反応経路ｌに例示されるように、式２の適当に置１９ された２−１３−又は４−ジフェニルアルキル置換環状アミンを適当に置換され た式３のフェニルアルキルカルボニルクロライドと反応することによって製造し た。生しる式４のアミドは次に例えばシボレートでの処理で還元して、式Ｉの所 望生成物を生じる。

別の方法として、式１の化合物は反応経ＸｌＩ２に例示されるように、式２の適 当に置換された２−１３・又は４−ジフェニルアルキルａ換環状アミンの式５の 適当に置換されたアラルキルハライドでの直接アルキル化によって造ることが出 来る。更に本発明の化合物の製造の例示が実施例に与えられる。

反応経路１ 反応経路２ 本発明のトリフェニルピペリジン誘導体重が多剤耐性膿瘍における薬物耐性を逆 転させる能力は、試験化合物がヴインブラスチン（Ｖ　Ｂ　Ｌ　）ｉｌｄ性ｌ！ 瘍細胞ライう中でのＩｌ抱生長を減じる能力により示すことができる。

本発明の化合物が多剤耐性腫瘍における薬物耐性を逆転させる能力は、標準の試 験手順を使用して決定できる。

化合物とヴインブラスチンの両方の存在下で、多剤耐性の人の類表皮癌（Ｋ　Ｂ 　Ｖ　１　）細胞の生育を抑制する試験化合物の能力を測定した。これらの細胞 は野性型のＫＢ縞胞と比較してヴインプラスチンに対し少なくとも１．０００倍 抵抗性である。ヴインブラスチン（０，２５μｇ／ｌ）単独て０〜ｌＯχの生育 抑制を示す。化合物単独では異なる濃度で、Ｋ　Ｂ　Ｖ　１　ｍ胞の生育はなに も有意義に抑制しない。

結果が表１に示される。

表１ 本０．２５μｇｌ−１のＶＬＢは０〜ｌＯ％の成長抑制を示した。

ここで使用されている「患者」という語は、哺乳動物、例えば人間を含むτ長類 、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラットおよびマウスを意味している。

式Ｉのトリフェニルピペリジン誘導体の投与量は、使用する特定の投与量単位、 治療ｕｒｒｔ、治療する患者の年令および性、治療しようとするＩＩ！瘍中の薬 物耐性の性質および程度、並びに選択される特定のトリフェニルピペリジン誘導 体に従い、広く変わり得る。トリフェニルピペリジン誘導体は腫瘍の治療で有用 であることが知られている他の化学療法薬と一緒に使用される。薬物耐性を逆転 させるのに有効な式■のトリフェニルピペリジン誘導体（ＤＩＬバーＭｉ的ニ約 １５　ｍｇ／ｋｇ−５００ｍｇ／ｋｇ（７）範囲であろう、単位投与量は２５〜 ５００　ｍｇのトリフェニルピペリジン誘導体を含有することができ、そして１ 日当たり１回以上投与を受けさせることができる。トリフェニルピペリジン誘導 体は装薬担体と共に一般的な投与量単位形で経口的または非経口的に投与するこ とができる。

本発明の方法による腫瘍の治療では、抗ｌＩｌ瘍有効量の化学療法薬を式Ｉの化 合物と一緒に投与することが必要である。本発明の方法により治療できる腫瘍に は、良性および思惟の両者のＩｌ瘍または新生物が包含され、そして黒色腫、リ ンパ腫、白血病、および肉腫が包含される。

腫瘍の例は、皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫および菌吠息肉症；血液腫瘍、例えば 白血病、例えば急性リンパ芽球腫、急性骨髄球または慢性骨髄球白血病；リンパ 腫、例えばホジキン病または悪性リンパ腫；婦人科腫瘍、例えば卵巣および子宮 １１１１．泌尿器科［Ｅ例えば前立腺、膀胱またはこう丸のもの；軟質組織肉腫 、骨性または非骨性の肉腫；乳房！！瘍；下垂体、甲状腺および副腎皮質のｍ瘍 ；胃腸の腫瘍、例えば食道、胃、腸および結腸のもの；膵臓および肝臓の腫瘍； 喉頭乳頭腫並びに肺の腫瘍である。もちろん、典型的に多剤耐性であるかまたは なり始めているＮｕｉが本発明の方法を用いて最も有利に治療される。そのよう な腫瘍には、結腸の腫瘍、乳腫率、肺の腫瘍、胃の［Ｅおよび肝臓の腫瘍が包含 される。

式Ｉのトリフェニルピペリジン類と一緒に使用される化学療法薬は、腫瘍の治療 において普通使用されている細胞毒性薬剤である。化学療法薬の例は、シクロホ スファミド、メトトレキセート、プレトニソン、６−メルカプトプリン、プロカ ルバジン、ダウノルビシン、ヴインクリスチン、ヴインブラスチン、クロラムブ シル、シトシンアラビノサイド、６−チオグアニン、チオＴ　Ｅ　Ｐ　Ａ。

５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２−デオキシウジリンデ、５−アザシチ ジン、ナイトロジェンマスタート、１．３−ビス（２−クロロエチル）−１−二 トロソウレア（ＢＣＮＵ）、（１−（２−クロロエチル）−３−シクロへキシル −１−二トロソウレア（ＣＣＮ　Ｕ　）、ブスルフ７ン、アドリアマイシン、プ レオマイシン、ヴインデシ通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型の、例えば表面活性剤 、ン、シクロロイシンまたはメチルグリオキサルビフクス（グアニルヒドラゾン ）（すなわちＭＧ　Ｂ　Ｇ）である０本発明の方法で使用される化学療法薬の有 効量は広く変化し、そしてそれは例えば患者、腫瘍組織の型およびそれの寸法、 並びに選択される特定の化学療法薬の如き因子に依存している。その量は任意の 有効量であり、そしてそれは当技術の専門家により容易に決められる。一般的に は、式■のトリフェニルピペリジンと共に投゛与される時には比較的少量の化学 療法薬が必要となり、その主な理由は大量の化学療法薬の添加によフて薬物耐性 問題は提示される必要がないからである。もちろん、化学療法薬の混合物を使用 することもでき、そして外科的切開および故躬線治療も腫瘍治療における補助手 段として有用である。

式Ｉの化合物および化学療法薬を一緒に投与すると述べたが、このことは必ずし も化合物類を同−投与形に処方すること、または同時に投与することを意味する ものではない、むしろ、「−緒に」という表現は式■の化合物および化学療法薬 （ｇ）を治療過程中に組み合わせ投与形でまたは別個に投与することを意味して いる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、トリフェニルピペリジン誘 導体をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液 、懸ｉＩ液、又は乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量 ゛形式はカプセル剤でありうる。これはび関連糖溶液；エタノール、イソプロパ ツール、又はへ潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱 粉のような不活性充填剤を含有しているものであり得る。別の態様では、本発明 化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に 、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠 剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギン酸、ト ウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤顆粒の流れを改良し、錠剤ダイ及びパン チ表面への錠剤材料の付着を防止するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸 、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜 鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風 味料と朝み合わせて錠剤化できる。経口液体ａｍ形式の使用に適した付形剤は、 水とアルコール、例えばエタノール、ヘンシルアルコール、及びポリエチレンア ルコールのような増量剤を包含し、また製薬上受は入れられる表面活性剤、懸濁 剤、又は乳化剤を加えても加えなくてもよい。

本発明のトリフェニルピペリジン誘導体は、製薬担体な伴った生理学的に受け入 れられる増量剤中の化合物の注射適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内 、筋肉内、又は腹腔内に投与できる。担体は、簾菌液体又は液体混合物、例えば 水、食塩水、水性デキストロース及キサデシルアルコールのようなアルコール； プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類；２．２ −ジメチル司、３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケター ル；ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル類；油、脂肪酸、脂肪 酸エステあることが出来、また石鹸や洗剤のような製薬上受は入れられる表面活 性剤；ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤；又は乳化剤その他 の製薬助剤を加えた又は加えないものである。

本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源の もの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油 、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸 、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン 酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金 属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン 洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウ ムハライド類、及びアルキルアミンアセテート類；陰イオン洗剤、例えばアルキ ル、アリール、及びオレフインスルホネー）ＩＪ、アルキル、オレフィン、エー テル、及びモノグリセリドスルフェート類、及びスルホサクシネート類；非イオ ン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ オキシエチレンボリブａピレン共重合体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−β −アミノプロピオネート類、及び２−アルキルイミダシリン第四級アンモニウム 塩類、並びに混合物を包含する０本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中 に式ｌの４Ｑ雫ソ゛ロシマトリフ工ニルビベリジンマ誘導体約０．５ないし約２ ５重量％を含有する。防ＫＭと緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最 小にするか又は除去するために、このような組成物類は約１２ないし約１７の親 水／親油バランス（ＨＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このよ うな処方剤中の表面活性剤量は、約５ないし約１５！置％の範囲にある０表面活 性剤は、上の）ＨＬＢをもつ単一成分てもよく、また所望のＨＬＢをもつ二つ以 上の成分の混合物でもよい、非経口処方剤に使用される表面活性剤の例は、ポリ エチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエートや 、プロピレンオキシドとブＵピレングリコールとの縮合て生成する疎水性基剤と エチレンオキシドとの高分子量アダクトである。

また、本発明の化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくはエタノー ルやジメチルスルホキシド（［ＩＭＳＯ）のような経皮吸収を促進することが知 られている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加えずに、単に 投与化合物の溶液を￥Ａｌｔすることによって達成できる。好ましくは、局所投 与は貯液型や多孔性Ｍ型、又は固体基剤型のパッチを使用して達成されよう。

適当な幾つかの経皮デバイスは合衆国特許第３．７４２．９５１号、第３．７９ ７，４９４号、１３，９９６．９３４号、及Ｕ第４，０３１，８９４号に記載さ れている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する裏張り材、他方の表面を 構成する活性剤透過性の接着層、及び両表百の間にはさまれた少なくとも一つの 活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する 複数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液 又はミクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触している活性 剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、 活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合 、カプセル封入剤も膜として機能しつる。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、薬学的 活性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度 で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対し て透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系 は、米国特許第３．９２１，６３６号に記載されている。これらのデバイスでは 、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による 放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬 上有効な化合物が基材の多孔内の液相な通して運ばれる時には、ミクロ多孔性の 流れによる放出が起こる。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を例示するために与えられるが、これ らはいかなることがあっても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでな い。

実施例Ｉ ！−（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）−２−（２，２−ジフェニルエチ ル）ピペリジン １．５１のトリエチルアミンを含有している２５１の塩化メチレン中の２．６５ ｇ（０，０！Ｍ）の２−（２，２−ジフェニルエチル）ピペリジンの溶液を氷中 て冷却し、２５１の塩化メチレン中の３．４−ジ−メトキシフェニルアセチルク ロライド２　、３５ｇ（０，０１１Ｍ＞の溶液を滴下した。冷却浴を除去し、混 合物を室温で一夜攪拌した。混合物を次に希塩酸、水、希水酸化ナトリウム、及 び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。

溶媒の除去によって油が残り、シリカゲル上でのクロマトグラフィでこれを［１ ！［、た。このようにして得た固体は、シクロヘキサン−酢酸エチルからの再結 晶化の後で、融点１１３〜１１４℃であった０分析、Ｃ２９”３３ＮＯ３に対す る計算ｔｉｌｌ　：　Ｃ＝７８．５２；）ｌ＝７．５０；Ｎ＝３．＋６実測１１ ｉ　：　Ｃ＝７８．３８；）ｌ＝７．９５；）１＝２．９６゜実施例２ ｌ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（２，２−ジフェニルエチル）ピ ペリジンマレエート ５０ｍ１（Ｉｆ）テトラヒドロフラン中ノ４．４３ｇ（０，０１Ｍ）＋７＋　１ −（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）−２−（２，２−ジフェニルエチル ）ピペリジンの溶液を１０１の２Ｍボラン−メチルスルフィトで処理し、混合物 を３時間還流した。溶媒の蒸発後、１０１のメタノールを加え、続いて１５１の ６Ｎ塩酸を加えた。

溶液を蒸気浴上て１時間加熱し、減圧下でメタノールを除去した。水酸化ナトリ ウム溶液で塩基性にした後、水不溶性生成物をエーテル中に抽出した。抽出物を マレイン酸のエーテル溶液で処理すると塩が得られた。融点は１０５〜１０８℃ 。分析、Ｃ２ＱＨ３ｂＮＯ２・ＣａＨ４０４に対する計算＋！ｉ：　Ｃ＝７２． ６４；　Ｈ＝７．２０；　Ｎ＝２．５７実測Ｍ：　Ｃ＝７２．３４：　Ｈ＝７． １７；　Ｎ＝２．５１゜更に実施例３〜２０の化合物が同様に製造された。

実施例３ ｌ−（３，４，５−）ジメトキシフェニルアセチル）−２−（２，２−シフエル エチル）ピペリジン 分析、Ｃ３ｏＨ３６ＮＱ４に対する 計算ｈｉＩ　：　Ｃ＝７６．０８；　）ｌ＝７．４５；　Ｎ＝２．９６実測１ａ 　：　Ｃ＝７５．９６；　Ｈ＝７．４６；　Ｎ＝２．８９゜融点　＋０５−１０ ６°。

実施例４ 分析、Ｃ２□Ｈ２７Ｃ１゜ＮＯに対する計算１ａ　：　Ｃ＝７１．６８；　Ｈ＝ ６．０２；　Ｎ＝３．ＩＯ実ｒ１４値：　Ｃ＝７１．６０：　）ｌ＝６．＋６； 　Ｎ＝３．０４゜融点８２−８４’　。

実施例５ 分析、Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ３に対する 計算Ｍ　：　Ｃ＝７８．７４：　ｌ＋＝７．７１；　Ｎ＝３．０６実１１１１ａ 　：　Ｃ＝７８．４９；　ｌ−１＝７．８６；　Ｎ＝２．８７融点　＋３８−１ ３９’　。

実施例６ 分析、Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ４に対する 計算値：　Ｃ＝７６．６２；　１Ｉ＝７．８４；　Ｎ＝２．７９実測１１　：　 Ｃ＝７６．３８；　Ｈ＝７．８４；　Ｎ＝２．７１融点９８−１００’　。

実施例７ 実測［：　Ｃ＝７２．６９；　Ｈ＝７．３８；　Ｎ＝２．５０１−（２−メトキ シフェニルアセチル）−２−（２，２−ジフェニルエ分析、Ｃ２８Ｈ，、ＮＯ３ に対する 計算１１　：　Ｃ＝８＋、３２：　Ｈ＝７．５６；　Ｎ＝３．３９実測１ｄｉ　 ：　Ｃ＝８０．５７；　Ｈ＝７．５１；　Ｎ＝３．２８．これは油である。

実施例８ 分析、Ｃ３゜’ｈ７ＮＯ３・Ｃ４Ｈ４０４に対する計算（ＩＩ　：　Ｃ＝７０． ９３；　Ｈ＝７．＋８；　Ｎ＝２．４３実測値：　Ｃ＝７０．４２；　Ｈ＝７． ＋６；　Ｎ＝２．８２融点　＋７４−１７６°。

実施例９ 分析、Ｃ２８’３３ＮＯ３・Ｃ２）１゜０４に対する計算［：　Ｃ＝７１．２６ ；　Ｈ＝６．９８：　Ｎ＝２．７７実測ｋｌ　：　Ｃ＝７０．９８；　Ｈ＝７． ２０；　Ｎ＝２．８０融点　＋４０−１４３°。

実施例１Ｏ 分析、ＣａｏＨ３□Ｎ０２ＣａＨａに対する計算１ａ　：　Ｃ＝７２．９６：　 １（＝７．３８；　Ｎ＝２．５０融点ｌ１ｌ−１１３”　。

実施ｆＭ１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ 実＊例１６ Ｕ−Ω、４．５−トリメトキシフェニルプロピオニル）−４−［ビス−実施例１ ７ 実施例１８ 実施例１９ 実施例２０ 実施例２１ 実施例２２ １−（３，４，５−トリメトキシフェニルプロピオニル）−２−（２，２−ジフ ェニルエチル）−アゼピン 実施例２３ １−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（２，２−ジフェニルエチル）ピ ロリジン　（フマレート） 実施例２４ １−（３，４，５，−）リメトキシフェニルブロビル）−２−（２，２−ビ補正 書の写しく１１訳文）提出書く特許法＊　１８４条の８〉平成６年８月５８ １　特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９３１００６６９２　発明の名称　トリフェ ニルアザシクロアルカン誘導体類による多剤耐性の逆転 ３　特許出願人 住所　アメリカ合衆国　４５２１５−６３００オハイオ州　シンシナチ　ビー、 オー、ボックス１５６３００　イースト　ガルブレイス−ド　２１１０ 名称　メレルダウフ７−マスーテイカルズインコーポレイテッド （国ｍｌ）　アメリカ合衆国 ４　代理人 住所　東京都新宿区新宿２丁目８番１号電話番号　０３−３３５４−１２８５ ５　補正書の提出年月日　１９９４年２月３日６　添付書類の目録 ジ置換されたピペリジン及びピロリジン誘導体は既に先行技術で開示されている 。この点に間しては次の文献を會照てきる。

−Ｗ　Ｏ９１／１０６５１は選択的なムスカリン様受容体拮抗剤として有用な有 る種のジａ　Ｉｌ！ピペリジン及びピロリジン誘導体に間する。

−ＥＰ−＾２−０２３５４６３はアレルギーに於けるヒスタミンの効果と対抗す る、そして胃の分泌過剰に対抗する、心臓血管不全を処置する方法に有用なある 種のＮ−置換アリールアルキル及びアリールアルキレンピロリジン類、ピペリジ ン類、及びホモピペリジン類に間する。

−Ｆ　Ｒ−ＡＩ−１８８４０３はある種のジ置換ピペリジン誘導体に間する。

−Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａ　５ｉｎｉｃａ、第１９巻、６７１， ６７５（＋９８４）は、２，２“−ジフェニルエチルアザシクロアルカン誘導体 及びそれらの抗コリン作動性薬剤としての用途に間する。

またこの分野で知られた多くの多剤耐性逆転剤及び抗新生物強化剤がある。従っ て次の文献を＃照できる。

−Ｗ　０−Ａ−９０／＋５５９９は多剤耐性の新生物のための補助的化学療法と して、ある種のアリール置換アミン誘導体の使用に間する。

Ｅ　Ｐ−４３−０４６７４３５は、カルモデユリンに影響された病気にかかった 患者を処置するのに有用なある種のベンジルヒドリル誘導体の使用に間する。

−Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｇ、５８．　１３７−１７１（１９８９）は 、Ｐ−グリコプロティン媒介多剤耐性の生化学に間する。

−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、、　４２．１５５−１９９　（１９９０）は 、癌の多剤耐性を変える薬の薬学に関する。

■）−グリコブロチ、インポンプを不活性かする追加的な治療剤は、多剤耐性Ｉ ！瘍の処置に極めて貴重なものであろう。

発明のまとめ 式 〔式中Ｐｈ１、Ｐｈ２、Ｐｈ３はそれぞれフェニル基であって、Ｆ、Ｂｒ、ＣＩ 、０１１、ＣＦ３、Ｎｌ２、Ｎ（ＣＨａ）２、（Ｃｔ−４）アルキル、（Ｃｓ− ａ）アルコキシ、及び、（Ｃ＋−ａ）アルキルチオからなる群からの朝会せて３ つまでの成員で選択されることもあり得、 ｎは１〜５の整数であり、 ｍはＯ又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕 の化合物又はその酸付加塩は、多剤耐性ｌｌ！瘍細胞の多剤耐性を逆転し、従っ てＭ（Ｈの処置で有用な助剤である。

発明の詳細な記載 本発明は式１の化合物、及び多剤耐性腫瘍の薬剤耐性を逆転するのに有効な試薬 としての、それらの用途に間する０式１の化合物は標準の化学療法剤と共に投与 出来、内因的に又は外因的に多剤耐性である腫瘍の処置に使用出来、そして実験 的多剤耐性１１１４１胞系統で抵抗性を逆転するのに使用できる。多剤耐性はヴ インカアルカロイド、エピポドフィロトキシン類、ダクチノマイシン、及びアン スラサイクリンのクラス並びにコルチゾン等の関連しない多様な抗癌剤に対して 抵抗性の腫瘍細胞の状態と定義される（グツドマン及びギルマン（Ｇｏｏｄ■ａ ｎ　ａｎｄ　Ｇ１１層ａｎ）、第７　ｍ　１２７８頁）、この広範囲なりロス抵 抗性はヴインカアルカロイド、エピポドフィロトキシン類、ダクチノマイシン、 及びアンスラサイクリンのクラス並びにコルチゾンのいずれかの単一の試薬を投 与した後に生じることがありえ、これらの薬剤群の他のものに対する抵抗性によ って特徴付けられる。ヴインカアルカロイド類の抗腫傷薬の例には、天然のヴイ ンクリスチン及びヴインブラスチン並びに合成誘導体のヴインデシンが含まれる 。エビボトルフィロトキシン類の抗腫傷薬の例には、エトポシド及びテニボシト が含まれる。アンスラサイクリンのクラスの抗腫傷薬の例にはダウノルビシンが 含まれる。ダクチノマイシンのクラスの抗腫傷薬の例には、アクチノマイシンＡ 及びアクチノマイシンＤが含まれる。

ここて使用されている’　ＣＩ−４アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ 、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキ シ、第三ブトキシなどを意味する。

活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプセルから、 膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触している活性剤透過性接着剤層へ継続的 に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された、所定 の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜とし て機能しつる。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、薬学的 活性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度 で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対し て透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系 は、米国特許第３，９２１，６３６号に記載されている。これらのデバイスでは 、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による 放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。！！ 薬上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性 の流れによる放出が起こる。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を例示するために与えられるが、これ らはいかなることがあっても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきてな い。

実施例１．３〜７．１１．１３〜１６．２１及び２２は中閏体であり、特許請求 の範囲に含まれないものであることに注意されたい。

実施例１ ｌ−（３，４−ジメトキシフェニルアセチル　−２−（２，２−ジフェニルエチ ル）ピペリジン １．５１のトリエチルアミンを含有している２５１の塩化メチレン中の２．６５ ｇ（０，０ＩＭ）の２−（２，２−ジフェニルエチル）請求の範囲 〔式中Ｐｈ、、Ｐｈ２、Ｐｈ３はそれぞれフェニル基であって、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、Ｎ　（ＣＨ３）２、（ ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ１＝４）アルコキシ及び（Ｃｔ−４）アルキルチオか らなる詳からの朝会せて３つまでの成員で置換されることもでき、ｎは１〜５の 整数であり、 ｍはＯ又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕 の化合物又はその酸付加塩の、多剤耐性腫瘍用の薬剤製造における用途。

２、Ｐｈ、が非置換フェニル又は１又は２個の（Ｃ１−ａジアルコキシ基でａｉ ｇ！されたフェニルである請求項１に記載の用途。

３、Ｐｈ２及びＰｈ３が非置換フェニルである請求項１に記載の用途。

４、ｎが整数２である請求項１に記載の用途。

５、Ｐｈ、が、１又は２個のメトキシ基て置換されたフェニル基である請求項１ に記載の用途。

６、ｎが整数２であり、ｍが整数ｌであり、ｑが整数１であり、　ｐｈ、が３， ４−ジメトキシフェニル基であり、　Ｐｈ２及びＰｈ３がそれぞれ非置換フェニ ルである請求項１に記載の用途。

７．請求項ｌ〜６のいずれか−に記載の化合物の多剤耐性逆転量を投与すること からなる、多剤耐性腫瘍中の多剤耐性を逆転させる方法。

ｒ式中Ｐｈ、、Ｐｈ２、Ｐｈ３はそれぞれフェニル基であって、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルｔ　ｏ　、ｙチル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２ 、（Ｃｔ−４）フルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、（ＣＩ−ａ）アルキ ルチオからなる群からの３つまでの成員で置換されることもでき、ｎは１〜５の 整数であり、 ｍはＯ又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕の化合物又はその酸付加塩の、多剤耐性逆転量を患 者に投与することからなる多剤耐性１１！瘍を有する患者の多剤耐性を処置する 方法。

９、Ｐｈ、が非置換フェニル又は１又は２個の（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換 されたフェニルである請求項８に記載の方法。

１０、Ｐｈ２及びＰｈ３が非置換フェニルである請求項８に記載の方法。

１１、ｎが整数２である請求項８に記載の方法。

１２、Ｐｈ、が、ｌ又は２個のメトキシ基で置換されたフェニル基である請求項 ８に記載の方法。

１３、　ｎが整数２であＲ，ｍが整数１であり、ｑが整数Ｉであり、Ｐｈ、が　 ３，４−ジメトキシフェニル基であり、Ｐｈ２及びＰｈ３がそれぞれ非置換フェ ニル基である請求項８に記載の方法。

国際調査報告　ＯｒＴ／１１、。１７１ｊ１１−０．　Ｘｓ　ＰＣＴＡＩＳ　９ ３１００６６９フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１１／２ ０　９１６５−４Ｃ２２３１０４７４３１−４Ｃ （７２）発明者　サンカラ、サイ　ピー。

アメリカ合衆国　４５２３６　オハイオ州　シンシナチ　ブルーウィング　テラ ス　９３６１”ｔ　ＦＩ （７２）発明者　パロボリ、フランク　ピー。

アメリカ合衆国　４５２４２　オハイオ州　シ［ンシナチ　バーンズレイ　シテ ィ−９８９３

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中Ｐｈ１、Ｐｈ２、Ｐｈ３はぞれそれフェニル基であって、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ １−４）アルキル、及び（Ｃ１−４）アルコキシからなる群からの組合せて３つ までの成員で置換されることもでき、又はそのフェニル基はメチレンジオキシ基 で置換されることも出来、ｎは１〜５の整数であり、 ｍは０又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕 の化合物又はその酸付加塩は。
2. ２．Ｐｈ１が非置換フェニル又は１又は２個の（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換 されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｐｈ２及びＰｈ３が非置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
4. ４．ｎが整数２である請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｐｈ１が、１又は２個のメトキシ基で置換されたフェニル基である請求項１ に記載の化合物。
6. ６．ｎが整数２であＲ、ｍが整数１であり、ｑが整数１であり、Ｐｈ１が３，４ −ジメトキシフェニル基であり、Ｐｈ２及びＰｈ３がそれぞれ非置換フェニルで ある請求項１に記載の化合物。
7. ７．多剤耐性腫瘍を有する患者の多剤耐性を処置する為の薬剤としての、請求項 １〜６のいずれか一に記載の化合物の用途。
8. ８．薬剤として請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物の用途。
9. ９．不活性担体と混合された請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物を含む組 成物。
10. １０．不活性担体が製薬担体である請求項９に記載の組成物。
11. １１．請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物の多剤耐性逆転量を投与するこ とからなる、多剤耐性腫瘍中の多剤耐性を逆転する方法。
12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中Ｐｈ１、Ｐｈ２、Ｐｈ３はそれぞれフェニル基であって、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ １−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、及び、（Ｃ１−４）アルキルチオ からなる群からの３つまでの成員で置換されることもでき、ｎは１〜５の整数で あり、 ｍは０又は１〜２の整数であり、 ｑは１〜２の整数である。〕 の化合物又はその酸付加塩の、多剤耐性逆転量を患者に投与することからなる多 剤耐性腫瘍を有する患者の多剤耐性を処置する方法。
13. １３．Ｐｈ１が非置換フェニル又は１又は２個の（Ｃ１−４）アルコキシ基で置 換されたフェニルである請求項１２に記載の方法。
14. １４．Ｐｈ２及びＰｈ３が非置換フェニルである請求項１２に記載の方法。
15. １５．ｎが整数２である請求項１２に記載の方法。
16. １６．Ｐｈ１が、１又は２個のメトキシ基で置換されたフェニル基である請求項 １２に記載の方法。
17. １７．ｎが整数２であＲ、ｍが整数１であり、ｑが整数１であり、Ｐｈ１が３， ４−ジメトキシフェニル基であり、Ｐｈ２及びＰｈ３がそれぞれ非置換フェニル 基である請求項１２に記載の方法。