JPH07500098A

JPH07500098A - フルオロアルキル化された両親媒性配位子、その金属錯体、およびその用途

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Publication number: JPH07500098A
Application number: JP5506616A
Authority: JP
Inventors: リエス，ジェン・ジェ; ビレン，ピエール; ガレリー，ナタリ
Original assignee: アライアンス・ファーマスーティカル・コーポレイション
Priority date: 1991-10-02
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1995-01-05
Also published as: US5648362A; US5399694A; CA2120360A1; FR2682110A1; AU2660792A; FR2682110B1; CA2120360C; AU658930B2; EP0606308A1; WO1993007123A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、白金、パラジウム、およびルテニウムなとのさまざまな金属中心を備える錯体を形成することができるフルオロアルキル化された二座配位子に関する。この発明は特に、リポソームまたは炭化フッ素（フルオロカーボン）エマルションによって生体内で輸送可能な遷移金属錯体を形成することのできる配位子に関する。

ＵＳ−Ａ−４５８４３１６号で説明されるように、数多くの遷移金属錯体、特定的にはパラジウムおよび白金の錯体が、化学療法上の活性を存するということは、実際に知られている。しかしながら、現在用いられている錯体が有する治療指数（効果／毒性の比）は、未だ低すぎるものである。それらの錯体の過剰な毒性により、特に腎臓障害の危険を考えると、それらの用途は制限される。

この主な不都合を減じるやり方の１つは、これらの錯体を媒介物の中に取込み、または媒介物と結合することによって「隔離Ｊし、有効成分の拡散かより遅くなるようにするということである。シス−白金のリポソーム（Ｐｒｅｉｓｅ、Ｊ、。

Ｗ、　Ｈ，Ｍｕｅｌ　Ｉｅｒ、　Ｐ、　Ｍａｇｅｒｓｔｅｄｔ、　Ｈ，Ｊ、　Ｓｃｈｍｏｌｌ　（１９８２）　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　２５８．１８０＞　、およびその類似体（Ｋｈｏｋｈａｒ、　Ａ。

Ｒ，、Ｓ、ＡＩ−Ｂａｋｅｒ、Ｒ，Ｐｅｒｅｚ−３ｏｌｅｒ　（１９８８）　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　３．１７７　）へのカプセル化は、これらの薬剤の効果を低減するものであるが、しかし治療指数を向上させ、それらの作用を持続させ、それらの生体内での配達を好ましく変化させ、かつ抵抗力のある腫瘍に抗して抗腫瘍活性の誘導を促進しさえする。しかしながら、既知の錯体を媒介物の脂質膜に導入することは完全に満足のいくものではない、なぜならこれらの錯体の現在ある配位子は十分に疎水性を有していないからである。

発明の概要この発明は、遷移金属錯体を含む、化学療法用の薬剤の治療効果を高めるのに有用な化合物を提供する。化合物は、次式のいずれかに対応するフルオロアルキル化された（ここてはペルフルオロアルキル化されたとも称する）二座アミノ化配位子であり、１　１１な　Ｉ工これについて、ビピリジン基またはフェナントロリン基は、ここで規定するような置換基Ｒ１，Ｒ１およびＷを存する。

Ｒ１は炭化水素領域とフッ素化炭化水素領域の双方を含む基であり、Ｒ１は炭化水素基であり、Ｗはたとえばメチレンまたはカルボキシル基などの化学結合基である。

この発明はまた、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを式Ｒ’Ｖの化合物と反応させ、ＩＩ工　Ｊｌｌよ　工Ｖかつ式（Ｖ−Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物を式ＲＦＩのヨウ化物と反応させて、両親媒性二座フッ化配位子をもたらすことによって配位子を合成する方法をも提供するものであって、このときＷは０またはＣＨ，であり、式Ｒ’ＶにおいてＲ４は炭化水素基を表わし、■は離脱基を表わす。この発明はまた、出発ビピリジンまたはフェナントロリン化合物を合成する方法を提供するものでもあって、Ｗｌ；ＩＣ（０）Ｏ−、−Ｃ（０）−Ｎ　（Ｒ’　）−、−０ −Ｃ（０）　−、−Ｎ　（Ｒ″）−Ｃ−Ｃｏ）　−、またバーＣ（０）−である。

この発明はまた、この発明の二座配位子を備える遷移金属の錯体を提供するものでもあって、この錯体は次の一般式を有する。

ＬＭＣＩＩまたはＩＶ）Ａ’　ｘＡ”　ｙ　（Ｈｚ　Ｏ）、または［ＬＭ　（Ｉ　Ｉ）ＯＨＩ　、Ａ’ このときＬは（１）または（ＩＩ）の配位子てあって、Ｍは金属である。

好ましい具体例において、Ｍは白金またはパラジウムである。

この発明の他の局面に従うと、配位子または錯体は小胞またはリポソームに取込まれる。配位子はまたエマルションの中に存在していてもよく、このエマルションは油相、水相、および界面活性剤を含む。この発明のこの局面における好ましい実施例では、エマルションの油相は炭化フッ素である。

この発明のさらに池の局面によれば、この発明のフッ化二座配位子を含むエマルションまたは他の処方物を含む薬学的処方物が提供される。

図面の簡単な説明図１は、−例としてビピリジン核を取上げた、この発明の異なる配位子への合成経路を表わす。

図２は、例１から２２に対応する合成スキームを表わす。

図３は、例２３のルテニウム錯体の合成スキームである。

図４は、この発明の錯体の抗腫瘍活性を示す図であって、これはＣ１ｓ。、すなわち５時間のインキュベーション後および６９時間のインキュベーション後に細胞の成長の５０％が阻害される錯体における濃度（μｍｏｌ／１）で表される。

図５は、時間の関数として、日単位で、４０℃でのエージングテストの間における例２５のエマルション粒子の平均サイズ（単位μｍ）の進展を表わす図である。

発明の詳細な説明この発明の目的は、芳香族アミンから誘導される、強い両親媒性の、ペルフルオロアルキル化された配位子を提供することてあって、この芳香族アミンは、白金またはパラジウム錯体の中に存在する場合、リポソームのような媒介物またはエマルションなどの他の分散物により、脂質膜への錯体の挿入を向上させ、それにより錯体のゆっくりした拡散が可能になる。

これらの錯体を炭化フッ素エマルションに取込むことで、媒介物を用いることによって治療薬の拡散が低速にされ、炭化フッ素が固い腫瘍における低酸素症の、放射線抵抗性の、および化学療法抵抗性の領域に酸素を届けることができるようになるという、組合わせられた利点が達成され、それにより治療の効果が向上する。

そのような相乗効果は、酸素雰囲気下で炭化フッ素エマルションとともに用いられる場合に、ある一定のアルキル化した、代謝拮抗剤または抗生物質で実例として示されている（　Ｔｅ　１ｃｈｅｒ、　Ｂ、　Ａ、　、　Ｎ、　Ｌ、　Ｍｃ　Ｉｎ　ｔｏｓｈ−Ｌｏｗｅ、　Ｎ、　Ｌ、　Ｒｏｓｅ　；Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｃｅ１１ｓ、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｏｒｇａｎｓ　（１９８８）、１６−加えて、この目的のためにリポソームの代わりに炭化フッ素エマルションを用いることが重要である。なぜならフッ化炭素小滴の腸管内における持続性は明らかにリポソームの小滴よりも長く、かつこのフッ化炭素小滴は腫瘍の周りに累積しやすいからである。このような配位子およびそれらから形成される錯体は、好ましくは遷移金属に基づく医薬物質の輸送および媒介（ベクター化）に用いることができ、かつ抗菌性、抗ウイルス性、抗真菌性、および抗腫瘍性の薬剤として用いることができる。

この発明のペルフルオロアルキル化された配位子は、ビピリジンまたはフェナントロリン型の芳香族アミンから誘導される。この発明に従うと、ペルフルオロアルキル化された二座アミノ化配位子は次式のように表わすことができる。

（１）　ハ／Ｊ　（□工）この式において１）　Ｗは以下のものの中から選択される二価基である。

ａ）　ＣＨＩ　。

ｂ）　−０−Ｃ（０）＋。

ｆ）　−ＮＲ’　−Ｃ（０）−、およびｇ＞　−Ｃ（０）−ＮＲ’　＋。

このときＲ′は水素原子、または１から２４の炭素原子を有する線状または技分かれした飽和または不飽和炭化水素基を表わす。

２）　Ｒ１は次式の基の中から選択される基である。

ａ）Ｒ＝　−（ＣＨＩ　）−−（ＣＨ＝ＣＨ）−−（ＣＨ，”）　ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）、−（ＣＨ，）、−ａは０から１２までの整数であり、ｂは０から１２までの整数であり、Ｃは０から１１までの整数であり、ｄは０から１２までの整数であり、ｅは０から１１までの整数であり、ｂ＋ｄ＝Ｏ〜１２であり、かつｃ＋ｅ＝０〜１１である。

ｂ）ＲＦ　−（ＣＨＩ　ＣＨＩ　Ｏ）ｔ　−ＣＨＩ　−Ｃ）Ｒ，−［ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨｔ　Ｏ］　、−ＣＨ，−ｄ）Ｒｒ　−（ＣＨＩ　ＣＨｔ　Ｓ）ｒ　−ＣＨｔ　−ｆは１から１２までの整数であり、Ｒ２は、２から２３の炭素原子の技分かれ、環状または線状のフッ素化アルキル基であり、その中の水素原子の５０から１００％は、Ｒ２が少なくとも４個のフッ素原子を含むならば、フッ素原子によって置換されており、また必要に応じて任意にＲ，はＣ１およびＢｒから構成される装置換基を保持することもできる。

３）　Ｒ２は以下のものを表わす。

ａ）　水素原子ｂ）　Ｒ’、またはＣ）　次式の基の中から選択される基。

Ｒ，−（ＣＨ２）、−（ＣＨ＝ＣＨ）、−（ＣＨＩ）　ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）、− （ＣＨ２）、−１Ｒ，−（ＣＨ，ＣＨ，Ｏ）ｌ　−ＣＨＩ　−１Ｒ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｔ　Ｏ）、−ＣＨｔ　−１またはＲ，−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）、−ＣＨＩ　−このときＲＨは水素原子、または１から２４の炭素原子からなる飽和もしくは不飽和の、線状もしくは技分かれした炭化水素基であり、ａ、ｂＳｃ、ｄ、ｅ、およびｆは上て規定されたとおりである。

上述の式（１）および（ＴＩ）に対応する配位子は、一方ではビピリジンまたはフェナントロリンによって形成される配位親水性の頭基を保持するという利点を存しており、他方では疎水性と親フッ素性の双方になる特性をそれらの配位子に与える少なくとも１つのペルフルオロアルキル化鎖を保持し、疎水性であることによってリポソームの脂質膜への挿入が促進され、親フッ素性であることによって炭化フッ素エマルションへの取込みが可能になるという利点を有している。加えて、これらの配位子は長い親フッ素性ペルフルオロアルキル化鎖（Ｒ１）と長い脂質親和性炭化水素＃Ｊｌ（Ｒ’）とを保持することができるので、炭化フッ素または炭化水素エマルション、または炭化水素界面活性剤（卵黄リン脂質、またはプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）なと）もしくはペルフルオロアルキル化界面活性剤を用いる他の何らかの油相に、容易に取込まれ得る。

この発明に従って、配位子にこの親フッ素性を与えるフッ素化アルキル基Ｒ，は、たとえば次式ａ）〜ｇ）の基の中から選択することができる。

ａ）　Ｆ　（ＣＦ２）、−１このときｉは２から１２までの整数、ｂ）　（ＣＦ２　）、ＣＦ−（ＣＦ２）Ｉ−１このときｊはＯから８までの整数、ｃ）　Ｒ，＋　［ＣＦ、ＣＦ　（ＣＦｓ　）］　ｈ−１このときＲＦＩはＣＦｚ −１Ｃ＊Ｆｓ−１または（ＣＦｓ）ｔＣＦ−を表わし、ｋは１から４までの整数、ｄ）　ＲＦ！　（Ｒｒｓ）ＣＦＯ（ＣＦｔ　）、、このときＲＦ２およびＲＦ２は独立してＣＦ　２−１ＣｔＦｓ−１ｎｃｚＦｔ−またはＣＦ、ＣＦ、ＣＦ　（ＣＦ、）−を表わし、ＲＦＩおよびＲｏはともに−（ＣＦ２　）、−または−（ＣＦｔ　）ｓ−を形成し、ｎは１から６までの整数、ｅ）　ＣＦ、ＣＦｔ　Ｏ（ＣＦ２　ＣＦｔ　Ｏ）　１ＣＦ２−１このときｔは０から５までの整数、ｆ）　ＣＦｔ　（ＣＦ２）、Ｏ［ＣＦ　（ＣＦ２　）ＣＦ＊０１、−ＣＦ　（ＣＦ、）−１このときＵは０から６までの整数、および、ｇ）　ａ）からｆ）項までの基において、Ｒ，の炭素骨格に結合された原子の少なくとも５０％がフッ素原子でありかつＲ１が少なくとも４個のツ素原子を含むことを条件として、１または２以上のフッ素原子が１または２以上の水素、塩素または臭素原子と置換された基。

上の式に対応するフッ素基の中では、弐Ｆ　（ＣＦ、）。

の基か好ましいとされ、この式においてｉは２から１２までの整数であり、好ましくは３から９までの整数である。

この明細書において「炭化水素基」という用語は飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和の炭化水素基に適用されるものてあって、不飽和は、エチレンまたはアセチレン結合のいずれかによるものであり、これらの基は線状、技分かれ、または環状基である。

一般に、この発明の配位子において、Ｒ２で表されるペルフルオロアルキル化鎖は、炭化水素鎖によって芳香族アミンの核に結合され、この炭化水素鎖はエチレン不飽和結合、エーテル−酸素官能基、またはチオエーテル官能基を保持することができる。

この発明の好ましい実施例では、高度にフ・ソ素化された基Ｒ７が、エチレン不飽和結合を保持することのできる炭化水素基の媒介によって芳香族の核に結合される。しだ力くって、この好ましい実施例では、Ｒ’は次式の基となる。

Ｒｒ　−（ＣＨＩ　）、−（ＣＨ＝ＣＨ）、−（ＣＨＩ　）１−１このときＲＦ　、ａｓ　ｂｓおよびＣは上記て規定されたとおりである。

この好ましい実施例では、Ｒ２は、Ｒ１と同じ基か、水素原子または式Ｒ，−（ＣＨｔ　）、−（ＣＨ＝ＣＨ）、　−（ＣＨ，）　ｃ−の炭化水素基のいずれかとすることができ、上式においてＲ１４，ａ、ｂ、およびＣは上記で規定されたとおりである。

この好ましい実施例では、Ｗは有利には基ＣＨ１−または−Ｃ（０）−０−を表わす。

配位子を調製するための方法をも提供する。この手順１よ特にＷ基の性質に依存する。

したがって、Ｗか−ＣＨ７−または−〇−を表わす場合、式（１）または（ＩＩ）の配位子は以下のステ・ツブａ）およびｂ）からなる手順によって調製することができる。

ａ）　次式のビピリジンまたはフェナントロリンから誘導されるモノ−アニオンまたはジ−アニオンと式Ｒ４Ｖの化合物との反応を引起こすステップ。

ＩＩ工　ＪへルＩよ　工ＶこのときＷはＯまたはＣＨ，であって、式Ｒ’ＶのＲ４は式ＣＨ＊　＝ＣＨ（ＣＨｔ　）　ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）、−（ＣＨ２’）、−の基を表オ）し、このときｃ、ｄおよびｅは上記で規定されたとおりであり、■は、化学者に知られているハロゲン化物、トシシート、メジラードなどの離脱基である。

ｂ）　次式で示す、ステップａ）において得られる１つまたは複数の化合物の、式Ｒ，Ｉのヨウ化物との反応を引起こすステップ。

（ｒｔｚｅ６）ｖｖ工このときＲ１は上記で規定されるものである。

この手順は、特に式（１）または（１１）の配位子でＲ１がペルフルオロアルキル化基を含み、Ｒ２がＨまたはＲ１を表わすものを得るために行なうことができる。Ｒ１がＨを表わす場合、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のビピリジンのモノ−アニオン、または式（Ｉ　Ｖ）のフェナントロリンのモノ−アニオンが、式Ｒ’Ｖの化合物との反応を引起こすために、芳香族塩基のただ１つのＷ基と反応させられる。

一般にある混合物が得られ、反応の終わりにおいて、必要な配位子を分離することが必要である。

ＷがＣＨ，または０であり、Ｒ１がペルフルオロアルキル化基であり、かつＲ２か上記で与えられたＲ″の定義に従う３ｃ）項で与えられた式に対応する炭化水素基である、式（１）または（ＩＩ）の配位子が必要とされる場合、第１のステップにおいて、式（Ｖ）または（Ｖｌｌ）の化合物から得られるアニオンの式Ｒ ’Ｖ化合物との反応を引起こすことが可能であって、この式でＲ２は３ｃ）においてＲ２について定義されたもののような炭化水素基を表わし、■は上記で規定されたような離脱基である。これにより次式で示す１つまたは複数の化合物が形成される。

ＸＸ　１ｈｚ２　１次に、第２のステップにおいて、式Ｒ，Ｉ　（Ｒ，は上記で定義されるものである）のヨウ化物を式（Ｉ　Ｘ）または（Ｘ）の化合物と反応させることが可能であって、これによりＲ’Ｗ基はＲ’Ｗ基に変換されるが、これら２つのステップの順序は逆にすることも可能である。

ＷがＣＨ，または０であり、Ｒ１がペルフルオロアルキル化基であり、Ｒ′が上記で規定されるような水素基である、式（１）または（ＩＩ）の配位子もまた、Ｒ１がＨであり、Ｒ１がペルフルオロアルキル化基であり、かつＷがＣＨ，または０である式（１）または（ＩＩ）の化合物を、Ｒ２が上記で規定されるような水素基であって、■が離脱基である式Ｒ”Ｖの炭化水素基と反応させることによって、調製することができる。

Ｗが−Ｃ（０）−０−を表わす場合、そのような−Ｃ（０）−〇−基を保持する、Ｒ１がＲ１と同一である式（１）または（ＩＩ）の配位子は、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを、Ｒ１が上記で規定されるものである式Ｒ’　ＯＨのアルコールと反応させることからなる手順によって調製され得る。

ＸＩ　Ｊ兎Ｉよ　Ｘエエ出発試薬であるビピリジンまたはフェナントロリンの酸塩化物は、５ｏｃｔ＊との反応により次式のビピリジンまたはフェナントロリンから調製することができる。

この手順において出発物質として用いられる式Ｒ’　ＯＨのペルフルオロ化アルコールは商業的に入手可能（Ｓｉｇｍａ。

Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ，）であるし、または古典的手法によって調製することもできる。

Ｗが−Ｃ（０）　−Ｎ　（Ｒ２）を表わす場合、Ｒ１がＲ１に同一である式（１）または（ＩＩ）のペルフルオロ化配位子は、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）のビピリジンまたはフェナントロリンを、Ｒ１およびＲ３が上記で規定されるものである式Ｒ１−Ｎ　ＣＲ”　）Ｈのペルフルオロアルキル化されたアルキルアミンと反応させるステップを含む手順によって調製することができる。

この手順において出発物質として用いられるペルフルオロアルキル化アミンもまた、商業的に生産されている（Ｓｉｇｍａ、ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ，）　Ｌ、または古典的方法によって調製することもできる。

ＷかＣ（０）−を表わす場合、Ｒ２がＲ１と同一である式（１）または（ＴＩ）におけるこの発明の配位子は、式（ＸＩ）または（Ｘ　Ｉ　Ｉ）のビピリジンまたはフェナントロリンを、式Ｒ’　ＥＳＲ’　Ｅ、（Ｒ’　）＊　Ｇ、（Ｒ’　）＊Ｇ、Ｒ’　ＧＸ’またはＲ’　ＧＸ’の化合物と反応させ、ここでＲ１およびＲ４は前述のものと同じ意味であり、ＥはＬｉ、Ｎａ、またはＫを表わし、ＧはＭｇ、Ｚｎ、ＣｄまたはＨｇであり、Ｘｏはハロゲンであり、Ｒ４基を含む反応物との反応によってもたらされる化合物の場合、第２のステップにおいてＲ１基を含む化合物にそれらを転化するためヨウ化物Ｒ，Ｉと反応させる手順によって調製できる。

Ｗが一〇Ｃ（０）−を表わす場合、Ｒ２がＲ１と同一である式（１）または（ＩＩ）の本発明の配位子は、Ｒ１が前述のように規定され、Ｒ６がＯＨまたはＣＩを表わす式Ｒ’　ＣＯＲ’の化合物と、次式のビピリジンまたはフェナントロリンとを反応させることからなる手順によって調製できる。

ＸＶ　ｋ　Ａ　／Ｊ　ＸＶＩこの反応は、ＲｓがＯＨである場合に、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下でなし遂げられる。

出発試薬である、ペルフルオロアルキル化酸または酸塩化物Ｒ’　ＣＯＲ’は、商業製品であり（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ　ＳＫ　１３９ＲＹ）　、古典的手法によっても調製することができる。

Ｗが−Ｎ　（Ｒ”）　−Ｃ（０）−を表わす場合、Ｒ２がＲ１に同一である式（１）または（ＩＩ）の配位子は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６が前述の意味を持つ式Ｒ ’　ＣＯＲ’の化合物と次式のビピリジンまたはフェナントロリンとを反応せしめることを含む手順によって調製できる。

添付の図１では、上で説明したこの発明の配位子のための調製手順か、主要部としてビピリジンを有する化合物を用いる例がグループ分けされている。

この発明のペルフルオロアルキル化された両親媒性配位子は特に白金、パラジウムまたはルテニウムの錯体において用いることができる。

加えて、この発明は次式の白金またはパラジウム錯体に関するものである。

ＬＭ（ＴＩまたはＴＶ）Ａ’　ｘＡ’　ｙ　（Ｒ２０）−または［ＬＭ　（ＩＩ）　ＯＨ］　、　Ａ”上式において１）　Ｌは上述の式（１）または（ＩＴ）の配位子を表わす。

２）　Ｍは白金またはパラジウムである。

３）　Ａ１は一価のアニオン配位子である。

４）　Ａ２は二価のアニオン配位子である。

５）ｘ、ｙおよび２は以下のとおりである。

ｘ＝０．１．２．３．　または４ｙ＝０．１．　または２Ｚ＝０．または２Ｍの酸化状態がＩＩである場合、ｘ＋２７＝２、またはＭの酸化状態がＩＶである場合、ｘ＋２ｙ＝４であり、配位間（２＋ｘ＋２ｙ十ｚ）は４または６に等しい。

６）　Ａ２は、Ｘが２である場合、２つのＡ１配位子または１つのＡ２配位子を表わし、Ｘが３である場合、３つのＡ１配位子または１つのトリアニオン配位子を表わし、Ｘが４である場合、４つのＡ１配位子または２つのＡ２配位子を表わすものであり、Ｘ≧２である場合、Ａ１は異なった一価アニオンであり得、ｙ＝２の場合、Ａ２は異なった二価アニオンであり得る。

これらの錯体において、白金またはパラジウムは好ましくは酸化状態ＴＩにあり、すなわちｘｔ２ｙ＝２である。

加えて、これらの錯体は水中に分散されると−またはいくつかの原子価のＭ−ＡＩまたはＭ−Ａ２結合を解離させることができ、次式のイオン種を導き出す。

［ＬＭＡ’　、−、Ａ’　、−、（Ｈ，Ｏ）　、、、、、コ　Ｉ　ｍ　＋　ｍ　ｌ　＋　ｎ　Ａ’　ｌ　ｍＡ２このとき０≦ｎ≦Ｘであり、０≦ｍ≦ｙである。

この発明はまた、この発明の配位子を保持するルテニウム錯体にも関しており、これらの錯体は次の式を有する。

（Ｌ’　ａ　Ｌ”　ｐ　Ｌ”　７　、ＲｕＡ’　、＋ｌＡ’　ｙ＋）”ｑ／Ｖ上式において、１）　Ｌ’は上述の式（Ｉ）または（ＩＩ）の配位子を表わし、２）　Ｌ２は中性皿座アミン配位子を表わし、３）　Ｌ３は中性単座アミン配位子、Ｈ，ＯまたはＮＦ２を表わし、４）　Ａ１は一価のアニオン配位子であり、５）　Ａ２は二価のジ−アニオン配位子であり、６）　ＺはＡ１またはＡ２であり、？）　ｖはアニオンＺの電荷であり、８）　α、β、γ、ｘｔ、ｙｌ、ｖ、およびｑは以下のとおりである。

α＝１．２．　または３ β＝ｏ、ｉ、または２ γ＝Ｏ，１，２，３，または４ｘｌ＝ｏ、１．　または２ｙ１＝０または１２α＋２β＋γ＋ｘｌ＋２ｙｌ＝６ｖ＝１または２ｑ＝２−ｘ　１−２７１ｘｌ＋２ｙｌ＝０．１．　または２上式において、Ｌ２のために用いることのできる皿座アミン配位子は、脂肪族、環式脂肪族または芳香族であり得る。そのような配位子の例は、１．２−ジアミノプロパン、１．３−ジアミノプロパン、１．２−ジアミノシクロヘキサン、２．２′−ビピリジン、４．４′−ジメチル−２゜２′−ビピリジン、１．１０− フェナントロリン、１，２−ジアミノエタン、１．２−ジアミノベンゼン、イミダゾール、ピリミジン、３−アミノ−ピリジン、１．４−ジアミノブタン、ｌ、２−ジアミノシクロペンタン、０−フェニレンジアミン、５．６−ジアミノピリジン、２，３−ジアミノナフタレン、ｌ、２−ジアミノシクロへブタン、１．２ −ジアミノシクロオクタン、ジアミノ−２−メチルプロパン、ニトロフェニレンジアミン、ｌ、３−ジアミノ−２プロパツール、２，３−ジアミノピリジン、３．４−ジアミノトルエン、■、２−ジアニリノエタン、４−カルボキシフェニレンジアミン、２−アミノ−４ピコリン、３−アミノキノリン、１．５−ジアミノペンタンである。

ビピリジンまたはフェナントロリンの芳香族皿座配位子を用いることが好ましい。

Ｌ３のために用いられてよい単座中性アミン配位子は、たとえばアルキル基カ月ないし４の炭素原子を有する、たとえばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル、イソプロピル−１ｎ−ブチル−アミンなどのアルキルアミン、アニリンなどのアリールアミン、ベンジルアミンなどのアリールアルキルアミン、エタノールアミンやプロパツールアミンなとの低級ヒドロキシアルキルアミン、メトキシアミンなどの低級アルコキシアミン、メトキシメチルアミンなどの低級アルコキシ低級アルキルアミン、ピリジンおよびアジリジンなどの複素環アミン、ならびに式Ｒ＠ −ＣＨＮＨ，−ＣＯＯＨのアミノ酸であって、Ｒ６が水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アリールアルキル基であるものとすることができる。

パラジウム、白金、およびルテニウムの錯体ては、ＡＩ、Ａ３またはＺに用いることができる一価アニオン配位子は、異なったタイプのものであり得る。

例として、アニオン配位子は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、亜硝酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩、乳酸塩、アルコキシ、アリールオキシ、水素化物、フッ素化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クロロ酢酸塩、シアン酸塩、チオシアン酸塩、アジド、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、次亜リン酸塩、および水酸化物からなるグループから選択されて用いられ得る。

この発明のさまざまな錯体において、Ａ　１　、　Ａ　＊、またはＺのために用いることのできる二価アニオン配位子はたとえば、マロン酸塩、シュウ酸塩、ピロ亜リン酸塩、ジチオシュウ酸塩、フタル酸塩、カルボキシフタル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、炭酸塩、亜硫酸塩、亜セレン酸塩、ピロ亜硫酸塩、亜ジチオン酸塩、硫酸塩、イソクエン酸塩、およびアスコルビン酸塩からなるグループから選択することができる。

Ａ３のために用いることのできる三価配位子は、たとえばリン酸塩、亜ヒ酸塩、オルトヒ酸塩、またはフェリシアン化物からなるグループから選択することができる。

この発明では、単座の態様で配位される二価アニオン配位子を用いることもできるが、その場合、それらの配位子は一価Ａ１アニオン配位子と考えられる。

白金またはパラジウムの錯体の場合には、Ａ１がたとえは塩化物アニオンである式ＬＭＡ’！に対応する錯体を用いることが好ましく、これらはシス−白金ＩＩまたはパラジウムＩＩ錯体である。

ルテニウム錯体の場合、これらはただ１つの二価アニオン配位子を含むこともあり得るし、２つの一価アニオン配位子を含むこともあり得る。また、その他の配位子は、この発明のＬ１配位子または１つもしくは２つの皿座中性アミン配位子および／または２つもしくは４つの単座中性アミノ化配位子によって構成される。ルテニウム錯体では、この発明のＬ１配位子によってか、または他の単座および／または皿座中性配位子を伴なうこの発明のＬ’配位子によってかのいずれかで構成される、中性配位子のみを用いることも可能である。

式：　ＬＭＡ’　、Ａ２．に対応する白金またはパラジウムの錯体において、Ｌ、Ｍ、Ａ’およびＡ２は上述の定義を有し、かっＸ＋２ｙ＝２である、これらの錯体は、Ｋ、ＭＣ１，と配位子りとを反応させて錯体ＬＭＣ１，、すなわち錯体ＬＭＡ’　。

を形成することによって調製でき、このときＡＩはＣＩ−を表わす。

金属の酸化状態かＩＶに対応する白金またはパラジウムの錯体の場合、これらはに、ＭＣ１，を配位子りと反応させて錯体ＬＭＣ１，，すなわち錯体ＬＭＡ’　、を形成することによって調製できるものであって、このときＡ１はＣ１−を表わす。

アニオンの性質を変化させることが所望されるならば、錯体ＬＭＣＩ！またはＬＭＣｌ、の塩化物イオンを他のＡ１またはＡ２アニオンと交換することもでき、これはたとえばその錯体をそれらのアニオンを保持する塩と、たとえばＡＩがＮＯ３−である場合には硫酸銀と、接触させることによって行なわれる。

式：　（Ｌ’　ａ　Ｌ’　ｐ　Ｌ”　７　ＲｕＡ’　ｘＩＡ”　ｙ＋）　”ｑ／ｖｗ− におけるルテニウム錯体は、三塩化ルテニウムＲｕ　ＣＩ　ｓ　。

ｎＨｔＯを配位子［、Ｉ、Ｌ２、またはＬ３の１つと反応させて式Ｌ’　ｔ　ＲｕＣＬ　、Ｌ″＊　ＲｕＣ１ｔ　、Ｌ″１ＲｕＣ１ｔまたはＬ’　ａ　ＲｕＣＬの錯体を形成することによって調製できる。

錯体が本発明の配位子Ｌ’を保持していない場合、この発明の配位子Ｌ１を錯体の塩化物アニオンと置換することによって導入することができ、たとえば次式の錯体を形成することができる。

［Ｌ’　Ｌ’　＊　Ｒｕ］　”２Ｃ１−１または［Ｌ’　Ｌ２４Ｒｕ］　”２ＣＩ　− ＣＩ−以外のアニオンを保持する錯体を形成することが所望される場合、ＣＩ″ アニオンは錯体Ｌ’　、ＲｕＣ１゜を適切な塩と接触させることによって他のアニオンと交換される。

この発明の配位子および錯体は、ビピリジンまたはフェナントロリンの極性の頭基と配位子のペルフルオロアルキル化鎖との双方の存在に、ならびに錯体中に存在する金属の性質に、関連付けられている多様な特性を有するため、数多くの用途について極めて育用なものである。

したかって、この発明の他の目的は、この発明の少なくとも１つの錯体または配位子を有する、治療に使用するための調製物にある。

これらの調製物は、溶液（ミセルを含む）、水または他のいかなる適切な溶媒中の分散物（リポソーム、ニオソーム、小胞）、ゲル、エマルション、およびマイクロエマルション、ならびに油性または極性または非極性物質を含むマイクロエマルションの構造と類似した構造を有する相、錠剤、座薬、糖衣丸剤、カプセル、および丸剤の形態が可能である。これらの調製物は、通常の方法で、すなわち、経口で、肛門から、局所的に、非経口で、静脈内に、腹膜内に、および筋向に投与することができる。

この発明の配位子および錯体は単独でも使用できるが、これらの配位子および錯体を種々の調製物（たとえばミセル、小胞、リポソーム、エマルション）に含ませることが一般に好ましく、それらの治療活性のシナジーを形成するため、ときにはそれらを少なくとも１つの有効成分または活性薬剤物質、たとえば当業者に既知である他の抗腫瘍剤絡み合わせて使用することか一般に好ましい。

したがって、最初の実現法に従えば、調製物は、この発明の少なくとも１つの配位子または錯体を有するエマルションである。

「エマルション」とは、油相、水相および１つ以上の界面活性剤を含むいかなる調製物をも表わす。このタイプのエマルションにおいて、使用される界面活性剤は、レシチン、たとえばポリオキシエチレンおよびポリオキソプロピレン等のアルキレンオキシドの共重合体、または他のいかなる天然または合成の炭化水素もしくはペルフルオロアルキル化界面活性物質であることも可能である。

これらのエマルションにおいて、油相は、たとえば、炭化水素、また好ましくは、酸素等の気体を運ぶ際に役に立つ炭化フッ素もしくは高度にフッ素化された化合物、またはそのような炭化フッ素化合物の混合物が可能である。炭化フッ素および高度にフッ素化された化合物は、たとえば、分子量が好ましくは４００ないし７００の、線状または環式化合物か可能であり、これは以下の化合物、すなわち１、２−ビス（Ｆ−アルキル）−二テン、より特定的には！、２−ビス（Ｆ− ブチル）−二テン（Ｆ−４４Ｅ）、ペルフルオロデカリン、ペルフロオロメチルデカリン、ベルフロオロメチルーおよびベルフロオロジメチルアダマンタン、ペルフルオロメチル−、ペルフルオロジメチル−およびペルフルオロトリメチルビシクロ（３，３，１）ノナンならびにそれらの同族体、ペルフルオロベルヒドロフェナントレン、次式のエーテル：（ＣＦ、＞　、ＣＦＯ（ｃｐｔ　ＣＦ、＞　、ＯＣＦ　（ＣＦ３　＞２、（ＣＦ！　）２　ＣＦＯ（ＣＦ！　ＣＦ、）１０ＣＦ−（ＣＦ２）２、（ＣＦ＝　）ｔ　ＣＦＯ（ＣＦ！　ＣＦｔ　）ｔ　Ｆ、（ＣＦ２　）！　ＣＦＯＣＣＦ２　ＣＦｔ　）ｉ　Ｆ、Ｆ　［ＣＦ　（ＣＦ、）ＣＦ、Ｏ］　、ＣＨＦＣＦｓ　、Ｆ　［ＣＦ　（ＣＦｓ　）ＣＦｔＯコ　ｓ　ＣＨＦ　ＣＦ　ｉ　、　（ＣＦｓ　ＣＦ２　ＣＦ、（ＣＦす、）、０（ここで、ｕ＝１．３または５）、次のアミン：Ｎ（Ｃ３Ｆ７）２、Ｎ（Ｃ，Ｆ、）、、ペルフルオロメチルキノリジン、ペルフルオロ−Ｎ−ベルヒドロキシリンおよびペルフルオロ−Ｎ−メチルペルヒドロイソキノリン、次のハロゲン誘導体、すなわちＣｓ　Ｆ＋Ｊｒ、Ｃｓ　Ｆ＋Ｊｒ　（ＰＦＯＢ）　、Ｃ，＋ｏＦ２＋Ｂｒ、Ｃｓ　Ｆ＋、ＣＢｒ＊　ＣＨ２Ｂｒ、ｌ−ブロモペルフルオロイソプロピル−４シクロヘキサン、Ｃｓ　Ｆ　＋＠Ｂｒ　２　、ならびにＣＦ２　ＣＦ、ＣＦ、−Ｃ（ＣＦ、）　２−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−ＣＦ　（ＣＦ、）、またはＣＦ３０　（ＣＦ２ＣＦ、Ｏ）工ＣＦ２　ＣＨ２０Ｈ（ここて、ｕ＝２または３）の中から選択される。

エマルションにおいて、たとえば炭化フッ素または高度にフッ素化された化合物により構成される油相は、エマルションの体積に対し重量で１０ないし１２５％（重量／体積）となり得る。一般にエマルションは、０．０１ないし３０％Ｗ／Ｖの界面活性剤および界面活性剤１モル当たり６ないし４０ミリモルの錯体を含む。

水相は、ｐＨならびにオンコテイック（ｏｎｃｏｔｉｃ　）圧および浸透圧を調整するため、および注射可能な等張性の組成物を得るために、一般に緩衝液の形態で無機塩を含む他の添加物を含み得る。

第２の実現法に従えば、この発明の配位子または錯体は、リポソーム、二才ソーム、微小粒子（ナノ粒子）等の他の特表千７−５０００９８　（１４）分散系に、特に、天然または合成の小胞またはリポソームに組込まれる。これらの小胞またはリポソームは、リン脂質をベースにすることができる。

脂質膜、リポソーム、微小粒子（ナノ粒子）またはニオソームの調製のための手法は専門家に周知であり、溶媒、注入、超音波、またはガラリン（Ｇａｕｌｉｎ）ホモジナイザー等のメカニカル高圧ホモジナイザー、またはマイクロフルイダイザー（マイクロ流体化装置）を使用する技法を含む。

リポソームを含む調製物において、これらは、天然のレシチン、またはたとえばペルフルオロアルキル化レシチン等の合成レシチンから、またはペルフルオロアルキル化リン脂質を含む天然および合成のリン脂質混合物から形成され得る。これらのリポソームベースの調製物において、この発明の化合物はリポソーム媒体に組込むことが可能であり、リポソームは重合することか可能である。一般に、リポソームベースの調製物は、リン脂質１モル当たり６ないし４０ミリモルの錯体を含む。

この発明の生成物および調製物は、単独で、または溶液、ゲル、エマルション、分散物、リポソームおよびマイクロエマルションの形でヒトおよび家畜の薬に、ならびに生物学的に、または殺真菌剤、もしくは抗菌剤、抗ウィルス剤および抗腫瘍剤として使用できる。この発明の生成物および調製物が炭化フッ素エマルションに含まれていれば、それらを化学治療に使用するのに、酸素雰囲気下で放射線療法と組合わせてもよい。

この発明の両親媒性配位子および錯体の可能な利用分野において、触媒マイクロリアクターとしてより機能的にされた分散系が構成される。すなわち、この発明において示される金属錯体はまた、Ｉ）　水素化、異性化、ヒドロホルミル化、オレフィンの酸化的加水分解、メタノールのカルボキシル化、およびアルカンの活性化の反応における担持または非担持触媒として、ならびに２）　光エネルギの化学または電気化学エネルギへの変換に関連する系において、本発明の配位子の特定のものの格別な光還元性と、それらの錯体体の光化学および光物理学的特性とを考慮して、使用することができる。

以下に、関連する図１ないし図５を参照して以下の例を使用してこの発明の詳細な説明するが、説明する化学反応は、この発明の配位子および配位子金属錯体の調製への一般的な応用という点から開示されるものである。場合によっては、開示される本発明の範囲に含まれるある化合物に対して、記載した反応が、そのままでは使えないかもしれない。そのような化合物は当業者により容易に認識されるであろう。そのような場合すべてにおいて、当業者に既知である従来の変更により、たとえば妨害基を適切に保護することにより、代替的な従来の試薬に変えることにより、または反応条件をごく普通に変更することにより、反応をうまく行なうことができる。代替的には、ここに開示される反応または他の従来の反応は、この発明の対応する化合物の調製に利用てきる。すべての調製法において、すべての出発原料は、既知であるか、または既知の出発原料から容易に調製できる。温度はすべて補正せずに摂氏温度で記載しており、特に述べない限りすべての部および％は重量部および重量％である。

例１および例２ａ）　ビス（ａ、Ｗ−アルケニル）ビピリジン２の合成ａ）　ジー（ドデセニル −１１”）−４，４’−ビピリジン−２，２’　２ａ：ヘキサン（４５ｍＬ）中ｎ−ブチルーリチウム１．６Ｍと無水テトラヒドロフラン中ジーイソプロピルアミン（１０ｍＬ）との０℃の溶液に、５ｇの４．４′−ジメチル−２，２′−ビピリジンｌを添加する。

３時間後、ヨード−１０−ウンデセン（１５，４ｇ）を添加する。３時間後メタノールを加えることにより反応を停止させ、得られた溶液を氷水で洗浄し、その後エーテルで抽出する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。

ヘキサン中での蒸発および再結晶の後、２ａの白色結晶（６，９３ｇ、５２％）が得られる。’　ＨＲＭＮ　（ＣＤＣＬ）：４．７８５．１４　（ｍ、４Ｈ，Ｈｌ　Ｃ＝）、５．４７−６．０７　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝）、７．０６（ｄｄ、 ’　Ｊ、、、、。＝５．６Ｈｚ、’　Ｊ　−□−＝　１　、５　Ｈｚ　。

２Ｈ，Ｈｓ、ｓ）、８．２７　（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）、８．５２　（ｄ、　２Ｊ、、、、。＝５．６Ｈｚ、、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）ｂン　４，４′−ジー（５″−へキモニル）−ビピリジン−２，２’　２ｂ：上述のプロトコルを、ジ −イソプロピルアミン（１０ｍＬ）、ｎ−ブチル−リチウム１．６Ｍ（４４，７２ｍＬ）に、５ｇの１に、および１８．８ｇの４−ペンテニル鉛のｐ−トルエンスルホネートに適用し、処理およびクロマトグラフィーの後、２ｂに対応する無色の油が得られる（５．４７ｇ、６３％）。ＩＨＲＭＮ（ＣＤＣ１ｉ　）　：　４．７８−５．１２　（ｍ、４Ｈ，Ｈｔ　Ｃ＝）、５．４７−６．０３　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝）　、７゜１０　（ｄ　ｄ、’　Ｊｅｒｌ＆。＝６Ｈｚ、’　Ｊ、、ｔ、＝１．５Ｈｚ。

２Ｈ，Ｈ，、ｓ−）　、８．２２　（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ）、８、５０　（ｄ、’　Ｊ、、ｈ−＝６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）ｂ）　ビス−（Ｆ−アルキル −ａ、　Ｗ−アルケニル）ビピリジン３の合成ａ）　化合物３ａ：化合物２ａ　（４，７ｇ）　、Ｆ−ヨウ化オクチル（１７，８５ｇ）、エタノールアミン（２，５ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＣｕＣ１（６２０ｍｇ）をアルゴン下で３０時間還流する。ジクロロメタンで抽出した後、水で洗浄し、クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中で再結晶すると、３ａが得られる（１０゜Ｉｇ、７９％）。Ｃ５°Ｈ６°Ｆｓ４Ｎｔに関する分析計算値：Ｃ，４５，４３；Ｈ，ａ、８０；Ｆ、４８．７５；Ｎ、２゜１１　実測値：Ｃ，４５，５８；Ｈ，３，９８；Ｆ、４８゜４７；Ｎ、２．１２　 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩす：５゜２５５、８７　（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣＣＦｔ　）、６．Ｉ５６、６０　（ｍ、２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨＣＦｔ　）　、７．１３　（ｄｄ、 ’　Ｊ−１ｈ−＝５Ｈｚ、’　Ｊ、−＋−＝１．５Ｈｚ。

２Ｈ，Ｈｓ、ｉ）、８．２５　（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ・）、８．５４　（ｄ、’　Ｊ、、ｌｂ、＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ＠□）ｌ＠Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）ニー８２．５　（３Ｆ）、−１０５，１、１１２，８（２Ｆ　（シス／）ランスｌＯ／９０））、−１２３，５（６Ｆ）、−１２４，４（２Ｆ）、−１２５，３（２Ｆ）、−１２７，８（２Ｆ）ｂ）　化合物３ｃ　：　３ａの調製に関して説明、されたプロトコルを、２ｂ　（４，３１ｇ）、Ｆ−ヨウ化す・クチル（２４ −９６ｇ）、エタノールアミン（２，４３ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）およびＣｕＣ１（４００ｍ、ｇ）、鉛に適用し、クロマトグラフィーおよびヘキサン中での再結晶後、白色結晶の形態で３０を得る（７．７６ｇ、’５０％）。Ｃｊｓ　Ｈｔ　ｓ　Ｆ　２４　Ｎ　２に関する分析計算値：Ｃ，３９，４６；Ｈ。

２．２６；Ｆ、５５．８５；Ｎ、２．４２　実測値：Ｃ２３９，７５；Ｈ，２，４５，Ｆ、５６．２２；Ｎ、２．０７　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：５．５０ −５．７０（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣ−ＣＦｚ　）；　６．３２６．４６　（ｍ２Ｈ，旦−Ｃ＝ＣＨＣＦｔ　）；　７．ｌ　２　（ｄｄ、’　Ｊ、。

＋ｂ−＝５Ｈｚ、’　Ｊ−−＋−＝１．３Ｈｚ、２Ｈ９Ｈｓ、ｓ）；８．２６　（ｓラージ、２Ｈ１Ｈｔ、ｓ）；　８．５７　（ｄ、’Ｊ　ａ　ｒ　ｌ　ｋ。＝５Ｈｚ、Ｈ，、、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８１．５　（３Ｆ）；　１０６．９．　１１１．９（２Ｆ　Ｃ’、ｔス／　Ｉ−ランスＩＯ／９０））； −１２２，０（２Ｆ）ニー１２２．２　（４Ｆ）；−１２３，３（２Ｆ）；−１２４，０（２Ｆ）；−１２６，８（２Ｆ）例３ニジ−［（Ｆ−ブチル−１２″）−ドデセニル−１１”］−］］］４．４’−ビピリジンー２２’　３ｂ２ａ　（６，２５ｇ）、Ｆ−ヨウ化ブチル（１４，９３ｇ）、エタノールアミン（２，３ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）およびＣｕＣ１（２８０ｍｇ）に上述のプロトコルを適用し、処理、クロマトグラフィー、および再結晶の後、３ｂの白色結晶（７ｇ、６２％）が得られる。Ｃ４、Ｈ，。Ｆ、、Ｎ、に関する分析計算値：Ｃ，５４，５４；Ｈ。

５．４５；Ｆ、Ｃ６，９７；Ｎ、ａ、ｏｓ　実測値：Ｃ９５４，４１；Ｈ，５，ａｅ：ｔ”、３６．２９；Ｎ、２．７２　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：　５．２４−５．９４（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣ−ＣＦｔ　）　、６．２０−６．６８　（ｍ。

２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦｔ　）、７．ｌ　ｌ　（ｄｄ、”　Ｊ、。

１、。”５Ｈ２，’　Ｊ、、＋、＝１．５Ｈｚ、Ｈｓ、ｓ、）　、８．２３（ｓラージ、２Ｈ，Ｈｌ、２．）　、８．５５　（ｄ、”　Ｊ、、、。

、”５Ｈ２，２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　８２．８　（３Ｆ）；　１０８．６．　１１３．１（２Ｆ（シス／トランス１２／８８））；−１２６（２Ｆ）；−１２７，５（２Ｆ）例４ニジ−［（Ｆ−へキシル−６″）−へキモニル−５″］−４，４’−ビピリジン− ２，２’３ｄ２ｂ　（２，６７ｇ）　、Ｆ−ヨウ化ヘキシル（１８，６４ｇ）、エタノールアミン（１，５１ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）、ＣｕＣ１（２５０ｍｇ）に適用される上述のプロトコルにより、クロマトグラフィーおよび再結晶の後、３ｄに対応する白色結晶（４，４３ｇ、５６％）が得られる。Ｃ３４Ｈ２＠Ｆ２１Ｎ２に関する分析Ｈ１゛算値：Ｃ，４２゜６９、Ｈ，２，７４，Ｆ、　５１．６３；Ｎ、　２．９２実測［：Ｃ，４２，３３；Ｈ，２，７４；Ｆ、５２．６３；Ｎ、２．９４　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：５．５０−５．７０　（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣＣＦ２　）；　６．３０６゜５０　（ｍ、２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ−ＣＦ２）　；　７．１３　（ｄ。

Ｊ　ｅｒ＋ｂ。＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ）：　８．２４　（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈａ、ｉ・）；　８．５７　（ｄ、”　Ｊ、、＋ｈ、＝５Ｈｚ。

Ｈ＠、６・）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩすニー８１．５（３Ｆ）；−１１１，９，−１１４，０（２Ｆ　（シス／トランス８／９８））；−１２２，０（２Ｆ）；−１２３，６（２Ｆ）；−１２４，０（２Ｆ）；−１２６，８（２Ｆ）例５ないし例９ニジ−［（Ｆ−才クチル−ＩＩ”）−ウンデシルオキシカルボニル］−４，４’− ビピリジン−２，２’５ａジー［（Ｆ−へキシル−２″）−エトキシカルボニル］−４，４’−ビピリジン−２，２’５ｂジー［（Ｆ−へキシル−５″）−ペンチルオキシカルボニル］−４，４’−ビピリジン−２＋２’　５ｃジー［（Ｆ− 才クチル−１１”）−ウンデセニルオキシカルボニル−１Ｏ″コー４，４′−ビピリジン−２，２’　５ｄジー［（Ｆ−へキシル−５″）−ペンテニルオキシカルボニル−４″コー４，４ ′−ビピリジン−２，２’５二酸４　（５２５ｍｇ）をＳ　ＯＣｌ　＊　（８ｍ　Ｌ　）中で懸濁し、二酸か完全に可溶化されるまで還流する。その後、過剰の５ＯＣ１ｚを蒸留により取除き、その結果得られた粉末を無水クロロホルム中に溶解し、（Ｆ−オクチル）−１１−ウンデカノール（３，１ｇ）とＮＥｔｓ　（１，２ｍＬ）とのクロロホルム溶液に添加する。混合物を４時間還流し、室温で１２時間攪拌する。クロロホルムの蒸発、水での洗浄、濾過およびジクロロメタン中での再結晶後、５ａに対応する白色結晶（３ｇ、１００％）が得られる。Ｃｉ＊ＨｓｅＦｘａＮｔ　Ｏ４に関する分析計算値：Ｃ，４３，２３；Ｈ。

３、６３．Ｆ、４６．５０：Ｎ、２．０２　実測値：Ｃ２４３，０２；Ｈ，ａ、６５；Ｆ、４６．２７；Ｎ、２．０７　’ＨＮＭＲＣＣＤＣ１２）：４．３２（ｔ、’Ｊ、。

ｓ　＝６．６Ｈｚ、４Ｈ，（Ｈ，Ｃ）＋−）；　７．７８　（ｄｄ。

Ｊ　ｅ　ｒ　Ｉ　ｂ。＝５Ｈｚ、’　Ｊ、０．＝１．４Ｈｚ、２Ｈ，Ｈａ。

ｓ）；　８．７５　（ｄ、２Ｈ，’　Ｊ、、、−０＝５Ｈｚ、Ｈａ。

ａ・）；８．８４　（ｓラージ、’　Ｊ、、＋、＝１．４Ｈｚ、２Ｈ。

Ｈ＝、ｓ’）　’”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：　８１．７　（３Ｆ）；− １１４，５（２Ｆ）ランス）；−１２２，１（６Ｆ）、−１２３，０（２Ｆ）、 −１２３，９（２Ｆ）；−１２６，５（２Ｆ）他のすへての化合物５ｂないし５ｅは、このプロトコルを使用することにより、それぞれのアルコールから定量に近い収率て白色粉末の形で得られる。

５ｂの分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２＠Ｎ、Ｏ，に関する分析計算値：Ｃ，３６，１３；Ｈ，ｔ、５１；Ｆ、５２．７５；Ｎ、２゜９９　実測値：Ｃ，３６，０４；Ｈ，ｔ、５５；Ｆ、５２゜８０　；Ｎ、２．６９　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：４゜７２　（ｔ、２ＪｓＨ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ＋　（Ｈｚ　Ｃ）＋・）　；　７．８７　（ｄｄ、　”　Ｊｅｒ＋ｈｏ　＝５Ｈｚ、　’　Ｊ、、＋、＝１、６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ）、８．８６　（ｔ、　２ｔ、ｒｅｖｌｋ。

＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）；　８．９７　（ｓラージ、２Ｈ１Ｈ３，２，）　 ”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｉニー８１．２　（３Ｆ）；−１１３，９（２Ｆ）ランス）；−１２２，３，−１２３，６（ＩＯＦ）；−１２６，６（２Ｆ）５ｃの分析：　Ｃ，、Ｈｔ＠Ｆ＊＠Ｎ＊　０４に関する分析計算値：Ｃ，４０，０１；Ｈ，２，５７；Ｆ、４８．４８；Ｎ、２゜７４　実測値：Ｃ，３８，９８；Ｈ，２，５１；Ｆ、４８゜３４；Ｎ、２．７３　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ）：４゜４３　（ｔ、　’　Ｊ、□＝ｅ、５Ｈ２，４Ｈ，（Ｈ２Ｃ）＋・）；　７．９１　（ｄｄ、　’　Ｊ、、、、。”　５　ＨＺ　＋　’　Ｊ　ｍｅ　＋　ａ　”１、６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ’）＋　ｓ、ｓｓ　（ｄ、　’　Ｊｅｒｌ＆。

＝５Ｈｚ、２Ｈ＋　Ｈｇ、ｒ）；８．９５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ。

Ｈ，、、、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）ニーａｔ、３　（３Ｆ）；−１１４，９（２Ｆトランス）；−１２２，４（２Ｆ）；−１２３，４（２Ｆ）；−１２４，２（２Ｆ）；−１２６、６（２Ｆ）５ｄの分析：Ｃ６°Ｈ４５Ｆｓ４Ｎｔ　０４に関する分析計算値：Ｃ，４３，６２，Ｈ，３，３５；Ｆ、４６．６４；Ｎ、２゜０４　実測値：Ｃ，４３，６２；Ｈ，ａ、２５；Ｆ、４７゜１９　；Ｎ、２．０４　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：４゜４１　（ｔ、　”　Ｊｌ＋、＋＋　＝６．５Ｈ２，４Ｈ，（Ｈｔ　Ｃ）　＋−）；　５．４１−５．７７　（ｍ、２Ｈ（Ｈ−Ｃ−ＣＦｔ）　：　６．３３ −６．５４　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦｔ　）　；　７．８９　（ｄ、３Ｊ−１６−＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈａ。

ｓ）、８．８６　（ｄ、　’　Ｊ、、、−０＝　５　Ｈｚ、２　Ｈ９Ｈｓ。

ｓ）；８．９７　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｈｉ、ｉ、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１， ”）ニー８１．２　（３Ｆ）；−１０７，０＋−１１１，７（２Ｆ（シス／トランス１３：８７））；−１２１，９（２Ｆ）；−１２２，４（４Ｆ）；−１２３゜２　（２Ｆ）、−１２３，９（２Ｆ）；　１２６．６　（２Ｆ）５ｅの分析：　Ｃ−Ｈ２２Ｆ＊−Ｎ＊　Ｏｌに関する分析計算値二Ｃ，４０，１７；Ｈ，２，１８；Ｆ、４８．５９；Ｎ、２゜７６　実測値：Ｃ，４０，０８，Ｈ，２，１３：Ｆ、４８゜３８；Ｎ、２．６９　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩす＋４゜４　Ｊ　（ｔ、　’　Ｊ、Ｈ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ，（Ｈｊ　Ｃ）Ｉ−）；５．５１５．９０　（ｍ、２Ｈ，ＨＣＣＦｔ）；　６．４０−６．５９　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦｔ　）　；　７．８５　（ｄｄ、　”　Ｊ６Ｈ１１１°＝５Ｈｚ、’　Ｊ−、、、＝１．５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）　、８．８２　（ｄ、”　Ｊ−０ｂ−＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｇ、ｓ−）；８．９４　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ。

Ｈ！、２．）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉニー８１．６　（３Ｆ）；−１０７，３，−１１１，８（２Ｆ　（シス／トランス１４　：８６））　；−１２２，０（２Ｆ）　；−１２３，８（２Ｆ）；−１２４，２（２Ｆ）；−１２６，６（２Ｆ例ＩＯないし例１６：シス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−才クチル−１２″）−ドデセニル−１１″コー４，４′−ビピリジン−２，２′］白金（ＩＩ）　６ａシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−才クチル−１２”）−ドデセニル−１１”　］ −］］］４．４’−ビピリジンー２′］パラジウムＩＩ）　６ｂシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−ブチル−１２”）−ドデセニル−１１″］−４，４’−ビピリジン−２，２′コ白金（ＩＩ）　６ｃシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−ブチル−１２″）−ドデセニル−１１”　］− ］］］４．４’−ビピリジンー２′コバラジウムＩＩ）　６ｄシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−才クチル−６″）−へキセニル−５”　］−］］］４．４’−ビピリジンー２．２’］白金１１６ｅシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−へキシル−６″）−ヘキセニル−５”　］−］］］４．４’−ビピリジンー２．２’ｌ白金ＩＩ　６ｆシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−へキシル−２″）−エトキシカルボニル］−４，４’−ビピリジン−２，２’１白金（ＩＩ）　６ｈ水／エタノール混合物（１：　ｌ）中のに！ＰｔＣ１゜（ＩＩ）（１，５５ｇ）とジクロロメタン中の化合物３ａ（３，４０ｇ）との混合物を、無色の水相が得られるまで、アルゴン下で還流する。有機相を濾過し、黄色の粉末が得られるまで蒸発させ、この粉末を水およびエタノールで洗浄する。その後、ジクロロメタンを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより生成物を精製し、ジクロロメタン／ペンタン／エタノール混合物中で再結晶すると、期待された生成物６ａに対応する黄色い粉末が得られる（３．８ｇ、９５％）。Ｃ６°Ｈ５°０１□Ｆ＊ａＮ＊Ｐｔに関する分析計算値：Ｃ，３７，７５；Ｈ。

３．１６；Ｃ１，４，４５；Ｆ、４０．６０；Ｎ、ｔ、７６、Ｐｔ、１２．２６　実測値：Ｃ，３７，８７；Ｈ，ａ。

０７；Ｃ１，４，１１，Ｆ、４０．６１；Ｎ、ｔ、７０；Ｐｔ、１２．５５　’ 　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：５．４２−５．７６　（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣＣＦｘ　）　、６．３１−６．５２　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦｘ　）、７．ｌ　６（ｄｄ、’　Ｊ、、１ｍ、＝５Ｈｚ、’　Ｊ＊＊ｔａ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）＋　７．９１　（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）　、９−１１　（ｄ、 ’　Ｊ、、、、。＝５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｇ、ｒ）　”ＦＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　’）ニー８２．２　（３Ｆ）、−１０７゜２、−１１１．６　（２Ｆ（シス／トランス８／９２））。

−１２１，９（２Ｆ）、−１２２，４（４Ｆ）、−１２３゜２　（２Ｆ）、−１２４，０（２Ｆ）、−１２６，６（２Ｆ）錯体６ｂないし６ｆおよび６ｈ（例１１ないし例１６）は、この手順を使用することにより、それぞれの配位子およびに、ＭＣ１，（Ｍ＝ＰｔまたはＰｄ）から５４〜８５％の収率で得られる。

６ｂの分析：Ｃ６°Ｈ６°ＣＩ、Ｆ！、Ｎ、Ｐｄに関する分析計算値：Ｃ＋　３９．９８；Ｈ，３，３５；Ｃ１，４，７２；Ｆ、４２°９９；Ｎ、１．８６；Ｐｃｉ、７．０８　実測値：Ｃ，３９，７３；Ｈ，３，２９；Ｃ１，４，７４；Ｆ。

４２．７０；Ｎ、ｔ、７４；Ｐｄ、８．９３　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）　：　２．８７　（ｔ、　”　ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ。

４Ｈ，（Ｈｚ　Ｃ）　＋・・）、５．４２−５．７６　（ｍ、２Ｈ。

＝ＨＣＣＦｘ　）　、　６．３２６、５４　（ｍ、　２Ｈ，旦−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦ２　）、７．１５　（ｄｄ、’　Ｊ、、、、、＝５Ｈｚ、’　Ｊ、−＋−＝　１．５　Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ）、８．００（Ｓラージ、２Ｈ，Ｈｓ、ｉＪ　、８．７３　（ｄ、’　Ｊ、、、−０＝５Ｈ２，２Ｈ，Ｈ，、、、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ）ニー８１．４　（３Ｆ）、−１０７，２，−１１１，７（２Ｆ（シス／トランス８／９２））、−１２２，０（２Ｆ）、−１２２，５（４Ｆ）、 −１２３，３（２Ｆ）、−１２４、１（２Ｆ）、−１２６，７（２Ｆ）６Ｃの分析：　Ｃ４１Ｈ８１１Ｃ１ｔ　Ｆ　＋ｓＮｔ　Ｐ　ｔに関する分析計算値：Ｃ，４２，３６；Ｈ，４，２３；Ｃ１，５，９５；Ｆ、２８．７１；Ｎ、２．３５；Ｐｔ、１６．３８　実測値：Ｃ，４２，１０；Ｈ，４，２６：Ｃ１，６，２８：Ｆ。

２８．６９；Ｎ、２．２３．Ｐｔ、１５．８４　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：　２．７２　（ｔ、４Ｈ，”　Ｊ、、Ｈ＝８Ｈｚ、（Ｈｇ　Ｃ）＋−）、５．４３ −５．７８　（ｍ、２Ｈ。

＝ＨＣ−ＣＦ＊　）、６．３２−６．５３　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦｘ　’）、７．ｌ　５　（ｄｄ、”　Ｊ、、、、、＝５Ｈｚ、’　Ｊ、、、、＝１．５Ｈｚ、Ｈｓ、ｓ−）、７．９４　（ｂｒ。

Ｓ、２　Ｈｇ　Ｈｓ、　＊Ｊ　、９．０６　（ｄ、”　Ｊｓｒｌｂ＊　＝＝　５　Ｈ２゜２Ｈ，Ｈｇ、ｒ）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ニー８１゜７　（３Ｆ）、−１０７，０，−ＩＩｌ、９　（２Ｆ　（シス／トランス１０／９０））、−１２４，８（２Ｆ）、−１２６，４（２Ｆ）６ｄの分析：　Ｃ，、Ｈ，。ＣＩｌ　Ｆ＋ｓＮ＊　Ｐｄに関する分析計算値：Ｃ，４５，７７；Ｈ，４，５７；ＣＬ　６．４３；値：Ｃ＋　４５．７９；Ｈ，４，４５；Ｃ１，６，４７；Ｆ。

３０．５７；Ｎ、２．６４；Ｐｄ、９．４９　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　）　：　２．８７　（ｔ、４Ｈ，’　Ｊ、、、　＝７゜７Ｈｚ、（Ｈ，Ｃ）＋−）、５．４３−５．７８　（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣ−ＣＦ２）、６．３２−６．５３　（ｍ、２Ｈ。

旦−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦ２）、７．１５　（ｄｄ、”　Ｊ、、、に、＝６Ｈｚ、’　Ｊ□、、＝　ｔ、５Ｈｚ、Ｈｓ、ｓ　）、８．０２　（ｓラージ、２Ｈ，Ｎ２．２）、８．２８　（ｄ、’　Ｊ、、、、。＝６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈａ、ｒ）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　−８１、６（３Ｆ）、−１０７，３，−１１１，９（２Ｆ（シス／トランス１２／８８））、−１２４，９（２Ｆ）。

−１２６，４（２Ｆ）６ｅの分析：　Ｃ，１ａＨｘａＣｌ　２　Ｆ［Ｎ２　Ｐ　ｔに関する分析計算値：Ｃ，３２，０８；Ｈ，１，８４，ＣＩ、４，９８；Ｆ、４５．４１：Ｎ、１．９７；Ｐｔ、１３．７１　実測値：Ｃ，３２，２０；Ｈ，１，９８；Ｃ１，５，５１；Ｆ。

４５、ｉｏ、Ｎ、２．０７；Ｐｔ、１２．７１６ｆの分析：　Ｃｘ４Ｈｘ＊Ｃ１２Ｆ　１＠Ｎ２　Ｐ　ｔに関する分析計算値：Ｃ，３３，４０；Ｈ，２，１４，ＣＩ、５．８０；Ｆ、４０．４０；Ｎ、２．２９；Ｐｔ、１５．９６　実測値：Ｃ，３２，９２，Ｈ，２，１０；Ｃ１，５，４２，Ｆ。

４０．６１；Ｎ、２．２８．Ｐｔ、１５．５６　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：　２．８４　（ｔ、’　Ｊ、ＩＨ＝７．５Ｈ２，４Ｈ，（Ｎ２　Ｃ）＋＝　）；　５．４８−５．８２　（ｍ。

２Ｈ，＝ＨＣＣＦ２　）　；　６．２８６、５３　（ｍ、２Ｈ。

Ｈ−Ｃ＝ＣＨ−ＣＦ２　）；　７．１６　（ｄ、’　Ｊ、、、、。＝６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）：　７．９４　（ｓラージ、２Ｈ２Ｈｓ、！、）　；　９．０２　（ｄ、　’　Ｊ、、、、。＝＝６Ｈｚ、Ｈｇ、ｒ）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）　二　８１．３　（３Ｆ）　；　１０７．０５．−１１１．７　（２Ｆ　（シス／トランス４；９６））；−１２２，２（２Ｆ）、−１２３，９（２Ｆ）。

−１２４，２（２Ｆ）ニー１２６．７　（２Ｆ）６ｈの分析：　Ｃ１５Ｈ＋ｎＣｌ　２　Ｆ　ｘ＊Ｎｔ　Ｏ４Ｐ　ｔに関する分析計算値：Ｃｔ　２９．９６；Ｈ，１，７３；Ｃ１，５，８９、Ｆ、４１．０８．Ｎ、２．３３；Ｐｔ、ｔｅ、２２実測値：Ｃｔ　２７．９６；Ｈ，ｔ、２５；Ｃ１，ｅ、１６；Ｆ、４０．５７；Ｎ、２．４７；Ｐｔ、１４．７６’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：４．８１　（ｔ、”　Ｊ、□＝６．５Ｈｚ、４Ｈ，（Ｎ２　Ｃ’）ｌ＝　）；８．０８　（ｄｄ。

’　Ｊ、−＋ａ−＝　５　Ｈｚ、　’　Ｊ−−＋−＝　１　、８　ＨＺ、２Ｈ２Ｈｓ。

ｉ’ン　；　８．５７　（ｂｒ、　Ｓ、２Ｈ，Ｈｇ、＠、）　：　９°　９５（ｄ、２Ｈ，’　Ｊ、、、、。＝ｓ、６Ｈ２，ＨＬｌ、）　”ＦＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：　８１．３　（３Ｆ）；−１１３゜３（２Ｆ）ランス）；−１２１，８（２Ｆ）、−１２２゜９　（２Ｆ）、−１２３，６（２Ｆ）；−１２６，２（２Ｆ）例１７ないし例２２：シス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−才クチル−１１”）−ウンデシルオキシカルボニル］−４，４’−ビピリジン−２，２’］白金（ＩＩ）　６ｇシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−へキシル−５″）−ペンチルオキシカルボニル］−４，４’−ビピリジン−２゜２′］白金（ＩＩ）　６ｉシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−才クチル−１１″）−ウンデセニルオキシ−１Ｏ″−カルボニル］−４，４’−ビピリジン−２，２’ｌ白金（ＩＩ）　６ｊシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−へキシル−５″）−ペンテニルオキシ−４″−カルボニル］−４，４’−ビピリジン−２，２′コ白金（ＩＩ）　６にシス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−へキシル−５″）−ペンチルオキシカルボニル）］−］］］４．４’−ビピリジンー２２′］パラジウＴＩ）　６１シス−ジクロロ−［ジー［（Ｆ−オクチル−１１’′）−ウンデシルオキシカルボニル）］−］］］４．４’−ビピリジンー２．２’］パラジウムＩＩ　６ｍジクａｏメタン５０ｍＬ中の配位子５ａ　（３１７ｍｇ）を、水中のＫｚ　ＰｔＣｌ４　（９５ｍｇ）およびＥｔａＮ”ＣＩ−（７５，８１ｍｇ）の溶液に添加する。４５゛Ｃで７０時間還流した後、有機相が濾過され蒸発される。残った粉末をペンタンで洗浄し、その後、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。得られた黄色の粉末をクロロホルム中で再結晶すると、所望の錯体６ｇ（２３０ｍｇ、６０％）が得られる。Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１，Ｆ、。

０ａＮｚＰｔに関する分析計算値：Ｃ，３６，２９，Ｈ。

３．０４；Ｃ１，４，２８；Ｆ、３９．０３．Ｎ、１．６９；Ｐｔ、１１．７９　実測値：Ｃ，３６，５３；Ｈ，３゜１１；Ｃ１，４，１５；Ｆ、３９．０３；Ｎ、１．７０；Ｐｔ、１１．８１　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：４，４８　（ｔ、’　ＪＨ，Ｈ＝７Ｈｚ、４Ｈ，（Ｈｚ　Ｃ）＋、　）；８゜０５　（ｄｄ、 ’　Ｊ、、、ｈ。＝６Ｈｚ、’　Ｊ、、＋、＝１．５Ｈｚ。

２Ｈ，Ｈｓ、ｓ、）　；　８．５９　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）　；９、７５　（ｄ、’　Ｊ、、、、。＝６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈａ、ｓ、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）ニー８１．１　（３Ｆ）；−ＩＩ４、５　（２Ｆ）、−１２０，０（６Ｆ）；−１２２，９（２Ｆ）ニー１２３．７　（２Ｆ）；−１２６，３（２Ｆ）錯体６１ないし６ｍは、この手順を行なうことにより、それぞれの配位子およびに、ＭＣＩ４　（Ｍ＝ＰｔまたはＰｄ）から２１−９０９６の収率て得られる。

６１の分析：　Ｃ２４Ｈｔｓｃ　］　＊　Ｆ□ＮｔＯａＰｔに関する分析計算値：Ｃｔ　３１．７４．Ｈ，２，０３；Ｃ１，５，５１、Ｆ、３８．３９；Ｎ、２．２０；Ｐｔ、１５．１６実測値：Ｃ，３２，４２；Ｈ，２，０９；Ｃ１，ｓ、５０、Ｆ、３８．３７．Ｎ、２．２０；Ｐｔ、１５．０９’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：　４．５２　（ｔ、’　Ｊ、、。

＝７Ｈｚ、４Ｈ，（Ｎ２　Ｃ）＋、　）；　８．０９　（ｄｄ、’Ｊ　ｏ　ｒ　ｌ　ｈ。＝５Ｈ２，’　Ｊ、、、、＝１．５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ。

）；９．１３　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｈａ、ｒ）；９．７５　（ｄ。

Ｊ　ｏ　ｒ　ｌ　ｋ。＝５Ｈｚ、２Ｈ９Ｈ２，２’）　’″ＦＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ニー８３．７　（３Ｆ）；−１１７，２（２Ｆ）；−１２４，８（２Ｆ）； −１２５，８（２Ｆ）、−１２６、３　（２Ｆ）；−１２８，９（２Ｆ）６ｊの分析：　Ｃ１１１Ｈ４１ＣＬ　ＦｓａＮｔ　Ｏｓ　Ｐ　ｔに関する分析計算値：Ｃ，３６，３７；Ｈ，２，８１；Ｃ１，４，２９；Ｆ、３９．１３．Ｎ、１．６９；Ｐｔ、１１．８１実測値：Ｃ，ａｓ、９７．Ｈ，２，９２＝Ｃ１，４，１１；Ｆ、３７．９５；Ｎ、ｔ、６２；Ｐｔ、ｔｔ、ｏｓ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：４．４８　（ｔ、”　Ｊ、、。

”６．９Ｈｚ、４Ｈ，（Ｈｔ　Ｃ）＋１．）；５．５６　５゜５４　（ｍ、２Ｈ，＝ＨＣ−ＣＦｔ　）；　６．３７　６、４６（ｍ、　２　ＨｌＨＣ＝ＣＨＣＦｉ　）；　８．０１　（ｄ　ｄ。

”　Ｊ−、ｌｈ−”　６　ＨＺ、’　Ｊ−＠ｌ−”　１　、６　ＨＺ、２　ＨｌＨｓ。

ｓ）；　８．５８　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｈｌ、ｒ）；　９．５７（ｄ、２Ｈ，” 　Ｊ、、、、。＝６Ｈｚ、Ｈｉ、ｉ−）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）ニー８１．３　（３Ｆ）；−１０７，２゜−１１１，８（２Ｆ（シス／トランス１３：８７））；−１２２、１（２Ｆ）、−１２２，５（４Ｆ）、−１２３゜３　（２Ｆ）；−１２４，１（２Ｆ）；−１２６，２（２Ｆ）６にの分析：　Ｃａ４Ｈ＊ｔＣ］　！　Ｆ□０４Ｎｔｐｔに関する分析計算値：Ｃ，３１，８４；Ｈ，１，７３：Ｃ１，ｓ、５３；Ｆ、３８．５１　、Ｎ、２．１８；Ｐｔ、１５．２１実測値：Ｃ，３１，６４；Ｈ，ｔ、８１；Ｃ１，ｓ、７５；Ｆ、３７．２０；Ｎ、２．２０：Ｐｔ、１３．８０’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊　）：　４．５２　（ｔ、’　Ｊｏ、Ｈｉ６．５Ｈｚ、４Ｈ２（Ｈｔ　Ｃ）＋・・　）；　５．６５−５゜９０　（ｍ、２Ｈ，ＨＣ−ＣＦｉ　）；　６．４６ −６、５４（ｍ、２Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＨＣＦｔ　）；　８．０３　（ｄ、’Ｊ００．。＝６Ｈｚ＋　２Ｈ，Ｈｉ、ｓ・）；　８．６０　（ｂ　ｒ、ｓ。

２Ｈ，Ｈｌ、ｇ、）；　９．６３　（ｄ、２Ｈ，”　Ｊ、、１−、＝６Ｈｚ＋Ｈｓ、ｓ　）　’・Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩすニー８１．３（３Ｆ）；−１０７，３，−１１１，９（２Ｆシス／トランス１０：９０）；−１２２，２（２Ｆ）；− １２３，４（２Ｆ）；−１２３，８（２Ｆ）；−１２６，７（２Ｆ）６１の分析：　Ｃ５４Ｈｔａｃ　ｌ　ｔ　Ｆ□Ｎ、Ｏ，Ｐｄに関する分析計算値：Ｃ，３４，０９；Ｈ，２，１９；Ｃ１，５，９２；Ｆ、　３８．３９；Ｎ、　２．３４；Ｐｄ、　ｓ、　８９実測値：Ｃ＋　３３．８８；Ｈ，２，０５；Ｃ１，５，３８；Ｆ、３８．３７；Ｎ、２．４３；Ｐｄ、ｓ、９０　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）：　４．５２　（ｔ、”　ＪＨ，Ｈ＝７Ｈｚ。

４Ｈ，（Ｈｌ　Ｃ）１．、）；８．００　（ｄｄ、３　Ｊ、、、、、＝６Ｈｚ、 ’　Ｊ、ａｔｍ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｓ・）；　８．６５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｈｓ、ｒ）；　９．５２　（ｄ、”　、Ｌｔ＋ｈ、”６Ｈ２，２Ｈ，Ｈａ、ｉ、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　’）ニー８９．１　（３Ｆ）；−１１４，８（２Ｆ）；−１２２，４（２Ｆ）；−１２３，４（２Ｆ）；−１２４，０（２Ｆ）、−１２６，５（２Ｆ）６ｍの分析：　Ｃ５ｏＨｔｏｃ　１　ｔ　Ｆ　ｚ−０４Ｎ＊　Ｐ　ｄに関する分析計算値：Ｃ，３８，３４；Ｈ，３，２２，ＣＩ、４．２８；Ｆ、　４１．２４．Ｎ、　１．７９；Ｐｄ、　６．７９実測値：Ｃ，３７，９９，Ｈ，３，８４；Ｃ１，４，１５；Ｆ、３９．６９；Ｎ、２．２３；Ｐｄ、６．６７　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）：　４．４８　（ｔ、’　Ｊ−、Ｈ＝７Ｈｚ。

４Ｈ，（Ｈｌ　Ｃ）Ｉ−）；８．１８　（ｄｄ、”　Ｊ、、、、。＝６Ｈｚ、’ 　Ｊ、、、、＝１．５Ｈｚ、２Ｈ，Ｈｓ、ｉ・）；　８．６４　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，Ｉ−Ｌ、ａ、）；　９．５６　（ｄ、”　Ｊｅｒｌｋ、”６Ｈ２，２Ｈ，Ｈｚ、＊、）　”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８１．２　（３Ｆ）；−１１４，９（２Ｆ）、−１２２，３（６Ｆ）；−１２３，２（２Ｆ）ニー１２４．０（２Ｆ）；−１２６，６（２Ｆ）例２３：（ジー［ジー（ジメチル）−４，４’−ビピリジン−２゜２’］［（ジー（Ｆ− 才クチル−１２”）−ドデセニル−１１”　）−４，４’−ビピリジン−２，２ ’］ルテニウム）　８の二塩化物エタノール／ジクロロメタン混合溶液中のルテニウム水和物７（１９３ｍｇ）および２　ａ　（４４０，ｍｇ）を、無水媒質中で２０時間還流する。蒸発後、得られた粉末をエタノールに溶解し、濾過する。その後、ペンタンで洗浄した後に濾液を減らすと、紫色結晶の形で所望の生成物８（５００ｍｇ、８８９６）か得られる。Ｃ７４Ｈ７４Ｃ１ｘ　Ｆ　２４Ｎ＠　ＲＵに関する分析計算値：Ｃ，４７，６４：Ｈ，ａ、９９；Ｆ、３４．６３．Ｎ、４．５０　実測値：Ｃ，４７，６４；Ｈ，３，９９；Ｆ、３４．６２；Ｎ、４．５０分散物およびエマルションニこの発明に記載された生成物は、抗癌化学治療における有効成分てあり、リポソームまたは炭化フッ素エマルションに組込まれる。分散物（リポソーム）は超音波処理により調製され、エマルションは高圧マイクロ流体化により調製される。

２５℃でのリポソームのエージングは、光散乱（ＣＯＵＬＴＥＲＮ４　ＳＤ　）により粒子の平均サイズを測定することにより追跡され、４０℃でのエマルションのエージングは、遠心沈澱法（ＨＯＲＩＢＡ　ＣＡＰＡ　７００　）により粒子の平均サイズを測定することにより追跡される。リポソームに組込まれる金属（白金またはパラジウム）の量は、原子吸光による金属量により決定され、小胞に組込まれなかったかまたはそのとき受入れられなかった金属の量は、４℃での１７時間にわたる１０５０００ｇの超遠心の後、上澄み液中の金属の原子吸光により定量される。

ソニケータ（超音波処理装置）で調製された分散物例２４：配合：１０−’Ｍの錯体６ａないし６ｍ；　２ｘ１０−’Ｍの卵黄リン脂質（ＥＹＰ）クロロホルム膜技法によって調製された乾燥膜の形態の化合物およびＥＹＰが、ロゼツト（Ｒｏｓｅｔｔｅ　）セルにおける４０°Ｃでの超音波処理（ＢＲＡＮＳＯＮ　８３０　、プローブ１３ｍｍ）により１２ｍＬのリン酸塩緩衝液生理食塩水において分散された。次に、分散物を、０．２２ｍｍのミリボア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　）フィルタによる濾過によって滅菌するか、または０．２２ｍｍで濾過して、オートクレーブにおいて１２１°Ｃで１５分間滅菌した。

細胞毒素活性の評価には、安定した、均一の、再現可能な無菌の生物学的適合性サンプルの調製が必要である。テストは、これらの錯体が挿入されたＥＹＰから調製されたリポソームの分散物について実現された。本発明者は、特に以下のことを見い出した、すなわち：・白金およびパラジウム錯体は、リン脂質の存在下になければ、水中で分散不可能である。

・これらは、錯体に応じてＥＹＰ　１モルにつき６ないし４０ミリモルの割合で、ＥＹＰから製剤されるリポソーム（リポソームの平均サイズ＝５０ないしｌ　４０　ｎｍ）に組込まれ、これはＩＯないし１００％の組込み効率（組込まれる錯体の量／所与の量のリン脂質についての最初の量の比）に対応する。

・このように得られた調製物は、滅菌可能であり（１２１°Ｃ１５分子Ｍ１）、室温で少なくとも７ケ月間安定している（滅菌および保存後のリポソームの平均サイズ：１００ないし２５０ｎｍ；３ケ月後、溶液には錯体が放出されていない）。

・錯体の分子構造は、使用される調製条件（超音波処理、これらの結果は、シス −白金について文献で報告されているものと対照的である。文献において、同様の量がリポソームにカプセル化されるが（リポソームの配合およびその調製技術に応じて、１０ないし７０％のカプセル化効率）、得られる調製物は、通常不安定である（これらの調製物が４℃に保持されても、数日後に大量の錯体が溶液に放出される）。

抗腫瘍活性：この発明て提供されるペルフルオロアルキル化された両親媒性錯体の抗腫瘍活性の評価は、シス−白金に感受性のヒト腫瘍株ＣＡＬ２７からできる細胞培養物においてインビトロで実現された。本発明者の錯体を、ＥＹＰのリポソームにカプセル化し、２ないし１２０時間にわたって細胞培地に暴露してテストし、この結果を５日後に測定した。

細胞毒性は、ＩＣ５°（５０％の細胞の成長が阻害される錯体の濃度）で与えられる。カプセル化されていないシス−゛　白金が、対照として採用される。この結果は、図４に与えられる。

この発明によって提供される白金およびパラジウム錯体を有するリポソームのすべては、ＣＡＬ２７に対して抗腫瘍活性を存し、この活性は、暴露時間（）とともに増大する。たとえば、５時間の暴露で、テストされたこの発明の１３のカプセル化錯体のうちの１１が、１ないし１００ｍＭのＩＣ１ｏを示し、残りの２つが、約１２０−１５０ｍＭであり、６９時間（）のｉ置時間では、これらのＩＣ６°は、半分に低減される。

これらの錯体のうちの９つは、リン脂質の小胞にカプセル化されると、シス−白金に匹敵する抗腫瘍活性を有する［遊離したシス−白金の効力は、ｌないし１０倍高いが（ＩＣ５０＝ｌＯｍＭ）、その治療指数ははるかに高く、カプセル化された形で用いられると、その作用は長くなる］。

マイクロフルイダイザーで調製されたエマルション二側２５：配合６１０．７％　ｗ／ｖまたは６ｍ　１％　Ｗ／ｖ；ＥＹＰ　４％　ｗ／ｖおよびＰＦＯＢ　９０％　Ｗ／ペルフルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ）の９０％Ｗ／Ｖ濃縮エマルション４０ｍＬを調製するために、混合された６ｍまたは６１／ＥＰＹ膜を、５ｏｏｏ回転（ターン）７分でウルトラツラックス（ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ　）によって、１９．６ｍＬのリン酸塩緩衝液生理食塩水中１５ ℃で分散する。次に、炭化フッ素（３６ｇ）を、４分間にわたって添加し、その全体を、ＩＯ分間２４０００回転（ターン）７分で混合する。得られたプレーエマルションを、１５℃に保持されるマイクロフルイダイザ−（ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＣＳモデルＭＩＩＯ）に即座に移し、１分の期間をそれぞれの期間の間に２分間の中断を挟んで６回繰返し、５ｏｏ−ｔ。

００バールにおいて乳化する。エマルションを、オートクレーブで１５分間、１００℃で滅菌する。この結果は、図５に示される。

この発明の錯体を含む、このようにして与えられる炭化フッ素濃縮エマルションは、４０℃で少なくとも１２０日間安定している。

当業者は、上述の説明を用いて、この発明を最大限に活用できると考えられる。

この発明は、その意図および本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形でも実現され得る。したがって、説明した実施例は、すべての面で単に例示するものであり、限定するものとして考えられるべきではなく、したがってこの発明の範囲は、上述の説明ではなく添付の請求の範囲によって示される。請求の範囲の法本発明の範囲内に包含される。

日）父−一一一一一１．１１−Ｎ・　ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２２９１フロントページの続きＡ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　ガレリー、ナタリフランス国、０６０００　二−ス、リュ・アンドル・テウリエ、３゜Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式のいずれかに対応するフルオロアルキル化された二座アミノ化配位子。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕▲数式、化学式、表等があります▼〔ＩＩ〕１）Ｗは、ａ）−ＣＨ２−、ｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｃ）−Ｃ（Ｏ）−〇−、ｄ）−Ｏ−、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−、ｆ）−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、およびｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３− からなる群から選択される二価基であり、Ｒ３は、水素原子、または１ないし２４の炭素原子を有する線状もしくは枝分かれした、飽和もしくは不飽和炭化水素基であり、２）Ｒ１は以下のａ）〜ｄ）からなる群から選択される基であり、ａ）ＲＦ−（ＣＨ２）ａ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ −（ＣＨ２）ｅ−ここでａは、０ないし１２の整数であり、ｂは、０ないし１２の整数であり、ｃは、０ないし１１の整数であり、ｄは、０ないし１２の整数であり、ｅは、０ないし１１の整数であり、ｂ＋ｄは０ないし１２、およびｃ＋ｅは０ないし１１であり、ｂ）ＲＦ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｆ−ＣＨ２−ｃ）ＲＦ−［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｆ−ＣＨ２ｄ）ＲＦ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｆ−ＣＨ２−ここでｆは、１ないし１２の整数であり、ＲＦは、２ないし２３の炭素原子を有する枝分かれ、環状または線状の、水素原子の５０ないし１００％がフッ素原子に置換されたフッ素化アルキル基であり、かつＲＦは、少なくとも４つのフッ素原子を有し、必要に応じて、Ｃ１およびＢｒから選択される他の置換基を有してもよく、３）Ｒ２は以下のａ）、ｂ）またはｃ）を表わす。ａ）水素原子ｂ）Ｒ１、またはｃ）ＲＨ−（ＣＨ２）ａ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ −（ＣＨ２）ｅ−、ＲＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｆ−ＣＨ２−、ＲＨ−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｆ−ＣＨ２−、またはＲＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｆ−ＣＨ２− からなる群から選択される基。ＲＨは、水素原子、または１ないし２４の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の、線状もしくは枝分かれした炭化水素基であり、かつａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは前記のように規定される。
２．ＲＦが、以下のａ）〜ｇ）からなる群から選択される、請求項１に記載の配位子。ａ）Ｆ（ＣＦ２）ｉ−、ｉは２ないし１２の整数、ｂ）（ＣＦ３）２ＣＦ−（ＣＦ２）ｊ−、ｊは０ないし８の整数、ｃ）ＲＦ１［ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）］ｋ−、ＲＦ１は、ＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−または（ＣＦ３）２ＣＦ−を表わし、ｋは１ないし４の整数、ｄ）ＲＦ２（ＲＦ３）ＣＦＯ（ＣＦ２）ｎ、ＲＦ２およびＲＦ３は、独立してＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−、ｎ−Ｃ３Ｆ７−またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）−を表わすか、またはＲＦ２とＲＦ３が合わせて、−（ＣＦ２）４−または−（ＣＦ２）５−を形成し、ｎは１ないし６の整数、ｅ）ＣＦ３ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）１ＣＦ２−、ｔは０ないし５の整数、ｆ）ＣＦ３（ＣＦ２）２Ｏ［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］ｕ−ＣＦ（ＣＦ３）−、ｕは、０ないし６の整数、およびｇ）ａ）ないしｆ）項の基で、ＲＦの炭素骨格に結合される原子の少なくとも５０％がフッ素原子であり、かつＲＦが少なくとも４つのフッ素原子を含むことを条件として、１つまたは２つ以上のフッ素原子が、１つまたは２つ以上の水素、塩素または臭素原子に置換された基。
３．Ｗが、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表わす、請求項１または２に記載の配位子。
４．Ｒ１およびＲ２が、次式の基、ＲＦ−（ＣＨ２）ａ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−を表わし、ＲＦ、ａ、ｂおよびｃは、請求項１のように規定される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の配位子。
５．Ｒ１が、次式の基、ＲＦ−（ＣＨ２）ａ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ＣＨ２）ｃを表わし、かつＲ２が、水素原子、または次式の基、ＲＨ−（ＣＨ２）ａ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｂ−（ＣＨ２）ｃを表わし、ＲＦ−、ＲＨ、ａ、ｂおよびｃは、請求項１のように規定される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の配位子。
６．ジ−［（Ｆ−オクチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′］−４，４′− ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−オクチル−６′′）−ヘキセニル−５′′ ］−４，４′−ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−ヘキシル−６′′）−ヘキセニル−５′′］−４，４′−ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−オクチル−１１′′）−ウンデシルオキシカルボニル）−４，４− ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−ヘキシル−２′′）−エトキシカルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−ヘキシル−５′′）−ベンチルオキシカルボニル−４，４′−ビピリジン−２，２′、ジ−［（Ｆ−オクチル−１１′′）−ウンデセニルオキシカルボニル−１０′′］−４，４′−ビピリジン−２，２′、およびジ−［（Ｆ−ヘキシル−５′′）−ペンテニルオキシカルボニル−４′′］−４，４′−ビピリジン−２，２′、からなる群から選択される、請求項１に記載の配位子。
７．次式のうちのいずれかに対応するフルオロアルキル化された配位子を調製するための方法であって、▲数式、化学式、表等があります▼Ｉまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＷは、ＣＨ２またはＯを表わし、Ｒ１およびＲ２は先行の請求項のように規定され、ａ）次式のビピリジンまたはフェナントロリン由来のモノアニオンまたはジアニオンを、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式Ｒ４Ｖの化合物と反応させるステップと、Ｒ４は、次式の基を表わし、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ− ｃ、ｄおよびｅは請求項１のとおりに規定され、かつＶは離脱基であり、ｂ）ＲＦが請求項１のように規定される式ＲＦＩのヨウ化物と、ステップａ）で得られた以下の式▲数式、化学式、表等があります▼Ｖまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ〕の化合物を反応させるステップとを含む、方法。
８．式（Ｉ）または式（ＩＩ）に対応する請求項１ないし６のいずれかに記載のフルオロアルキル化された配位子を調製するための方法であって、Ｗは、ＣＨ２またはＯを表わし、Ｒ１は、請求項１の２）項に規定されるフルオロアルキル化された基であり、Ｒ２は請求項１の３ｃ）項に規定された炭化水素基であり、ａ）請求項７の手順によって得られた、Ｒ２がＨである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、炭化水素化合物Ｒ２Ｖ（Ｒ２およびＶは、それぞれ請求項１および７に規定されるとおり）と反応させるステップ、またはｂ）請求項７の手順のステップａ）で得られた、式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の化合物を、炭化水素化合物Ｒ２Ｖと反応させて、ＷＨをＷＲ２に転化させ、その生成物をＲＦＩと反応させて、Ｒ４をＲ１に転化させるステップ、またはｃ）ステップｂ）で規定される式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の化合物を、ヨウ化物Ｒ，Ｉと反応させて、Ｒ４をＲ１に転化させ、その生成物をＲ２Ｖと反応させて、ＷＨをＷＲ２に転化させるステップ、を含む、方法。
９．以下の式のいずれかに対応する、請求項１ないし６のいずれかに従うフルオロアルキル化された配位子を調製するための方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉまたは▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＩここでＷは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ２はＲ１と同−であり、かつＲ１は請求項１に規定されるとおりであり、ａ）以下の式のビピリジンまたはフェナントロリンを▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＲ１が請求項１に規定されるとおりである式Ｒ１ＯＨのアルコールと反応させるステップを含む、方法。
１０．以下の式の１つに対応する、請求項１ないし６のいずれかに従うフルオロアルキル化された配位子を調製する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉまたは▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＩここでＷは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｒ２はＲ１と同一であり、かつＲ１およびＲ３は請求項１に規定されるとおりであり、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを、▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ式Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）Ｈのべルフルオロアルキル化されたアルキルアミンと反応させるステップを含み、Ｒ１およびＲ２は請求項１に規定されるとおりである、方法。
１１．次式のいずれかに対応する、請求項１ないし６のいずれかに従うフルオロアルキル化された配位子を調製するための方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕または▲数式、化学式、表等があります▼〔ＩＩ〕ここでＷは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＲ１と同一であり、かつＲ１は請求項１に規定されるとおりであり、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを、▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ式Ｒ１Ｅ、Ｒ４Ｅ、（Ｒ１）２Ｇ、（Ｒ４）２Ｇ、Ｒ１ＧＸ０またはＲ４ＧＸ０の化合物と反応させるステップを含み、ここでＲ１は請求項１に規定されるとおりであり、Ｒ４は次式の基であり、ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ− ここでｃ、ｄおよびｅは、請求項１に規定されるとおりであり、Ｅは、Ｌｉ、ＮａまたはＫを表わし、Ｇは、Ｍｇ、ＺｎまたはＨｇを表わし、Ｘ°はハロゲンであり、使用される化合物がＲ４を含むとき、得られた生成物をヨウ化物ＲＦＩと反応させて、Ｒ４を基Ｒ１に変えるステップをさらに含む、方法。
１２．次式のいずれかに対応する、請求項１ないし６のいずれかに記載のフルオロアルキル化された配位子を調製する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩここでＷは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ２はＲ１と同一であり、かつＲ１は請求項１に規定されるとおりであり、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶまたは▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＶＩ式Ｒ１ＣＯＲ５の化合物と反応させるステップを含み、Ｒ１は請求項１に規定されるとおりであり、かつＲ５は、ＯＨまたはＣＩを表わす、方法。
１３．次式のいずれかに対応する、請求項１ないし６のいずれかに従うフルオロアルキル化された配位子を調製する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩここでＷは、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）− であり、Ｒ２はＲ１と同一であり、かつＲ１およびＲ３は請求項１に規定されるとおりであり、次式のビピリジンまたはフェナントロリンを、▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＶＩＩまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩ式Ｒ１ＣＯＲ５の化合物と反応させるステップを含み、ここでＲ１およびＲ３は請求項１に規定されるとおりであり、かつＲ５はＯＨまたはＣｌを表わす、方法。
１４．次式の、白金またはパラジウムの錯体。ＬＭ（ＩＩまたはＩＶ）Ａ１ｘＡ２ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚまたは［ＬＭ（ＩＩ）ＯＨ］ｘＡ３ここで１）Ｌは請求項１ないし６のいずれかに従う式（Ｉ）または（ＩＩ）の配位子を表わし、２）Ｍは白金またはパラジウムであり、３）Ａ１は一価のアニオン配位子であり、４）Ａ２は二価のアニオン配位子であり、５）ｘ、ｙおよびｚは以下のように規定され、ｘ＝０、１、２、３または４ｙ＝０、１または２ｚ＝０または２金属の酸化状態がＩＩであるとき、ｘ＋２ｙ＝２であるか、または金属の酸化状態がＩＶであるとき、ｘ＋２ｙ＝４であり、かつ配位度（２＋ｘ＋２ｙ＋ｚ）が、４または６に等しく、６）ｘが２のとき、Ａ３は２つのＡ１配位子または１つのＡ２配位子を表わし、ｘが３のとき、Ａ３は３つのＡ１配位子または１つのトリアニオン配位子を表わし、かつｘが４のとき、Ａ３は４つのＡ１配位子または２つのＡ２配位子を表わし、さらにｘ≧２のとき、Ａ１は異なる一価アニオンであり得、さらにｙ＝２のとき、Ａ２は異なる二価アニオンであり得る。
１５．ｚが０に等しく、ｘ＝２ｙ＝２線ある、請求項１４に記載の白金またはパラジウムの錯体。
１６．次式のルテニウムの錯体。（Ｌ１ａＬ２βＬ３７，ＲｕＡ１ｘ１Ａ２ｙｉ）ａ＋ｑ／ｖＺｖ− ここで１）Ｌ１は、前記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の配位子を表わし、２）Ｌ２は、中性二座アミン配位子を表わし、３）Ｌ３は、中性一座アミン配位子、Ｈ２ＯまたはＮＨ３を表わし、４）Ａ１は、一価のアニオン配位子であり、５）Ａ２は、二価のジアニオン配位子であり、６）Ｚは、Ａ１またはＡ２であり、７）ｖは、アニオンＺの電荷であり、かつ８）ａ、β、γ、ｘ１、ｙ１、ｖおよびｑは、以下のように規定される。 α＝１、２または３ β＝０、１または２ γ＝０、１、２、３または４ｘ１＝０、１または２ｙ１＝０または１２α＋２β＋γ＋ｘ１＋２ｙ１＝６ｖ＝１または２ｑ＝２−ｘ１−２ｙ１ｘ１＋２ｙ１＝０、１または２
１７．ｘ１＋２ｙ１＝２である、請求項１６に記載の錯体。
１８．Ａ１、Ａ３またはＺを表わすアニオン配位子が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、亜硝酸塩、硝酸塩、カルボン酸塩、乳酸塩、アルコキシ、アリールオキシ、水素化物、フッ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クロロ酢酸塩、シアン酸塩、チオシアン酸塩、アジド、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、次亜リン酸塩および水酸化物からなる群から選択される、請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の錯体。
１９．Ａ２、Ａ３またはＺを表わすアニオン二価配位子が、マロン酸塩、シュウ酸塩、ピロ亜リン酸塩、ジチオシュウ酸塩、フタル酸塩、カルボキシフタル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、炭酸塩、亜硫酸塩、亜セレン酸塩、ピロ亜硫酸塩、亜ジチオン酸塩、硫酸塩、インクエン酸塩およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される、請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の錯体。
２０．Ａ３を表わす三価配位子が、リン酸塩、亜ヒ酸塩、オルトヒ酸塩、またはフェリシアン化物からなる群から選択される、請求項１４に記載の白金またはパラジウムの錯体。
２１．シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′ ］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝パラジウム（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ブチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′］ −４，４′−ビピリジン−２，２′）｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［Ｆ−ブチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′）− ４，４−ビピリジン−２，２′｝パラジウム（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−６′′）−ヘキセニル−５′′］− ４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ヘキシル−６′′）−ヘキセニル−５′′］− ４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−１１′′）−ウンデセニルオキシカルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ｌＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ヘキシル−２′′）−エトキシカルボニル｝− ４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ヘキシル−５′′）−ペンチルオキシカルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−１１′′）−ウンデセニルオキシ− １０′′−カルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ヘキシル−５′′）−ペンテニルオキシ−４，４ ′−カルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝白金（ＩＩ）、シスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−ヘキシル−５′′）−ペンチルオキシカルボニル］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝パラジウム（ＩＩ）、およびシスージクロロ−｛ジ−［（Ｆ−オクチル−１１′′）−ウンデシルオキシカルボニル］４，４′−ビピリジン−２，２′｝パラジウム（ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の白金またはパラジウムの錯体。
２２．［ジ−（ジメチル）−４，４′−ビピリジン−２，２′］｛［ジ−（Ｆ− オクチル−１２′′）−ドデセニル−１１′′］−４，４′−ビピリジン−２，２′｝ルテニウム）の二塩化物からなる、請求項１６に記載のルテニウムの錯体。
２３．請求項１ないし６および請求項１４ないし２２のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの配位子または錯体を含む組成物。
２４．配位子または錯体が、天然または合成の小胞またはリボソームに組込まれる、請求項２３に記載の組成物。
２５．小胞またはリボソームが、リン脂質を含む、請求項２４に記載の組成物。
２６．リン脂質１モルにつき、６ないし４０ミリモルの錯体を含む、請求項２５に記載の組成物。
２７．請求項１ないし６および請求項１４ないし２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの配位子または錯体を含むエマルション。
２８．油相、水相および少なくとも１つの界面活性剤を含む、請求項２７に記載のエマルション。
２９．油相が、高度にフッ素化されたまたはベルフルオロ化された化合物またはその混合物である、請求項２８に記載のエマルション。
３０．界面活性剤が、レシチンまたはポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの共重合体である、請求項２８および２９のいずれか１項に記載のエマルション。
３１．油相が、１，２−ビス（Ｆ−アルキル）−エテンおよびより特定的には１，２−ビス（Ｆ −ブチル）−エテン（Ｆ−４４Ｅ）、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロメチル−およびペルフルオロジメチルアダマンタン、ペルフルオロメチル−、ペルフルオロジメチルーおよびペルフルオロトリメチルビシクロ（３，３，１）ノナンおよびその同族体、ペルフルオロペルヒドロフェナントレン、以下の式のエーテル、すなわち（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ３）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ−（ＣＦ３）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｆ、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３Ｆ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］２ＣＨＦＣＦ３、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ］３ＣＨＦＣＦ３、（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２（ＣＦ２）ｕ）２Ｏ、ここでｕ＝１、３または５、ならびに以下に示すアミン、Ｎ（Ｃ３Ｆ７）３、Ｎ（Ｃ４Ｆ９）３、ペルフルオロメチルキノリジン、ペルフルオローＮ−ペルヒドロキノリンおよびペルフルオロ−Ｎ −メチルペルヒドロイソキノリン、以下に示すハロゲン誘導体、Ｃ６Ｆ１３Ｂｒ、Ｃ８Ｆ１７Ｂｒ（ＰＦＯＢ）、Ｃ１０Ｆ２１Ｂｒ、Ｃ６Ｆ１３ＣＢｒ２ＣＨ２Ｂｒ、１−ブロモペルフルオロイソプロピル−４シクロヘキサンおよびＣ８Ｆ１６Ｂｒ２、ならびにＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２−Ｃ（ＣＦ２）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ −ＣＦ（ＣＦ３）２またはＣＦ３Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｕＣＦ２−ＣＨ２ＯＨ（ここでｕ＝２または３）から選択されるフルオロカーボンまたはフルオロカーボンの混合物である、請求項２８ないし３０のいずれか１項に記載のエマルション。
３２．０．０１ないし３０％ｗ／ｖの界面活性剤、界面活性剤１モルにつき６ミリモルないし４０ミリモルの請求項１４ないし２２のいずれかに記載の錯体、および１０ないし１２５％ｗ／ｖの油相を含む、請求項２８ないし３１のいずれか１項に記載のエマルション。
３３．少なくとも１つの他の活性剤を含む、請求項２３ないし３２のいずれか１項に記載の調製物またはエマルション。
３４．請求項２３ないし３３のいずれか１項に記載の調製物またはエマルションを含む薬剤組成物。