JPH06504985A - テロマー構造を有する両親媒性フッ素誘導体；調整および生物医学的適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テロマー構造を有する両親媒性フッ素誘導体：調製および生物医学的適用 この発明はテロマー構造を有する新規の両親媒性フッ素誘導体と、その調製方法 と、生物医学的適合性とに関する。

これは特定的には、製薬、化粧、獣医学もしくは植物衛生での使用のための製剤 において、生物学および医学の用途、ならびにたとえばプロドラッグとしての他 の用途において、または造影剤のような生物医学的使用のためのガス担体、もし くは薬剤の輸送および標的のための媒質として作用することが可能な調製物にお いて作用である生物学的適合性のフッ素化された両親媒性誘導体の合成に関する 。

人体の皮膚および器官の細胞は、出血、重い貧血または大脳もしくは心筋虚血に おけるように血液によって供給される酸素が奪われると死ぬことが周知である。

現在まで必要な酸素を取り替える唯一の効果的な方法は輸血によるものであった ；しかしながら、輸血はいくつかの病理学または臨床の事例において不適当であ る：さらに、これはほぼ常にある免疫および感染の危険を示す。したがって酸素 を輸送かつ配達するために赤血球機能を取り替えるだけではなく、赤血球細胞の 投与が不効力または禁忌を示す状況でも使用可能な酸素担体を生体内で成功裏に 調製することを目的としてリサーチが行なわれた。

溶解した形で酸素を運ぶことが可能な物質が公知である：それらは炭化フッ素で あり、最もよく知られたガスの溶剤でありかつまた調製可能な最も不活性な化合 物の■っである。この型の製品はジェイ・ジー・リースおよびエム・ル・プラン （Ｊ、Ｇ、Ｒｉｅｓｓ　ａｎｄ　Ｍ、Ｌｅ　Ｂｌａｎｃ）著の「血液代替物ニ調 製、生理学および医学的適用（Ｂｌｏｏｄ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ；　Ｐｒｅ ｐａｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌ ｉｃａｔｉｏｎｓ）　Ｊ第５章（チー・シー・ロウ（Ｋ、　Ｃ，Ｌｏｗｅ）編集 、エリス・ホーウッド（Ｅｌｌｊｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ）　、シチェスター、１９ ８８年）に説明され、かつジエイ・ジー・リース著のＩ［ｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｓＡｃｔｕｅｌｌｅｓ　ｅｎ　＆Ｉａｔｉｅｒｅ　ｄｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅ ｕｒｓ　ｄ　’　Ｏｘｙｇｅｎｅ　１ｎｖｉｖｏ、Ｌｅｓ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ 　ｄｅ　Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｕｒｅｓ　Ｊ　（Ｊ、Ｃｈｉｍ、ＰｈｙＳ、８４ （９）　、１１１９−１１２７（１９８７年）において説明される。いくつかの 炭化フッ素調製物はたとえば診断における造影剤としてまたは薬剤担体として、 さらに他の機能を同時に達成できる。しかしながら、炭化フッ素の血管内使用は それらが分散された形、たとえばエマルションで調製されることを必要とする、 なぜなら炭化フッ素は水溶性ではないからである。かかるエマルシヨンはＰｈな らびに浸透圧および膠質浸透圧を調節するために、通常炭化フッ素系酸素担体、 １つ以上の界面活性剤、水、および無機塩類等の他の成分を含む。またもしエマ ルションが冷凍されるべきならばエマルションは凍結保護体を含まなければなら ない。栄養剤、ビタミン、ステロイド、プロスタグランジン、抗体、および血液 凝固因子等の他の添加剤は、特定の治療の要求に合致することが必要とされるで あろう。

かかるエマルションにおいて、炭化フッ素は１つ以上の界面活性剤によって約０ ．２μｍの小滴の形で分散される。

異なるエマルションが登録商標フルオソルーＤＡ　（Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡ）ま たはフルオソル（ｐｌｕｏｓｏｌ）等として開発されており、これらは日本のミ ドリ十字株式会社（Ｔｈｅ　Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｎ） によって開発され、かつより濃縮された炭化フッ素エマルションがアライアンス ・ファーマシューティカル・インコーホレーテッド（Ａｌｌｉａｎｃｅ　Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｊｃｌ、　Ｉｎｃ、）によって開発され、かつシー・ロング、デ ー・ロング、ジエイ・ジー・リース、アール・フォラーナ、ニー・バーガンおよ びアール−７トレイ（Ｃ，Ｌｏｎｇ、　Ｄ、　Ｌｏｎｇ、　Ｊ、　Ｇ、　Ｒ１ｅ ｓｓ、　Ｒ。

Ｆｏｌｌａｎａ、Ａ、Ｂｕｒｇａｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｍａｔｔｒｅｙ）著の、チー ーｘムーエス・チャンおよびアール・ビー・ガイヤ（Ｔ、　Ｍ、　Ｓ、　Ｃｈａ ｎｇ　ａｎｄ　Ｒ，Ｐ、Ｇｅｙｅｒ　）　！Ｉ集による「血液代替物（Ｂｌｏｏ ｄ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅＳ）」（マーセル・デツカ−・インコーボレッテッド （Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、、ニューヨーク、１９８９年）４４ １−４４２頁に説明される。この型のエマルションにおけるある欠点および／ま たは限界は、ジエイ・ジー・リース、シー・アーレン、ジエイ・グライナ、エム ・ル・プラン、ニー・マンフレディ、ニス・ペース、シー・パレスコンおよびエ ル・ザリン（Ｊ、Ｇ、Ｒｉｅｓｓ、Ｃ，Ａｒ１ｅｎ、Ｊ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｍ、 　Ｌｅ　Ｂｌａｎｃ、Ａ、Ｍａｎｆｒｅｄｅ、Ｓ、Ｐａｃｅ、Ｃ，Ｖａｒｅｓｃ ｏｎ　ａｎｄ　Ｌ、Ｚａｒｉｆ）著の、チー・エム・ニス・チャンおよびアール ・ピー・ガイヤ編集の［血液代替物（Ｂｌｏｏｄ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ　） Ｊ　（７−セルーゾツカー・インコーホレーテッドニューヨーク、１９８９年） 　４２１−４３０頁に、かっジエイ・ジー・リースによりＣｕｒｒ、　Ｓｕｒｇ 、　４５．３６５（１９８８年）に説明される。

使用される界面活性剤は多分散系であり、かつ特性が好ましくないということは 事実である。さらに、それらの１つであるフルオソル−〇Ａの主たる界面活性剤 プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８は、一定の患者において一過性のア ナフィラキシ−反応を引き起こす。さらに、フルオソル型プルロニックＦ−６８ 系エマルションの安定性は制限される二つまりそれらは貯蔵のために冷凍されな ければならず、かつ製造されてすぐに使用できる状懸となっていない。３つの調 製物、つまり母エマルションと２つの付加的溶液とがエマルションが投与に適す る前に混合されなければならない。

より一般的には、公知のかつこれまで使用されてきた界面活性剤の特性および／ または生物学的適合性は、これらのエマルションの支配、特にその血管内の残留 および安定性ならびに、特定的な治療への適合性を支配することを可能にするに はなお不十分である。さらにより一般的には、相応なコストで入手可能ではある が、同時に強力に両親媒性および界面活性があり、生物学的適合性があり、かつ 産業上実用的である物質が不足している。

したがってリサーチは、生物学的適合性がありかつ現在使用されているものより も炭化フッ素の乳化によりうまく適合される、新しい界面活性剤または界面活性 助剤を開発する方向に向けられてきた。この発明のフッ素化された誘導体は、米 国特許第４．９８５．５５０号（１９８７年７月２８日）および米国特許第５４ ２．２２７号（１９９０年６月２２日）において説明されるような特性を改良す る。

フッ素化された界面活性剤の界面活性特性を改良することが可能な他のフッ素化 された化合物は、ＵＳ−Ａ−４０８９８０４において説明される。これらの化合 物は、（ＲＦ　）　、　’ｒ。

Ｚとして処方され、そこでＲ２はペルフルオロアルキル鎖であり、ｎ＝１または ２であり、Ｔはアルキレン、ノ翫ロアルキレン、アリーレン、アルキレンチオア ルキレン、アルキレンオキシアルキレンまたはアルキレンイミノアルキレン鎖で あり、ｍ＝ｏ、■または２であり、かつＺはＣ〇−ＮＨ−ＣＨ，ＯＨ等の中性の または極性の基である。

フッ素化された界面活性剤と関連したこれらのフッ素化された化合物は多くの適 用を見つけられるが、その生物学的適合性および毒性は保証されない。さらに、 それらは常にフッ素化された界面活性剤とともに使用されなければならない。

ペルフルオロアルキル化された末端基を有するオリゴマーはまたＥＰ−Ａ−００ １９５８４において説明され、それは多くの製品において、特に消泡において界 面活性剤および添加剤として使用できる。これらもまた、薬学的な用途に予定さ れておらずまた適合されてもいない。

この発明は、赤血球細胞と非常に高い適合性を有し生物学的に適合しかつ非毒性 であり、かつ他の界面活性剤との結合なしに単独で使用でき、または必ずしもフ ッ素化されない他の界面活性剤とともに使用できる、生物医学的用途のための新 しいフッ素化された化合物に関する。

これらのフッ素化された化合物は次式で表わされ、ここで Ｒ２は４ないし８の炭素原子のフッ素化された基であり、Ｘは、式−ＣＯＮ　（ Ｒ”）　−、−３ｏ、Ｎ　（Ｒ’　）＋、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは　−Ｎ　ＣＲ ’　）−そこにおいてＲ′はＨまたはＣＩないしＣ２４のアルキル基である、の １つまたはいくつかの基をその鎖中に保持し得る、■ないし２４の炭素原子の直 鎖状のまたは分岐されたアルキレン基であり、 Ｒ１はＨまたはＣＨｌであり、 Ｒ２は式−（ＣＨｚ　）Ｐ　Ｃ（ＣＨｔ　０Ｈ）３の基、ｐはＯに等しいかまた は１から３の整数、および式−Ｚ−Ｒ’の基の中から選ばれ、 Ｚは式−ＮＨ−、−（ＣＨＩ　）、−Ｎ−（Ｒ’　）−、もしくは　−（ＣＨＩ 　）、−０−の単結合または二価の基であり、ｒは２．３または４に等しく、か つＲ１はＨまたはＣＨｌであり、かつＲ４は糖、配糖体またはそれらのアミド誘 導体からの一価の基であり、 Ｒ１は水素原子をアミノ酸またはペプチドのＮＨｔ基から取除くことによりアミ ノ酸またはペプチドから得られる基を表わし、 ｎはｎ＝１のとき−（ＣＨＩ　）、−Ｃ（ＣＨｔ　０Ｈ）２を表わすＲ２を与え るｌから５０までの数であり、さらにｍは０に等しいかまたは０．２≦ｎ　／　 ｎ　＋　ｍ＝１と仮定すると１から２００までの数である。

これらのフッ素化された化合物は高度にフッ素化されたまたは過フッ素化された 相について強力な親和力を育する高度にフッ素化された［親フッ素」末端（ＲＦ ）と、強力に親水性のある１つ以上の並置された基（Ｒ２）との両方をもつとい う特徴がある、なぜならそれらはたとえばＣ（ＣＨ２０Ｈ）３で表わされるＲ２ または糖もしくは配糖体から由来する基としていくつかのヒドロキシル基を有す るからである。

これらのヒドロキシル化された基によって、すぐれた生物学的適合性と良好な界 面活性特性とを示し、かつ産業上の規模で容易に合成できる化合物が得られる。

したがって、この発明のフッ素化された化合物は文章ＵＳ−Ａ−４０８９８０４ およびＢＰ−Ａ−００１９５８４に説明されたものとは異なる。

実際これらの文書で説明された化合物をこの発明のものと区別する局面のうちの １つは、前者は−Ｃ（ＣＨ，０Ｈ）２等の並置された高度に親水性のある基を保 持しないということである。

さらに、これらの文書の化合物の化学的構造はこの発明の場合におけるように生 物医学的用途のために特異的に開発されなかった。実際ＵＳ−Ａ−４０８９８０ ４の化合物は、プラスチック、ゴム、油、織物、皮、絵の具、色素、金属等、農 業および写真産業上の利用分野で使用可能である。ＢＰ−Ａ−００１９５８４の 化合物は、特に消泡、ならびに油またはシリコンによって湿らしまたは油脂加工 することが難しい基材上に改良された液体を湿らせかつ広げることを必要とする 適用のために開発された。

したがって、これらの文書のいずれもこの発明の親水性のある生物学的に適合な 末端Ｒ２を選択することも、いかなる生物医学的な応用を説明することも示唆し ない。

この発明に従って、使用されるフッ素化された基Ｒ２は、高度にフッ素化または 過フッ素化され、直鎖状のまたは分岐しており、かつその鎖に１つ以上の酸素原 子を保持してもよい。過フン素化された基のあるフッ素原子は水素、塩素または 臭素の原子から選択された１つ以上の置換基によって取り替えられてもよい。こ の最後の場合において、Ｒ４基のフッ素原子の数が７よりも大きいことが好まし く、かつ置換が好ましくはＲＦＸ結合のレベルで行なわれる。

以下の基はこの発明で使用され得るフッ素化されたＲ７基の例として引用される ： Ｆ　（ＣＦｔ　）　、−であって４≦ｔ≦１８であり；（ＣＦｓ　）ｔ　ＣＦ　 （ＣＦ−）−−であってｌ≦Ｖ≦８であり； ＣＦ、−［ＣＦｉ　ＣＦ　（ＣＦ、）］’、−であってｌ≦Ｗ≦４であり： Ｃ，Ｆ、−［ＣＦ、ＣＦ　（ＣＦｓ　）］　、−であってｌ≦Ｗ≦４であり； （ＣＦｊ）！　−［ＣＦ−ＣＦ−ＣＦ　（ＣＦ−）］　Ｉｌ＋−であって１≦Ｗ ≦４であり； ここでｌ≦Ｘ≦６であり、Ｒ’Ｆ　とＲ”Ｆは、同一または異なっており、ＣＦ ｓ　−１Ｃｔ　Ｆｓ　、ｎ−Ｃｚ　ＦｙおよびＣＦ＝　ＣＦｓ　ＣＦ　（ＣＦ２ 　）−から選択されるか、またはＲ’ＦおよびＲ’Ｆはともに一〇Ｆ、（ＣＦ、 ’）、＋　ＣＦ。

−およびＣＦｔ　（ＣＦ、　）、ＣＦ、−から選択される二価のラジカルを形成 する。

ＣＦｉ　＜ＣＦ、）ｔ　Ｏ−（ＣＦｔ　ＣＦｔ　Ｏ）、ａ−ＣＦｓ−であって　 ０≦Ｘ１≦６および ＣＦ３　（ＣＦ２　）２　０−　［ＣＦ　（ＣＦｉ　）　（ＣＦｔ　Ｏン　エａ 　ＣＦ　（ＣＦ３　）−てあって　０≦ｘ’≦６゜式Ｆ−（ＣＦ、）、でｔが４ から１８までの偶数である直鎖状のフッ素化された基を使用することが好ましい 。

この発明の式（１）のフッ素化された化合物において、Ｘはその鎖中に様々な基 を保持し得る１から１２の炭素原子の直鎖状または分岐したアルキレン基である 。

たとえばＸは次に相当するニ ー　（ＣＨｔ　）　ｙ　ここで　ｌ≦ｙ≦１２−　（ＣＨｔ　）ｙ’　−ＣＯＮ 　（Ｒ’　）−（ＣＨｔ　）ｙ重ここで　ｌ≦ｙｌ　≦１１　および　ｌ≦ｙ！ ≦１１−　（ＣＨｔ　）７’　Ｓｏｗ　Ｎ　（Ｒ’　）　（ＣＨｔ　）７″ここ で　ｌ≦ｙ１≦１１　および　ｌ≦ｙ！≦１１−　（ＣＨｔ　）ｙ’　Ｓ−（Ｃ Ｈｔ　）ｙ”ここで　ｌ≦ｙｌ≦１１　および　ｌ≦ｙ！≦１１−　（ＣＨｔ　 ）ｙ’　−Ｎ　（Ｒ’　）−（ＣＨｔ　）ｙ”ここで　ｌ≦ｙｌ≦１１　および 　１≦ｙ２≦１１−　ＥＣＨｌ　−ＣＨ２−０］　ｙ’　−ＣＨＩ　−ｃＨｔ　 −ここで　１≦ｙ５≦６ −ＣＨＲ’であって、Ｒ４は共役されているかまたはそうでない、１つまたは複 数の二重または三重結合を含むことができるｌから１２炭素原子のアルキル基。

フッ素化された化合物により優れた界面活性特性を特に与える、この発明で使用 されるＲ１基は、いくつかのヒドロキシル基を保持するものである。それらはト リヒドロキシメチル（Ｔｒｉｓ）基、または糖、配糖体もしくはそれらの誘導体 たとえばそのアミン誘導体から由来するものである。

かかる基の例は、グルコース、ガラスドース、マンノース、リボース、フラクト ース、マルトース、ラクトース、サッカロース、グロコサミン等から由来するも のである。

糖、配糖体またはそれらの誘導体から由来するＲ１のラジカルは、直接的に、ま たは式−ＮＨ−、−（ＣＨｔ　）。

−Ｎ　ＣＲ’　）−もしくは−（ＣＨ，）、−０−そこにおいてｒ＝２．３もし くは４でありかつＲ１がＨもしくはＣＨｌである二価の基によってのいずれかで 、ＮＨ基に付加されることが可能である。

この発明で使用されることが可能な基の例は：グルコシル、ガラクトシルおよび グルカミニル、ならびに式−２−Ｒ４の基であり、ここでＺは上に規定されるの と同じでありかつＲ４はラクトピオニル、マルトシルまたはセロビオシル基であ る。

この発明に従って、ｎ≧ｌのとき、様々な部分のＲ１基が異なってもよい。

この発明の化合物はまた次の式： を存する部分を含んでもよく、これは他の特性、たとえば化学的結合で薬剤をＲ ２基の末端の酸基Ｃ０ＯＨに結合する能力をフッ素化された化合物に与えること を可能にし、それにより後にペプチド結合の開裂によって生体に薬剤が放出され 得る。

この目的とともに、Ｒ″基はアミノ酸またはペプチドから由来する。

Ｒ″がアミノ酸から由来するとき、その式は−ＮＨ−Ｃ（Ｒ’　）（Ｒ＠”）− ＣＯＯＨであり、ここでＲｓおよびＲ＠はアミノ酸のｆｆ１ｇ鎖または水素原子 に対応する。

使用されるアミノ酸は好ましくはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、 セリン、トレオニン、システィン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸 、アスパラギン、グルタミン、リシン、グリシン、アルギニン、シトルリン、オ ルニチン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリ ンおよびヒドロキシプロリン等の天然のものである。たとえばＲ″はグリシンま たはりシンから由来した基であり得る。

この発明に従って、Ｒ３はまたいくつかの同一または異なるアミノ酸を保持する ペプチドから由来する。

ペプチドの例として、次の式が引用できる：この発明のフッ素化された化合物に おいて、アミノ酸まで次の条件： ０．２≦ｎ／ｎ＋ｍ≦１を満足する。

フッ素化された化合物が薬剤の担体または賦形剤として使用されると意図されな いときは、ｍは好ましくは０に等しい。

この発明に従って、ヒドロキシル基を存するＲ２基を保持する部分の数ｎは１か ら５０であり得る。これは好ましくは１から２０である。

この発明の調製の好ましい方法に従って、フッ素化された化合物は次の式で表わ せる： （ＩＦ） ここでｔは４からＩＯまでの偶数であり、Ｒ１はＨまたはＣＨｓであり、かつｎ は１から３０までの数である。

二重鎖界面活性剤：この発明はまた以下の例の構造を有する両親媒性のフッ素化 された界面活性剤を含み、Ｘは一方または両方の分岐上にＲ，基を保持する分岐 されたアルキレン基である： この発明のフッ素化された化合物は古典的な方法の組合わせによって調製される ことができる。

上の式（１）に対応するフッ素化された化合物の場合は、ｍは０に等しく、これ らの化合物は次の式のテロマー化するモノマーによって調製されることができる ：ここでＲ１およびＲ″は次の式のテロゲンが存在するときには上に規定される ものである： Ｒ，−Ｘ−３Ｈ（ＩＶ） ここでＲ２およびＸは上に規定される。

この方法はラジカルのテロメリゼーションに対応し、かつ成長するマクロラジカ ルの伸長を制限するＲＦ　−Ｘ−３Ｈで構成される強い連鎖移動剤が存在下で式 （Ｉ［Ｉ）のモノマーの重合を行なう。３つの古典的な重合のステップに対して 転移反応が加えられる。

ＲＦ　Ｘ−３Ｈ等の効果的な転移剤があるときに、転移反応は大きく優勢となる 。こうして得られたテロマーのサイズは次のことに依存する。

１）　テロゲンＲ，−Ｘ−３Ｈのモノマーへの転移定数（Ｃｔ）。これはｋｔｒ ／ｋｐに等しく、つまりモノマーの転移速度ｋｔｒと伸長速度ｋｐとの比率に等 しい。実際、重合の瞬間度（ＤＰ、）は次のマヨ（Ｍａｙｏ）の等式から推論さ れる： ［Ｍ］ ここで［Ｒ，−Ｘ−３Ｈ］と［Ｍ］とはそれぞれ転移剤（テロゲン）とモノマー の瞬間濃度を表わす。

２）　テロゲンおよびモノマー中の最初の濃度。したがって関係Ｒ６は［Ｍ］。

／　［Ｒ，−Ｘ−ＳＨ］。に等しく、ここで［Ｍ］。および［Ｒ，−Ｘ−３Ｈ］ はそれぞれモノマーとテロゲンの最初のモル濃度を表わす。そして３）　開始剤 Ｉ、中の濃度についてのより低い度合。

この発明のテロゲン剤である過フッ素化されたチオールの場合は、経験によると アクリルアミド型モノマーに対するその転移係数（Ｃｔ）が０．９に近いことを 示す。これらの条件において、最初のモル濃度の比率Ｒ０は、このように合成さ れたテロマーのＤＰｎの予測を可能にする。

塩基モノマーがトリス−ヒドロキシメチルアクリルアミドメタン（ＴＡＣ）また はトリス−ヒドロキシメチルメタクリルアミドメタン（ＭＴＡＣ）の場合、およ び重合開始剤が先にエタノール中で２度再結晶されたα、α′−アゾ−ビス−イ ソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　ＢＮ）の場合は、モノマーのモル濃度に対する開始 剤のモル濃度の最初の比率Ｃ０が１０−”と５Ｘ１０−”との間であるように濃 度がすべての場合において計算される。

テロマー化反応はメタノールまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶 剤において窒素雰囲気下で実現されることができる。ジメチルホルムアミドが使 用される場合、温度は８０°Ｃに維持され得る。

反応の後、溶剤は蒸発しかつ得られた生成物は古典的な方法たとえば沈澱によっ て回収される。

開始モノマーがＭＴＡＣの場合、その反応性がＴＡＣＯものよりも弱いので、よ り重い化合物に損傷を与えて弱いＤＰｎテロマーの形成が起こりやすくなる。こ の問題を回避するために、テロマー化反応の間にテロゲンがゆっくりと加えられ るかまたは反応の経過の間を通じて反応物が非常にゆっくりと加えられてもよい 。

ｎ＝１である式（Ｉ）のフッ素化された化合物を得るために、Ｒ０比率ｌが使用 され、かつそれらはそれからシリカカラムによるクロマトグラフィで精製される 。

式（ＩＩ）のフッ素化された化合物の場合は、上の方法は次のスキームに対応す る： Ｆ　（ＣＦｔ　）、ＣＨＩ　ＣＨｔ　ＳＨ＋ｎＣＨｔ　ＣＲ’　Ｃ０この発明の 方法においてテロゲンとして使用されるフッ素化されたチオールは商業的製品で あるか、または古典的な方法たとえばそのハロゲン（臭素またはヨウ素）同族体 を尿素およびメタ重亜硫酸ナトリウムで連続して処理することにより調製される 。

この発明の方法において開始材料として使用される式（Ｉ［Ｉ）のモノマーは、 古典的方法、たとえば塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイル等のアクリル またはメタクリル酸ハロゲン化物と式Ｒ２−ＮＨｔのアミンとを反応させること によって調製される。

Ｒ″がＺが−（ＣＨＩ　）、−Ｎ　ＣＲ’　）を表わすＺＲ’基、たとえば−（ ＣＨＩ　”）、ＮＨ−の場合、ジシクロへキシルカルボジイミドが存在するとき または存在しないときに、式Ｈ，Ｎ−（ＣＨＩ　）、−ＮＨ，のジアミンと反応 させられるＣ０ＯＨまたはラクトン基を保持する糖または配糖体で開始すること ができる。

ＺがＮＨを表わすとき、ジアミンの代わりにヒドラジンが使用される。

この発明のフッ素化された化合物が、恵が１から２００の整数である上の式（１ ）に対応するとき、これらの化合物は類似の方法、つまり次の式に対応するモノ マーのテロマー化によって調製される： ここでＲＩＳＲｌおよびＲ３は、Ｒ７およびＸが上に規定される式ＲＦ−Ｘ−Ｓ Ｈのテロゲンが存在するとき、上に規定される。

この場合、式（Ｉ［）および式（Ｖ）のモノマー中のそれぞれの濃度は、フッ素 化された化合物に含まれるべき旦およびｍ部の数の関数として選択される。

式（Ｖ）に対応する開始モノマーは商業的製品であるかまたは古典的方法、つま り塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルを対応するアミノ酸またはペプチ ドと反応させることにより調製される。

この発明のフッ素化された化合物はそれらが強力に両親媒性であるので多くの応 用について有利である。特に、それらは通常水に可溶性である強力な界面活性剤 でありかつ生物学的適合性があり、たとえば２００　ｇ／Ｌよりも高い濃度でさ えも人の赤血球細胞上で検出可能な溶血反応がなく、かつマウスに静脈内注射を した後に４０００ｍｇ／ｋｇ体重よりも高い耐性をいくつかの誘導体について有 する。

さらに、マーカとして作用可能な薬剤またはエレメントもしくはフラグメントは 化学結合によってそれらに固定される。

この発明はまた、この発明の式（Ｉ）の少なくとも１つのフッ素化された化合物 を有する生物医学的用途のための調製物を目標とする。これらの調製物は、水ま たは他の任意の適切な溶剤中で、溶液（ミセル性の溶液を含む）、リポソーム製 剤等の分散剤、ゲル、エマルション、およびミクロエマルションの形であり得る 。これらの調製物において、この発明のフッ素化された化合物は界面活性剤、界 面活性助剤もしくは分散剤の役割を果たし、または調製物中の活性成分を溶解ま たは分散させる賦形剤として作用可能このようにこの発明の化合物は薬剤の調製 のための薬学において使用されることかでき、そこでそれらは経口でまたはたと えば注射によって非経口で投与可能な溶液またはエマルションの調製のために、 溶解、分散、または乳化剤の役割を果たす。

それらは製薬、獣医学または植物衛生での使用のため、および特にその応用が血 液代替物の使用を含み、またはより一般的には酸素の生体内投与のための炭化フ ッ素型酸素担体を含む生物学的および医学的用途のための調製物における界面活 性剤として使用される。

それらはまた、特にＸ線撮影、超音波検査もしくは核磁気共鳴造影によって、ま たは適切なマーカもしくはトレーサ（たとえばフルオレセイン、放射性マーカ） を付着させることによって診察を容易にするように意図される調製物において使 用されることが可能である。この場合、調製物は造影剤またはマーカとして使用 されることが可能である。

実際、この発明のフッ素化された化合物は、脈管内位用のために最初に商業化さ れた炭化フッ素エマルション、フルオソルーＤＡ（ミドリ十字株式会社、大阪、 日本）で現在使用されるプルロニックＦ−６８よりも強力な界面活性剤である。

これらの調製物において、酸素等のガスを輸送するために作用する炭化フッ素ま たは高度にフッ素化された化合物は、好ましくは４００と７００との間の分子量 を存するたとえば直鎖状または環式化合物であり、かつたとえば以下の化合物か ら選択されることができる：ビス（Ｆ−アルキル）−１，２−エテンおよびより 特定的にはビス（Ｆ−ブチル）−１，２−エテン、Ｆ−イソプロピル−１−Ｆ− へキシル−２−エテンおよびビス（Ｆ−ヘキシル）−１，２−エテン、ペルフル オロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、 ペルフルオロメチル−およびジメチルアダマンタン、ペルフルオロジーおよびト リメチルビシクロ（３，３，ｌ）ノナンおよびその同族体、次式のエーテル：（ ＣＦ２）ＩＣＦＯ（ＣＦｔ　ＣＦｔ　）ｆｆ　ＯＣＦ　（ＣＦｓ　’）！　、（ ＣＦり）！ＣＦＯ（ＣＦｔ　ＣＦｔ　）３０ＣＦ　（ＣＦｉ　）！　、（ＣＦ、 ）２ＣＦＯ（ＣＦ、ＣＦ、’）ｔ　Ｆ、（ＣＦｉ　）２　ＣＦＯ（ＣＦ。

ＣＦＩ　）ｉ　Ｆ、Ｆ　［ＣＦ　（ＣＦ、）ＣＦ、Ｏ］　！　ＣＨＦＣＦ、、Ｆ 　［ＣＦ　ＣＣＦ２　）ＣＦＩ　Ｏ］　２　ＣＨＦＣＦｓ　。

（Ｃ＠Ｆ、３）２０．　（Ｃ４ＦＩ）２０アミンであるＮ（Ｃｓ　Ｆ７　）　３ 　、ペルフルオロメチルキノリジンおよびペルフルオロメチルイソキノリジン、 ハロゲン化された誘導体であるＣｓ　Ｆ＋３Ｂｒ、Ｃｓ　ｌ’＋７Ｂｒ　（ＰＦ ＯＢ）、ＣｓＦ＋２ＣＢｒｔ　ＣＨｔ　Ｂｒ、ｉ−ブロモ４−ペルフルオロイソ プロピルシクロヘキサン、Ｃｓ　Ｆ　＋ｓＢ　ｒ　＊。

これらの高度にフッ素化された化合物は単独または混合物中で使用されることが 可能である。

上に記された高度にフッ素化された化合物を１つまたはいくつか含むこれらの調 製物、溶液、エマルション、ゲル、分散剤またはミクロエマルションにおいて、 この発明のフッ素化された化合物は、それらをフッ素化されたまたはフッ素化さ れない界面活性剤等の１つまたはいくつかの他の両親媒性化合物と併用すること によって使用されることが可能である。レシチンはフッ素化されない界面活性剤 の例である。

この発明の調製物、溶液、ゲル、エマルション、分散剤またはミクロエマルショ ンは、人間および獣医学ならびに生物学での応用のために生体媒質において特に 酸素のガス担体として機能し、特定的には血液代替物、診断のための造影剤、大 脳または心臓の虚血の治療のための媒質、術中の血液希釈のための媒質、器官、 皮膚、胚および精液を保存するための媒質として機能し、かつたとえば心臓麻痺 性のまたは再潅流溶液として心血管治療および外科手術において、または冠状の 血管形成において使用されるべき媒質として、またはガンの放射線治療もしくは 化学療法におけるアジュバントとして、または薬剤担体として機能することが意 図される。

この発明の他の特性および利点は以下の例によってより明らかに示され、それら はもちろん例示のみであり包括的であるとは意図されない。

図１および図２は例１９および例２１のテロマーの合成をそれぞれ例示する概略 のフローチャートの図である。

例 以下の例において引用されるテロマーは一般的に以下の規定ならびに図１および 図２に対応するテロマー　１　ｔ＝６　ｎ＝６．　６ モノ付加物　１４　ｔ＝６　ｎ＝１ テロマー　１５　ｔ＝８　ｎ＝５ テロマー　１８　ｔ＝８　ｎ＝５ 例１：八−トリヒドロキシメチルアクリルアミド−メタン（トリスアクリルまた はＴＡＣ）の調製３０ｇのトリヒドロキシメチルアクリルアミドメタン（０，２ ５Ｍ）を、２００ｍｇのＮａＮ０＊　（重合の阻害剤）の存在する０、１ＭのＮ ａＯＨ溶液１００ｍＬ中で溶解する。

激しく攪拌された溶液はＯ″Ｃで窒素下において冷却される。それから塩化アク リロイル（３４ｍＬ；０．３７５Ｍ）が３時間の間にわたって１滴ずつ加えられ る。これを加えている間、溶液のｐＨはＮａＯＨ溶液（３Ｍ）を加えることによ って１１−１２で維持される。

０°Ｃで３時間攪拌した後、反応は室温で１２時間の間続き、ｐＨは規則的に制 御されかつ１１−１２で維持される。

溶液はそれからエーテルから抽出されたＨＣＩ　４ＮでｐＨ３から４に酸性化さ れ、かつ容量５０ｍＬｉ：！ｉ縮される。

液体は３００ｍＬのエタノール中に注がれ、そこで塩の大部分は沈澱する。濾液 はそれから濃縮されかっ残渣は短いシリカカラム（溶出液ＡｃＱＥｔ／ＭｅＯＨ ８／２）においてノラッシュクロマトグラフィーにかけられる。

トリスアクリルはメタノール中で結晶化する。２９ｇのトリヒドロキシメチルア クリルアミドメタンか回収される（収率６７％）Ｆ　１４０°Ｃ（Ｌｉｔ、：１ ３１−１３３°Ｃ）。１２Ｃおよび’ＨＮＭＲスペクトルは予測された構造に一 致する。

Ｂ−テロマーｌの合成 １００ｍＬのメタノール中へ、８．７５ｇ　（０，０５Ｍ）のトリスアクリルモ ノマーが導入され、かつ溶液は４０−５０°Ｃにされる。トリスアクリルが完全 に溶解すると、３゜８ｇのペルフルオロＩＨ，ＩＨ，２Ｈ，２Ｈオクタンチオー ル（０，０ＩＭ、つまりＲ，＝５）と、８７ｍｇのＡＴＢＮとが導入される。溶 液はそれから窒素雰囲気中で還流するようにされる。反応の進行はＣＣＭ　（ｒ 　ｆ　トリスアクリル＝０．７５、溶出液Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ）て追跡される 。１２時間の反応の後、追加のＡ　ＩＢＮ　（７３ｍｇ）が加えられる。２４時 間の沸騰の後、トリスアクリルは完全に消失した。溶剤は３０ｍＬの容量か得ら れるまで減圧下で蒸発される。激しく攪拌しながら２００ｍＬの無水エーテル中 に液体か１滴ずつ注がれる。

得られた白い沈澱物が濾過され、２００ｍＬのエーテルか加えられ、かつ混合物 は室温で攪拌されて再び濾過される。無水エーテルで洗浄した後、テロマーは減 圧下で乾燥される。１０ｇの生成物ｌ　（収率８０％）が回収される。

乾燥または凍結乾燥の後、δ＝２．７５でのオクタノイル鎖の１におけるメチレ ンによる信号の領域をδ＝７．４でのアミドプロトンＮＨによるものと比較する ことにより、テロマーのＤＭＳＯｄ６における’ＨＮＭＲ分析は、巨大分子のＤ Ｐｎを与える。

Ｄ　Ｐ　ｎ　＝　Ｉ　ＮＨ，’　２／　Ｉ　ＣＨｔＤＰｎはこうして６．６であ るとめられる。

元素分析：％Ｃ４２，１８；％Ｈ５，８１；％Ｎ　６゜３４：％Ｆ１６．７７゜ フッ素の元素分析もまたＤＰｎを与える：ＤＰｎ＝　（２４７／％Ｆ−３８０） 　（１−１７５）　−６゜例２−例１３ 生成物２−１３（表■参照）は例１の方法に従って調製される。

表１において：ＭＴｒｓ、ＭＣ１０Ｆ２１Ｃ２Ｈ４ＳＨ。

ＭＣ８Ｆ１７Ｃ２Ｈ４ＳＨまたはＭＣ６Ｆ　ｌ　３Ｃ２Ｈ４ＳＨ，ＭＡ　ＩＢＮ 、ＭＴｅ　ｌ　ｏはそれぞれ、トリスアクリル、ペルフルオロＩＨ，ＩＨ，２Ｈ ，２Ｈと、ドデカ、デカまたはオクタンチオールと、α、α′アゾビスイソブチ ロニトリル反応物と、得られたテロマーとの重量をダラムで表わす。ＶＣＨｔ　 ＯＨは反応中に用いられたメタノールの容量を表わす。

２、　４５　（Ｃ（ＣＨｚＯＨ）ｓ）　；６０．　７　（３ＣＨｔＯ）：２１． ７６　（ｔ、Ｃｓ　Ｆ＋　ｓに対してＣＨ２β）例１５： Ａ−トリヒドロキシメチルメタクリルアミドメタン（ＭＴＡＣ）の合成 モノマーに対する調製方法はトリスアクリルモノマーの方法（例１−Ａ）に類似 している。生成物はメタノール中で結晶化する（Ｆ＝９８℃；Ｌｉｔ、９３−９ ４℃）。収率は４５％である。

Ｂ−テロマー１５の合成 ５０ｍＬのメタノール中へＭＴＡｃ　（４，７２ｇ　；　ｏ。

０２５Ｍ）が導入され、かつ溶液が沸騰させられる。メタノール（１０ｍＬ）中 のペルフルオロｌｌ（、ＩＨ，２Ｈ。

２Ｈデカンチオール（４００ｍｇ）、それからＡＩＢＮ（５０ｍｇ）が加えられ る。１時間の反応の後、メタノール（２０ｍＬ）中のペルフルオロｌＨ，ＩＨ， ２Ｈ，２Ｈデカンチオール（２ｇ）およびＡＩＢＮ　（１００ｍｇ）か少量加え られる。溶液はそれからモノマーが完全に消失するまで（２４時間）沸騰で維持 される。溶剤はそれから液体に蒸発される。これは２００ｍＬの無水エーテル中 に１滴ずつ注がれる。得られた白い沈澱物は濾過され、１００ｍＬの無水エーテ ル中で溶解され、室温で攪拌されかつ再び濾過される。無水エーテルで洗浄した 後、テロマーは減圧下で乾燥されそれから乾燥される。テロマー１５（３゜９１ ｇ：収率５５％）がこうして回収される。

上記と同様の条件でのＤＭＳＯｄ＠中の’ＨＮＭＲ分析はＤＰｎ　５を与えた。

沈澱溶剤の蒸発はモノ付加物の含有量の多い低ＤＰｎのテロマー混合物を与える （表■）。

例１６−１７ 化合物１５を調製するために説明された方法は、Ｒｏの比率を変化させて生成物 １６および１７を与える（表■）。

−ＯＨ（δ＝６．５）のものと比較することにより、ＤＭＳｏ　ｄ＠中での’Ｈ ＮＨＲによって示される。

得られたテロマーの水可溶性は２００　ｇ／Ｌよりも大きい。ＣＭＣ：＝１．６ ”　１０−’Ｍ／Ｌ例Ｉ９ テロマー１９の合成 この例はテロマー１９、っまりＲ１か基−（ＣＨＩ　’）。

−ＮＨ−Ｃ（０）　−（ＣＨＯＨ）？　−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ，０Ｈ）−グル コシルである式（１）に対応する生成物の調製を示す（図１）。

ラクトビオノラクトン２０は、溶解それから２−メトキシエタノール中で減圧下 においてラクトビオン酸の濃縮を繰返すことによりラクトビオン酸から定量的に 得られる。

メタノール中に溶解したエチレンジアミンをはるかに越える（５／Ｉ）ラクトビ オノラクトンをゆっくりと加えることにより、２時間の沸騰の後、量的収率でラ クトビオンアミド２】か与えられる。得られた結晶化された生成物はそれからＮ ａＯＨ水溶液中で塩化アクリロイルとともに濃縮されて生成物２２を与える。シ リカカラムにおけるクロマトグラフィ（溶出液Ａｃ０Ｅ　ｔ／ＭｅＯＨ／Ｈ，０ ）にかけられて精製された後、窒素雰囲気下においてメタノールとメトキシエタ ノールとの混合物中で通常の条件でテロマｆ　−化が実現される。

ヒドラジンがエチレンジアミンの代わりに使用されると、反応は同一の条件で発 生する。

テロマー２３の合成。

□ ＮＨＩ　ＣＣｈ　ＣＨｒ　ＣＨｓ　ＣＣｈ　ＮＨ−Ｃ３−ＮＨＦ０１ＣＨ３ ｘ＝０．３３．　ｙ”０．３５．　ｚ−６，３，Ｆ−フルオレセイノ１−Ｎ−ｔ ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε（アクリロイル）−Ｌ−メチルリシネートの合 成 ２５０ｍＬ反応器中へ、４　ｇ　（１３，５ｍＭ）のＢｏｃＬｙｓ　（ＡｃＣ） Ｈ）ＯＭｅと、Ｉ　００ｒｎＬノＣＨｔ　ＣＩ　ｔと、５ｍＬのジエチルイソプ ロピルアミンとが不活性雰囲気中で導入される。この溶液に対して、激しく撹拌 しがっ０°Ｃへ冷却して、ｌ　Ｏｍ　Ｌ　ノＣＨ−ＣＩ　２中に希釈した塩化ア クリロイル（１，３ｍＬ、２０．３ｍＭ）が１滴ずつ加えられる。０°での４時 間の反応の後、溶液は５０ｍＬのＣＨ，Ｃ１，で希釈され、１００ｍＬのＨＣＩ 　ＩＭ、Ｈｌｏで洗浄され、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。

溶剤は蒸発しかつ油状の残渣はシリカカラムにおいてクロマトグラフィーにかけ られる（溶出液Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサンｌ／ｌ）、純粋なりｏｃ　Ｌｙｓ　（Ａｃ ｒ）ＯＭｅ　（３゜５ｇ、収率８８％）が油の形で回収される：ｒｆ（ＡｃＯＥ ｔ／ヘキサン）＝０．４５、（ＣＤ）＝＋７．５°　（ｃ。

１、ＣＨＣｌ２）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）：６，２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．３　Ｈｚ、ビニ ル）、６．ＩＩ　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ”＋　５．３Ｈ２，Ｊ２　＝ｌ　ＯＨｚ、 ビニル）、５．９６（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）、５．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ 。

ビニル）、５．　１５　（（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　７Ｈｚ、　ＮＨ。

４、　２７　（ＩＨ，ｍ、ＣＨＩ　）　、３．７４　（２Ｈ，ｓ、　ＯＭｅ）、 ３．２２　（２Ｈ，ｔｄ、ＣＨｔ）、１．８５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２β）、１． 　６　（４Ｈ，ｍ　ＣＨ，７，６）。

１．４４　（９Ｈ，ｓ、ｔＢｕ）。

１３ＣＮＮ＝（Ｒ（ＣＤＣＩ　３）　：　ｌ　７２．　２３．　１６７゜７１． １３０．９６，１２６．２３．８０．００．６０゜３９、　５３．　４２．　５ ３．　２．　５２．　２９．　３９．　１４゜３２．４７，２６．９３，２２． ６２．２＋、０３，１４゜２−コテＣ１７−ＢＯＣＬｙｓ　（Ａｃｒ）ＯＭｅ＋ ）リスアクリルの合成 １００ｍＬのガス抜きされた無水メタノール中に１．　３ｇ　（４，１Ｍｍ）の ＢｏｃＬｙｓ　（Ａｃｒ）ＯＭｅ、４゜３５ｇ　（２４，８ｍＭ）のトリス（ヒ ドロキシメチル）−アクリルアミドメタントリスアクリル、および２．３１ｇ（ ４，８ｍＭ）のペルフルオロデカンチオールＩＨ，ＩＨ。

２Ｈ，２Ｈが溶解される。溶液はアルゴン中で攪拌しながら沸騰させられ、かつ α、α′−アゾビスイソブチロニトリル（Ａ　ＩＢＮ、１００ｇ）か加えられる 。溶液はモノマーが完全に消費されるまで沸騰で維持され、（１６時間）それか ら液体が得られるまで濃縮される：これは攪拌しながら維持される２００ｍＬの 無水エーテル中へｌｒずつ注がれる。こうして得られた白い沈澱物は濾過され、 ２００ｍＬのエーテルが加えられ、かつ混合物は３０ｍｎの間攪拌されかつ再び 濾過される。乾燥および凍結乾燥の後、アモルファスホワイトパウダー（６，Ｉ ｇ、収率７７％）が得られる。テロマーの重合の度合および組成はＤＮＳＯｄＧ 中の’ＨＮＭＲによって上記のように決定される。

ＤＰｎは約７、っまり０．７８リジン部位について６．３ＴＨＡＭ部位である。

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＠）：１２５−１０５（ＣＦｔ）、７８．５４　（ｔＢ ｕのＣ）、６２，５５　（ＴＨＡＭのＣ）、６０．９　（ＣＨ，ＯＨ，ＴＨＡＭ ）、２８．４２（ｔＢｕ）。

”Ｆ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）ニー７９．８９　（ｔ）、−１１３、−１２１， １８，−１２２，−１２２，２９，−１２５，３３゜ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル官能基の加水分解上記テロマーの６ｇは２０ｍ ＬのＣＦ、Ｃｏｗ　ＨおよびＣＨ，ＣＬ　（５０１５０ｖ／ｖ）の溶液に溶解さ れる。

室温で不活性雰囲気中で２時間攪拌した後、溶液は減圧下で濃縮される。それか ら油状の残渣は無水エーテル中で粉砕され、かつ得られた沈澱物は濾過されかつ エーテルで大いに濯がれる。乾燥および凍結乾燥の後、ｔ−ブチルオキシカルボ ニル基の加水分解が、’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ’）により、δ＝４３ｐｐｍで の信号の消失によって確認される。

４−フルオレセインのイソチオシアネートの濃縮２０ｍＬのピリジン中に３ｇ　 （１，６ｍＭ）の先のテロマーと０．５ｇ　（１，３ｍＭ）のフルオレセインイ ソチオソアネートとか導入される。室温で１２時間攪拌した後、溶剤は減圧下で 蒸発され、かつ残渣は登録商標セファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ）カラムＬＨ ６０においてクロマトグラフィーにかけられる（溶出液ＭｅＯＨ）。蛍光である 生成物はＣＣＭによって見える遊離したフルオレセインをもう含まない。凍結乾 燥の後、’ＨＮＭＲは５０％の収率で濃縮が発生したことを示す。テロマーの組 成はしたがってＸ＝０．３３　（フルオレセイ：／）　、ｙ＝０．３５　（ＮＨ ２＋。

ＣＨＩＣｏ、−）、Ｚ＝６．３である。

ＵＶ　（Ｈ，Ｏ）：λｍａｘ＝４５８．４８６ｎｍ興又エ テロマー２４の合成： この多様な分子の合成は、フッ素化チオールをトリスアクリル部またはアセチル 化トリスアクリル部のいずれがと反応させることによって生成できる。例は図２ に例示される。

１、トリ（ヒドロキシメチル）−アクリルアミドメタンの合成 この合成は例ＩＡで先に説明されたように行なわれた。

２−　［（２−Ｆ−オクチノリエチルコ　ドデシルチオールの合成 ２．１−　［（２−Ｆ−オクチル）エチル］　ドデカノールの合成 乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中の２　（Ｆ−オクチル）エチルヨウ素（４５，９ ｇ、０．０８０Ｍ）（７）溶液が、環流中の乾燥エーテルｌ０ｍ１中の乾燥マグ ネシウム（２５ｇ、０．１Ｍ）へ２時間にわたってＨｌｌずつ加えられた。

この反応は触媒量のヨウ素を加えることによって開始された。混合物はそれから ０．　５時間の開環流された。

冷却の後、乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中のドデシルアルデヒド（１４，３ｍＬ 、１１．９ｇ、０．０６５Ｍ）が１滴ずつ加えられ、かつ混合物は一晩環流され た。

冷却の後、混合物は１０％の塩化アンモニウム水溶液で加水分解された。有機層 はそれからセライト５４５上で濾過され、希塩酸水溶液（ＩＸ３００ｍＬ）、水 （４Ｘ３００ｍｌ）で洗浄され、かつＮａｔ　ＳＯ４上で乾燥された。

粗生成物はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製された。ウル ツ縮合の副産物（１，０ｇ、２％）を取り除くためにヘキサンが使用され、次い で（Ｈｅｘ／Ａｃ０Ｅｔ　４　：　１）により所望の生成物を分離し、ヘキサン 中で再結晶化した（２５．８ｇ、６３％）。

Ｔｌｃ　（Ｈｅｘ／Ａｃ０Ｅｔ　９　：　Ｉ）：　ｒｒ　＝０．４゜Ｆ＝８６℃ 。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，４５℃）　：０．　９０　（ｔ、　’ＪＣ，Ｈ＝ ６．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ２）、１．３０　［Ｓ。

１６Ｈ２（ＣＨｚ　）−］　、１．５０　［ｍ、４Ｈ３（ＣＨ２）２７．１．７ ５　Ｅｍ、２Ｈ，（ＣＨ２）、　ＣＨｔ　ＣＨ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、４５ °Ｃ）　：　１２．　９　（ＣＨ，）。

２１、　９　（ＣＩＯ）、２５．　１　（Ｃ，）、２６．　８　（ｔ、　１０　 ［ｍ、（ＣＨ，）ｓ　］　、２９．１　（ＳＨｉ：対するｃγ）。

６８．９　（ＣＨ−ＯＨ）、３７．２　（ＳＨ＋：対するｃα）。

２．２　１−［（２−Ｆ−オクチル）エチル］　ドデシルチオ−ルの合成 ６．５ｇのトシルクロリド（３４ｍＭ）が、１２０ｍＬの乾燥ピリジン中の６ｇ の１−［（２−Ｆ−オクチル）エチルコ　ドデカノール（０″Ｃ１９，５ｍＭ） の溶液に３日間にわたってゆっくりと加えられた。

３００ｍＬのＨ，Ｓｏ、５Ｎで酸性化した後、エーテル中において抽出が行なわ れた。水溶液はそれがら氷水で洗浄され、Ｎａｚ　ＳＯ４上で乾燥され、濾過さ れ、濃縮されかつヘプタンとともにシリカカラム上で分離された。それから（ヘ プタン／Ａｃ０Ｅ　ｔ　：　１０／Ｉ）は対応するトシラート（２，５ｇ、３３ ％ンを与えた。

Ｆ＝２７℃ １２ＣＮＭＲ：１４．１　（ＣＨｆｆ）、２１．５　（ＣＨ２ａｒｏｍ）、２２ ．８　（ＣＩＯ）、２４．８　（Ｃ９）、２５．１　（ｔ、ＲＦＩ：対するＣＨ ２Ｂ＞、２６．８　（ｔ。

ＲＦに対するＣＨ２、ａ）、２９．５　［ｍ、（ＣＨ，＞６］。

３２．０　（Ｃ２）、３４．５　（ＣＩ）、８２．２　（ＣＨ−ＯＴｓ）、１２ ７．８−２９．９　（２ＣＨ２ａｒｏｍ）。

２．３　１−［（２−Ｆ−オクチル）エチル］　ドデシルチオールの合成 ０．８ｇ　（１４，３ｍＭ）のヒドロ亜硫酸ナトリウム水和物（ＨＳＮａ）は混 合され、かツ４．　８ｇ　（６，１ｍｍｏｆ）の１−　［（２−Ｆ−オクチル） エチル］　ドデシルチオ−ルが１２０ｍ１の乾燥ＤＭＦ中で溶解された。混合物 は室温で２−３日間攪拌され、かつ反応の進行はＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン 　９対ｌ）によってモニタされた。

溶剤は６０°Ｃて減圧下で除去された。

残渣はそれから１５　ＯｍＬのエーテル中で溶解された。

ナトリウムトシラートを除去するために濾過した後、有機相は水（５Ｘ１５０ｍ ｌ）で洗浄されかつＮａｔＳＯ４上で乾燥された。

粗生成物はへキサンとともにシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって 精製された。

（液体、３．２ｇ、３０％）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２　：１４．１　（ＣＨｚ　）、２２゜８　（ＣＩＯ）、 ２４．８　（ｔ、２ＪＣＦ＝２２Ｈｚ、ＲＦに対するα）、２７．１　（ｔ、３ ＪＣＦ＝２．６Ｈｚ、ＲＦに対するβ）、２９．５　［ｍ、（ＣＨ＝）７］、３ ２゜０　（ＳＨに対するＣγ）、３４．２　（ＳＨに対するＣβ）。

５１．６　（ＣＨ−３Ｈ）。

例２２ 殺菌条件におけるトリヒドロキシメチルアクリルアミドメタン型テロマーの安定 性 １ｇのＴＡＣＣｓ　Ｆ＋ｖＣｔ　Ｈ４（ＤＰｎ＝５、Ｍ＝１３５５）を１０　Ｏ ｍＬの蒸留水中で溶解する。ｌ　ＯｍＬのこの水溶液フラクションは、２０ｍ１ を含む一連のフラスコ中に分配され、それらはそれから密閉するように閉じられ る。たとえば１＝０の水溶液は１２５℃で維持されるオートクレーブに置かれ、 かつ時間ｔ＝１５ｍｎ、３０ｍｎ。

Ｉｈ、２ｈ、および４ｈのとき、サンプルの１つが取り除かれ、室温に冷却され それから凍結乾燥のために一３０℃で冷凍される。凍結乾燥の後、残渣は０．５ ｍＬのＤＭＳＯ中で溶解すｔｔ、かつ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　によって 分析される。一 時間ｔが何であっても、溶液の局面に進展は観察されない。’ＨＮＭＲスペクト ルは殺菌の前に実現されたものとすへての点で同一である。テロマー２３で同一 の結果が観察された。したがって殺菌はこの型のテロマーの劣化を発生させない 。

例２３ 細胞培養における毒性 生成物３および４の毒性はナマルバ（Ｎａｍａｌｖａ）型のリンパ芽球細胞培養 物上で決定され、それはＰｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、　１９５（１９８８年）におい てエム・ル・プラン、ジエイ・ジー・リース、デー・ボッジおよびアール・フォ ラーナ（＆１．　Ｌｅ　Ｂｌａｎｃ、、　Ｊ、　Ｇ、　Ｒｉｅｓｓ、　Ｄ、　Ｐ ｏｇｇｉ　ａｎｄ　Ｒ，Ｆｏｌｌａｎａ）によって説明された方法に従って、７ ％のＣＯ２中で３７°Ｃにおいて１０％の牛胎児血清を含むＲＭＰ　Ｉ媒質中で 成長する。

その結果は表■中に示される。

表■：　細胞培養物中の毒性 生成物　濃度　基準に対する成長 ｇ／Ｉ　ｍＭ／Ｉ　および生存力の結果％３　１０　７．５　１６／７３ ５　３．８　４６／９６ １　０．７５　７１／１０４ ９　１０　６．７　２９／６７ ５　３．３　７７／９７ １　０．６７　８０／１００ な表面張力にもかかわらずこれらの細胞培養物にほとんど影響を与えないという ことが結論づけられる。

溶血活性 生成物３．９および１５の溶血活性は、生理水中の２００ｇ／Ｌでの２ｍＬの溶 液３を、等張のリン酸緩衝液中の１％での同量の人間の赤血球懸濁液に加えるこ とにより決定される。

３７°Ｃて１時間のインキュベーションの後、溶液は溶血されない細胞を沈澱さ せるために遠心分離される。溶血の度合いは、３が存在する上澄中で遊離された ヘモグロビンの量を２つの基準サンプル０％（ＮａＣ１９％）および１００９６ 　（Ｈ２０）によって遊離された量と比較することによって、分光光度測定（５ ４０ｎｍ）によってめられる。溶血の百分率は次の式：溶血の％＝　１００　（ Ｄｏ、、、。

−ＤｏＮ、ｃ、）に従って計算される。その結果は表■に表わ生成物　最初の濃 度　溶血 ｇ／ｌ　ｍＭ／ｌ　ビジュアル ３　２００　１５０．９　０　０ ９　２００　１３３．３　０　０ １５　２００　１４０．４　０　０ ＮａＣ１００ Ｈ２０−−−１００ これらの強力な濃度で生成物３．９または１５中に溶血が存在しないことは特筆 すべきである。

例２５ マウスの生体内毒性 化合物３の生体内毒性は、生理水中でこの生成物の０゜５ｍＬ　（動物の体重に おいて２５ｍＬ／ｋｇ）の溶液の迅速な静脈注射（尾静脈）を１０匹のマウスに 実施することによって研究された。

表Ｖ：マウスに対する生体内毒性テストの結果生成物　濃度　生存／１０ 例２６ 界面活性 テロマー９の水溶液の界面張力γ８は、この溶液と２つの炭化フッ素二Ｆ−デカ リンおよびＦ−臭イヒオクチルとの間の界面張力γ、（表■参照）でのよう（こ 、異なる濃度（こおいてめられた。− フルオロアルキル化された界面活性 ０．０＋　３９゜３　２２．３　２０．１匹又Ｌ ＣＭＣの決定 メンがオヨヒポートノイ（Ｍｅｎｇｅｒ　ａｎｄ　Ｐｏｒｔｎｏｙ）著のＬ表■ 、テロマー１−１７の臨界ミセル濃度生成物　ＴＡＣＭＴＡＣＤＰｎ　Ｍ　ＣＭ ＣｍＭ／１１　Ｃ６Ｆ１３Ｃ２Ｈ４６，６１５３５０，３３±０．０５２　Ｃ６ Ｆ１３Ｃ２Ｈ４４，４１１５００，３５±０．０５３　Ｃ６Ｆ１３Ｃ２Ｈ４５， ４１３２５０，３３±０．０５６　Ｃ６Ｆ１３Ｃ２Ｈ４１１，７２４３００，３ ５±０．０５７　Ｃ３Ｆ１７Ｃ２Ｈ４３，５１０９００，０３３±０．００５９ 　Ｃ３Ｆ１７Ｃ２Ｈ４５，７５１４８５０，０３３±０．００５１１　Ｃ３Ｆ１ ７Ｃ２８４８，２１９２５０，０３±０．００５８１２　Ｃ３Ｆ１７Ｃ２Ｈ４１ ２，２２６１００，０３５±０．００５１３　Ｃｌ０Ｆ２１Ｃ２Ｈ４６，８１７ ７００，００５±０．０００５１５　Ｃ３ＦＩ７Ｃ２Ｈ４５１４２５０，０２７ ±０．５１０−’１７　Ｃ６Ｆ１３Ｃ２１（４４，５１２３００，２３±０．０ ５．１０−’ＴＡＣＣ３Ｆ１７Ｃ２Ｈ４のＣＭＣは３　１０−’Ｍ／してあり、 それはＴＡＣＣ６Ｆ１３Ｃ２Ｈ４について１０倍高い。

乳化特性 ペルフルオロデカリン（ＦＤＣ）エマルションは、音波処理または高圧での機械 的ミクロ流動化のいずれかによって調製される。様々な製剤が調製されてきた。

得られたエマルションはＦＤＣ／プルロニックＦ−６８エマルシヨンと比較され た。

プルロニックＦ−６８でよりもＴＡＣ型界面活性剤でエマルションを作る方がい つも少ないエネルギーを必要とした。また４°Ｃ１２５°Ｃ１４０℃および５０ °Ｃでエマルションのエージングの間より強い安定力が存在する。

匹又互 音波処理によって調製されたエマルション音波処理は３ｍｍ直径のプローブでの ７＜ルス化されたモードでブランリン（ＢＲＡＮＳＯＮ）Ｂ　３０の音波処理装 置（こよって実行される。エマルションのエージングの次（こ４°Ｃ，２５℃お よび５０°Ｃ士ピＣでＪＯ，Ｊ３．Ｊ７などで光沈降法によって粒子の平均サイ ズを測定すること力（続く。

必要な音波処理時間はプルロニ・ツクＦ−６８で調製されたエマルションについ て必要な時間の僅力１半分である。生成物９て調製されたエマルションは３力月 後、基準サンプル（ＦＤＣ／プルロニックＦ−６８，５０／３％ｐ、ｖ）と比較 して粒子の平均サイズの成長の相対、（−セント（ヨ４°Ｃて８分の１かつ２５ °Ｃで５分のｌであることを示す。その上、このエマルションは５０℃で７０日 後（二安定のままであるが、一方同一の条件でプルロニ・ツクＦ−６８で調製さ れたエマルションは５５日後に破壊される（表■参照）。

表■：音波処理によって作られたエマルションの安定性ミクロ流動化によって調 製されたエマルション乳化は次の２つのステップで調製される：■）　炭化フッ 素をゆっくりと（１ｍｉｎ、８０００ｔ／ｍ１ｎ）界面活性剤の溶液に加え、か つ２４０００ｔ／ｍｉｎで６ｍ１ｎの間攪拌して、ウルトラトラックス（［１ｔ ｒａＴｕｒｒａｘ）による予備乳化。

２）　ミクロ流動色装・置による乳化。フォト沈澱方法による粒子サイズの測定 は、最小サイズと最良の分布とが得られるまで５回の通過ごとに行なわれる。界 面活性剤としてプルロニックＦ−６８で調製された同一製剤のエマルションは、 同等の分布を得るためにより多くの通過を必要とした（表■）。アンピシリン（ ５ｍ　ｇ　／　Ｌ　）およびアジ化ナトリウム（２００ｍｇ／Ｌ）を加えた後、 エマルションは滅菌フラスコ中で一４°Ｃ１２５°Ｃおよび５０°Ｃで貯蔵され る。界面活性剤３で調製されたエマルションは、貯蔵の温度が何度であってもプ ルロニックＦ−６８を含むものよりもより安定している（表■）。

７０ｍＬのＦＤＣ／界面活性剤のエマルション（容量あたり重量１００／４．５ ％）は、３３．９ｍＬの生成物３の溶液を３６．１ｍＬのＦＤＣに加えることに よって得られる。７ｍ１ｎの予備乳化の後、２０回の通過の後に最良の分布がミ クロ流動化装置で得られる。同一製剤のエマルションはプルロニックＦ−６８で 調製される。

表■：ミクロ流動化装置で調製された エマルションの結果 ｔｃｌｏｍｃｒ　２４ 補正書の写しく翻ｍ提出書（特許法第１８４条の８）平成　５年　２月　９日

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）に対応するフッ素化された化合物であ って、ここでＲＦはＣ２−Ｃ１８のフッ素化された基であり、Ｘは、−ＣＯＮ（ Ｒ′）−，−ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）−，−Ｓ−．−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ′）−から なる基から独立的に選択された少なくとも１つの置換基を有する、直鎖状または 分枝したＣ１−Ｃ２４アルキレンまたはフルオロアルキレン基であり、 Ｒ′はＨ、またはＣ１からＣ６のアルキルもしくはフルオロアルキル基であり、 かつＸが分枝される場合は、Ｘの一部はＲＦであってもよく、 Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、 Ｒ２は、（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３基、ここでＰは０から３、およびＺ −Ｒ４基からなる群から選択され、Ｚは−ＮＨ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（Ｒ１ ）−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−，または（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−，からなる群から選択 された一価または二価の基であり、ここでｒは２から４、かつＲ１は上に規定さ れ、さらにＲ４は糖、配糖体またはそれらのアミン誘導体から派生した一価の基 であり、 Ｒ３はそのＮＨ２基から水素原子を取り除くことによってアミノ酸またはペプチ ドから得られた基を表わし、ｎ＝１のときＲ２が（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ ）３とするとｎは１から５０であり、 ０．２≦ｎ／ｎ＋ｍ≦１とすると、ｍは０または１から２００である、化合物。
2. ２．ＲＦは、ｔが４から１８の整数であるＦ−（ＣＦ２）１−の基であることを 特徴とする、請求項１に記載のフッ素化された化合物。
3. ３．Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わすことを特徴とする、請求項１または２に記 載のフッ素化された化合物。
4. ４．Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすことを特徴とする、請求項１または２に記載のフッ素化された化合物。
5. ５．Ｒ１はＨを表わすことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の フッ素化された化合物。
6. ６．Ｒ１はＣＨ３を表わすことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記 載のフッ素化された化合物。
7. ７．Ｒ２は−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３を表わすことを特徴とする、請求項１ないし６ のいずれかに記載のフッ素化された化合物。
8. ８．Ｒ２がグルコシル、ガラクトシルまたはグルカミニル基を表わすことを特徴 とする、請求項１ないし６のいずれかに記載のフッ素化された化合物。
9. ９．Ｒ２は式−Ｚ−Ｒ４の基であり、そこでＺは請求項１で与えられた意味を有 し、かつＲ４はうクトビオニル、マルトシルまたはセロビオシル基であることを 特徴とする、請求項１ないし６のいずれかに記載のフッ素化された化合物。
10. １０．ｎは１から２０の数であることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれ かに記載のフッ素化された化合物。
11. １１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のフッ素化化合物であって、 Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、ｔは４から１０の整数であり、かつｎは１から３ ０である、化合物。
12. １２．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフッ素化化合物。
13. １３．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフッ素化化合物であって、 ｘ、ｙおよびｚはモル濃度であり、かつＦはフルオレセインである、化合物。
14. １４．請求項１ないし１３のいずれかに従ってテロマーの化合物を合成するため の方法であって、ｍ＝０であり、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するモノマーを、前記モノマーの重合に作用する条件で、ＲＦ−Ｘ−ＳＨ型 のテロゲンと反応させることを含み、Ｒ１，Ｒ２，ＲＦおよびＸは請求項１で規 定され、それによってテロマー化合物が形成される、方法。
15. １５．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するモノマーおよび次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するモノマーを、ＲＦ−Ｘ−ＳＨ型のテロゲンと、前記モノマーを重合する ために作用する条件で反応させることを含み、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＲＦ，および Ｘは請求項１に規定され、それによってテロマー化合物が形成される、請求項１ ないし１３のいずれかに従ってテロマー化合物を合成するための方法。
16. １６．前記テロマーの化合物をフルオレセインイソチオネートと縮合するステッ プをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
17. １７．製剤であって、請求項１ないし１３のいずれかに従う少なくとも１つの両 親媒性フッ素化化合物を含むことを特徴とする、製剤。
18. １８．請求項１ないし１３のいずれかに従う化合物を、生物学的に活性な物質、 特に薬剤またはマーカとして機能可能なエレメントもしくはフラグメントと化学 的に結合させることにより形成される、少なくとも１つの両親媒性フッ素化化合 物を含むことを特徴とする、製剤。
19. １９．溶液、ゲル、リポソーム形態を含む分散剤、エマルションまたはミクワエ マルシヨンの形であることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の製剤。
20. ２０．前記両親媒性フッ素化化合物は天然または合成脂質を含む脂質小胞または リボソーム中へ組入れられる、請求項１９の製剤。
21. ２１．ガスの輸送での使用のための、請求項１７または１８に記載の製剤。
22. ２２．造影剤としての使用のための、請求項１７または１８に記載の調製物。
23. ２３．薬剤としての使用のために、または薬剤の輸送のために適した、請求項１ ７または１８に記載の調製物。
24. ２４．マーカとしての使用のために適した、請求項１７または１８に記載の調製 物。
25. ２５．請求項１ないし１３のいずれかに従う少なくとも１つの両親媒性フッ素化 化合物を含む、少なくとも１つの高度にフッ素化された化合物のエマルション。
26. ２６．高度にフッ素化された化合物は、ビス（Ｆ−アルキル）−１，２エテン、 Ｆ−イソプロピル−１−Ｆ−ヘキシル−２−エテン、ビス（Ｆ−ヘキシル）−１ ，２−エテン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフル オロジメチルデカリン、ペルフルオロメチルアダマンタンもしくはペルフルオロ ジメチルアダマンタン、ペルフルオロジ−もしくはトリ−メチルビシクロ（３， ３，１）ノナンまたはそれらの同族体、式（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２） ２ＯＣＦ（ＣＦ３）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ３ ）２、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｆ、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ ＣＦ２）３Ｆ、Ｆ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）２ＣＨＦＣＦ３、Ｆ（ＣＦ（ＣＦ ３）ＣＦ２Ｏ）２ＣＨＦＣＦ２、（Ｃ６Ｆ１３）２Ｏもしくは（Ｃ４Ｆ９）２Ｏ のエーテル、Ｎ（Ｃ３Ｆ７）３、ペルフルオロメチルキノリジンもしくはペルフ ルオロメチルイソキノリジンからなるグループから選択されたアミンまたは、Ｃ ６Ｆ１３Ｂｒ、Ｃ６Ｆ１３ＣＢｒ２ＣＨ２Ｂｒ、１−ブロモ、４−ペルフルオロ イソプロピルシクロヘキサン、もしくはＣ８Ｆ１６Ｂｒ２からなるグループから 選択されたハロゲン化誘導体であることを特徴とする、請求項２５に記載のエマ ルション。
27. ２７．高度にフッ素化された化合物はペルフルオロデカリン（Ｆ−デカリン）、 ビス（Ｆ−ブチル）−１，２−エテン（Ｆ−４４Ｅ）およびヘプタデカフルオロ プロモオクタン、Ｃ６Ｆ１７Ｂｒ（ＰＦＯＢ）から選択されることを特徴とする 、請求項１９に記載のエマルション。
28. ２８．約０．０１から３０％ｗ／ｖの濃度の請求項１ないし１３に記載の化合物 と、約１０から１２５％ｗ／ｖの濃度のフッ素化または炭化水素化油相とを含む ことを特徴とする、請求項１９に記載のエマルション。
29. ２９．少なくとも、もう１つ他の両親媒性化合物を含むことを特徴とする、請求 項１９に記載のエマルション。
30. ３０．他方の岡親媒性化合物はレシチンまたはポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレン共重合体であることを特徴とする、請求項２９に記載のエマルション。