FR2677360A1 - Composes amphiphiles perfluoroalkyles du phosphore, leurs preparations et leurs applications notamment dans le domaine biomedical. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés amphiphiles perfluoroalkylés du phosphore, leurs préparations et leurs applications. Ces composés répondent aux formules: (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquelles V est O ou S, R1 , R2 et R3 sont un atome d'hydrogène ou des radicaux perfluorés ou hydrocarbonés comportant éventuellement dans leur chaîne d'autres substituants à condition que l'un des R1 , R2 et R3 dans chaque formule soit un radical perfluoré, et Y et Z sont des radicaux pouvant comporter une partie dérivée d'un sucre ou d'un polyol, une partie perfluorée ou une partie dérivée d'une molécule pharmaceutiquement active. Ces composés peuvent être inclus dans des préparations, émulsions, dispersions, gels, microémulsions, notamment à usage biomédical.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés amphiphiles du phosphore, contenant un substituant hautement fluoré, leur procédé de préparation et leur utilisation en particulier dans des préparations à usage biomédical.
Ces composés peuvent être utilisés, en particulier comme agent émulsifiant, dans des émulsions destinées à être utilisées dans le domaine biomédical, par exemple comme transporteurs d'oxygène ou comme agents de contraste, qui peuvent etre administrées par voie intravasculaire ou par d'autres voies. Une autre application est leur utilisation dans la préparation de vésicules ou de formulation liposomiale en tant que système de transport et de délivrance de principes actifs.
Parmi ces compositions à usage biomédical, on peut citer les compositions à base de fluorocarbures qui sont utilisables comme substituts du sang, pour le traitement de l'ischémie cérébrale et cardiaque, en angioplastie coronarienne transluminale percutanée, comme solutions cardioplégiques et de reperfusion, ainsi que les préparations pour la sensibilisation des tumeurs aux rayonnements ou à des agents chimiothérapeutiques, pour la préservation d'organes et de tissus isolés, pour la perfusion du cerveau par la voie ventriculosubarachnolde et pour le diagnostic par imagerie médicale.
Dans les préparations utilisables comme transporteurs d'oxygène, l'oxygène est généralement transporté par des fluorocarbures, car ils sont à la fois très inertes et les meilleurs solvants connus des gaz. Cependant, leur introduction dans le système vasculaire ne peut généralement être effectuée que sous une forme dispersée, par exemple sous la forme d'une émulsion car les fluocarbures ne sont pas solubles dans l'eau. Dans ces émulsions, on utilise un ou plusieurs agents tensioactif s pour réaliser et stabiliser la dispersion du fluorocarbure dans de l'eau.
Ainsi, on connait une émulsion de fluorocarbures à usage biomédical : le Fluosol
DA 20% ou Fluosol développé par la Green Cross
Corp. au Japon. On connaît également des émulsions de fluorocarbures beaucoup plus concentrées telles que celles décrites par C. Long, D. Long, J.G.
DA 20% ou Fluosol développé par la Green Cross
Corp. au Japon. On connaît également des émulsions de fluorocarbures beaucoup plus concentrées telles que celles décrites par C. Long, D. Long, J.G.
Riess, R. Follana, A. Burgan et R. Mattrey dans
Blood Substitutes édité par T.M.S. Chang et R.P.
Blood Substitutes édité par T.M.S. Chang et R.P.
Geyer, Marcel Dekker Inc. NY, 1989, p. 441-442.
Ces émulsions de fluorocarbures présentent certains inconvénients car les tensioactifs utilisés ne sont pas particulièrement adaptés à I'émulsificatioh de fluorocarbures et ne permettent pas de moduler les caractéristiques des émulsions afin de les adapter à des applications thérapeutiques spécifiques.
Aussi, des recherches ont été effectuées pour trouver de nouveaux agents tensioactif s et/ou cotensioactifs, biocompatibles, qui soient mieux adaptés à l'émulsification des fluorocarbures que les agents tensioactifs actuellement utilisés.
A la suite de ces recherches, on a trouvé que des dérivés fluorés de composés polyhydroxylés et des dérivés fluorés d'acides aminés pouvaient être utilisés dans ce but, comme il est décrit dans EP-A- 0 255 443 et EP-A- 0 311 473.
Plus récemment, on a réalisé des molécules amphiphiles contenant du phosphore et du fluor, comme il est décrit dans WO 90/15807, mais les composés décrits dans ce document ne comportent dans leur partie hydrophile ni un dérivé polyhydroxylé ni un motif polyéthoxylé à haut degré de polymérisation.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux composés amphiphiles, perfluoroalkylés du phosphore comportant des têtes hydrophiles différentes. Le choix, en particulier d'une tête hydrophile dérivée d'un sucre permet d'améliorer la biocompatibilité. Grace au choix de substituants appropriés, ces composés peuvent également comporter un composé pharmaceutiquement actif fixé sur la molécule par une liaison chimique, par exemple une liaison de covalence.
Selon l'invention, le composé répond à l'une des formules générales
dans lesquelles 1) V représente O ou S, 2) -X- représente -O-, -S-, ou -NR4- avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24, ou un radical de formule RF(CH2)a W dans laquelle
a est un entier de 0 à 12,
RF est un radical alkyle fluoré de 2 à 23 atomes
de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hy
drogène ont été remplacés par des atomes de fluor,
RF pouvant comporter d'autres substituants choi
sis parmi C1 et Br, et RF comprenant au moins
4 atomes de fluor, et
W représente
-(CH=CH)d-(CH2)e-(CH=CH)f-(CH2)g-, où d est un
entier de 0 à 12,
e est un entier de 0 à 11, f est un entier de
0 à 12, g est un entier de 0 à 11, avec d+f=0 à
12, et e+g=0 à 11,
-OCH2CH(CH2OH)CH2-, ou -OCH2CH(CH2OH) -, 3) m est un nombre entier de 1 à 20, 4) R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) RF
b) RF-(CH2)a-W-A-(CH2)b-,
c) RF-(CH2CH2O)c-CH2-,
d) RF-(CH(CH3)CH2O)c-CH2
e) RF-(CH2CH2S)c-CH2-, et
f) RF-Wdans lesquelles
a, RF et W sont tels que définis ci-dessus.
dans lesquelles 1) V représente O ou S, 2) -X- représente -O-, -S-, ou -NR4- avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24, ou un radical de formule RF(CH2)a W dans laquelle
a est un entier de 0 à 12,
RF est un radical alkyle fluoré de 2 à 23 atomes
de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hy
drogène ont été remplacés par des atomes de fluor,
RF pouvant comporter d'autres substituants choi
sis parmi C1 et Br, et RF comprenant au moins
4 atomes de fluor, et
W représente
-(CH=CH)d-(CH2)e-(CH=CH)f-(CH2)g-, où d est un
entier de 0 à 12,
e est un entier de 0 à 11, f est un entier de
0 à 12, g est un entier de 0 à 11, avec d+f=0 à
12, et e+g=0 à 11,
-OCH2CH(CH2OH)CH2-, ou -OCH2CH(CH2OH) -, 3) m est un nombre entier de 1 à 20, 4) R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) RF
b) RF-(CH2)a-W-A-(CH2)b-,
c) RF-(CH2CH2O)c-CH2-,
d) RF-(CH(CH3)CH2O)c-CH2
e) RF-(CH2CH2S)c-CH2-, et
f) RF-Wdans lesquelles
a, RF et W sont tels que définis ci-dessus.
b est un entier de 1 à 12,
c est un entier de 1 à 12, et
A représente -O-,
-S-,
-OC(O)-,
-C(O)O-,
-(R5)N- ou -(R5)(R6)N± avec R5 et R6 représen
tant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé
en C1 à C24, le radical hydroxyéthyle,
ou le radical RF(CH2)aW avec
RF, a et W tels que définis ci-dessus,
-(CH2)n avec n=0 ou 1,
-C(O)N(R5)-(CH2)5-B- avec R5 tel que défini ci
dessus, s=l à 12, et B représentant -O-, -OC(O)
ou -C(O)O-,
-C(o)N(R7)-(CH2)r- ou -N(R7) C(O)(CH2)r- avec
r=l à 12 et R7 représentant un atome d'hydrogène,
un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié,
saturé ou insaturé en C1 à C24, le radical
hydroxyéthyle ou le radical RF-(CH2)a-W
avec RF, W et a tels que définis ci-dessus.
c est un entier de 1 à 12, et
A représente -O-,
-S-,
-OC(O)-,
-C(O)O-,
-(R5)N- ou -(R5)(R6)N± avec R5 et R6 représen
tant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé
en C1 à C24, le radical hydroxyéthyle,
ou le radical RF(CH2)aW avec
RF, a et W tels que définis ci-dessus,
-(CH2)n avec n=0 ou 1,
-C(O)N(R5)-(CH2)5-B- avec R5 tel que défini ci
dessus, s=l à 12, et B représentant -O-, -OC(O)
ou -C(O)O-,
-C(o)N(R7)-(CH2)r- ou -N(R7) C(O)(CH2)r- avec
r=l à 12 et R7 représentant un atome d'hydrogène,
un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié,
saturé ou insaturé en C1 à C24, le radical
hydroxyéthyle ou le radical RF-(CH2)a-W
avec RF, W et a tels que définis ci-dessus.
5) R2 représente
a) un atome d'hydrogène,
b) R1,
c) RH-W-A-(CH2)b-,
d) RH-(CH2CH2Oc-CH2-,
e) RH-(CH(CH3)CH2O)C-CH2, ou
f) RH-(CH2CH2S)c-CH2r
avec RH représentant un atome d'hydrogène ou
une chaine hydrocarbonée, saturée ou insaturée,
linéaire ou ramifiée, en C1 à C20, et W, A, b
et c ayant les significations données ci-dessus, 6) R3 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) RF,
b) RF-(CH2)a-W-A,
c) RF(CH2CH2O)c,
d) RF(CH(CH3)CH2O)c,
e) RF(CH2CH2S)cr
f) RF-W-,
g) RH-W-A,
h) RH(CH2CH2O)c,
i) RH(CH(CH3)CH20)ct
j) RH(CH2CH2S)c,
dans lesquelles RF, a, W, A, c et RH ont la signi
fication donnée ci-dessus, à condition que l'un
au moins des R2 et R3 de la formule (Ib) comporte
une partie RF, 7) Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) -X(CH2)a'X(R8),
b) -x1(R8),
dans lesquelles a' est un entier de 2 à 12, x1
et X2 représentent indépendamment -O-, -S- ou
-N(R9)- avec R9 étant un atome d'hydrogène, un
radical hydrocarboné, linéaire ou
ramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24,
et R8 représente un radical dérivé
- d'un sucre de la série des tétroses, pen
toses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses,
désoxypentoses, désoxyhexoses, des disaccharides
et des oligosaccharides,
-d'un polyol constituant la forme hydro
génée d'un sucre de la série des tétroses, pento
ses, hexoses , aminopentoses, aminohexoses, désoxy
pentoses, désoxyhexoses, des disaccharides et des
oligosaccharides,
- d'un hexitol cyclique,
- - des sucres et des polyols mentionnés ci dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène des groupes OH du polyol ou du sucre ont été remplacés par un groupe acétyle, benzyle, allyle, benzoyle, trityle, isopropylidène, benzylidène, cyclohexylidène, par un groupe de formule (CH2CH2O)pR9 avec p étant un entier de 1 à 100 et R9 étant tel que défini ci-dessus, ou par un groupe R1 tel que défini ci-dessus,
a) un atome d'hydrogène,
b) R1,
c) RH-W-A-(CH2)b-,
d) RH-(CH2CH2Oc-CH2-,
e) RH-(CH(CH3)CH2O)C-CH2, ou
f) RH-(CH2CH2S)c-CH2r
avec RH représentant un atome d'hydrogène ou
une chaine hydrocarbonée, saturée ou insaturée,
linéaire ou ramifiée, en C1 à C20, et W, A, b
et c ayant les significations données ci-dessus, 6) R3 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) RF,
b) RF-(CH2)a-W-A,
c) RF(CH2CH2O)c,
d) RF(CH(CH3)CH2O)c,
e) RF(CH2CH2S)cr
f) RF-W-,
g) RH-W-A,
h) RH(CH2CH2O)c,
i) RH(CH(CH3)CH20)ct
j) RH(CH2CH2S)c,
dans lesquelles RF, a, W, A, c et RH ont la signi
fication donnée ci-dessus, à condition que l'un
au moins des R2 et R3 de la formule (Ib) comporte
une partie RF, 7) Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) -X(CH2)a'X(R8),
b) -x1(R8),
dans lesquelles a' est un entier de 2 à 12, x1
et X2 représentent indépendamment -O-, -S- ou
-N(R9)- avec R9 étant un atome d'hydrogène, un
radical hydrocarboné, linéaire ou
ramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24,
et R8 représente un radical dérivé
- d'un sucre de la série des tétroses, pen
toses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses,
désoxypentoses, désoxyhexoses, des disaccharides
et des oligosaccharides,
-d'un polyol constituant la forme hydro
génée d'un sucre de la série des tétroses, pento
ses, hexoses , aminopentoses, aminohexoses, désoxy
pentoses, désoxyhexoses, des disaccharides et des
oligosaccharides,
- d'un hexitol cyclique,
- - des sucres et des polyols mentionnés ci dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène des groupes OH du polyol ou du sucre ont été remplacés par un groupe acétyle, benzyle, allyle, benzoyle, trityle, isopropylidène, benzylidène, cyclohexylidène, par un groupe de formule (CH2CH2O)pR9 avec p étant un entier de 1 à 100 et R9 étant tel que défini ci-dessus, ou par un groupe R1 tel que défini ci-dessus,
dans lesquelles m et X1 sont tels que définis
ci-dessus, R10 et R11 qui peuvent être iden
tiques ou différents, représentent R2 tel que
défini ci-dessus, R12 représente R3 tel que
défini ci-dessus,
e) -OH
f) -OM avec M représentant un cation organique ou
inorganique,
g) -O(CH2CH2O)pR9
h) ~O(CH(CH3)CH2O)qR9^ ou
i) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9 dans
lesquelles R9 est tel que défini ci-dessus, et
p, q, q' et q" sont des entiers de 1 à 100, et 8) Z représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) -X(CH2)a'-X(R8),
b) -X1(R8)
c) -OH
d) -OM
e) -O(CH2CH2O)pR9,
f) -O(CH(CH3)CH2O) qR9,
g) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9,
h) -OCH2CH(OH)CH2OH,
i) -N(R14) (R15),
j) -O(CH2)d'-W', et
k) X2R17
dans lesquelles X1, X2, R8, R9, al, p, q, q' et
q" sont tels que définis ci-dessus,
- R14 et R15 représentent indépendamment
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à
C4 linéaire ou ramifié, -(CH2CH2O)bgR9 avec b'
étant un entier de 1 à 5, ou R14 et R15 forment
ensemble -(CH2)c' avec c' étant un entier de
2 à 5, ou R14 et R15 forment ensemble
avec l'atome d'azote un groupe morpholino,
- W' représente un groupe 2-amino acétique,
-N(R14)(R15), ou -N+(R14)(R15)(R16) avec R14 et
R15 tels que définis ci-dessus, et R16 identique
ou différent avec la même définition que R14
ou représentant un radical dérivé d'un principe
actif,
-d' est un entier de 1 à 5, et
- R17 est un radical dérivé d'une molécule
pharmaceutiquement active, à condition que 1) Y et Z ne représentent pas tous deux OH, OM ou O(CH2CH2O)pR9 pour p=l à 5, 2) Z ne représente pas
-OH,
-OM, -N(R14) (R15),
-O-(CH2)d'-W', ou
-O-CH2-CH(OH)-CH2OH,
lorsque Y est
3) Z ne représente pas -N(R14) (R15),
-O-(CH2)d'-W', ou -O-CH2-CH (OH) -CH2OH, lorsque Y représente OH, OM, ou O(CH2CH2O)pR9 pour p=l à .5.
ci-dessus, R10 et R11 qui peuvent être iden
tiques ou différents, représentent R2 tel que
défini ci-dessus, R12 représente R3 tel que
défini ci-dessus,
e) -OH
f) -OM avec M représentant un cation organique ou
inorganique,
g) -O(CH2CH2O)pR9
h) ~O(CH(CH3)CH2O)qR9^ ou
i) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9 dans
lesquelles R9 est tel que défini ci-dessus, et
p, q, q' et q" sont des entiers de 1 à 100, et 8) Z représente un radical choisi parmi les radicaux de formule
a) -X(CH2)a'-X(R8),
b) -X1(R8)
c) -OH
d) -OM
e) -O(CH2CH2O)pR9,
f) -O(CH(CH3)CH2O) qR9,
g) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9,
h) -OCH2CH(OH)CH2OH,
i) -N(R14) (R15),
j) -O(CH2)d'-W', et
k) X2R17
dans lesquelles X1, X2, R8, R9, al, p, q, q' et
q" sont tels que définis ci-dessus,
- R14 et R15 représentent indépendamment
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à
C4 linéaire ou ramifié, -(CH2CH2O)bgR9 avec b'
étant un entier de 1 à 5, ou R14 et R15 forment
ensemble -(CH2)c' avec c' étant un entier de
2 à 5, ou R14 et R15 forment ensemble
avec l'atome d'azote un groupe morpholino,
- W' représente un groupe 2-amino acétique,
-N(R14)(R15), ou -N+(R14)(R15)(R16) avec R14 et
R15 tels que définis ci-dessus, et R16 identique
ou différent avec la même définition que R14
ou représentant un radical dérivé d'un principe
actif,
-d' est un entier de 1 à 5, et
- R17 est un radical dérivé d'une molécule
pharmaceutiquement active, à condition que 1) Y et Z ne représentent pas tous deux OH, OM ou O(CH2CH2O)pR9 pour p=l à 5, 2) Z ne représente pas
-OH,
-OM, -N(R14) (R15),
-O-(CH2)d'-W', ou
-O-CH2-CH(OH)-CH2OH,
lorsque Y est
3) Z ne représente pas -N(R14) (R15),
-O-(CH2)d'-W', ou -O-CH2-CH (OH) -CH2OH, lorsque Y représente OH, OM, ou O(CH2CH2O)pR9 pour p=l à .5.
Dans les composés de formule (Ia) ou (Ib) de l'invention, la présence d'une partie perfluorée RF permet de conférer au composé, non seulement des propriétés hydrophobes et fluorophiles, mais aussi une biocompatibilité améliorée, par exemple pas d'action hémolysante décelable sur les globules rouges humains, même à des concentrations supérieures à l00g/1. Le choix d'un groupement intermédiaire du type phosphate, sous forme de phosphodiester ou de phosphotriester, permet de disposer à l'autre extrémité du composé, des groupes fortement hydrophiles qui peuvent comporter, par ailleurs, une substance pharmaceutique, un élément ou un fragment pouvant servir de marqueur, fixé par une liaison de covalence sur cette extrémité hydrophile.
Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme transporteurs de médicaments, de principes actifs ou d'éléments marqueurs.
Selon l'invention, les radicaux alkyles fluorés RF susceptibles d'être utilisés peuvent être choisis par exemple parmi les radicaux de formule
a) F(CF2)i- où i est un entier de 2 à 12,
b) (CF3)2CF-(CF2)j- où j est un entier de O à 8,
c) RFl(CF2CF(CF3))k- où RF1 représente
CF3-, C2F5- ou (CF3)2CF- et k est un entier de 1 à 4,
d) (RF2)(RF3)CFO(CF2-CF2)l- où RF2 et
RF3 représentent indépendamment CF3-, C2Fs-, n
C3F7- ou CF3CF2CF(CF3)-, ou RF2 et RF3 forment ensemble -(CF2)4- ou -(CF2)5-, et 1 est un entier de 1 à 6,
e) CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2- où t est un entier de 0 à 5,
f) CF3(CF2)2o(CF(CF3)CF2o)U-CF(CF3)
où u est un entier de 0 à 6, et
g) les radicaux des paragraphes a) à f) dans lesquels un ou plusieurs atomes de fluor sont remplacés par un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome à condition qu'au moins 50% des atomes liés au squelette carboné de RF soient des atomes de fluor et que RF contienne au moins 4 atomes de fluor.
a) F(CF2)i- où i est un entier de 2 à 12,
b) (CF3)2CF-(CF2)j- où j est un entier de O à 8,
c) RFl(CF2CF(CF3))k- où RF1 représente
CF3-, C2F5- ou (CF3)2CF- et k est un entier de 1 à 4,
d) (RF2)(RF3)CFO(CF2-CF2)l- où RF2 et
RF3 représentent indépendamment CF3-, C2Fs-, n
C3F7- ou CF3CF2CF(CF3)-, ou RF2 et RF3 forment ensemble -(CF2)4- ou -(CF2)5-, et 1 est un entier de 1 à 6,
e) CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2- où t est un entier de 0 à 5,
f) CF3(CF2)2o(CF(CF3)CF2o)U-CF(CF3)
où u est un entier de 0 à 6, et
g) les radicaux des paragraphes a) à f) dans lesquels un ou plusieurs atomes de fluor sont remplacés par un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome à condition qu'au moins 50% des atomes liés au squelette carboné de RF soient des atomes de fluor et que RF contienne au moins 4 atomes de fluor.
Dans les formules générales données cidessus, les termes de radicaux hydrocarbonés s'appliquent à des radicaux dérivés d'hydrocarbures saturés, monoinsaturés et polyinsaturés, les insaturations pouvant être éthyléniques ou acétyléniques et les radicaux étant aussi bien linéaires que ramifiés.
Lorsque dans la formule donnée ci-dessus,
Y ou Z représente X1(CH2)aX2(R8) ou -X1(R8), avec R8 représentant un radical dérivé d'un sucre, les sucres dérivés de la série tétrose peuvent être par exemple l'érythrose ou le thréose ; les sucres de la série du pentose peuvent être l'arabino- se, le lyxose, le ribose, le xylose ou le fructose les sucres appartenant à la série des hexoses peuvent être 1'alloue, l'altrose, le galactose, le glucose, le gulose, l'idose, le mannose, ou le talose les sucres appartenant à la série des aminopentoses ou des aminohexoses peuvent être par exemple la galactosamine, la glucosamine ou la mannosamine les sucres appartenant à la série des désoxypentoses ou des désoxyhexoses peuvent être le fucose ou le rhamnose ; les sucres appartenant à la série des disaccharides et des oligosaccharides peuvent être le cellobiose, le lactose, le maltose, le mélibiose, le palatinose, le sucrose, le tréhalose, le turanose, le maltotriose et le maltotétraose les formes hydrogénées des sucres mentionnés ci-dessus peuvent être l'érythritol, le thréitol, l'arabinitol, le ribitol, le xylitol, l'altritol, le galactitol, le glucitol, le gulitol, l'iditol, le mannitol, la galactamine et la glucamine, les polyols appartenant à la série des hexitols cycliques comme par exemple le myo-inositol.
Y ou Z représente X1(CH2)aX2(R8) ou -X1(R8), avec R8 représentant un radical dérivé d'un sucre, les sucres dérivés de la série tétrose peuvent être par exemple l'érythrose ou le thréose ; les sucres de la série du pentose peuvent être l'arabino- se, le lyxose, le ribose, le xylose ou le fructose les sucres appartenant à la série des hexoses peuvent être 1'alloue, l'altrose, le galactose, le glucose, le gulose, l'idose, le mannose, ou le talose les sucres appartenant à la série des aminopentoses ou des aminohexoses peuvent être par exemple la galactosamine, la glucosamine ou la mannosamine les sucres appartenant à la série des désoxypentoses ou des désoxyhexoses peuvent être le fucose ou le rhamnose ; les sucres appartenant à la série des disaccharides et des oligosaccharides peuvent être le cellobiose, le lactose, le maltose, le mélibiose, le palatinose, le sucrose, le tréhalose, le turanose, le maltotriose et le maltotétraose les formes hydrogénées des sucres mentionnés ci-dessus peuvent être l'érythritol, le thréitol, l'arabinitol, le ribitol, le xylitol, l'altritol, le galactitol, le glucitol, le gulitol, l'iditol, le mannitol, la galactamine et la glucamine, les polyols appartenant à la série des hexitols cycliques comme par exemple le myo-inositol.
Ces radicaux dérivés de sucre peuvent être sous forme D ou L.
Lorsque Y ou Z représentent OM avec M étant un cation organique ou inorganique, ce cation inorganique peut être choisi parmi NH4+ et les métaux, en particulier les métaux pharmaceutiquement acceptables, par exemple les cations Li+, Na+,
K+, Mg2+ et Ca2+ ; les cations inorganiques sont en particulier les cations ammonium quaternaire et les cations dérivés des bases organiques cycliques, par exemple les cations triéthylammonium, pyridinium, tétraéthylammonium, tétrabutylammonium, cyclohexylammonium et dicyclohexyîammonium.
K+, Mg2+ et Ca2+ ; les cations inorganiques sont en particulier les cations ammonium quaternaire et les cations dérivés des bases organiques cycliques, par exemple les cations triéthylammonium, pyridinium, tétraéthylammonium, tétrabutylammonium, cyclohexylammonium et dicyclohexyîammonium.
Lorsque Z représente X1R17 avec R17 étant dérivé d'une molécule à activité biologique, R17 peut être par exemple dérivé d'un nucléoside tel que la thymidine, la cytidine, l'adénosine ou l'uridine, celle-ci comportant par exemple un substituant actif, un élément marqueur.
A titre d'exemples non limitatifs de tels substituants ou éléments, on peut citer - l'azido-3 '-déoxy-3 '-thymidine (AZT) - le difluoro-3'-déoxy-3'-thymidine, - la dideoxy-2', 3'-fluoro-2'-ara-adénosine - la ribavirine, la cordicépine, la cytarabine, la 5-(méthylamino)-2'-déoxyuridine, la psicofuranine, la puromycine, la thioguanosine, la toyocamycine, la trifluridine, la tubercidine ou encore la vidarabine, tous ces dérivés étant connus de l'homme de l'art (cf Merck Index, 10ème édition, 1983).
Dans les composés de formule (Ia) ou (lob) décrits - ci-dessus r V et X représentent avantageusement O.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'un au moins des Y et Z est
-Xl(CH2)aX2(R8), ou -X1(R8)
En effet, la présence de substituants hydroxylés de ce type est avantageuse car ils sont bien acceptés biologiquement, et améliorent ainsi la compatibilité biologique des composés de l'invention.
-Xl(CH2)aX2(R8), ou -X1(R8)
En effet, la présence de substituants hydroxylés de ce type est avantageuse car ils sont bien acceptés biologiquement, et améliorent ainsi la compatibilité biologique des composés de l'invention.
De préférence, lorsque Y ou Z sont -X1R8,
X1 est -O- ; lorsque Y ou Z sont -Xl(CH2)agX2(R8),
X1 et X2 sont -O- et a' est égal à 2.
X1 est -O- ; lorsque Y ou Z sont -Xl(CH2)agX2(R8),
X1 et X2 sont -O- et a' est égal à 2.
A titre d'exemples, R8 peut être un radical dérivé du glucose, du xylitol ou du mannose.
Dans les composés d l'invention répondant à la formule (Ia), on préfère généralement utiliser pour R1 les radicaux suivants
RFt RF-W et RF-(CH2)aW-A-(CH2)b dans lesquels
-RF est un radical de formule CnF2n+l avec n= 6 à 8,
- W est le radical (CH=CH)d-(CH2)e avec d=0 ou 1 et e=0,1, 2, 4 ou 5,
- a est 0, 2, 4 ou 5
- A est -C(O)O- ou -O-, et
- b est 1.
RFt RF-W et RF-(CH2)aW-A-(CH2)b dans lesquels
-RF est un radical de formule CnF2n+l avec n= 6 à 8,
- W est le radical (CH=CH)d-(CH2)e avec d=0 ou 1 et e=0,1, 2, 4 ou 5,
- a est 0, 2, 4 ou 5
- A est -C(O)O- ou -O-, et
- b est 1.
Pour R2, on préfère utiliser les radicaux de formule R1 ou un atome d'hydrogène.
Dans les composés de l'invention répondant à la formule (Ib), on préfère généralement utiliser pour R2, les radicaux R1 décrits ci-dessus ou des radicaux hydrogénés du type RH-A-(CH2)b dans lesquels
RH est un radical alkyle linéaire de 1 à 22 atomes de carbone, A est -O- ou -C(O)O-, et b est égal à 1.
RH est un radical alkyle linéaire de 1 à 22 atomes de carbone, A est -O- ou -C(O)O-, et b est égal à 1.
Dans ces composés, R3 est avantageusement un radical de formule RF-(CH2)a-W-A, RH-A ou RF avec RF représentant CnF2n+1 où n est un entier de 6 à 8, a est un entier de 4 à 10, A est -O
ou -C(O)O-, et RH est un radical alkyle linéaire de 1 à 22 atomes de carbone.
ou -C(O)O-, et RH est un radical alkyle linéaire de 1 à 22 atomes de carbone.
Dans les composés de formule (Ia) ou (Ib), on préfère pour Z les radicaux de formule
OH, OM, X2R17 ou des radicaux ayant la même formule que Y. Comme on l'a vu précédemment, Y est de préférence
- X(CH2)a'X(R8) ou -X1(R8).
OH, OM, X2R17 ou des radicaux ayant la même formule que Y. Comme on l'a vu précédemment, Y est de préférence
- X(CH2)a'X(R8) ou -X1(R8).
On peut aussi utiliser avantageusement pour Y le radical de formule O(CH2CH2O)nZ CH3 ou O(CH(CH3)CH2O)qCH3 avec n'=6 à 100 et q=l à 100.
Dans les tableaux 1 et 2 annexés, on a regroupé des exemples de composés préférés conformes à l'invention.
Les composés de l'invention de formule (Ia) ou (Ib) peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes, comme illustré dans la figure 1,
1) faire réagir un composé de formules
dans lesquelles R1, R2, R3, X, et m ont la signification donnée ci-dessus avec le composé de formule
VPC13 dans laquelle V a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formules
1) faire réagir un composé de formules
dans lesquelles R1, R2, R3, X, et m ont la signification donnée ci-dessus avec le composé de formule
VPC13 dans laquelle V a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formules
2) faire réagir le composé de formule (IIIa) ou (IIIb) avec un composé de formule HY ou HY' et un composé de formule HZ ou HZ' dans lesquelles Y et Z ont la signification donnée dans la revendication 1 et Y' et Z' représentent des radicaux Y et Z comportant des groupes hydroxyle protégés par des groupes bloquants, et
3) dans le cas où l'on utilise un composé de formule HY' ou HZ' déprotéger les groupes hydroxy le du composé de formule
ainsi obtenu.
3) dans le cas où l'on utilise un composé de formule HY' ou HZ' déprotéger les groupes hydroxy le du composé de formule
ainsi obtenu.
Dans la première étape de ce procédé, on convertit ainsi un alcool, un thiol ou une amine perfluoroalkylée en phosphorodichloridate ou en thiophosphorodichloridate par phosphorylation avec l'oxychlorure de phosphore ou le thiochlorure de phosphore. On peut effectuer la condensation dans un solvant tel que l'éther, en présence de triéthylamine, et en ajoutant goutte à goutte la solution d'alcool, de thiol ou d'amine dans l'éther sec à une solution de VPC13 dans de l'éther pour limiter la réaction au stade de la monoestérification. Après élimination du VPC13 en excès, le phosphorodichloridate obtenu contient généralement moins de 5% du diester et pratiquement pas de triester puisqu'il est indétectable.
Dans la deuxième étape du procédé de l'invention, on prépare le phosphodiester par condensation de HY ou HY' avec le phosphorodichloridate en opérant dans un solvant approprié tel que le chloroforme, en présence de triéthylamine. Lors de cette réaction, il est difficile d'éviter la formation du triester et l'on obtient ainsi un mélange du triester et du diester. On peut toutefois séparer le phosphodiester du mélange sous la forme de sel d'ammonium et le faire réagir ensuite avec un réactif approprié HZ ou HZ' permettant d'introduire le groupement Z.
Lorsque le groupement Y comprend des groupes hydroxyle, il est nécessaire de protéger ces groupes hydroxyle sauf celui sur lequel la réaction a lieu, par des groupes bloquants appropriés. On utilise donc dans ce cas le réactif HY'.
A titre de groupes bloquants appropriés, on peut citer les groupes acétyle, benzyle, benzoyle, trityle, isopropylidène, benzylidène, et cyclohexylidène.
La dernière étape du procédé consiste à réaliser la déprotection des groupes hydroxyle de Y' pour obtenir le composé souhaité. Cette déprotection peut être réalisée, par exemple pour désacétyler, par un traitement dans une solution de méthylate de sodium. Lorsqu'il s'agit du phosphodiester, on obtient un composé de formule (Ia) ou (Ib) dans lequel Z est ONa.
Selon une variante de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on réalise après la première étape de préparation du phosphorodichloridate une étape complémentaire de transformation de ce phosphorodichloridate en phosphoroditriazolide par réaction avec un triazole. Ceci permet de limiter dans l'étape suivante la formation du phosphotriester.
En effet, lorsqu'on opère dans l'étape suivante avec un rapport molaire HY/1phosphoroditria- zolide de 0,5/1, on obtient seulement des traces du triester.
Sur la figure 1 annexée, on a représenté de façon schématique les deux voies de synthèse utilisées selon l'invention.
Les produits de départ utilisés pour cette synthèse peuvent être préparés par des procédés classiques ou sont disponibles dans le commerce.
Les dérivés fluorés de l'invention sont très intéressants pour de nombreuses applications car ils sont fortement amphiphiles. Ce sont en particulier des agents tensioactifs puissants, généralement solubles ou dispersibles dans l'eau, biocompatibles, par exemple sans action hémolysante décelable sur les globules rouges humains, parfois même à des concentrations supérieures à 100g/l.
De plus, on peut y fixer par une liaison chimique, par exemple une liaison covalente, des principes actifs, en particulier une substance médicamenteuse, ou un élément ou fragment pouvant servir de marqueur.
Aussi, la présente invention a également pour objet des préparations à usage biomédical comprenant au moins un composé de formule (Ia) ou (Ib) de l'invention. Ces préparations peuvent être sous la forme de solutions (y compris micellaires), dispersions, gels, émulsions et microémulsions dans l'eau ou tout autre solvant approprié. Dans ces préparations, le dérivé fluoré de l'invention peut jouer le rôle d'agent tensioactif ou cotensioactif, ou d'agent dispersant, ou encore servir de véhicule pour solubiliser ou disperser un principe actif dans la préparation.
On peut ainsi utiliser les composés de l'invention dans le domaine pharmaceutique pour préparer des médicaments en les utilisant comme agents solubilisants, dispersants ou émulsionnants, dans des solutions ou émulsions administrables, par exemple par voie orale ou par injections.
On peut les utiliser également comme agents tensioactifs dans des préparations à usage pharmaceutique, vétérinaire ou phytosanitaire, et dans des préparations utilisables en génie biologique et médical, comprenant en particulier des transporteurs d'oxygène du type fluorocarbures, utilisables, entre autres, comme substituts du sang, ou de manière plus générale pour l'administration d'oxygène "in vive.
On peut également utiliser les composés de l'invention dans lesquels Z est X2R17 comme médicaments ou comme marqueurs, par exemple dans des préparations où ces composés servent à véhiculer un composé pharmaceutique dans un organe, une cellule ou une lésion, ou à faciliter le diagnostic, en particulier par radiographie, sonographie ou imagerie par résonance magnétique nucléaire. En effet, lorsque
R17 comporte un marqueur approprié (fluorescéine, marqueur radioopaque ou radioactif etc.), les préparations peuvent servir d'agent de contraste ou de marqueur. Comme les composés de l'invention sont des agents tensioactifs très puissants ils peuvent être utilisés dans des émulsions.
R17 comporte un marqueur approprié (fluorescéine, marqueur radioopaque ou radioactif etc.), les préparations peuvent servir d'agent de contraste ou de marqueur. Comme les composés de l'invention sont des agents tensioactifs très puissants ils peuvent être utilisés dans des émulsions.
Ainsi, l'invention a aussi pour objet une émulsion comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse et un agent tensioactif constitué par un composé de l'invention.
Dans une émulsion de ce type, on peut aussi inclure d'autres tensioactifs tels que les lécithines et les copolymères d'oxyde d'alkylène, par exemple de polyoxyéthylène et polyoxypropylène qui sont généralement utilisés.
Dans ces émulsions, la phase huileuse peut être un hydrocarbure ou de préférence un fluorocarbure ou composé hautement fluoré susceptible par exemple de servir au transport de gaz tel que l'oxygène. Les fluorocarbures et composés hautement fluorés peuvent être, par exemple, des composés linéaires ou cycliques, ayant des masses moléculaires allant de préférence de 400 à 700, choisis parmi les composés suivants les bis(F-alkyl)-1,2-éthènes et plus particulièrement le bis(F-butyl)-l,2-éthène (F-44E), le F-isopropyll-F-hexyl-2-éthène et le bis (F-hexyl)-1,2éthène, la perfluorodécaline (F-décaline), les perfluoromé thyldécalines1 les perfluorodiméthyldécalines, les perfluorométhyl- et diméthyladamantanes, les perfluorodi- et triméthylbicyclo (3,3,1) nonanes et leurs homologues, les éthers de formule (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3 )2, (CF3)2CFO(CF2CF2)30CF (CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F,
F(CF(CF3)CF2O)2CHFCF3, F(CF(CF3)CF2O)3CHFCF3, (C6F13)2O, (C4F9)2O, les amines N(C3F7)3t N(C4Fg)3, les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les dérivés halogénés C6F13Br, CgF17Br (PFOB), C6F13CBr2CH2Br, bromo1 perfluoroisopropyl-4 cyclohexane, CgF16Br2.
F(CF(CF3)CF2O)2CHFCF3, F(CF(CF3)CF2O)3CHFCF3, (C6F13)2O, (C4F9)2O, les amines N(C3F7)3t N(C4Fg)3, les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les dérivés halogénés C6F13Br, CgF17Br (PFOB), C6F13CBr2CH2Br, bromo1 perfluoroisopropyl-4 cyclohexane, CgF16Br2.
Ces composés hautement fluorés peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Lorsque la phase huileuse est un fluorocarbure ou un composé hautement fluoré, elle peut représenter de 10 à 125% en poids/volume de l'émulsion.
Généralement, la teneur en composé de l'invention de ces émulsions est de 0,01 à 30% en poids/volume employé seul ou en association avec un autre tensioactif.
La phase aqueuse contient éventuellement d'autres additifs, y compris des sels inorganiques, généralement sous la forme de tampons, afin d'ajuster le pH, les pressions oncotiques et osmotiques, et d'obtenir une composition isotonique injectable.
Dans les préparations comprenant les composés de l'invention, ceux-ci peuvent être également sous forme incorporée dans d'autres systèmes dispersés, en particulier dans des liposomes.
En effet, les composés de l'invention sont également utiles dans la préparation ou la modification de membranes lipidiques et de liposomes ou niosomes qui sont à leur tour utilisables comme médicament ou transporteur de médicament, comprenant en outre des transporteurs d'oxygène tels que l'hémoglobine ou l'hémoglobine modifiée ou des chélates synthétiques. Les liposomes peuvent être aussi utilisés dans le domaine des agents de contraste et des cosmétiques.
Les procédés utilisables pour préparer ces membranes lipidiques, ces liposomes ou ces niosomes sont bien connus de l'homme du métier et comprennent l'utilisation de techniques par solvant, d'injection, d'ultrasons ou d'homogénéiseurs mécaniques à haute pression tels qu'un homogénéiseur
Gaulin ou un microfluidiseur.
Gaulin ou un microfluidiseur.
Ainsi, dans le présent texte, le terme "système disperse" désigne aussi bien des dispersions, des émulsions, des liposomes, des niosomes, des vésicules, des gels, des solutions micellaires, des microémulsions ou d'autres phases ayant une structure similaire, contenant des substances polaires ou non polaires, y compris des médicaments, ou une huile, qui peuvent être hydrogénés ou non et qui peuvent contenir un ou plusieurs autres agents tensioactifs.
Dans les préparations comprenant des liposomes, ceux-ci peuvent être formés à partir de lécithine naturelle ou synthétique, par exemple de lécithine perfluoroalkylée. Dans ces préparations à base de liposomes, les composés de l'invention peuvent être incorporés dans un véhicule liposomial et les liposomes peuvent être polymérisés.
Les préparations, solutions, gels, émulsions, dispersions, liposomes et microémulsions de l'invention peuvent être utilisées en médecine humaine et vétérinaire et en biologie, en particulier comme substituts du sang, agents de contraste pour le diagnostic, milieux pour le traitement de l'isché- mie cérébrale et cardiaque, pour l'hémodilution périopératoire, pour la préservation d'organes, de tissus, d'embryons, de semences, comme milieux utilisables en thérapeutique et chirurgie cardiovasculaire, par exemple comme solution cardioplégique, ou de reperfusion, ou en angioplastie coronarienne, milieux utilisables comme adjuvant en radiothérapie et chimiothérapie du cancer, et milieux utilisables comme vecteurs de médicaments.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu ,a' titre illustratif et non limitatif en référence au dessin annexé sur lequel
-la figure 1 déjà mentionnée représente de façon schématique deux voies de synthèse des composés de l'invention,
- la figure 2 représente le schéma des synthèses correspondant aux exemples décrits.
-la figure 1 déjà mentionnée représente de façon schématique deux voies de synthèse des composés de l'invention,
- la figure 2 représente le schéma des synthèses correspondant aux exemples décrits.
- Les figures 3, 4, et 5, représentent l'évolution des dimensions moyennes (en pm) de particules d'émulsions stérilisées préparées conformément à l'invention en fonction du temps (en jours), lors d'essais de vieillissement réalisés à 400C.
La figure 3 se rapporte à des émulsions contenant 50% en P/V de perfluorodécaline (FDC) et 3% en P/V du composé 7a, 7b ou 8b, les résultats avec 7b et 8b étant confondus.
Sur la figure 3, on a aussi représenté à titre comparatif les résultats obtenus dans les mêmes conditions avec une émulsion à 50% en P/V de FDC et 3% en P/V de lécithine.
Sur les figures 4 et 5, on a représenté à titre comparatif les résultats obtenus avec une émulsion contenant 90% en P/V de bromure de perfluorooctyle (PFOB) et 4% en P/V de lécithine.
Exemples 1à3: [2-(F-Hexyl)éthyl] (1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl) (triéthylammonium)
phosphate 3a
[2-(F-Hexyl)éthyl] 6-O-(2,3,4-tri-O-acétyl-D-glucopyranosyl)(triéthylammonium)
phosphate 4a
[2-(F-Hexyl)éthyl][di(1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)]phosphate 5a
Voie 1: Phosphorylation du 1,2,3,4-téra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose par la.
phosphate 3a
[2-(F-Hexyl)éthyl] 6-O-(2,3,4-tri-O-acétyl-D-glucopyranosyl)(triéthylammonium)
phosphate 4a
[2-(F-Hexyl)éthyl][di(1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)]phosphate 5a
Voie 1: Phosphorylation du 1,2,3,4-téra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose par la.
30.6 g de 2-(F-hexyl)éthanol et 17.0 g de triethylamine sont mis à réagir dans l'éther anhydre avec 15.4 g d' oxychlorure de phosphore à OOC, sous argon pour conduire à 38.7 g de 2-(F-hexyl)éthyl phosphorodichloridate la (96 %).
3.0 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose et 1.7 g de triéthylamine dans le chloroforme anhydre sont ajoutés, à température ambiante, à 4.1 g de la dans le chloroforme. Après traitement, la chromatographie sur gel de silice conduit en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane 2:1 à 5a (2.6 g, 55%), puis par le mélange chloroforme-méthanol 80:20 à un solide qui, après transformation en son sel de triéthylammonium, donne 2.9 g d'un mélange composé de 3a.et 4a dans un rapport 95/5. La trituration de ce mélange dans l'éther conduit à 3a pur (2.0 g, 26%) sous forme d'une poudre blanche.
Voie 2: Phosphorylation du 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose par 2a.
3.7 g de 1H-1,2,4-triazole et 5.5 g de triéthylamine sont mis à réagir à OOC avec 13.0 g de la dans le tétrahydrofurane anhydre. Après filtration, 4.7 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose dans la pyridine anhydre sont ajoutés à la solution de 2a. Après traitement, le résidu est filtré sur une colonne de silice par élution avec un mélange chloroforme-méthanol 80:20. Les fractions appropriées conduisent après transformation en sel de triéthylammonium à 10.0 g d'un mélange 3a/4a dans un rapport 95/5. La trituration de ce mélange dans 1' éther conduit à 3a (7.6 g, 65%).
Analyse de 3a : ta]D +12.70 (c 1.0, chloroforme); 13C-r.m.n. (CDC13): 6 169.9, 169.3, 169.1, 168.6 (4 C, COCH3), 91.5 (C-1), 73.9 (d, 3Jc,P 8.3 Hz, C-S), 72.9 (C-3), 70.2 (C-2), 68.1 (C-4), 63.4 (d, 2Jc,p 4.6 Hz, C-6), 57.3 (dt-q, 2JC,P = 3JC,F 5.5 Hz, CH2CH2C6F13), 45.4 (3 C, CH2CH3), 32.1 (dt, 3JC,p 7.0, 2JC,F 21.6 Hz, CH2C6F13), 20.4 (4 C, COCH3), 8.3 (3 C, CH2CH3); 31P- r.m.n. (CDC13): 8-0.18; Anal. Calc. pour C28H39F13NO13P (875.6): C, 38.41;
H, 4.49; F, 28.21; N, 1.60; P, 3.54. Trouvé : C, 38.18; H, 4.28; F, 27.62; N, 1.46; P, 3.46.
H, 4.49; F, 28.21; N, 1.60; P, 3.54. Trouvé : C, 38.18; H, 4.28; F, 27.62; N, 1.46; P, 3.46.
Analyse de 4a: [α]D +29,0 (c 0.9, chloroforme); 13C-r.m.n. (CDC13): 6 170.0 (Cα), 169.9 (2 C, Cα, ss), 169.8 (Css), 169.6 (Cα), et 1694 (Css) (COCH3), 94.8 (C-1ss), 89.5 (C-la), 73.7 (C-2ss), 72.7 (C-3ss), 72.4 (d, 3JC,P 8.4 Hz, C5ss), 71.4 (C-2a), 70.5 (C-3a), 69.2 (C-4a), 68.9 (C-4B), 67.4 (d, 3JC,P 8.5 Hz,
C-Sa) 64.1 (d, 2 C, 2JC,P 5.2 Hz, C-6a, C-6), 57.4 (dt-q,JC,P = 3JC,F 5.5
Hz, CH2CH2C6F13, αss), 45.5 (CH2CH3, αss),32.0 8dt, JC,P 3.6, JC,F 21.1
Hz, CH2C6F13, αss), 20.3-20.2 (COCH3, αss), 8.2 (CH2CH3, alpha;ss); 31P-r.m.n.
C-Sa) 64.1 (d, 2 C, 2JC,P 5.2 Hz, C-6a, C-6), 57.4 (dt-q,JC,P = 3JC,F 5.5
Hz, CH2CH2C6F13, αss), 45.5 (CH2CH3, αss),32.0 8dt, JC,P 3.6, JC,F 21.1
Hz, CH2C6F13, αss), 20.3-20.2 (COCH3, αss), 8.2 (CH2CH3, alpha;ss); 31P-r.m.n.
(CDC13): 8-0.41.
Analyse de 5a: [a]D +14.8 (c 1.2, chloroforme); 13C-r.m.n. (CDCl3): 6 170.0 (2
C), 169.4 (2 C), 169.12 (1 C), 169.09 (1 C) et 168.9 (2 C) (COCH3), 91.7 (C1,1'), 73.0 (d, 3JC,P 7.1 Hz, C-5,5'), 72.8 (C-3), 72.7 (C-3'), 70.3 (C-2,2'), 67.8 (C-4), 67.7 (C-4'), 65.6 (d, JC,P 5.1 Hz, C-6), 65.4 (d, 2Jc,p 5.1 Hz, C6') 60.1 (dtq, 2JC,P = 3JC,F 4.8 Hz, CH2CH2C6Fl3), 31.9 (dt, 3JC,P 7.4, 2JC,F 21.5 Hz, CH2C6F13), 20.4-20.5 (8 C, COCH3); 31P-r.m.n. (CDC13): 6 1.40; Anal. Calc. pour C36H42F13o22P (1104.7): C, 39.14; H, 3.83; F, 22.36; P, 2.80. Trouvé : C, 39.35; H, 3.61; F, 21.07; P, 2.76 [les carbones marqués (C') réfèrent à des déplacements chimiques distincts pour une des deux unités sucres de ce triester pseudochiral].
C), 169.4 (2 C), 169.12 (1 C), 169.09 (1 C) et 168.9 (2 C) (COCH3), 91.7 (C1,1'), 73.0 (d, 3JC,P 7.1 Hz, C-5,5'), 72.8 (C-3), 72.7 (C-3'), 70.3 (C-2,2'), 67.8 (C-4), 67.7 (C-4'), 65.6 (d, JC,P 5.1 Hz, C-6), 65.4 (d, 2Jc,p 5.1 Hz, C6') 60.1 (dtq, 2JC,P = 3JC,F 4.8 Hz, CH2CH2C6Fl3), 31.9 (dt, 3JC,P 7.4, 2JC,F 21.5 Hz, CH2C6F13), 20.4-20.5 (8 C, COCH3); 31P-r.m.n. (CDC13): 6 1.40; Anal. Calc. pour C36H42F13o22P (1104.7): C, 39.14; H, 3.83; F, 22.36; P, 2.80. Trouvé : C, 39.35; H, 3.61; F, 21.07; P, 2.76 [les carbones marqués (C') réfèrent à des déplacements chimiques distincts pour une des deux unités sucres de ce triester pseudochiral].
Exemple 4: [2-(F-Hexyl)éthyl] (6-D-glucosyl) (sodium) phosphate 7a
Une solution du composé 3a (5.4 g, 6.17 mmol) dans le méthanol (120 mL) contenant 1% de méthoxyde de sodium est agitée durant 15 min à température ambiante. Le pH de cette solution est ajusté à 4 avec une résine Amberlite IR-120 échangeuse de cations (sous forme H+), puis cette solution est filtrée sur une colonne contenant une résine Amberlite IR-120 sous forme Na+. Les fractions appropriées sont lyophilisées, puis dissoutes dans le minimum de méthanol et précipitées par addition d'éther pour conduire après filtration à 7a (3.7 g, 93%) sous forme d'une poudre blanche.
Une solution du composé 3a (5.4 g, 6.17 mmol) dans le méthanol (120 mL) contenant 1% de méthoxyde de sodium est agitée durant 15 min à température ambiante. Le pH de cette solution est ajusté à 4 avec une résine Amberlite IR-120 échangeuse de cations (sous forme H+), puis cette solution est filtrée sur une colonne contenant une résine Amberlite IR-120 sous forme Na+. Les fractions appropriées sont lyophilisées, puis dissoutes dans le minimum de méthanol et précipitées par addition d'éther pour conduire après filtration à 7a (3.7 g, 93%) sous forme d'une poudre blanche.
Analyse: [a]D +14.80 (c 1.2, eau); 13C-r.m.n. (CD30D): 698.2 (C-1ss), 93.9 (Cla), 77.6 (C-3ss), 76.7 (d, 3JC,P 7.2 Hz, C-5P), 76.2 (C-2P), 74.5 (C-3a), 73.7 (C-2a), 72.0 (d, 3JC,P 7.5 Hz, C-5a), 71.2 (C-4a), 71.1 (C-4ss), 65.9 (2xd, 2C, 2JC,P 4.0 Hz, C-6α,6ss), 58.6 (dt-q, 2 C, 2JC,P = 3JC,F 4.6 Hz, CH2CH2C6Fî3 alpha;ss), 33.1 (dt, 2 C, 3JC,P 7.2, 2JC,F 20.9 Hz, CH2C6F13 αss); 31P-r.m.n. (CD30D): 6 2.09 et 2.06; Anal. Calc. pour C14H15F13NaO9P.H2O (646.2): C, 26.02; H, 2.65; F, 38.22; Na, 3.55; P, 4.79. Trouvé : C, 26.39; H, 2.71; F, 38.70; Na, 3.73; P, 4.80.
Exemples 5 et 6
[2-(F-octyl)éthyl](1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)(triéhylammonium)
phosphate 3b
[2-(F-octyl)éthyl] 6-O-(2,3,4-tri-O-acétyl-D-glucopyranosyl)(triéthylammonium)
phosphate 4b
Une solution de 13.8 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose dans la pyridine anhydre est ajoutée à une solution de 2b, dans le tétrahydrofurane, préparé, comme décrit plus haut, à partir de 1H-1,2,4-triazole (10.9 g), lb (45.9 g) et de triéthylamine (16 g). Un traitement similaire conduit à 32 g d'un mélange 3b/4b dans un rapport 95/5. 3b (24.9 g, 64%) est obtenu sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'éther.
[2-(F-octyl)éthyl](1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)(triéhylammonium)
phosphate 3b
[2-(F-octyl)éthyl] 6-O-(2,3,4-tri-O-acétyl-D-glucopyranosyl)(triéthylammonium)
phosphate 4b
Une solution de 13.8 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose dans la pyridine anhydre est ajoutée à une solution de 2b, dans le tétrahydrofurane, préparé, comme décrit plus haut, à partir de 1H-1,2,4-triazole (10.9 g), lb (45.9 g) et de triéthylamine (16 g). Un traitement similaire conduit à 32 g d'un mélange 3b/4b dans un rapport 95/5. 3b (24.9 g, 64%) est obtenu sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'éther.
Analyse de 3b : [a]D +11.00 (c 1.0, chloroforme); 13C-r.m.n. (CDC13): # 170.1, 169.4, 169.2 et 168.8 (4 C, COCH3), 91.6 (C-1), 74.0 (d, 3JC,P 8.5 Hz, C-S), 73.0 (C-3), 70.3 (C-2), 68.2 (C-4), 63.5 (d, JC,P 4.9 Hz, C-6), 57.4 (dt#1, 2JC,P = 3JC,F 5.2 Hz, CH2CH2C8F17), 45.4 (3 C, CH2CH3), 32.2 (dt, 3JC,P 7.1, 2JC,F 21.2 Hz, CH2C8F17), 20.4 (4 C, COCH3), 8.3 (3 C, CH2CH3); 31p.
r.m.n. (CDC13): 6 -0.11; Anal. Calc. pour C30H39F17NO13P (975.6): C, 36.93;
H, 4.03; F, 33.10; N, 1.44; P, 3.17. Trouvé : C, 36.70; H, 4.04; F, 32.82; N, 1.21; P, 3.27.
H, 4.03; F, 33.10; N, 1.44; P, 3.17. Trouvé : C, 36.70; H, 4.04; F, 32.82; N, 1.21; P, 3.27.
Exemple 7: [2-(F-octyl)éthyl] (6-D-glucosyl) (sodium) phosphate 7b
Comme décrit pour la préparation de 7a, 3b (24 g, 24.6 mmol) conduit à 7b (16.9 g, 92%). La O-déacétylation du mélange 3b/4b (1.0 g) selon la même procédure, conduit également au seul composé 7b (0.7 g, 76% à partir du sucre de départ).
Comme décrit pour la préparation de 7a, 3b (24 g, 24.6 mmol) conduit à 7b (16.9 g, 92%). La O-déacétylation du mélange 3b/4b (1.0 g) selon la même procédure, conduit également au seul composé 7b (0.7 g, 76% à partir du sucre de départ).
Analyse: [a]D +11.80 (c 1.0, eau); 13C-r.m.n. (CD30D): 6 98.2 (C-1ss), 93.9 (Cla), 77.7 (C-3ss), 76.9 (d, 3JC,P 7.3 Hz, C-5ss), 76.3 (C-2ss), 74.6 (C-3a), 73.8 (C-2a), 72.1 (d, 3JC,P 7.6 Hz, C-5a), 71.3 (C-4a), 71.2 (C-4ss), 65.9 (2xd, 2 C, JC,P 4.5 Hz, C-6α,6ss), 58.6 (dt#q, 2C, JC,P= JC,F Hz 4.6, CH2CH2C8F17 αss), 33.2 (dt, 2 C, 3JC,P 7.6, 2JC,F 20.8 Hz, CH2C8Fl7 αss); 31P-r.m.n.
(CD30D): 8 2.13 et 2.17; Anal. Calc. pour C16HlsFl7NaOgP H2O (746.2) : C, 25.75; H, 2.29; F, 43.28; Na, 3.08; P, 4.15. Touvé: C, 25.96; H, 2.15; F, 44.18;
Na, 3.00; P, 4.19.
Na, 3.00; P, 4.19.
Exemple 8: [2-(F-octyl)éthyl] (1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranosyl)
(triéthylammonium) phosphate 6b
6.4 g de 1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose dans la pyndine anhydre sont ajoutés à température ambiante à 2b préparé à partir de 1H- 1,2,4- triazole (6.8 g), de 1b (28.8 g) et de triéthylamine (10.0 g). Après traitement et chromatographie sur gel de silice, 3.2 g de sucre n'ayant pas réagi (50%) sont récupérés par élution à l'éther, puis par élution avec un mélange chloroformeméthanol 80:20 et transformation en son sel de triéthylammonium, 10.9 g de 6b ( 50% basé sur le sucre entrant, 100% basé sur la quantité de sucre qui a réagi) sont obtenus.
(triéthylammonium) phosphate 6b
6.4 g de 1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose dans la pyndine anhydre sont ajoutés à température ambiante à 2b préparé à partir de 1H- 1,2,4- triazole (6.8 g), de 1b (28.8 g) et de triéthylamine (10.0 g). Après traitement et chromatographie sur gel de silice, 3.2 g de sucre n'ayant pas réagi (50%) sont récupérés par élution à l'éther, puis par élution avec un mélange chloroformeméthanol 80:20 et transformation en son sel de triéthylammonium, 10.9 g de 6b ( 50% basé sur le sucre entrant, 100% basé sur la quantité de sucre qui a réagi) sont obtenus.
Analyse: [a]D -17.9 (c 1.2, chloroforme); 13C-r.m.n. (CD2C12): 6 112.9 et 110.1 (2 C, C quaternaire), 106.3 (C-1), 85.4 (C-2), 82.0 (d, 3JC,P 8.3 Hz, C-4), 78.9 (d, JC,P 5.5 Hz, C-3), 73.8 (C-5), 68.1 (C-6), 58.7 (dt#q, 2JC,P = 3JC,F 4.7
Hz, CH2CH2C8F17), 47.0 (3 C, CH2CH3), 33.7 (dt, 3JC,P 7.2, 2Jc,F 20.9 Hz, CH2C8F17), 27.8, 27.7, 27.2 et 26.2 (4 C, CH3), 9.8 (3 C, CH2CH3); 31P- r.m.n. (CD2C12): # -1.24; Anal. Calc. pour C28H39F17NO9P (887.6): C, 37.89;
H, 4.43; F, 36.39; N, 1.58; P, 3.49. Trouvé : C, 37.61; H, 4.37; F, 34.77; N, 2.12; P, 3.40.
Hz, CH2CH2C8F17), 47.0 (3 C, CH2CH3), 33.7 (dt, 3JC,P 7.2, 2Jc,F 20.9 Hz, CH2C8F17), 27.8, 27.7, 27.2 et 26.2 (4 C, CH3), 9.8 (3 C, CH2CH3); 31P- r.m.n. (CD2C12): # -1.24; Anal. Calc. pour C28H39F17NO9P (887.6): C, 37.89;
H, 4.43; F, 36.39; N, 1.58; P, 3.49. Trouvé : C, 37.61; H, 4.37; F, 34.77; N, 2.12; P, 3.40.
Exemple 9: [2-(F-octyl)éthyl (3-D-glucosyl) (sodium) phosphate 8b.
6b (8.8 g, 10 mmol) est dissous dans une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 90% (v/v) (100 mL) à température ambiante. Après traitement et purification par trituration dans l'éther, le solide résultant est dissous dans le minimum de solvant eau-méthanol (1:1) puis chromatographié sur une colonne Amberlite IR-120 échangeuse de cations sous forme Na+ par élution avec de l'eau.
La lyophilisation des fractions appropriées conduit à 8b (4.6 g. 65%).
Analyse: [a]D +14.40 (c 1.1, eau); 13C-r.m.n. (CD30D): 698.0 (C-lJ3), 93.8 (Cla), 82.6 (d, JC,P 6.2 Hz, C-3ss), 80.1 (d, JC,P 5.9 Hz, C-3a), 77.7 (C-5P), 75.6 (d, 3JC,P 3.0 Hz, C-2ss), 72.92 (d, 3JC,P 4.6 Hz, C-2a), 72.87 (C-5a), 71.1 (d, 3JC,P 2.9 Hz, C-4ss), 71.0 (d, 3JC,P 3.7 Hz, C-4a), 62.6 (C-6B), 62.5 (C-6a), 59.0 (dtq, 2 C, 2JC,P = 3JC,F 4.9 Hz, CH2CH2CgF17 αss), 33.2 (dt, 2
C, 3JC,P 7.9, 2JC,F 21.2 Hz, CH2CgF17 αss); 31P-r.m.n. (CD3OD): 8 2.82 et 2.66; Anal. Calc. pour C16H15F17NaO9P.H2O (746.2): C, 25.75; H, 2.29; F, 43.28; Na, 3.08; P, 4.15. Trouvé: C, 26.20; H, 2.05; F, 43.18; Na, 3.08; P, 4.13.
C, 3JC,P 7.9, 2JC,F 21.2 Hz, CH2CgF17 αss); 31P-r.m.n. (CD3OD): 8 2.82 et 2.66; Anal. Calc. pour C16H15F17NaO9P.H2O (746.2): C, 25.75; H, 2.29; F, 43.28; Na, 3.08; P, 4.15. Trouvé: C, 26.20; H, 2.05; F, 43.18; Na, 3.08; P, 4.13.
Exemple 10:di-[2-(F-hexyl)éthyl]-6-(1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D
glucopyranosyl)phosphate 9a
4.23 g de la sont mis à réagir dans le tétrahydrofurane avec 3.06 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose durant 19 h, puis 3.84 g de 2-(Fhexyl)éthanol sont ajoutés. Après 27 h de réaction, la purification par chromatographie sur colonne conduit à 4.04 g (41%) de 9a.
glucopyranosyl)phosphate 9a
4.23 g de la sont mis à réagir dans le tétrahydrofurane avec 3.06 g de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranose durant 19 h, puis 3.84 g de 2-(Fhexyl)éthanol sont ajoutés. Après 27 h de réaction, la purification par chromatographie sur colonne conduit à 4.04 g (41%) de 9a.
Analyse: [a]D +8.00 (c 1.1, chloroforme) ; 13C-r.m.n. (CDC13) : 170.0, 169.4, 169.1 et 168.9 (COCH3), 91.7 (C-1), 73.1 (d, JC,P 7.9Hz, C-S), 72.7 (C-3), 70.2 (C-2), 67.6 (C-4), 65.4 (d, JC,P 4.8 Hz, C-6), 60.1 (d, 2C, JC,P 3.6 Hz,
OCH2), 31.9 (dt, 2C, 2JC,F 21.6 Hz, 3JC,P 7.1 Hz, CH2CF2), 20.4 (4C, CH3); 19F-r.m.n. : identique à celui de 3a ; 31P-r.m.n. (CDCl3):-1.58; Anal. Calc. pour C30H27F26O13P (1120.5): C, 32.16; H, 2.43 ; F, 44.08 ; P, 2.76. Trouvé : C, 32.55 ; H, 2.28 ; F, 44.61 ; P, 2.15.
OCH2), 31.9 (dt, 2C, 2JC,F 21.6 Hz, 3JC,P 7.1 Hz, CH2CF2), 20.4 (4C, CH3); 19F-r.m.n. : identique à celui de 3a ; 31P-r.m.n. (CDCl3):-1.58; Anal. Calc. pour C30H27F26O13P (1120.5): C, 32.16; H, 2.43 ; F, 44.08 ; P, 2.76. Trouvé : C, 32.55 ; H, 2.28 ; F, 44.61 ; P, 2.15.
ACTIVIlE DE SURFACE
Les composés décrits dans cette invention sont des agents de surface très efficaces puisqu'ils abaissent fortement, quand ils sont ajoutés dans l'eau, les tensions superficielle de l'eau (γ8) et interfaciale eau/fluorocarbure (M1). Ainsi à 1 g/L dans l'eau, ys passe de 73 (eau pure) à 19,7-27,5 mNm-1 et γi[eau/perfluorodécaline(FDC) ou bromure de perfluorooctyle(PFOB)] passe de 56 (en l'absence de tensioactif) à 4,7-10,5 mNm-1.
Les composés décrits dans cette invention sont des agents de surface très efficaces puisqu'ils abaissent fortement, quand ils sont ajoutés dans l'eau, les tensions superficielle de l'eau (γ8) et interfaciale eau/fluorocarbure (M1). Ainsi à 1 g/L dans l'eau, ys passe de 73 (eau pure) à 19,7-27,5 mNm-1 et γi[eau/perfluorodécaline(FDC) ou bromure de perfluorooctyle(PFOB)] passe de 56 (en l'absence de tensioactif) à 4,7-10,5 mNm-1.
De faibles valeurs de concentration micellaire critique (CMC : 1,0-1,7.10-3M) caractérisent également ces composés.
EVALUATION BIOLOGIQUE
La biocompatibilité des composés revendiqués dans la présente invention est illustrée en particulier par le fait que des solutions aqueuses à 1 g/L de ces composés ne modifient pas la croissance et la viabilité de cultures cellulaires de la souche Namalva La chaîne perfluoroalkylée de ces composés induit un caractère protecteur ; en effet, une dispersion à 30 g/L du composé 7b dans une solution à 20 g/L de
Pluronic F-68) (copolymère d'oxyethylène et d'oxypropylène) ne présente pas d'effet hémolysant alors qu'une solution aqueuse à 5 g/L de son analogue hydrocarboné est déjà très hémolysante.Le composé 7a, le plus soluble, ne présente pas d'activité hémolysante, même à une concentration aussi élevée que 100 g/L. I1 est également caractérisé par une DL50 de tordre de 750 mg/kg en intraveineux chez la souris.
La biocompatibilité des composés revendiqués dans la présente invention est illustrée en particulier par le fait que des solutions aqueuses à 1 g/L de ces composés ne modifient pas la croissance et la viabilité de cultures cellulaires de la souche Namalva La chaîne perfluoroalkylée de ces composés induit un caractère protecteur ; en effet, une dispersion à 30 g/L du composé 7b dans une solution à 20 g/L de
Pluronic F-68) (copolymère d'oxyethylène et d'oxypropylène) ne présente pas d'effet hémolysant alors qu'une solution aqueuse à 5 g/L de son analogue hydrocarboné est déjà très hémolysante.Le composé 7a, le plus soluble, ne présente pas d'activité hémolysante, même à une concentration aussi élevée que 100 g/L. I1 est également caractérisé par une DL50 de tordre de 750 mg/kg en intraveineux chez la souris.
EMULSIONS
Les produits décrits dans cette invention, utilisés comme tensioactifs ou cotensioactifs, permettent de préparer et de stabiliser les émulsions de fluorocarbures.
Les produits décrits dans cette invention, utilisés comme tensioactifs ou cotensioactifs, permettent de préparer et de stabiliser les émulsions de fluorocarbures.
Les émulsions sont préparées par sonification (50% p/v en fluorocarbure) ou par microfluidisation sous haute pression (90% p/v en fluorocarbure). Le vieillissement de ces émulsions à 400C (condition de vieillissement accélérée) est suivi en mesurant la taille moyenne des particules par la méthode de sédimentation centrifuge (HORIBA
CAPA 500) et comparé à des émulsions de référence préparées avec des tensioactifs tels que les lécithines naturelles de jaune d'oeuf ou des poloxamères, par exemple le
Pluronic F-68.
CAPA 500) et comparé à des émulsions de référence préparées avec des tensioactifs tels que les lécithines naturelles de jaune d'oeuf ou des poloxamères, par exemple le
Pluronic F-68.
Emulsions préparées au sonificateur
Exemple 11 : formulation, 7b 3% p/v ; FDC 50% p/v
La préparation de 12 mL d'une émulsion concentrée à 50% p/v en perfluorodécaline avec 3% p/v de 7b nécessite d'abord la sonification (BRANSON B 30) en mode pulsé avec une sonde de 3 mm de diamètre, dans une cellule de rosette à OOC, du surfactant (360 mg) dans 8,55 mL d'eau pour préparation injectable jusqu'à dispersion totale. Ensuite, la perfluorodécaline (6 g) est additionnée et l'ensemble est sonifié pendant une période de 3 min puis des périodes de 2 min, avec des intervalles de 1 min entre chaque période, jusqu'à l'obtention d'une taille moyenne de particules et une distribution de taille optimales.L'émulsion est ensuite divisée en échantillon de 5 mL, stockée sous atmosphère inerte dans des flacons de 6 mL, et stérilisée 8 min à 1210C en autoclave. Les résultats sont présentés dans la figure 3.
Exemple 11 : formulation, 7b 3% p/v ; FDC 50% p/v
La préparation de 12 mL d'une émulsion concentrée à 50% p/v en perfluorodécaline avec 3% p/v de 7b nécessite d'abord la sonification (BRANSON B 30) en mode pulsé avec une sonde de 3 mm de diamètre, dans une cellule de rosette à OOC, du surfactant (360 mg) dans 8,55 mL d'eau pour préparation injectable jusqu'à dispersion totale. Ensuite, la perfluorodécaline (6 g) est additionnée et l'ensemble est sonifié pendant une période de 3 min puis des périodes de 2 min, avec des intervalles de 1 min entre chaque période, jusqu'à l'obtention d'une taille moyenne de particules et une distribution de taille optimales.L'émulsion est ensuite divisée en échantillon de 5 mL, stockée sous atmosphère inerte dans des flacons de 6 mL, et stérilisée 8 min à 1210C en autoclave. Les résultats sont présentés dans la figure 3.
Exemple 12 : formulation, 7b 1%, lécithine 2% p/v ; FDC 50% p/v
Le même processus opératoire employé pour émulsifier la perfluorodécaline avec un mélange de surfactant composé de 120 mg de 7b et 240 mg de lécithines naturelles de jaune d'oeuf donne une émulsion ayant les tailles moyennes de particules suivantes : 0,15 Rm à la préparation, 0,21 m après stérilisation et 0,32 Am après 30 j à 40 C (respectivement 0,19 Rm, 0,23 pLm et 0,45 m pour l'émulsion préparée avec la lécithine seule).
Le même processus opératoire employé pour émulsifier la perfluorodécaline avec un mélange de surfactant composé de 120 mg de 7b et 240 mg de lécithines naturelles de jaune d'oeuf donne une émulsion ayant les tailles moyennes de particules suivantes : 0,15 Rm à la préparation, 0,21 m après stérilisation et 0,32 Am après 30 j à 40 C (respectivement 0,19 Rm, 0,23 pLm et 0,45 m pour l'émulsion préparée avec la lécithine seule).
Exemple 13 : formulation, 7b 1%, Pluronic F-68 2% p/v; FDC 50% p/v
Dans les conditions de l'exemple 11, 120 mg de 7b et 240 mg de Pluronic F68 émulsifient 6 g de perfluorodécaline: 0,29 Rm à la préparation, 0,29 Rm après stérilisation et 0,64 m après 30 j à 40 C (respectivement 0,29 m et 0,62 m pour l'émulsion préparée avec le Pluronic seul).
Dans les conditions de l'exemple 11, 120 mg de 7b et 240 mg de Pluronic F68 émulsifient 6 g de perfluorodécaline: 0,29 Rm à la préparation, 0,29 Rm après stérilisation et 0,64 m après 30 j à 40 C (respectivement 0,29 m et 0,62 m pour l'émulsion préparée avec le Pluronic seul).
Emulsions préparées au microfluidiseur
Exemple 14 : formulation, 7b 1% p/v; PFOB 90% p/v
Pour préparer 40 mL d'une émulsion concentrée à 90% p/v en bromure de perfluorooctyle, le tensioactif 7b (400 mg) est d'abord dispersé à 150C dans 19,6 mL de tampon phosphate au moyen d'un Ultra Turrax à 8000 tour/min. Le fluorocarbure (36 g) est ensuite ajouté en 4 min et l'ensemble est mixé pendant 10 min à 24000 tour/min. La pré-émulsion obtenue est immédiatement transférée dans un microfluidiseur (MICROFLUIDICS modèle M 110) maintenu à 150C et émulsifiée en passage continu pendant 1 min à 800-1000 bar. Les résultats sont présentés dans la figure 4.
Exemple 14 : formulation, 7b 1% p/v; PFOB 90% p/v
Pour préparer 40 mL d'une émulsion concentrée à 90% p/v en bromure de perfluorooctyle, le tensioactif 7b (400 mg) est d'abord dispersé à 150C dans 19,6 mL de tampon phosphate au moyen d'un Ultra Turrax à 8000 tour/min. Le fluorocarbure (36 g) est ensuite ajouté en 4 min et l'ensemble est mixé pendant 10 min à 24000 tour/min. La pré-émulsion obtenue est immédiatement transférée dans un microfluidiseur (MICROFLUIDICS modèle M 110) maintenu à 150C et émulsifiée en passage continu pendant 1 min à 800-1000 bar. Les résultats sont présentés dans la figure 4.
Exemple 15 : formulation, 7b 0,5%, lécithine 3,5% p/v ; PFOB 90% p/v
Cette émulsion est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 14 avec 200 mg de 7b et 1,4 g de lécithine pour 36 g de bromure de perfluorooctyle. Les résultats sont présentés dans la figure 5.
Cette émulsion est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 14 avec 200 mg de 7b et 1,4 g de lécithine pour 36 g de bromure de perfluorooctyle. Les résultats sont présentés dans la figure 5.
Selon ces procédés, les émulsions de fluorocarbures ayant les compositions suivantes ont été préparées:
Composé Pluronic Lécithine de Perfiuoro- Bromure de
F-68 jaune d'oeuf décaline perfluorooctyle
Numéro %p/v %p/v %p/v %p/v
7a 1 2 - 50
7b 1 2 - 50
7a 3 - - 50
7b 3 - - 50
8b 3 - - 50
7a 1 - 2 50
7b 1 - 2 50
8b 1 - 2 50
7b 2 - 1 50
7b 1 - 2 - 50
7b 0,5 - 3,5 - 90
7b 1 - 3 - 90
7b 2 - 2 - 90
7b 1 - - - 90
7b 4 - - - 90
L'effet stabilisant qui est obtenu par l'emploi des composés faisant l'objet de l'invention est illustré par la figure 3 : après un mois à 40"C, les tailles moyennes de particules des émulsions obtenues sont, même après stérilisation, plus faibles que celles des émulsions de référence à base de lécithines.
Composé Pluronic Lécithine de Perfiuoro- Bromure de
F-68 jaune d'oeuf décaline perfluorooctyle
Numéro %p/v %p/v %p/v %p/v
7a 1 2 - 50
7b 1 2 - 50
7a 3 - - 50
7b 3 - - 50
8b 3 - - 50
7a 1 - 2 50
7b 1 - 2 50
8b 1 - 2 50
7b 2 - 1 50
7b 1 - 2 - 50
7b 0,5 - 3,5 - 90
7b 1 - 3 - 90
7b 2 - 2 - 90
7b 1 - - - 90
7b 4 - - - 90
L'effet stabilisant qui est obtenu par l'emploi des composés faisant l'objet de l'invention est illustré par la figure 3 : après un mois à 40"C, les tailles moyennes de particules des émulsions obtenues sont, même après stérilisation, plus faibles que celles des émulsions de référence à base de lécithines.
Le pouvoir stabilisant de ces composés est important comparé à celui de la lécithine même quand ils sont utilisés à des faibles proportions: ainsi une émulsion concentrée en fluorocarbure (90 % p/v), ici le bromure de perfluorooctyle (PFOB), préparée avec seulement 1% p/v de composé 7b est plus stable qu'une émulsion contenant 4% p/v de lécithine, après plus de 3 mois de stockage à 400C (voir figure 4).
Ces composés présentent aussi un fort effet co-tensioactif stabilisant avec les lécithines de jaune d'oeuf. En association et en faible quantité avec la lécithine, ces composés facilitent en effet le processus d'émulsification (temps d'émulsification plus courts, tailles de particules plus fines) comme illustré par la figure 5. Ainsi pour une émulsion type, incorporant 4% p/v de lécithines, le processus d'émulsification est facilité par le remplacement d'une quantité minime de ces dernières (1/8ème) par le composé 7b, qui réduit significativement la taille moyenne des particules et entraîne une forte stabilisation.
Tableau 1 : Composés de Formule Générale Préferés
Composés <SEP> V <SEP> = <SEP> X <SEP> = <SEP> O <SEP> R <SEP> R <SEP> Y <SEP> Z
<tb> <SEP> O <SEP> -O
<SEP> # <SEP> OH#O
<tb> C6F13(CH2)2O-P-O- <SEP> C6F13CH2- <SEP> H- <SEP> # <SEP> OH <SEP> OM
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> HO
<tb> <SEP> OM <SEP> OHO#OH <SEP> OH
<tb> <SEP> 7a <SEP> HO <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> #
<tb> C6F17(CH2)2O-P-O- <SEP> C8F17CH2- <SEP> H- <SEP> "
<tb> <SEP> # <SEP> #
<tb> <SEP> OM <SEP> OHO#OH
<tb> <SEP> 7b <SEP> HO <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> #
<tb> C6F13(CH2)5O-P-O- <SEP> C6F13(CH2)4- <SEP> H- <SEP> "
<tb> <SEP> # <SEP> #
<tb> <SEP> OM <SEP> OHO#OH
<tb> <SEP> HO <SEP> OH
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> #
<tb> C6F17(CH2)5O-P-O- <SEP> C8F17(CH2)4- <SEP> H- <SEP> "
<tb> <SEP> # <SEP> #
<tb> <SEP> OM <SEP> OHO#OH
<tb> <SEP> HO <SEP> OH
<tb> <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> # <SEP> O
<tb> C6F13(CH2)2O-P-O- <SEP> C6F13CH2- <SEP> H- <SEP> " <SEP> OH#OH
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> HO
<tb> <SEP> OM <SEP> OHO#OH <SEP> OH
<tb> <SEP> HO <SEP> OH
<tb>
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Claims (4)
- sis parmi C1 et Br, et RF comprenant au moinsRF pouvant comporter d'autres substituants choidrogène ont été remplacés par des atomes de fluor,de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hyRF est un radical alkyle fluoré de 2 à 23 atomesa est un entier de 0 à 12,dans lesquelles 1) V représente O ou S, 2) -X- représente -O-, -S- ou -NR4- avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24, ou un radical de formule RF(CH2)aW dans laquelle
REVENDICATIONS 1. Composé répondant à l'une des formules généralesa, RF et W sont tels que définis ci-dessus.f) RF-Wdans lesquellese) RF-(CH2CH2S)c-CH2-r etd) RF-(CH(CH3)CH2O)C-CH2-,c) RF-(CH2CH2O)c-CH2-,b) RF-(CH2)a-W-A-(CH2)b-,a) RF-OCH2CH2(CH2OH)CH2-, ou -OCH2CH(CH20H)-, 3) m est un nombre entier de 1 à 20, 4) R1 représente un radical choisi parmi les radicaux de formule12, et e+g=0 à 11,0 à 12, g est un entier de 0 à 11, avec d+f=0 àe est un entier de 0 à 11, f est un entier deentier de 0 à 12,-(CH=CH)d-(CH2)e-(CH=CH)f-(CH2)g-, où d est unW représente4 atomes de fluor, etavec RF, W et a tels que définis ci-dessus.hydroxyéthyle ou le radical RF-(CH2)a-Wsaturé ou insaturé en C1 à C24, le radicalun radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié,r=l à 12 et R7 représentant un atome d'hydrogène,-C(O)N(R7)-(CH2)r- ou -N(R7) C(O) (CH2)r- avecoudessus, s=l à 12, et B représentant -O-, -OC(O)-C(O)N(R5)-(CH2)s-B- avec R5 tel que défini ci-(CH2)n avec n=0 ou 1,RF, a et W tels que définis ci-dessus,ou le radical RF(CH2)aW avecen C1 à C24, le radical hydroxyéthyle,linéaire ou ramifié, saturé ou insaturétant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné-(R5)N- ou -(R5)(R6)N± avec R5 et R6 représen-C(O)O-,-CO(O)-,-S-,-O-,A représentec est un entier de I à 12, etb est un entier de 1 à 12,
groupe R1 tel que défini ci-dessus,et R9 étant tel que défini ci-dessus, ou par un(CH2CH2O)pR9 avec p étant un entier de 1 à 100cyclohexylidène, par un groupe de formulebenzoyle, trityle, isopropylidène, benzylidène,été remplacés par un groupe acétyle, benzyle, allyle,drogène des groupes OH du polyol ou du sucre ontdessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hy-- des sucres et des polyols mentionnés ci- d'un hexitol cyclique,oligosaccharides,pentoses, désoxyhexoses, des disaccharides et desses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses, désoxygénée d'un sucre de la série des tétroses, pento-d'un polyol constituant la forme hydroet des oligosaccharides,désoxypentoses, désoxyhexoses, des disaccharidestosses, hexoses, aminopentoses, aminohexoses,- d'un sucre de la série des tétroses, penet R8 représente un radical dérivéramifié, saturé ou insaturé, en C1 à C24,radical hydrocarboné, linéaire ou-N(R9)- avec R9 étant un atome d'hydrogène, unet X2 représentent indépendamment -O-, -S- oudans lesquelles a' est un entier de 2 à 12, X1une partie RF, 7) Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formule a) -Xl(CH2)aX2(R8), b) -X1(R8),au moins des R2 et R3 de la formule (Ib) comportefication donnée ci-dessus, à condition que l'undans lesquelles RF, a, W, A, c et RH ont la signij) RH(CH2CH2S)c,i) RH(CH(CH3)CH2O)c,h) RH(CH2CH2O)ctg) RH-W-A,f) RF-W-,e) RF(CH2CH2S)c,d) RF(CH(CH3)Cfi2O)c,c) RF(CH2CH2O)c,b) RF-(CH2)a-W-A,a) RF,et c ayant les significations données ci-dessus, 6) R3 représente un radical choisi parmi les radicaux de formulelinéaire ou ramifiée, en C1 à C20, et W, A, bune chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée,avec RH représentant un atome d'hydrogène ouf) RH-(CH2CH2S)c-CH2-,e) RH-(CH(CH3)CH2O)c-CH2-, oud) RH-(CH2CH2O)c-CH2-,c) RH-W-A-(CH2)b-tb) R1,a) un atome d'hydrogène,5) R2 représenteensemble -(CH2)c, avec c' étant un entier deétant un entier de 1 à 5, ou R14 et R15 formentC4 linéaire ou ramifié, -(CH2CH2O)bfR9 avec b'un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à- R14 et R15 représentent indépendammentq" sont tels que définis ci-dessus,dans lesquelles X, X2, R8, R9, a', p, q, q' etk) X2R17j) -O(CH2)d-W', eti) -N(R14) (R15),h) -OCH2CH(OH)CH2OH,g) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9,f) -O(CH(CH3)CH2=qR9,e) -O(CH2CH2O)pR9,d) -OMc) -OHb) -X1(R8)a) -X(CH2)a'-X(R8),p, q, q' et q" sont des entiers de 1 à 100, et 8) Z représente un radical choisi parmi les radicaux de formulelesquelles R9 est tel que défini ci-dessus, eti) -O(CH2CH2O)q-(CH(CH3)CH2O)q'-(CH2CH2O)q"-R9 dansh) O(CH(CH3)CH2O)qR9, oug) -O(CH2CH2O)pR9inorganique,f) -OM avec M représentant un cation organique oue) -OHdéfini ci-dessus,défini ci-dessus, R12 représente R3 tel quetiques ou différents, représentent R2 tel queci-dessus, R10 et R11 qui peuvent être idendans lesquelles m et X1 sont tels que définis - 2 à 5, ou R14 et R15 forment ensembleavec l'atome d'azote un groupe morpholino,- W' représente un groupe 2-amino acétique,-N(R14)(R15), ou -N+(R14)(R15)(R16) avec R14 etR15 tels que définis ci-dessus, et R16 identiqueou différent avec la même définition que R14ou représentant un radical dérivé d'un principeactif,-d' est un entier de 1 à 5, et- R17 est un radical dérivé d'une moléculepharmaceutiquement active, à condition que 1) Y et Z ne représentent pas tous deux OH, OM ou O(CH2CH20)pR9 pour p=l à 5, 2) Z ne représente pas-OH,-OM, -N(R14) (R15),-O-(CH2)d'-W', ou -O-CH2-CH(OH) -CH2OH,lorsque Y est
- 3) Z ne représente pas -N(R14) (R15),-O-(CH2)d'-W', ou-O-CH2-CH(OH)-CH2OH, lorsque Y représente OH, OM, ou O(CH2CH2O)pR9 pour p=l à 5.g) les radicaux des paragraphes a) à f) dans lesquels un ou plusieurs atomes de fluor sont remplacés par un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome à condition qu'au moins 50% des atomes liés au squelette carboné de RF soient des atomes de fluor et que RF contienne au moins 4 atomes de fluor.où u est un entier de 0 à 6, etf) CF3(CF2)2o(CF(CF3)CF2o)U-CF(CF3)e) CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2- où t est un entier de 0 à 5,C3F7- ou CF3CF2CF(CF3)-, ou RF2 et RF3 forment ensemble -(CF2)4- ou -(CF2)5-, et 1 est un entier de 1 à 6,RF3 représentent indépendamment CF3-, C2F5-, nd) (RF2)(RF3)CFO(CF2-CF2)l- où RF2 etCF3-, C2Fs- ou (CF3)2CF- et k est un entier de 1 à 4,c) RFl(CF2CF(CF3))k- où RF1 représenteb) (CF3)2CF-(CF2)j- où j est un entier de O à 8,a) F(CF2)i- où i est un entier de 2 à 12,2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RF est choisi parmi les radicaux de formule- X1(R8) avec X1, X2, a' et R8 ayant la signification donnée dans la revendication 1.- X1(CH2)a'X2(R8), ou3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'un au moins des Y et Z est4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X1 est -O-.5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X1 et X2 sont -O-.6. Composé selon l'une quelconque des revendications 3 et 5, caractérisé en ce que a' est égal à 2.7. Composé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que R8 est un radical dérivé du glucose, du xylitol ou du mannose.V représentent -O-.8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que X et9. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 8, caractérisé en ce que - R1 représente RF, - R2 représente un atome d'hydrogène, - Y représente OR8, et - Z représente OH ou OM.10. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que - R1 représente RF, - R2 représente un atome d'hydrogène, et - Y et Z représentent OR8.11. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce - R1 représente RF-(CH2)a-W-A-(CH2)b-, - R2 représente RF-(CH2)a-W-A-(CH2)b-, - Y représente OR8, et - Z représente OH ou OM.12. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 8, caractérisé en ce que - R1 représente RF-, - R2 représente un atome d'hydrogène, - Y représente O(CH(CH3)CH2O)qR9 ou -O(CH2CH2O)pR9, et - Z représente O(CH(CH3)CH2O)qR9 ou -O(CH2CH2O)pR9.13. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que - R1 représente RF-W-, - R2 représente un atome d'hydrogène, - Y représente -OR8 ou O(CH2)a'-OR8, et - Z représente X2R17.14. Composé de formule (lob) selon 1 l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que - R2 représente RF-W-A-CH2, - R3 représente RF-W-A - Y représente OR8, et - Z représente OH ou OM.R10 - Y représente R CH Rll - Z représente OR8.15. Composé de formule (Ib) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente RF,16. (2-(F-hexyl)éthyl) (6-D-glucosyl) (sodium) phosphate.17. (2-(F-octyl)éthyl)(6-D-glucosyl)(sodium)phos- phate.18. (2-(F-octyl)éthyl) (3-D-glucosyl) (sodium) phosphate.19. di-(2-(F-hexyl)éthyl)-6-(1,2,3,4tétra-O-acétyl- -D-glucopyranosyl)phosphate.
VPC13 dans laquelle V a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formulesdans lesquelles R1, R2, R3, X, et m ont la signification donnée ci-dessus avec le composé de formule
1) faire réagir un composé de formulesdans lesquelles V, X, m, R1, R2, R3, Y et Z ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes
20. Procédé de préparation d'un composé de formulesainsi obtenu.
3) dans le cas où l'on utilise un composé de formule HY' ou HZ' déprotéger les groupes hydroxyle du composé de formule2) faire réagir le composé de formule (IIIa) ou (IIIb) avec un composé de formule HY ou HY' et un composé de formule HZ ou HZ' dans lesquelles Y et Z ont la signification donnée dans la revendication 1 et Y' et Z' représentent des radicaux Y et Z comportant des groupes hydroxyle protégés par des groupes bloquants, et
dans lesquelles R1, R2, R3, X et m ont la signification donnée ci-dessus avec le composé de formule VPC13 dans laquelle V a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formules
1) faire réagir un composé de formules :dans lesquelles V, X, m, R1, R2, R3, Y et Z ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes
21. Procédé de préparation d'un composé de formules
2) faire réagir le composé de formule (IIIa) ou (IIIb) ainsi obtenu avec du 1H-1,2,4- triazole pour obtenir le composé de formuleainsi obtenu.
4) dans le cas où l'on utilise un composé de formule HY' ou HZ' déprotéger les groupes hydroxyle du composé de formuleY et Z comportant des groupes hydroxyle protégés par des groupes bloquants, etHY' et un composé de formule HZ ou HZ' dans lesquelles Y et Z ont la signification donnée dans la revendication 1 et Y' et Z' représentent des radicaux3) faire réagir le composé de formule (IVa) ou (IVb) avec un composé de formule HY ou22. Préparation, caractérisée en ce quelle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.23. Préparation à usage biomédical, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 8 et 13 dans lequel Z comprend une substance biologiquement active, médicamenteuse en particulier, ou un élément ou fragment pouvant servir de marqueur.24. Préparation contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 sous forme incorporée.25. Préparation contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 incorporé dans des vésicules et liposomes naturels ou synthétiques.26. Préparation contenant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 incorporés dans des vésicules ou liposomes à base de phospholipides perfluoroalkylés.27. Préparation contenant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 sous forme vésiculaire ou liposomiale.28. Préparation selon la revendication 27 transportant un principe actif.29. Emulsion de fluorocarbure ou autre composé hautement fluoré comportant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1à19.30. Emulsion contenant une phase huileuse, une phase aqueuse et un ou plusieurs agents tensioactifs constitués par un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.31. Emulsion selon la revendication 30 où la phase huileuse est un composé hautement fluoré ou perfluoré.32. Emulsion selon la revendication 30, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs autres agents tensioactifs.33. Emulsion selon la revendication 32, caractérisée en ce que l'autre agent tensioactif est une lécithine ou un copolymère de polyoxyéthylène et polyoxypropylène.34. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, caractérisée en ce que la phase huileuse est un fluorocarbure choisi parmi les bis(F-alkyl)-1,2-éthènes et plus particulièrement le bis (F-butyl)-1,2-éthène (F-44E), le F-isopropyll-F-hexyl-2-éthène et le bis(F-hexyl)-1,2éthène, la perfluorodécaline (F-décaline), les perfluorométhyldécalines, les perfluorodiméthyldécalines, les perfluorométhyl- et diméthyladamantanes, les perfluorodi- et triméthylbicyclo(3,3,1)nonanes et leurs homologues, les éthers de formule (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)30CF (CF3)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F, F(CF(CF3 )CF2O) 2CHFCF3, F(CF(CF3)CF2O)3CHFCF3, (C6F13)2O, (C4F9)2O, les amines N(C3F7)3t N(C4F9)3, les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les dérivés halogénés C6F13Br, CgF17Br (PFOB), C6F13CBr2CH2Br, bromo-l perfluoroisopropyl - 4 cyclohexane, C8F16Br2.35. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,01 à 30% P/V du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, et de 10 à 125% P/V de phase huileuse.36. Préparation selon l'une quelconque des revendications 23 à 28 contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 en vue de modifier la persistance intravasculaire et/ou la reconnaissance des particules constituant des systèmes dispersés tels que des émulsions, des microémulsions et des liposomes.
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| FR2849025A1 (fr) * | 2002-12-20 | 2004-06-25 | Rhodia Chimie Sa | Esters d'allyle substitue par un groupe difluoromethylene, leur procede de synthese et leur utilisation |
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- 1992-06-05 WO PCT/EP1992/001329 patent/WO1992021688A1/fr active Application Filing
- 1992-06-05 AU AU20180/92A patent/AU2018092A/en not_active Abandoned
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| AU2018092A (en) | 1993-01-08 |
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