FR2682110A1 - Ligands amphiphiles perfluoroalkyles leurs complexes metalliques et leurs utilisations dans des preparations a usage therapeutique. - Google Patents

Ligands amphiphiles perfluoroalkyles leurs complexes metalliques et leurs utilisations dans des preparations a usage therapeutique. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des ligands amphiphiles perfluoroalkylés dérivés d'amines aromatiques du type bipyridine (I) ou phénanthroline (II) et des complexes du platine, du palladium et du ruthénium porteurs de ces ligands. (CF DESSIN DANS BOPI) Dans les formules (I) ou (II), R1 et R2 sont un atome d'hydrogène, des chaînes perfluoroalkylées ou hydrocarbonées, à condition que l'un au moins des R1 et R2 soit une chaîne perfluoroalkylée et W représente un groupe méthylène, ester, éther, carbonyl, amide. Les ligands (I ou II) perfluoroalkylés et leurs complexes peuvent être inclus dans des préparations, émulsions, dispersions, gels, microémulsions notamment à usage thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux ligands fortement
amphiphiles, aminés, bidentés, porteurs de chaînes perfluoroalkylées, utilisables notamment pour la complexation de divers centres métalliques tels que le platine, le palladium et le ruthénium, les complexes résultants étant destinés à être véhiculés par des liposomes ou
des émulsions de fluorocarbures injectables.
De façon plus précise, elle concerne
des ligands perfluoroalkylés dérivés d'amines aroma-
tiques du type bipyridine et phénanthroline.
De tels ligands et les complexes formés
à partir de ceux-ci peuvent être utilisés en particu-
lier pour le transport et la vectorisationr de subs-
tances médicamenteuses à base de métaux de transi-
tion, ainsi que comme agents antimicrobiens, antivi-
raux, antifongiques et antitumoraux.
En effet, on sait que de nombreux complexes de métaux de transition, en particulier les complexes
de palladium et de platine, ont une activité chimio-
thérapeutique, comme il est décrit dans US-A 4 584 316 Cependant, les complexes utilisés à l'heure actuelle présentent un index thérapeutique (rapport efficacité / toxicité) encore trop faible Leur toxicité trop importante limite leur indication notamment par les risques de lésions au niveau rénal. Une façon de réduire cet inconvénient majeur est "d'isoler" ces complexes grâce à un vecteur, ce qui permet une diffusion plus lente du principe actif L'encapsulation du cis-platine
(J FREISE, W H MUELLER, P MAGERSTEDT, H J.
SCHMOLL; Arch Int Pharmacodyn, ( 1982), 258, ) et analogues (A R KHOKHAR, S AL-BAKER, R. PEREZ-SOLER; Anticancer Drug Design, ( 1988), 3, 177), dans des liposomes, bien qu'elle réduise leur efficacité, permet d'améliorer leur index thérapeutique, et aussi de prolonger leur action, de modifier leur biodistribution, et même d'induire une activité antitumorale vis-à-vis de tumeurs
résistantes.
Cependant, l'insertion des complexes connus dans la membrane lipidique du vecteur n'est pas tout à fait satisfaisante car les ligands actuels
de ces complexes ne sont pas suffisamment hydropho-
bes.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux ligands perfluoroalkylés fortement amphiphiles dérivés d'amines aromatiques qui, lorsqu'ils sont présents dans des complexes de platine ou de palladium, permettent d'améliorer l'insertion des complexes dans la membrane lipidique de vecteurs autorisant une diffusion lente du complexe.
Les ligands de l'invention peuvent égale-
ment être utilisés pour incorporer de tels complexes dans des émulsions de fluorocarbures, ce qui permet de combiner les avantages dus à l'utilisation d'un vecteur avec la capacité des fluorocarbures de délivrer de l'oxygène dans les zones hypoxiques, radio et chimiorésistantes, des tumeurs solides,
et d'augmenter ainsi l'efficacité du traitement.
Un tel effet synergique a été démontré
(B.A TEICHER, N L MCINTOSH-LOWE, N L ROSE;
Biomat, Art Cells, Art Org, ( 1988), 16-1-3), 533) avec certains agents alkylants, antimétabolites et antibiotiques utilisés avec une émulsion de
fluorocarbures sous atmosphère d'oxygène.
De plus, l'utilisation d'émulsions de fluorocarbures est intéressante car la persistance intravasculaire des gouttelettes de fluorocarbures est nettement plus longue que celle des liposomes et les gouttelettes ont tendance à s'accumuler
autour des tumeurs.
Selon l'invention, le ligand aminé bidenté perfluoroalkylé répond à l'une des formules: R 1 R 2 R W (I) ou (II) dans lesqu ielles 1) W est un groupe bivalent choisi parmi a) CH 2-, b) -O-C(O)-, c) -C(O)-O-, d) -O-, e) -C(O)-, f) -NR 3-C(O)-, et g) -C(O)-NR 3-, avec R 3 représentant un atome d'hydrogè- ne ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 24 atomes de carbone, 2) R 1 est un radical choisi parmi les radicaux de formule:
a) RF-(CH 2)a-(CH=CH)b-(CH 2)c-(CH=CH)d (CH 2)e-
avec a étant un entier de O à 12, b étant un entier de O à 12, c étant un entier de O à 11, d étant un entier de O à 12, e étant un entier de O à 11, b + d = O à 12, et c + e = O à 11,
b) RF-(CH 2 CH 20)f-CH 2-
c) RF-(CH(CH 3)CH 20)f-CH 2-
d) RF-(CH 2 CH 2 S)f-CH 2-
avec f étant un entier de 1 à 12, dans lesquelles RF est un radical alkyle fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 23 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100 % des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, RF pouvant comporter d'autres substituants choisis parmi Cl et Br, et RF comprenant au moins 4 atomes de fluor, et 3) R 2 représente a) un atome d'hydrogène, b) R 1, ou c) un radical choisi parmi les radicaux de formule
RH-(CH 2)a-(CH=CH)b-(CH 2)c-(CH=CH)d-
(CH 2)e RH-(CH 2 CH 20)f-CH 2 RH-(CH(CH 3)CH 20)f-CH 2-, ou
RH-(CH 2 CH 2 S)f-CH 2-
dans lesquelles RH est un atome
d'hydrogène ou un radical hydro-
carboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de 1 à 24 atomes de carbone, et a, b, c, d, e, et f ont les significations
données ci-dessus.
Les ligands répondant aux formules (I)
et (II) données ci-dessus ont l'avantage de compor-
ter, d'une part, une tête hydrophile coordinante formée par la bipyridine ou la phénanthroline et, d'autre part, au moins une chaîne perfluoroalkylée qui leur confère la propriété d'être hydrophobes, favorisant ainsi leur insertion dans les membranes O 10 lipidiques des liposomes, et d'être fluorophiles permettant leur incorporation à des émulsions de fluorocarbures De plus, comme ils peuvent comporter une longue chaîne perfluoroalkylée fluorophile (R') et une longue chaîne hydrocarbonée lipophile (R 2), ils peuvent être incorporés facilement à des émulsions de fluorocarbures ou d'hydrocarbures ou autre phase huileuse utilisant des tensioactifs lipophiles. Selon l'invention, le radical alkyle fluoré RF qui confère cette fluorophilie au ligand peut être choisi par exemple parmi les radicaux de formules: a) F(CF 2)i o i est un entier de
2 à 12,
b) (CF 3)2 CF-(CF 2)jo j est un entier de O à 8, c) R Fl(CF 2 CF(CF 3))k o RF 1 représente CF 3-, C 2 F 5 ou (CF 3)2 CF et k est un entier de 1 à 4, d) (RF 2 (RF 3)CFO(CF 2)no RF 2 et RF 3 représentent indépendamment CF 3-, C 2 F 5-, n-C 3 F 7 ou CF 3 CF 2 CF(CF 3)-, ou RF 2 et RF 3 forment ensemble -(CF 2)4 ou -(CF 2)5-, et N est un entier de 1 à 6, e) CF 3 CF 2 O(CF 2 CF 2 O)t CF 2 o t est un entier de O à 5,
f) CF 3 (CF 2)20 (CF(CF 3)CF 20)u-CF(CF 3)-
o u est un entier de O à 6, et g) les radicaux des paragraphes a) à f) dans lesquels un ou plusieurs atomes de fluor sont remplacés
par un ou plusieurs atomes d'hydro-
gène, de chlore ou de brome à condition qu'au moins 50 % des atomes liés au squelette carboné de RF soient des atomes de fluor et que RF contienne au moins 4
atomes de fluor.
Parmi les radicaux fluorés répondant
aux formules précitées, on peut utiliser avantageuse-
ment le radical de formule F(CF 2)i dans laquelle i est un nombre entier allant de 2 à 12, et de
préférence de 3 à 9.
On précise que dans le présent texte, les termes "radical hydrocarboné" s'appliquent à des radicaux d'hydrocarbures saturés, monoinsaturés et polyinsaturés, les insaturations pouvant être éthyléniques ou acétyléniques, et les radicaux
étant aussi bien linéaires, ramifiés que cycliques.
Généralement, dans les ligands de l'inven-
tion, la chaine perfluoroalkylée représentée par RF est reliée au noyau de l'amine aromatique par une chaîne hydrocarbonée comportant éventuellement
des insaturations éthyléniques, des fonctions éther-
oxyde ou des fonctions thioéther.
De préférence, selon l'invention, le radical hautement fluoré RF est relié au noyau
aromatique par l'intermédiaire d'un radical hydrocar-
boné comportant éventuellement des insaturations
éthyléniques Ainsi, dans ce mode préféré de réalisa-
tion de l'invention, R 1 est un radical de formule: RF-(CH 2)a(CH=CH)b-(CH 2)c- dans laquelle RF, a, b, et c ont la signification
donnée ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation préféré, R 2 peut représenter le même radical que R 1, ou bien un atome d'hydrogène, ou un radical hydrocarboné
de formule RH-(CH 2)a-(CH=CH)b-(CH 2)c-
dans laquelle RH, a, b et c ont la signification
donnée ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation préférée,
W représente avantageusement le groupement CH 2-
ou -C(O)-O-.
La présente invention a également pour
objet un procédé de préparation des ligands perfluo-
roalkylés décrits ci-dessus Le procédé dépend en particulier de la nature du groupe W. Ainsi, lorsque W représente -CH 2 ou -O-, on peut préparer le ligand de formule (I) ou (II) par un procédé qui consiste: a) à faire réagir le mono-ou le dianion issu d'une bipyridine ou d'une phénanthroline de formule:
WH WH HW WH
O o (II*I)ou (IV)-
dans laquelle W est O ou CH 2, avec un composé de formule R 4 V dans laquelle R 4 représente un radical de formule
CH 2 =CH-(CH 2)c-(CH=CH)d-(CH 2)e -
avec c, d et e ayant la signification donnée ci-dessus, et V est un groupe nucléofuge connu de l'homme de
l'art tel qu'un groupe halogénure, tosylate, mésy-
late, etc, et b) à faire réagir le ou les composés de formule:
WH WR 4 4 WR 4
(V) (VI)
WH WR 4 R 4 W WR 4
O N(VII) O (VIII)
obtenus dans l'étape a) avec un iodure de formule RFI dans laquelle RF a la signification donnée ci-dessus. Ce procédé peut être mis en oeuvre en particulier pour obtenir un ligand de formule (I) ou (II) avec R 1 contenant un radical perfluoroalkylé et R 2 représentant H ou R 1 Lorsque R 2 représente H, on fait réagir le monoanion de la bipyridine de formule (III) ou de la phénanthroline de formule (IV) afin de faire réagir le composé de formule
R 4 V sur un seul groupe W de la base aromatique.
Généralement, on obtient un mélange et il est nécessaire d'isoler en fin de réaction le
ligand voulu.
Lorsqu'on veut obtenir un ligand de formule (I) ou (II) dans laquelle W représente CH 2 ou O, R 1 est un radical perfluoroalkylé et R 2 est un radical hydrocarboné répondant aux formules données dans le paragraphe 3 c) concernant la signification de R 2 donnée ci-dessus, on peut faire réagir, dans une première étape l'anion issu des composés de formule (V) ou (VII) avec un composé de formule R 2 Vdans laquelle R 2 représente un radical hydrocarboné tel que ceux définis en 3 c) pour R 2 et V est un groupe nucléofuge comme défini ci- dessus pour former le ou les composés de formule
ÀR 2 R R R 4 -
I III
w W I W <(Ix) ouo (x) puis faire réagir, dans une deuxième étape, un iodure de formule RFI (RF ayant la signification donnée plus haut) avec les composés de formule (IX) ou (X), ce qui transforme le groupement R 4 W en groupement R 1 W, l'ordre de ces deux étapes pouvant
être interverti.
On pourrait aussi préparer les ligands de formule (I) ou (II) avec W représentant CH 2 ou O, R 1 étant un radical perfluoroalkylé et R 2 étant un radical hydrogéné tel que défini ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule (I) ou (II) dans laquelle R 2 représente H, R 1 est un radical perfluoroalkylé et W est CH 2 ou O, avec un compose hydrocarboné de formule R 2 V dans laquelle R 2 est un radical hydrogéné tel que défini ci-dessus et
V est un groupe nucléofuge.
Lorsque W représente -C(O)-O on peut préparer les ligands de formules (I) ou (II) dans lesquelles R 2 est identique à R 1, qui comportent un tel groupement, par un procédé consistant à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: CO Cl COC l COCL COCL ' o (XI) o (XII) ou avec un alcool de formule Rl OH dans laquelle R 1
a la signification donnée ci-dessus.
Le chlorure d'acide de la bipyridine ou phénanthroline de départ peut être préparé à partir de la bipyridine ou de la phénanthroline de formule: HOOC
HOO COOH COOH COOH
O ? O
par réaction avec SO C 12.
Les alcools perfluorés de formule Rl OH utilisés comme produits de départ dans ce procédé
sont des produits du commerce ou peuvent être prépa-
rés par des procédés classiques.
Lorsque W représente -C(O)-N(R 3)-, on peut préparer le ligand perfluoré de formule (I) ou (II) dans lesquelles R 2 est identique à R 1, par un procédé consistant à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule (XI) ou (XII) avec une alkylamine perfluoroalkylée de formule R 1-N(R 3)H dans laquelle R 1 et R 3 ont la
signification donnée ci-dessus.
Les amines perfluoroalkylées utilisées
comme produit de départ dans ce procédé sont égale-
ment des produits du commerce ou peuvent être prépa-
rés par des procédés classiques.
Lorsque W représente C(O)-, on peut prépa-
rer le ligand de formules (I) ou (II) de l'invention dans lesquelles R 2 est identique à R 1, par un procédé consistant à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule (XI) ou (XII) avec un composé de formules R 1 E, R 4 E, (R 1)2 G, (R 4)2 G, R 1 GX O ou R 4 GX O dans lesquelles Rlet R 4 ont la signification donnée ci-dessus, E représente Li, Na ou K, G est Mg, Zn, Cd ou Hg, et X O est un halogène, étant entendu
que les composés issus des réactions avec les réac-
tifs contenant le radical R 4 sont, dans une deuxième étape, mis à réagir avec un iodure RFI pour les
transformer en composés contenant le radical R 1 ".
Lorsque W représente -OC(O)-, on peut
préparer le ligand de formule (I) ou (II) de l'inven-
tion dans laquelle R 2 est identique à R 1, par un procédé consistant à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule:
HO OHHO OH
Xo (XIII)ou O (XIV) avec un composé de formule R 1 COR 5 dans laquelle
R 1 a la signification donnée ci-dessus et R 5 repré-
sente OH ou Cl.
Cette réaction est effectuée en présence
d'un agent de couplage, par exemple de dicyclohexyl-
carbodiimide lorsque R 5 est OH.
Les acides ou chlorures d'acide perfluoro-
alkylés Rl Co R 5 de départ sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés
classiques.
Lorsque W représente -N(R 3)-C(O)-, le ligand de formule (I) ou (II) dans laquelle R 2 est identique à R 1, peut être préparé par un procédé consistant à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule:
HNR 3 HNR 3 HNR 3 HNR 3
o o (XV) ou (XVI) avec un composé de formule Rl COR 5 dans lesquelles
R 1, R 3 et R 5 ont la signification donnée ci-dessus.
Sur la figure 1 annexée, on a regroupé
les procédés de préparation des ligands de l'inven-
tion décrits ci-dessus, en prenant comme exemple
les composés comportant le motif bipyridine.
Les ligands amphiphiles perfluoroalkylés de l'invention peuvent être utilisés en particulier dans des complexes de platine, de palladium ou
de ruthénium.
Aussi, l'invention a également pour objet des complexes de platine ou de palladium de formules: LM(II ou IV) Alx A 2 y(H 20)z ou @ 4 (îî>o Hl x A 3 dans lesquelles 1) L représente le ligand de formule (I) ou (II) décrit ci-dessus, 2) M est le platine ou le palladium, 3) A 1 est un ligand anionique monovalent, 4) A 2 est un ligand anionique bivalent, ) x, y et z sont tels que x = 0,1, 2, 3 ou 4 y = 0,1 ou 2 z = O ou 2 x + 2 y = 2 lorsque le degré d'oxydation du métal est II ou x + 2 y = 4 lorsque le degré d'oxydation du métal est IV, et le degré de coordinance ( 2 +x+ 2 y+z) est égal à 4 ou 6 6) A 3 représente deux ligands A 1 ou un ligand A 2 quand x est 2, trois ligands A 1 ou un ligand trianionique quand x est 3, et quatre ligands A 1 ou deux ligands A 2 quand x est 4, les Al pouvant être des anions monovalents différents lorsque x> 2, et les A 2 pouvant être des anions
bivalents différents lorsque y= 2.
De préférence, dans ces complexes, le platine ou le palladium est au degré d'oxydation II, c'est-à-dire que x+ 2 y= 2 De plus, ces complexes dispersés dans l'eau peuvent subir une dissociation d'une ou des liaisons de valence M-A 1 ou M-A 2 pour conduire à des espèces ioniques àe formule: ElLl Aix-n A 2 y-m(H 20)z+n+m (n+m)+n Al,m A 2
avec O <n<x et O <m<y.
L'invention concerne également des complexes de ruthénium comportant les ligands de l'invention, qui répondent à la formule: + 3 Ru A 1 A 2 Ru A A i XI y) q/v Z dans laquelle 1) L 1 représente le ligand de formule (I) ou (II) décrit ci-dessus, 2) L 2 représente un ligand aminé neutre bidenté, 3) L 3 représente un ligand aminé neutre monodenté, H 20 ou NH 3, 4) A 1 est un ligand anionique monovalent, ) A 2 est un ligand dianionique bivalent, 6) Z est A 1 ou A 2, 7) v est la charge de l'anion Z, et 8) (,,, xl, yl, v et q sont tels que c = 1,2 ou 3 = O 0, 1 ou 2 }*= 0, 1, 2, 3 ou 4 xi = 0, 1 ou 2 yl = O ou 1 2,+ 4 +r xl+ 2 yl= 6 v=l ou 2 q= 2-xl-2 yl
xl+ 2 yl= 0, 1 ou 2.
Dans la formule précitée, les ligands aminés neutres bidentés susceptibles d'être utilisés
pour L 2 peuvent être de type aliphatique, cyclo-
aliphatique ou aromatique.
A titre d'exemple de tels ligands, on
peut citer le 1,2-diaminopropane, le 1,3-diaminopro-
pane, le 1,2-diaminocyclohexane, la 2,2 '-bipyridine,
la 4,4 '-diméthyl-2,2 '-bipyridine, la 1,10-phénan-
throline, le 1,2-diaminoéthane, le 1,2-diamino-
benzène, l'imidazole, la pyrimidine, la 3-amino-
pyridine, le 1,4-diaminobutane, le 1,2-diaminocyclo-
pentane, l'o-phénylènediamine, la 5,6-diaminopy-
rimidine, le 2,3-diaminonaphtalène, le 1,2-diamino-
cycloheptane, le 1,2-diaminocyclooctane, le 1,2-
diamino-2-méthylpropane, la nitrophénylènedia-
mine, le 1,3-diamino-2 propanol, la 2,3-diaminopyri-
dine, le 3,4-diaminotoluène, le 1,2-dianilinoéthane, la 4carboxyphénylènediamine, la 2-amino-4 picoline,
la 3-aminoquinoline, le 1,5-diaminopentane.
On préfère utiliser des ligands bidentés
aromatiques du type bipyridine ou phénanthroline.
Les ligands aminés neutres monodentés susceptibles d'être utilisés pour L 3 peuvent être par exemple des alkylamines dans lesquelles le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone,
par exemple les méthyl-, éthyl-, n-propyl, isopropyl-
et n-butyl-amines; des arylamines comme l'aniline; des arylalkylamines comme la benzylamine; des hydroxyalkyl inférieur amines comme l'éthanolamine, la propanolamine; des alkoxy inférieur amines comme la méthoxylamine; des alkoxy inférieur alkyl inférieur amines comme la méthoxyméthylamine; des amines hétérocycliques comme la pyridine et
l'aziridine; et des acides aminés de formule R 6-
CHNH 2-COOH dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle
inférieur ou un radical arylalkyle inférieur.
Dans les complexes de palladium, de platine et de ruthénium, les ligands anioniques monovalents susceptibles d'être utilisés pour Al, A 3 ou Z peuvent
être de différents types.
A titre d'exemple, on peut utiliser les ligands anioniques choisis dans le groupe comprenant
les chlorures, bromures, iodures, nitrites, nitra-
tes, carboxylates, lactates, alkoxy, aryloxy, hydru-
res, fluorures, acétates, trifluoroacétates, chloroa-
cétates, cyanates, thiocyanates, azides, chlorites,
hypochlorites, hypophosphites et hydroxy.
Dans les différents complexes de l'inven-
tion, les ligands anioniques bivalents susceptibles d'être utilisés pour A 2, A 3 ou Z peuvent être choisis par exemple dans le groupe comprenant les malonates, oxalates, pyrophosphites, dithiooxalates, phtalates,
carboxyphtalates, gluconates, glucuronates, carbona-
tes, sulfites, sélénites, pyrosulfites, dithionites,
sulfates, isocitrates et ascorbates.
Les ligands trivalents susceptibles d'être utilisés pour A 3 peuvent être choisis par exemple dans le groupe comprenant les phosphates, arsénite,
orthoarsénate ou ferricyanure.
Dans l'invention, on peut aussi utiliser des ligands bivalents, coordinés de façon monodentée, mais dans ce cas, on les considère comme des ligands
anioniques monovalents A 1.
Dans le cas des complexes de platine ou de palladium, on préfère généralement les complexes répondant à la formule LMA 12 dans lesquels A 1 est par exemple un anion chlorure, qui sont
des complexes cis-platine II ou palladium II.
Dans le cas des complexes de ruthénium, ceux-ci ne peuvent comprendre qu'un seul ligand
anionique bivalent ou deux ligands anioniques monova-
lents, et les autres ligands sont constitués par le ligand Ll de l'invention et éventuellement par un ou deux ligands aminés neutres bidentés et/ou
deux ou quatre ligands aminés neutres monodentés.
Dans les complexes de ruthénium, on peut aussi n'utiliser que des ligands neutres, constitués soit par les ligands L 1 de l'invention, soit par des ligands Ll de l'invention avec d'autres ligands
neutres, monodentés et/ou bidentés.
Les complexes de platine ou de palladium répondant à la formule: LM Alx A 2 y dans laquelle L, M, A 1 et A 2 ont la signification donnée ci- dessus et dans laquelle x+ 2 y= 2, peuvent être préparés par réaction de K 2 MC 14 avec le ligand L pour former le complexe LMC 12 soit le complexe
LMA 12 avec A 1 représentant Cl-.
Dans le cas des complexes de platine ou de palladium correspondant à l'état d'oxydation IV du métal, ceux-ci peuvent être préparés par réaction de K 2 MC 16 avec le ligand L pour former le complexe LMC 14, soit le complexe LMA 14 avec
A 1 représentant C 1-
Si l'on veut changer la nature de l'anion, on peut réaliser un échange des ions chlore des complexes LMC 12 ou LMC 14 avec d'autres anions A 1 ou A 2, par exemple par mise en contact du complexe avec un sel comportant ces anions, par exemple du nitrate d'argent dans le cas o Al est N 03-. Les complexes de ruthénium de formule (L LL Ru A 4 l 1)q/v Zv peuvent être préparés par réaction du trichlorure de ruthénium Ru C 13, n H 2 O avec l'un des ligands Ll, L 2 ou L 3 pour former le complexe de formule
L 12 Ru C 12 ou L 22 Ru C 12 ou L 34 Ru C 12.
Lorsque ce complexe ne comporte pas le
ligand Ll de l'invention, on peut inclure celui-
ci en échangeant les anions chlore du complexe par le ligand Ll de l'invention, par exemple former le complexe de formule:
2
lLi L 2 Ru 3 2 CL, ou IL L 4 Rul 2 Cl
Lorsqu'on veut former un complexe compor-
tant d'autres anions que Cl-, on réalise un échange des anions Cl par d'autres anions en mettant en
contact le complexe L 12 Ru C 12 avec un sel approprié.
Les ligands et complexes de l'invention
sont très intéressants pour de nombreuses applica-
tions car ils possèdent diverses propriétés liées à la présence de la tête polaire bipyridine ou phénanthroline et de la chaîne perfluoroalkylée du ligand, ainsi qu'à la nature du métal présent dans le complexe Les complexes sont en particulier
des agents antitumoraux.
Aussi, la présente invention a également pour objet des préparations à usage thérapeutique
comprenant au moins un complexe ou ligand de l'inven-
tion. Ces préparations peuvent être sous la forme de solutions (y compris micellaires), de dispersions (liposomes, niosomes, vésicules), de gels, d'émulsions, de microémulsions dans l'eau ou tout autre solvant approprié, ainsi que de phases
ayant une structure similaire à celle des microémul-
sions contenant une huile ou des substances polaires ou non polaires, de gélules, de comprimés, de cachets, de suppositoires, de tablettes, de dragées, de capsules ou de pillules Ces préparations peuvent être administrées par les voies usuelles, par exemple les voies orale, anale, locale, parentérale,
intraveineuse, intrapéritonéale et intramusculaire.
On peut aussi utiliser les ligands et complexes de l'invention seuls, mais généralement on préfère les inclure dans diverses préparations (micelles, vésicules, liposomes, émulsions par exemple), en les associant éventuellement à au
moins un autre principe actif ou substance pharmaceu-
tiquement active, par exemple d'autres agents antitu-
moraux connus de l'homme de l'art, afin de mettre
leur activité thérapeutique en synergie.
Ainsi, selon un premier mode de réalisa-
tion, la préparation est une émulsion comportant
au moins un ligand ou complexe de l'invention.
Par émulsion, on entend toute préparation comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse
et un ou plusiers agents tensioactifs.
Dans une émulsion de ce type, les tensioac-
tifs utilisés peuvent être des lécithines, des copolymères d'oxyde d'alkylène, par exemple de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène, ou tout autre produit tensioactif naturel ou de synthèse
hydrocarboné ou perfluoroalkylé.
Dans ces émulsions, la phase huileuse peut être un hydrocarbure ou, de préférence, un fluorocarbure ou composé hautement fluoré susceptible par exemple de servir au transport de gaz tel que l'oxygène Les fluorocarbures et composés hautement fluorés peuvent être, par exemple, des composés linéaires ou cycliques, ayant des masses moléculaires allant de préférence de 400 à 700, choisis parmi les composés suivants: les bis(F-alkyl)-1 l,2-éthènes et plus particulièrement
le bis(F-butyl)-l,2-éthène (F-44 E), le F-isopropyl-
l-F-hexyl-2-éthène et le bis(F-hexyl)-l,2-éthène,
la perfluorodécaline (F-décaline), les perfluoromé-
thyldécalines, les perfluorodiméthyldécalines, les perfluorométhyl et diméthyladamantanes, les perfluorodi et triméthylbicyclo( 3,3,1)nonanes et leurs homologues, les éthers de formule:
(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)20 CF(CF 3)2,(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)30 CF-
* (CF 3)2,(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)2 F,(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)3 F,
F(CF(CF 3)CF 20)2 CHFCF 3, F(CF(CF 3)CF 20)3 CHFCF 3,
(C 6 F 13)20, (C 4 F 9)20, les amines N(C 3 F 7)3, N(C 4 F 9)3,
les perfluorométhylquinolidines et perfluorométhyl-
isoquinolidines, les dérivés halogénés C 6 F 13 Br,
C 8 F 17 Br (PFOB), C 6 F 13 C Br 2 CH 2 Br, le bromo-1 perfluoro-
isopropyl-4 cyclohexane, et C 8 F 16 Br 2.
Ces composés hautement fluorés peuvent
être seuls ou en mélange.
Dans l'émulsion, la phase huileuse, consti-
tuée par exemple par un fluorocarbure ou composé hautement fluoré, peut représenter de 10 à 125 %
en poids/volume de l'émulsion.
Généralement, la teneur en ligand ou complexe de l'invention de l'émulsion est de 0,01
à 30 % en poids/volume.
La phase aqueuse contient éventuellement d'autres additifs, y compris des sels inorganiques, généralement sous la forme de tampons, afin d'ajuster le p H, les pressions oncotiques et osmotiques,
et d'obtenir une composition isotonique injectable.
Selon un second mode de réalisation, le(s) ligand(s) ou le(s) complexe(s) de l'invention sont incorporés dans d'autres systèmes dispersés tels que liposomes, niosomes, nanoparticules, en particulier dans des vésicules ou des liposomes naturels ou synthétiques Ces vésicules ou liposomes
peuvent être à base de phospholipides.
Les procédés utilisables pour préparer
ces membranes lipidiques, ces liposomes, ces nanopar- ticules ou ces niosomes sont bien connus de l'homme du métier et
comprennent l'utilisation de techniques
par solvant, d'injection, d'ultrasons ou d'homogénéi-
seurs mécaniques à haute pression tels qu'un homogé-
néiseur Gaulin ou un microfluidiseur.
Dans les préparations comprenant des liposomes, ceux-ci peuvent être formés à partir de lécithines naturelles ou synthétiques, par exemple de lécithines perfluoroalkylées ou à partir d'un mélange de phospholipides naturels et synthétiques y compris de phospholipides perfluoroalkylés Dans ces préparations à base de liposomes, les composés de l'invention peuvent être incorporés dans un véhicule liposomial et les liposomes peuvent être polymérisés. Généralement, les préparations à base de liposomes comprennent de 6 à 4 Ommol de complexe
par mol de phospholipides.
Les produits et préparations de l'invention seuls ou sous forme de solutions, gels, émulsions, dispersions, liposomes et microémulsions peuvent être utilisées en médecine humaine et vétérinaire
et en biologie ou comme agents antifongiques, antimi-
crobiens, antiviraux, et antitumoraux S'ils sont contenus dans des émulsions de fluorocarbures, leur utilisation chimiothérapeutique peut être
couplée à la radiothérapie sous atmosphère d'oxygène.
Un autre domaine d'applications potentiel-
les des ligands amphiphiles et des complexes de l'invention réside dans la constitution de systèmes dispersés fonctionnarisés comme microréacteurs catalytiques Ainsi, les complexes métalliques présentés dans cette invention peuvent aussi trouver leur utilité 1) comme catalyseurs sur support ou non, dans des réactions d'hydrogénation, d'isomérisation,
d'hydroformylation, d'hydrolyse oxydante des oléfi-
nes, de carboxylation du méthanol et d'activation des alcanes, et
2) compte tenu des propriétés photoréduc-
trices exceptionnelles de certains des ligands
présentés et des propriétés photochimiques et photo-
physiques de leurs complexes, dans des systèmes reliés à la conversion de l'énergie lumineuse en
énergie chimique ou électrochimique.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures annexées. La figure 1 déjà décrite représente les voies de synthèse des différents ligands de
l'invention en prenant pour exemple le noyau bipyri-
dine. La figure 2 représente les schémas
de synthèse correspondant aux exemples 1 à 22.
La figure 3 est le schéma de synthèse
du complexe de ruthénium de l'exemple 23.
La Figure 4 est un diagramme illustrant l'activité anti-tumorale de complexes de l'invention, exprimée en CI 50, c'est-à-dire la concentration en complexe pour laquelle 50 % de la croissance
cellulaire est inhibée, (en >mol/l) après 5 h d'incu-
bation 5 et après 69 h d'incubation N La figure 5 est un diagramme représentant l'évolution des dimensions moyennes (en pm) des particules d'émulsions de l'exemple 25, en fonction du temps (en jours), lors d'essais de vieillissement
à 400 C.
Exemples 1 et 2:
di-l(F-octyl-12 '')-dodécényl-11 ''l-4,4 '-bipyridine-
2,2 ' 3 a di-l(F-octyl-6 '')-hexényl-5 ''l-4,4 '-bipyridine-2,2 ' 3 c a) Synthèse des bis-(a,o-alcényl)bipyridines 2 a) di-(dodécényl- 11 '')-4,4 '-bipyridine-2,2 ' 2 a: une solution de n-butyl-lithium 1 6 M dans l'hexane
( 45 6 m L) est additionnée, à une solution de di-
isopropylamine ( 10 m L) dans le tétrahydrofurane anhydre à O C Après une heure à O C, 5 g de
diméthyl-4,4 '-bipyridine-2,2 ' i dans le tétrahydro-
furane sont ensuite additionnés Après 3 heures, l'iodo-10-undécène ( 15 4 g) dans le tétrahydrofurane est additionné La réaction est stoppée après 3 heures de réaction par addition de méthanol et la solution obtenue est lavée dans de l'eau glacée, puis extraite par l'éther éthylique Le résidu est chromatographié sur gel de silice L'élution avec un mélange chloroforme/pentane ( 1:1) permet d'éliminer l'excès de dérivé iodé Le composé attendu est élué avec du chloroforme et après évaporation et recristallisation dans l'hexane, des cristaux blancs ( 6.93 g, 52 %) de 2 a sont obtenus PF = 60 C IR (K Br, cm-1): 1639 (HC=CH 2), 1591, 1553 (bipy) 1 H RMN ( 80
M Hz, CD C 13): & 1 20 (s large, 28 H, (H 2 C)3,-9 t), 1 48-
2 21 (m, 8 H, (H 2 C)2 ",10 "), 2 66 (t, 3 JH,H= 7 2 Hz, 4 H, (H 2 C)1 ''), 4 78-5 14 (m, 4 H, H 2 C=), 5 47-6 07 (m, 2 H, H-C=), 7 06 (dd, 3 Jortho= 5 6 Hz, 4 Jméta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5,), 8 27 (s large, 2 H, H 3,3), 8 52 (d,
3 Jortho= 5 6 Hz, 2 H, H 6,6 ').
) 4,4 '-di-( 5 ''-hexényl)-bipyridine-2,2 ' 2 b: le
protocole décrit ci-dessus appliqué à la di-
isopropylamine ( 10 m L) dans le tétrahydrofurane, n-
butyl-lithium 1 6 M dans l'hexane ( 44 72 m L), à 5 g de i et à 18 8 g de p-toluène sulfonate de pentényl-4, conduit après traitement et chromatographie à une huile incolore correspondant à 2 b ( 5 47 g, 63 %) IR (film, cm-1): 1639 (HC=CH 2), 1595, 1555 (bipy) 1 H
RMN ( 80 M Hz, CDC 13): 5 1 34-2 16 (m, 12 H, (H 2 C)2 t-
41 t), 2 68 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)1 t I), 4 78-5 12 (m, 4 H,H 2 C=), 5 47-6 03 (m, 2 H, H-C=), 7 10 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jméta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5,), 8 22 (s large, 2 H, H 3,3,), 8 50 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 6,6 ')
b) Synthèse des bis-(F-alkyl-a,e"-
alcényl)bipyridines 3 a() Composé 3 a: le composé 2 a ( 4 7 g), l'iodure de
F-octyl ( 17 85 g), l'éthanolamine ( 2 5 m L), le tert-
butanol ( 10 m L) et Cu Cl ( 620 mg) sont portés à reflux durant 30 heures sous argon Après extraction avec du dichlorométhane, lavage avec une solution aqueuse de Na CN ( 1 % p/v) et avec 3 X 100 m L d'eau, chromatographie sur gel de silice avec le dichlorométhane et un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98:2) comme éluants successifs, puis recristallisation dans le
dichlorométhane, on obtient 10 1 g de 3 a ( 79 %) Anal.
Calc pour C 50 H 50 F 34 N 2: C, 45 43; H, 3 80; F, 48 75; N, 2 11 Trouvé: C, 45 58; H, 3 98; F, 48 47; N, 2.12 IR (K Br, cm-1): 1676 (C=C), 1599, 1547 (bipy), 1223, 1252 (CF), 970 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 80 M Hz, CD C 13): 8 1 32 (s large, 28 H, (H 2 C)3 ",-9,), 1 60-1 94 (m, 4 H, (H 2 C)2 t), 1 95-2 45 (m, 4 H, (H 2 C)10 "), 2 69 (t, 3 JH, H= 7 6 Hz, 4 H, (H 2 C)î"), 5 25-5 87 (m, 2 H, =HC-CF 2), 6 15-6 60 (m, 2 H, H-C=CH-CF 2), 7 13 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta=l 5 Hz, 2 H, H 5,5, ), 8 25 (s
large, 2 H, H 3,3 t), 8 54 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 ').
19 F NMR ( 84 7 M Hz, CD C 13): 5 -82 5 ( 3 F), -105 1, -
112 8 ( 2 F (cis/trans 10/90)), -123 5 ( 6 F), -124 4 ( 2 F), -125 3 ( 2 F), -127 8 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CDC 13): 5 28 1, 29 0, 29 5, 30 5, 32 1 (tous les s, (CH 2)2 "-10 "); 35 6 (s, (CH 2)1 i); 116 9 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 121 4 (s, C 3,3 '); 123 4 (s, C 5,5 '); 143 4 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 149 0 (s, C 4,4 ');
153 0 (s, C 6,6 '); 156 0 (s, C 2,2 ').
) Composé 3 c: le protocole décrit pour la préparation de 3 a, appliqué à 2 b ( 4 31 g), l'iodure de F-octyl ( 24 96 g), l'éthanolamine ( 2 43 m L), le tert-butanol ( 13 m L) et Cu Cl ( 400 mg,) conduit, après chromatographie sur gel de silice (CHC 13/méthanol ( 100-x, x= O à 5 %) comme éluants) et recristallisation dans l'hexane, à 3 c sous forme de cristaux blancs ( 7 76 g, 50 %) Anal Calc pour C 38 H 26 F 34 N 2: C, 39.46; H, 2 26; F, 55 85; N, 2 42 Trouvé: C, 39 75; H, 2 45; F, 56 22; N, 2 07 IR (K Br, cm-1): 1660 (C=C), 1590, 1556, (bipy), 1250, 1205, 1151 (CF), 972 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 8 1 52 (tt, 3 JH 3 ",H 2,,= 3 JH 3,, H 4-= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)3 "); 1 74 (tt, 3 JH 21,,Hll,= 3 JH 2 I,,H 3 t,= 8 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 16-2 25 (m,
4 H, (H 2 C)4 "); 2 72 (t, 3 J= 7 4 Hz, 4 H, (H 2 C)1 i); 5 50-
5.70 (m, 2 H, =HC-CF 2); 6 32-6 46 (m, 2 H, H-C=CH-CF 2); 7.12 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta=l 3 Hz, 2 H, H 5,5 '); 8 26 (s large, 2 H, H 3, 3 '); 8 57 (d, 3 Jortho= 5 Hz,
H 6,61) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CDC 13): 8 -81 5 ( 3 F); -
106 9, -111 9 ( 2 F (cis/trans 10/90)); -122 0 ( 2 F); -
122 2 ( 4 F); -123 3 ( 2 F); -124 0 ( 2 F); -126 8 ( 2 F) 13 C
NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 8 27 7, 29 7 (les 2 s, (CH 2)2,-3 't); 31 8 (s, (CH 2)4 "); 35 2 (s, (CH 2)1 "); 117 4 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 121 3 (s, C 3,3 '); 123 8 (s, C 5,5 '); 142 7 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2);
149 2 (s, C 4,4 '); 152 1 (s, C 6,6 '); 156 4 (s, C 2,2 ').
Exemple 3
di-l(F-butyl-12 ' ')-dodécényl-11 ' 'l-4,4 '-bipyridine-
2,2 ' 3 b Le protocole décrit plus haut appliqué à 2 a ( 6 25 g), l'iodure de F-butyl ( 14 93 g), l'éthanolamine ( 2 3 m L,), le tert- butanol ( 12 m L) et Cu Cl ( 280 mg), donne,
après traitement, chromatographie et recristal-
lisation, des cristaux blancs de 3 b ( 7 g, 62 %) Anal.
Calc pour C 42 H 5 o F 18 N 2: C, 54 54; H, 5 45; F, 36 97; N, 3 03 Trouvé: C, 54 41; H, 5 36; F, 36 29; N, 2 72 IR (K Br, cm-1): 1676 (C=C), 1597, 1547 (bipy), 1234 large (CF), 972 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 80 M Hz, CD C 13): 6 1 12 (s large, 28 H, (H 2 C)3, -9), 1 58-1 91 (m, 4 H, (H 2 C)2 "), 2 01-2 34 (m, 4 H, (H 2 C)10 "), 2 65
(t, 4 H, 3 JH,H= 8 Hz, (H 2 C)li"), 5 24-5 94 (m, 2 H, =HC-
CF 2), 6 20-6 68 (m, 2 H, H-C=CH-CF 2), 7 11 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta=l 5 Hz, H 5,5 '), 8 23 (s large, 2 H, H 3,3 '), 8 55 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 t) 19 F NMR ( 84 7 M Hz, CDC 13): 5 -82 8 ( 3 F), -108 6, -113 1 ( 2 F (cis/trans 12/88)), -126 ( 2 F), -127 5 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 5 28 0, 28 9, 29 1, 29 3, 29 4, 29.5, 30 5, 32 0 (tous les s, (CH 2)2 "-10 "); 35 6 (s, (CH 2)i"); 116 7 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 121 3 (s,
C 3,3 '); 123 9 (s, C 5,5 '); 143 2 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-
CF 2); 149 0 (s, C 4,4 '); 152 9 (s, C 6,6 '); 156 3 (s,
C 2,2 ').
Exemple 4:
di-l(F-hexyl-6 ' ')hexényl-5 ' 'l-4,4 '-bipyridine-2,2 ' 3 d Le protocole décrit ci-dessus appliqué à 2 b ( 2 67 g), l'iodure de F- hexyl ( 18 64 g), l'éthanolamine ( 1 51 m L), le tert-butanol ( 12 m L), Cu Cl ( 250 mg) donne après chromatographie sur gel de silice et
recristallisation dans le mélange dichloro-
méthane/hexane ( 1:2), des cristaux blancs correspondants à 3 d ( 4 43 g, 56 %) Anal Calc pour
C 34 H 26 F 26 N 2: C, 42 69; H, 2 74; F, 51 63; N, 2 92.
Trouvé: C, 42 33; H, 2 74; F, 52 63; N, 2 94 IR (K Br, cm-1): 1670 (C=C), 1595, 1555 (bipy), 1236, 1198, 1148 (CF), 970 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 8 1 52 (tt, 3 JH 3-,H 2, = 3 JH 3 ",H 4 = 7 Hz, 4 H, (H 2 C)3 "); 1 73 (tt, 3 JH 2 ",Hl-= 3 JH 2 ",H 3-= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2,); 2 13-2 25 (m, 4 H, (H 2 C)4 "); 2 72 (t, 3 J= 7 4
Hz, 4 H, (H 2 C)1 I,); 5 50-5 70 (m, 2 H, =HC-CF 2); 6 30-
6.50 (m, 2 H, i-C=CH-CF 2); 7 13 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 5,5,); 8 24 (s large, 2 H, H 3,3 '); 8 57 (d, 3 Jortho= 5 Hz, H 6,6,) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): -81 5 ( 3 F);
-111 9, -114 0 ( 2 F (cis/trans 8/98)); -122 0 ( 2 F); -
123 6 ( 2 F); -124 0 ( 2 F); -126 8 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3
M Hz, CD C 13): 8 27 7, 29 7 (les 2 s, (CH 2)2,,,3 "); 31 8 (s, (CH 2)4, ); 35 2 (s, (CH 2)1 "t); 117 4 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =C-CF 2); 121 4 (s, C 3,3 '); 123 9 (s, C 5,5 '); 142 7 (t, 3 JCF= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 149 2 (s, C 4,4 '); 152 2
(s, C 6,6 'T); 156 3 (s, C 2,2 't).
Exemples 5 à 9:
di-l (F-octyl-11 ")-undécyloxycarbonylll-4, 4 '-bipyridine-
2,2 ' 5 a di-l (F-hexyl-2 ")-éthoxycarbonyll -4,4 '-bipyridine-2,2 ' b
di l (F-hexyl-5 ") -pentyloxycarbonyll -4,4 ' -bipyridine-
2,2 ' 5 c
di-l (F-octyl-11 ") -undécényloxycarbonyl-10 "l-4,4 ' -
bipyridine-2,2 ' 5 d
di-l (F-hexyl-5 ") -pentényloxycarbonyl-4 "l -4,4 '-
bipyridine-2,2 ' 5 e Le diacide 4 ( 525 mg) est suspendu dans SO C 12 ( 8 m L) et porté à reflux jusqu'à solubilisation complète du diacide (environ 20 heures) L'excès de SOC 12 est ensuite éliminé par distillation, et la poudre résultante est dissoute dans du chloroforme anhydre et
additionné à une solution chloroformique de (F-octyl)-
11-undécanol ( 3 1 g) et N Et 3 ( 1 2 m L) Le mélange est porté à reflux durant 4 heures et agité à température ambiante pendant 12 heures Après évaporation du chloroforme, lavage de l'eau, filtrée et recristallisée dans du dichlorométhane pour donner des
cristaux blancs correspondant à 5 a ( 3 g, 100 %) Anal.
Calc pour C 50 H 50 F 34 N 204: C, 43 23; H, 3 63; F, 46 50; N, 2 02 Trouvé: C, 43 02; H, 3 65; F, 46 27; N, 2 07 IR (K Br, cm-1): 1738 (C=O), 1598, 1560, (bipy), 1256, 1148 (CF) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 1.42 (s large, 32 H, (H 2 C)31 '-10 '); 1 78 (t, 3 JH,H= 6 8 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 02 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH,F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C)11 "); 4 32 (t, 3 JH,H= 6 6 Hz, 4 H, (H 2 C) "); 7.78 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 4 Hz, 2 H, H 5,5); 8.75 (d, 2 H, 3 Jortho= 5 Hz, H 6,6 '); 8 84 (s large, 4 Jmeta= 1 4 Hz, 2 H, H 3,3,) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CDC 13) :5-81 7 ( 3 F); -114 5 ( 2 F trans); -122 1 ( 6 F), -123 0 ( 2 F), -123 9 ( 2 F); -126 5 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13):820 0 (t, 3 JC,F= 4 Hz, (CH 2)10 "); 25 8, 28 5, 29.0, 29 1, 29 3 ( 5 s, (CH 2)2 "-9 "); 30 9 (t, 2 JC,F= 22 Hz, (CH 2)1 l"); 66 1 (s, (CH 2)1 T); 120 6 (s, C 3,3 '); 123 2 (s, C 5,5 '); 139 4 (s, C 4,4 '); 150 0 (s, C 6,6 ');
156 5 (s, C 2,2 '); 165 3 (s, C=O).
Tous les autres composés 5 b à 5 e ont été obtenus à partir des alcools respectifs, sous forme de poudre blanche, avec des rendements presque quantitatifs en
utilisant ce protocole.
Analyse de 5 b: Anal Calc pour C 28 H 14 F 26 N 204: C, 36.13; H, 1 51; F, 52 75; N, 2 99 Trouvé: C, 36 04; H, 1 55; F, 52 80; N, 2 69 IR (K Br, cm-1): 1732 (C=O); 1593, 1560 (bipy); 1242, 1142 (CF) 1 H NMR ( 200 M Hz, CDC 13):52 68 (tt, 3 JH,F= 18 Hz, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 4 72 (t, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 ''); 7.87 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 6 Hz, 2 H, H 5,5 '), 8.86 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6, 6 '); 8 97 (s large, 2 H,
H 3,3) 19 F NMR ( 188 8 M Hz, CDC 13):5-81 2 ( 3 F); -
113 9 ( 2 F trans); -122 3, -123 6 ( 10 F); -126 6 ( 2 F).
13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13):830 8 (t, 2 JC,F= 22 Hz, (CH 2)2 "); 57 7 (s, (CH 2)1 "); 120 7 (s, C 3,3 '); 123 2 (s, C 5,5 '); 138 1 (s, C 4,4 '); 150 3 (s, C 6,6 '); 156 7
(s, C 2,2 '); 164 8 (s, C=O).
Analyse de 5 c: Anal Calc pour C 34 H 26 F 26 N 204: C, 40 01; H, 2 57; F, 48 48; N, 2 74 Trouvé: C, 38 98; H, 2 51, F, 48 34; N, 2 73 IR (K Br, cm-1): 1730 (C=O); 1597, 1560 (bipy); 1252, 1140 (CF) 1 H NMR ( 200 M Hz, CDC 13):D 1 53-1 77 (m, 8 H, (H 2 C)3 'T,4); 1 89 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 10 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH,F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C)5 "); 4 43 (t, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C) 1 "); 7 91 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 6 Hz, 2 H, H 5,5 '), 8 88 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 '); 8 95 (br s, 2 H, H 3,3) 19 F NMR ( 188 8 M Hz, CDC 13): 8-81 3 ( 3 F); -114 9 ( 2 F trans); -122 4 ( 2 F); -123 4 ( 2 F); - 124 2 ( 2 F); -126 6 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 20 0, 25.7, 28 4 ( 3 s, (CH 2)2 "l-4 l"); 30 8 (t, 2 JC,F= 22 5 Hz, (CH 2)5 "); 65 5 (s, (CH 2)1 "); 120 6 (s, C 3,3 '); 123 3 (s, C 5,5 '); 138 8 (s, C 4,41); 150 2 (s, C 6,6 '); 156 6
(s, C 2,2 '); 165 2 (s, C=O).
Analyse de 5 d: Anal Calc pour C 50 H 46 F 34 N 204: C, 43.62; H, 3 35; F, 46 64; N, 2 04 Trouvé: C, 43 62; H, 3 25; F, 47 19; N, 2 04 IR (K Br, cm-1): 1730 (C=O); 1676 (C=C), 1593, 1560 (bipy); 1263, 1153 (CF), 977 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 1 34 (s large, 28 H, (H 2 C)3-,9-); 1 82 (t, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 19-2 35 (m, 4 H, (H 2 C) 10 "); 4 41 (t,
3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C) tt); 5 41-5 77 (m, 2 H, (H-C-
CF 2); 6 33-6 54 (m, 2 H, I -C=CH-CF 2); 7 89 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 5,5), 8 86 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 '); 8 97 (br s, 2 H, H 3,3 ') 19 F NMR ( 188 8 M Hz, CD C 13): -81 2 ( 3 F); -107 0, -111 7 ( 2 F (cis/trans
13:87)); -121 9 ( 2 F); -122 4 ( 4 F); -123 2 ( 2 F); -123 9
( 2 F); 126 6 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 825 9, 27.9, 28 5, 28 8, 29 0, 29 1, 29 2, 29 3, 31 9 (tous les s, (CH 2)2 "-10 "); 66 0 (s, (CH 2) 1 "); 116 7 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =QH-CF 2); 120 5 (s, C 3,3 '); 123 2 (s,
C 5,5 '); 139 0 (s, C 4,4 '); 143 2 (t, 3 JCF= 9 Hz, CH=CH-
CF 2); 150 0 (s, C 6,6,); 156 5 (s, C 2,2 '); 165 2 (s, C=O). Analyse de 5 e: Anal Calc pour C 34 H 22 F 26 N 204: C, 40.17; H, 2 18; F, 48 59; N, 2 76 Trouvé: C, 40 08; H, 2 13; F, 48 38; N, 2 69 IR (K Br, cm-1): 1734 (C=O); 1676 (C=C), 1597, 1564 (bipy); 1246, 1144 (CF), 975 (HC=CH trans) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13):81 99 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 31-2 52 (m, 4 H,
(H 2 C)3 "); 4 41 (t, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "); 5 51-
5.90 (m, 2 H, H-C-CF 2); 6 40-6 59 (m, 2 H, i-C=CH-CF 2); 7.85 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5), 8.82 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 '); 8 94 (br s, 2 H,
H 3,3 ') 19 F NMR ( 188 8 M Hz, CDC 13):8-81 6 ( 3 F); -
107 3, -111 8 ( 2 F (cis/trans 14:86); -122 0 ( 2 F); -
123 8 ( 2 F); -124 2 ( 2 F); -126 6 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3
M Hz, CDC 13):827 2, 28 6 (les 2 s, (CH 2)2 t 2 ",3 "); 64 8 (s, (CH 2)1 I); 118 6 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 120 6 (s, C 3,3); 123 3 (s, C 5,5 '); 138 8 (s, C 4,4 '); 141 7 (t, 3 JCF= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 150 2 (s, C 6,6 '); 156 6
(s, C 2,2 '); 165 1 (s, C=O).
Exemples 10 à 22:
Exemple 10:
cis-dichloro-ldi-l(F-octyl-12 '')-dodécényl-11 ' 'l-4, 4 '-
bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 a Un mélange de K 2 Pt C 14 (II) ( 1 55 g) dans un mélange eau/éthanol ( 1:1) et le composé 3 a ( 3 40 g,) dans le dichlorométhane est porté à reflux 30 heures sous argon, jusqu'à ce qu'une phase aqueuse incolore soit obtenue La phase organique est filtrée, évaporée pour donner une poudre jaune qui est lavée avec de l'eau et de l'éthanol Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant, et recristallisé dans un mélange dichlorométhane/pentane/éthanol ( 1:3:1) pour donner une poudre jaune correspondant au produit attendu 6 a ( 3 8 g, 95 %) Anal calc pour C 50 H 50 C 12 F 34 N 2 Pt: C, 37 75; H, 3 16; Cl, 4 45; F, 40.60; N, 1 76; Pt, 12 26 Trouvé: C, 37 87; H, 3 07; Cl, 4 11; F, 40 61; N, 1 70; Pt, 12 55 IR (K Br, cm-1) : 1778 (C=C), 1620, 1553 (bipy), 1250, 1150 (CF), 974 (HC=CH trans), 340 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13):8 1 36 (s large, 28 H, (H 2 C)3,-9), 1 69-1 91 (m, 4 H, (H 2 C)2), 2 12-2 22 (m, 4 H, (H 2 C) 10 "), 2 81 (t, 3 JH,H= 7.5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "), 5 42-5 76 (m, 2 H, =HC-CF 2), 6.31-6 52 (m, 2 H, Hi-C=CH-CF 2), 7 16 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5 t), 7 91 (s large, 2 H, H 3,3,), 9 11 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CDC 13):5-82 2 ( 3 F), -107 2, -111 6 ( 2 F (cis/trans 8/92)), -121 9 ( 2 F), -122 4 ( 4 F), -123 2 ( 2 F), -124 0 ( 2 F), -126 6 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13):828 0, 29 0, 29 3, 29 5, 27 7, 32 0 (tous les s, (CH 2)211-10 "tt); 35 8 (s, (CH 2)1 "); 116 8 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 123 9 (s, C 3,3 '); 123 4 (s, C 5,5 '); 143 4 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 148 1 (s, C 4,4 ');
156 4 (s, C 6,6 '); 156 6 (s, C 2,2 ').
Exemple 11:
cis-dichloro-ldi-l(F-octyl-12 '')-dodécényl- 11 ' '-4,4 '-
bipyridine-2,2 'lpalladium (II) 6 b La méthode décrite ci-dessus appliquée à K 2 Pd Cl 4 ( 990 8 mg) et 3 a ( 4 01 g), conduit après lavage, purification par chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans le dichlorométhane au composé 6 b ( 3 18 g, 70 %) Anal calc pour C 50 H 50 C 12 F 34 N 2 Pd: C, 39 98; H, 3 35; Cl, 4 72; F, 42 99; N, 1 86; Pd, 7.08 Trouvé: C, 39 73; H, 3 29; Cl, 4 74; F, 42 70; N, 1 74; Pd, 6 93 IR (K Br, cm-1): 1678 (C=C), 1618, 1556 (bipy), 1249, 1150 (CF), 974 (HC=CH trans), 347
2682110 24
(Pd-C 1) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 81 11-1 59 (s large, 28 H, (H 2 C)3 "-9 "), 1 63-1 89 (m, 4 H, (H 2 C)2 "), 2.12-2; 28 (m, 4 H, (H 2 C)10 "O), 2 87 (t, 3 JH,H= 7 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "), 5 42-5 76 (m, 2 H, =HC-CF 2), 6 32-6 54 (m, 2 H, E-C=CH-CF 2), 7 15 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5 '), 8 00 (s large, 2 H, H 3,3,), 8. 73 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 6,6 ') 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13):8- 81 4 ( 3 F), -107 2, -111 7 ( 2 F (cis/trans
8/92)), -122 0 ( 2 F), -122 5 ( 4 F), -123 3 ( 2 F), -124 1
( 2 F), -126 7 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13):828 0, 29.0, 29 4, 29 8, 31 9 (tous les s, (CH 2)2 "-10 "); 35 8 (s, (CH 2)1 "); 116 8 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 124 1 (s, C 3,3 '); 126 2 (s, C 5,5 '); 143 8 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 149 3 (s, C 4,4 '); 155 7 (s, C 6,6 t); 157 8
(s, C 2,2 T) -
Exemple 12:
cis-dichloro-ldi-l(F-butyl-12 '') -dodécényl-l ''l-4,4 '-
bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 c Le même protocole appliqué à K 2 Pt C 14 ( 1 00 g) et 3 b ( 2.40 g) donne après purification par chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans un mélange dichlorométhane/pentane/éthanol ( 1:3:1) des cristaux
jaunes correspondant à 6 c ( 2 3 g, 80 %) Anal Calc.
pour C 42 H 5 O C 12 F 18 N 2 Pt: C, 42 36; H, 4 23; Cl, 5 95; F, 28 71; N, 2 35; Pt, 16 38 Trouvé: C, 42 10; H, 4.26; Cl, 6 28; F, 28 69; N, 2 23; Pt, 15 84 IR (K Br, cm-1): 1676 (C=C), 1622, 1553 (bipy), 1236, 1132 (CF), 974 (HC=CH trans), 339 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13):81 30 (s large, 28 H, (H 2 C)3 "%-9 "), 1 61-1 91 (m, 8 H, (H 2 C)2 "), 2 12-2 36 (m, 4 H, (H 2 C)10 "), 2 72
(t, 4 H, 3 JH,H= 8 Hz, (H 2 C)1 ''), 5 43-5 78 (m, 2 H, =HC-
CF 2), 6 32-6 53 (m, 2 H, L-C=CH-CF 2), 7 15 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta=l 5 Hz, H 5,5 '), 7 94 (br s, 2 H, H 3,3), 9 06 (d, 3 J= 5 Hz, 2 H, H 6,6) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CDC 13): 8-81 7 ( 3 F), -107 0, -111 9 ( 2 F (cis/trans 10/90)), -124 8 ( 2 F), -126 4 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD Cl 3): 27 9, 28 9, 29 0, 29 3, 29 4, 29.7, 31 9 (tous les s, (CH 2)22 "-10 "); 35 8 (s, (CH 2)1 "); 116 6 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 124 0 (s, C 3,3 '); 126 3 (s, C 5,5 t); 143 3 (t, 3 JC,F= 9 Hz, C H=CH- CF 2); 147 9 (s, C 4,4 '); 156 3 (s, C 6,6 '); 156 6 (s,
C 2,2 ') -
Exemple 13:
cis-dichloro-ldi-l(F-butyl-12 ' ')-dodécényl- 11 ' 'l-4,4 '-
bipyridine-2,2 'lpalladium (II) 6 d Le même protocole lorsqu'il est appliqué à K 2 Pd C 14 ( 1.05 g) et 3 b ( 3 14 g) donne après chromatographie sur gel de silice et recristallisation dans un mélange dichloro-méthane/pentane/éthanol ( 1:3:1) une poudre jaune correspondant à 6 d ( 3 g, 85 %) Anal Calc pour C 42 H 5 O C 12 F 18 N 2 Pd: C, 45 77; H, 4 57; Cl, 6 43; F, 31.03; N, 2 54; Pd, 9 65 Trouvé: C, 45 79; H, 4 45; Cl, 6 47; F, 30 57; N, 2 64; Pd, 9 49 IR (K Br, cm-1) : 1676 (C=C), 1618, 1558 (bipy), 1236, 1132 (CF), 977 (HC=CH trans), 340 (Pd-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 1.29 (br s, 28 H, (H 2 C)3,,-9,t), 1 61-1 91 (m, 8 H, (H 2 C)2 't), 2 12-2 33 (m, 4 H, (H 2 C)10 "), 2 87 (t, 4 H, 3 JH,H= 7 7 Hz, (H 2 C) "), 5 43-5 78 (m, 2 H, =HC-CF 2), 6 32-6 53 (m, 2 H, i-C=CH-CF 2), 7 15 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, H 5,5), 8 02 (s large, 2 H, H 3,3 '), 8 28 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 6,6 ') 19 F NMR ( 200 M Hz, CD C 13) : 5 -81 6 ( 3 F), -107 3, -111 9 ( 2 F (cis/trans 12/88)), -124 9 ( 2 F), -126 4 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CDC 13): 3 27 9, 28 9, 29 4, 29 9, 31 9 (tous les s, (CH 2)8); 35.8 (s, (CH 2)1 t"); 116 6 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 124 1 (s, C 3,3 '); 126 2 (s, C 5,5 '); 134 4 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 149 3 (s, C 4,4 t); 155 6 (s, C 6,6 ');
157 8 (s, C 2,2 ').
Exemple 14:
cis-dichloro-ldi l (F-octyl-6 ') -hexényl-5 ' l -4,4 '-
bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 e Le protocole précédent appliqué à K 2 Pt C 14 ( 706 3 mg) et 3 c ( 1 97 g) donne après purification par chromatographie et recristallisation dans le dichlorométhane, le produit 6 e sous forme dtune poudre jaune ( 1 54 g) Anal Calc pour C 34 H 26 C 12 F 26 N 2 Pt: C, 32.08; H, 1 84; C 1, 4 98; F, 45 41; N, 1 97; Pt, 13.71 Trouvé: C, 32 20; H, 1 98; C 1, 5 51; F, 45 10; N, 2 07; Pt, 12 71 IR (K Br, cm-1): 1676 (C=C), 1620, 1656 (bipy), 1246, 1150 (CF), 976 (HC=CH trans), 334 (Pt-Cl).
Exemple 15:
cis-dichloro-ldi-l (F-hexyl-6 '')-hexényl-5 ' 'l-4,4 '-
bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 f Le protocole décrit plus haut appliqué à K 2 Pt C 14 ( 744 mg) et 3 d ( 2 02) donne après purification par
chromatographie et recristallisation dans le dichloro-
méthane, une poudre cristalline jaune correspondant au produit 6 f ( 1 76 g, 80 %) Anal Calc pour C 34 H 26 C 12 F 26 N 2 Pt: C, 33 40; H, 2 14; C 1, 5 80; F, 40.40; N, 2 29; Pt, 15 96 Trouvé: C, 32 92; H, 2 10; Cl, 5 42; F, 40 61; N, 2 28; Pt, 15 56 IR (K Br, cm-1) : 1676 (C=C), 1622, 1555 (bipy), 1242, 1144 (CF), 974 (HC=CH trans), 334 (Pt- Cl) 1 H NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13) : 1 59 (s large, 4 H, (H 2 C)3 t"); 1 73-1 98 (m, 4 H, (H 2 C)2,,}; 2 20-2 48 (m, 4 H, (H 2 C)4 "); 2 84 (t,
3 JH,H= 7 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "); 5 48-5 82 (m, 2 H, =HC-
CF 2); 6 28-6 53 (m, 2 H, H-C=CH-CF 2); 7 16 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 5,5,); 7 94 (s large, 2 H, H 3,31); 9.02 (d, 3 Jortho= 6 Hz, H 6, 61) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): 8 -81 3 ( 3 F); -107 05, -111 7 ( 2 F (cis/trans
4:96)); -122 2 ( 2 F), -123 9 ( 2 F), -124 2 ( 2 F); -126 7
( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 3 27 7, 28 9 (les 2 s, (CH 2)2 ", 3 "); 31 7 (s, (CH 2)4 "); 35 7 (s, (CH 2)i 1,); 117 6 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 124 0 (s, C 3,3 '); 126 4 (s, C 5,5 '); 142 4 (t, 3 JCF= 9 Hz, QH=CH-CF 2);
148 2 (s, C 4,4,); 155 9 (s, C 6,6 '); 156 5 (s, C 2,2 ').
Exemple 16:
cis-dichloro-ldi l (F-octyl-11 ")-undécyloxycarbonyll -
4,4 '-bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 g Le ligand 5 a ( 317 mg) dans 50 m L de dichlorométhane est additionné à une solution de K 2 Pt C 14 ( 95 mg) et Et 4 N+Cl ( 75 81 mg) dans l'eau Après reflux à 45 C durant 70 heures, la phase organique est filtrée, évaporée La poudre restante est lavée avec du pentane, puis chromatographiée sur gel de silice, par élution avec du dichlorométhane La poudre jaune obtenue est recristallisée dans du chloroforme pour
donner le complexe attendu 6 f ( 230 mg, 60 %) Anal.
Calc pour C 50 H 50 C 12 F 34 04 N 2 Pt: C, 36 29; H, 3 04; Cl, 4.28; F, 39 03; N, 1 69; Pt, 11 79 Trouvé: C, 36 53; H, 3 11; Cl, 4 15; F, 39 03; N, 1 70; Pt, 11 81 IR (K Br, cm-1): 1732 (C=O); 1653, 1560 (bipy); 1207, 1150 (CF); 317 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CDC 13):a 1.35 (s large, 32 H, (H 2 C)3,,-10 O); 1 92 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2,); 2 10 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH,F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C)11 l); 4 48 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)1 l); 8 05 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5 '); 8 59
(br s, 2 H, H 6,6 '); 9 75 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 3,3,).
19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): 8 -81 1 ( 3 F); -114 5
( 2 F), -120 0 ( 6 F); -122 9 ( 2 F); -123 7 ( 2 F); -126 3
( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 8 20 3 (t, 3 JC,F= 4 Hz, (CH 2)10,,); 26 0, 28 7, 29 3, 29 4, 29 5, 29 6 ( 6 s, (CH 2)2 "-9 "t); 31 1 (t, 2 JC,F= 23 Hz, (CH 2)11 "); 67 4 (s, (CH 2)1 "); 123 2 (s, C 3,3 '); 126 8 (s, C 5,5 '); 140 6 (s, C 4,4 '); 150 0 (s, C 6,6 '); 157 7 (s, C 2,2 '); 163 2
(s, C=O).
Exemple 17:
cis-dichloro-ldi l (-F-hexyl-2 ")-éthoxycarbonyll -4,4 '-
bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 h Le protocole décrit pour la préparation de 6 a, appliqué à 5 c ( 1 06 g) et à K 2 Pt C 14 ( 450 mg) conduit après filtration, évaporation, chromatographie, recristallisation d'abord dans un mélange chloroforme/pentane ( 1:1), puis dans du chloroforme pour donner des cristaux jaunes correspondant à 6 h ( 720 mg, 54 %) Anal Calc pour C 28 H 14 C 12 F 26 N 204 Pt: C, 29 96; H, 1 73; Cl, 5 89; F, 41 08; N, 2 33; Pt, 16.22 Trouvé: C, 27 96; H, 1 25; Cl, 6 16; F, 40 57; N, 2 47; Pt, 14 76 IR (K Br, cm-1): 1740 (C=O), 1647, 1558 (bipy), 1204, 1144 (CF);334 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13):82 74 (tt, 3 JH,H= 6 2 Hz, 3 JH,F= 18 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 4 81 (t, 3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "); 8.08 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta= 1 8 Hz, 2 H, H 5,5,); 8.57 (br s, 2 H, H 6,6); 9 95 (d, 2 H, 3 Jortho= 6 6 Hz,
H 3,3,) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): 6 -81 3 ( 3 F); -
113 3 ( 2 F trans); -121 8 ( 2 F), -122 9 ( 2 F), -123 6
( 2 F); -126 2 ( 2 F).
Exemple 18:
cis-dichloro ldi l (-F-hexyl-5 ")-pentyloxycarbonyll -
4,4 '-bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 i Le protocole décrit pour la préparation de 6 g appliqué à 5 b ( 1 93 g), N Et 4 N+Cl ( 630 mg) et K 2 Pt C 14 ( 784 mg) donne après traitement, chromatographie et recristrallisation dans le dichlorométhane, le complexe désiré 6 i sous forme de cristaux orange brillant ( 1 05 g, 44 %) Anal Calc pour C 34 H 26 C 12 F 26 N 204 Pt: C, 31 74; H, 2 03; Cl, 5 51; F, 38.39; N, 2 20; Pt, 15 16 Trouvé: C, 32 42; H, 2 09; Cl, 5 50; F, 38 37; N, 2 20; Pt, 15 09 IR (K Br, cm-1) : 1734 (C=O); 1652, 1562 (bipy); 1244, 1146 (CF), 328 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CDC 13): 8 1 43-1 83 (m, 8 H, (H 2 C)3-,4-); 1 9 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 14 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH,F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C)5 "); 4 52 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C) 1 "); 8 09 (dd, 3 Jortho= 5 Hz, 4 Jmeta=l 5 Hz, 2 H, H 5,5 '); 9 13 (br s, 2 H, H 6,6 '); 9.75 (d, 3 Jortho= 5 Hz, 2 H, H 3,3 ') 19 F NMR ( 188 3 M Hz,
CD C 13): 8 -83 7 ( 3 F); -117 2 ( 2 F); -124 8 ( 2 F); -
8 ( 2 F); -126 3 ( 2 F), -128 9 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3
M Hz, CDC 13): 8 20 2 (t, 3 JC,F= 4 Hz, (CH 2)4 t); 25 7, 28 5 ( 2 s, (CH 2)2 ",3 "); 31 0 (t, 2 JC,F= 22 7 Hz, (CH 2)5 "); 66 8 (s, (CH 2)1 "); 123 7 (s, C 3,3 '); 126 9 (s, C 5,5 '); 140 5 (s, C 4,4 '); 150 0 (s, C 6,6 '); 157 7
(s, C 2,2 '); 163 1 (s, C=O).
Exemple 19:
cis-dichioro ldi l(F-octyl-1 ll) -undécényloxy-10 "-
carbonyll-4,4 '-bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 j La procédure utilisée pour la préparation de 6 g, est appliqué à 5 d ( 1 48 g), Et 4 N+Cl ( 350 mg) et K 2 Pt Cl 4 ( 437mg) Après traitement, chromatographie et recristallisation dans un mélange dichlorométhane/pentane 1:1, le complexe 6 j est obtenu
sous forme de cristaux orange ( 374 mg, 21 %) Anal.
Calc pour C 50 H 46 C 12 F 34 N 204 Pt: C, 36 37; H, 2 81; C 1, 4 29; F, 39 13; N, 1 69; Pt, 11 81 Trouvé: C, 36 97; H, 2 92; Cl, 4 11; F, 37 95; N, 1 62; Pt, 11 03 IR (K Br, cm-1): 1734 (C=O); 1681 (C=C); 1653, 1562 (bipy); 1261, 1151 (CF); 334 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13): 81 36 (s large, 28 H, (H 2 C)31-91,); 1 83-1 91 (m, 4 H, (H 2 C)2 "); 2 19-2 30 (m, 4 H, (H 2 C)10 "); 4 48
(t, 3 JH,H= 6 9 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "); 5 56-5 54 (m, 2 H, =HC-
CF 2); 6 37-6 46 (m, 2 H, i-C=CH-CF 2); 8 01 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jmeta=l 6 Hz, 2 H, H 5,5 '); 8 58 (br s, 2 H, H 6,6,); 9 57 (d, 2 H, 3 Jortho= 6 Hz, H 3,3,) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): 8 -81 3 ( 3 F); 107 2, -111 8 ( 2 F (cis/trans 13:87)); -122 1 ( 2 F), -122 5 ( 4 F), -123 3 ( 2 F); -124 1 ( 2 F); -126 2 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz,
CDC 13): 8 25 8, 27 9, 28 5, 28 9, 29 2, 29 3, 29 4
( 7 s, (CH 2) 3 "-9 "); 30 0 (s, (CH 2)22 "); 67 2 (s, (CH 2) 1 '"); 116,7 (t, 2 JC,F= 23 Hz, =CH-CF 2); 123 4 (s, C 3,3 '); 126 7 (s, C 5,5 '); 140 4 (s, C 4,4 '); 143 2 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 149 8 (s, C 6,6 '); 157 5 (s,
C 2,2 t); 163 0 (s, C=O).
Exemple 20:
cis-dichloro-ldi l (F-hexyl-5 ") -pentényloxy-4 I"-
carbonyll-4,4 '-bipyridine-2,2 'lplatine (II) 6 k
Le même protocole appliqué à 5 e ( 1 21 g), Et 4 N+Cl-
( 4.93 mg) et K 2 Pt C 14 ( 450 mg), donne le complexe attendu 6 k après chromatographie et recristallisation dans un mélange dichlorométhane/pentane ( 1:2) sous
forme de cristaux orange ( 840 mg, 55 %) Anal Calc.
pour C 34 H 22 C 12 F 2604 N 2 Pt: C, 31 84; H, 1 73; Cl, 5 53; F, 38 51; N, 2 18; Pt, 15 21 Trouvé: C, 31 64; H, 1.81; Cl, 5 75; F, 37 20; N, 2 20; Pt, 13 80 IR (K Br, cm 1): 1734 (C=O); 1676 (C=C); 1596, 1562 (bipy); 1296, 1145 (CF); 974 (HC=CH trans); 310 (Pt-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CDC 13): 82 07 (tt, 3 J= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)22 "); 2 44 (s large, 4 H, (H 2 C)3 "); 4 52 (t,
3 JH,H= 6 5 Hz, 4 H, (H 2 C)1 "); 5 65-5 90 (m, 2 H, H-C-
CF 2); 6 46-6 54 (m, 2 H, L-C=CH-CF 2); 8 03 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 5,5 t); 8 60 (s, 2 H, H 6,6 '); 9 63 (d, 2 H, 3 Jortho= 6 Hz, H 3, 3,) 19 F NMR ( 188 3 M Hz, CDC 13): 8 -81 3 ( 3 F); -107 3, -111 9 ( 2 F cis/trans
:90); -122 2 ( 2 F); -123 4 ( 2 F); -123 8 ( 2 F); -126 7
( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CDC 13): d 27 1 (s, (CH 2)3,); 28.5 (s, (CH 2)2,); 66 1 (s, (CH 2) 1,); 118 3 (s, C 3,3 '); 126 9 (s, C 5, 5 '); 140 0 (s, C 4,4 '); 143 2 (t, 3 JC,F= 9 Hz, CH=CH-CF 2); 151 5 (s, C 6,6 '); 157 5 (s,
C 2,2 '); 163 0 (s, C=O).
Exemple 21:
cis-dichloro-ldi l (F-hexyl-5 'T)-pentyloxycarbonyl)l -
4,4 '-bipyridine-2,2 'lpalladium (II) 61 Le protocole décrit plus haut appliqué à 5 b ( 1 159 g), K 2 Pd C 14 ( 373 mg), n-Bu 4 N+Cl ( 653 mg) Après traitement, chromatographie et recristallisation dans le chloroforme, le produit 61 attendu est obtenu sous
forme de cristaux jaune ( 1 26 g, 93 %) Anal Calc.
pour C 34 H 26 C 12 F 26 N 204 Pd: C, 34 09; H, 2 19; C 1, 5.92; F, 38 39; N, 2 34; Pd, 8 89 Trouvé: C, 33 88; H, 2 05; Cl, 5 38; F, 38 37; N, 2 43; Pd, 8 90 IR (K Br, cm-1): 1733 (C=O); 1653, 1558 (bipy); 1244, 1145 (CF), 333 (Pd-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD Cl 3): 1.27-1 80 (m, 8 H, (H 2 C)3 ",4 "); 1 94 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2 t); 2 13 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH,F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C) 5 "); 4 52 (t, 3 JH, H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C) 1 "); 8 00 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5 '); 8 65
(br s, 2 H, H 6,6 '); 9 52 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 3,3).
19 F NMR ( 188 3 M Hz, CD C 13): S -89 1 ( 3 F); -114 8
( 2 F); -122 4 ( 2 F); -123 4 ( 2 F); -124 0 ( 2 F), -126 5
( 2 F) 13 C NMR ( 50 3 M Hz, CD C 13): 5 20 1 (t, 3 JC,F= 4 Hz, (CH 2)4 "); 25 6, 28 4 ( 2 s, (CH 2)2 ",3 "); 30 8 (t, 2 JC,F= 22 7 Hz, (CH 2)5 "); 66 9 (s, (CH 2)1 "); 122 7 (s, C 3,3 '); 126 4 (s, C 5,5 '); 141 3 (s, C 4,4 '); 151 9 (s,
C 6,6 '); 156 8 (s, C 2,2 '); 162 8 (s, C=O).
Exemple 22:
cis-dichloro-ldi-l(F-octyl-11 ") -undécyloxycarbonyl) -
4,4 'lbipyridine-2,2 'lpalladium (II) 6 m Le même protocole, lorsqu'il est appliqué à K 2 Pd Cl 4 ( 380 mg,), n-Bu 4 N+Cl ( 652 mg) et à 5 a ( 1 56 g), donne après traitement, le composé attendu 6 m sous forme de cristaux jaune pâle ( 1 52 g, 84 %) Anal Calc pour Cso H So C 12 F 3404 N 2 Pd: C, 38 34; H, 3 22; Cl, 4 28; F, 41.24; N, 1 79; Pd, 6 79 Trouvé: C, 37 99; H, 3 84; Cl, 4 15; F, 39 69; N, 2 23; Pd, 6 67 IR (K Br, cm-1) : 1734 (C=O); 1652, 1562 (bipy); 1243, 1151 (CF); 362 (Pd-Cl) 1 H NMR ( 200 M Hz, CD C 13):51 34 (s large, 32 H, (H 2 C)3 "-o 10 "); 1 87 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)2,); 2 06 (tt, 3 JH,H= 7 Hz, 3 JH, F= 15 Hz, 4 H, (H 2 C)11 "); 4 48 (t, 3 JH,H= 7 Hz, 4 H, (H 2 C)1 I'); 8 18 (dd, 3 Jortho= 6 Hz, 4 Jmeta= 1 5 Hz, 2 H, H 5,5 '); 8 64 (s, 2 H, H 6,6,); 9 56 (d, 3 Jortho= 6 Hz, 2 H, H 3,3 ') 19 F NMR ( 188 3 M Hz,
CDC 13): S -81 2 ( 3 F); -114 9 ( 2 F), -122 3 ( 6 F); -
123 2 ( 2 F); -124 0 ( 2 F); -126 6 ( 2 F) 13 C NMR ( 50 3
M Hz, CDC 13): 8 20 2 (t, 3 JC,F= 4 Hz, (CH 2)o 10 "); 25 9, 28.6, 29 2, 29 3, 29 4, 29 5, 29 9, 30 9 (tous les s, (CH 2)2 "-9 "); 31 0 (t, 2 JC, F= 23 Hz, (CH 2)11 "); 67 5 (s, (CH 2)I"); 122 6 (s, C 3,3 '); 126 4 (s, C 5,5 '); 141 5 (s, C 4,4 '); 152 1 (s, C 6,6 '); 156 7 (s, C 2,2 '); 162 8
*(s, C=O).
Exemple 23:
dichlorure de {di-ldi-(diméthyl)-4,4 '-bipyridine-
2,2 'll(di-(F-octyl-12 '')-dodécényl-1 l'')-4,4 '-
bipyridine-2,2 ' l Ruthénium} 8
dichloro-{di-ldi-(diméthyl)-4,4 ' -bipyridine-2,2 'l}-
Ruthénium hydrate 7 ( 193 2 mg) et 2 a ( 440 mg) en solution dans un mélange éthanol/dichlorométhane sont
portés à reflux en milieu anhydre durant 20 heures.
Après évaporation du solvant, la poudre obtenue est dissoute dans l'éthanol et filtrée Le filtrat est ensuite réduit pour donner le produit 8 attendu après lavage par du pentane sous forme de cristaux violets ( 500 mg, 880 %) Anal Calc pour C 74 H 74 C 12 F 34 N 6 Ru: C, 47.64; H, 3 99; F, 34 63; N, 4 50 Trouvé: C, 47 64; H, 3 99; F, 34 62; N, 4 50 IR (K Br, cm-1): 1618,
1479, 1454, 1427 (bipy); 1244, 1148 (CF).
DISPERSIONS ET EMULSIONS:
Les produits décrits dans cette invention sont des principes actifs en chimiothérapie anticancéreuse, et sont incorporés dans des liposomes ou des émulsions de fluorocarbures Les dispersions (liposomes) sont préparées par sonification, et les émulsions par microfluidisation haute pression Le vieillissement des liposomes à 25 C est suivi en mesurant la taille moyenne des particules par diffusion de la lumière (COULTER N 4 SD), et le vieillissement des émulsions est suivi à 40 C (condition de vieillissement accélérée) en mesurant la taille moyenne des particules par la méthode de sédimentation centrifuge (HORIBA CAPA 700) La quantité de métal (platine ou palladium) incorporée dans les liposomes est définie par dosage du métal par absorption atomique, et la quantité de métal non incorporée ou relarguée dans le temps par les vésicules est dosée par absorption atomique du métal dans le surnageant après
ultracentrifugation à 105000 g durant 17 h à 4 C.
Dispersions préparées au sonicateur: Exemple 24: formulation: complexes 6 a à 6 m 10-3 M lécithine de jaune d'oeuf 2 x 10-2 M La préparation de 12 m L de dispersion nécessite min de sonification (BRANSON B 30) par périodes de 3 min avec des intervalles de 1 min de repos entre chaque période, en mode pulsé avec une sonde de 13 mm de diamètre dans une cellule de "Rosett" à 40 C, le complexe et la lécithine sous forme de film sec préparé par la technique du film chloroformique et un tampon phosphate salin La dispersion est ensuite stérilisée par filtration sur filtre millipore à 0 22 gm, ou filtrée à 0 22 gm puis stérilisée 15 min à
121 C en autoclave.
L'évaluation d'une activité cytotoxique nécessite la préparation d'échantillons stables,
homogènes et reproductibles, stériles et biocom-
patibles Les tests ont été réalisés sur des dispersions de liposomes préparées à partir de lécithine dans les membranes desquels ces complexes ont été insérés Nous avons montré entre autres que: * les complexes du platine et du palladium ne sont dispersibles dans l'eau qu'en présence de phospholipides; * ils s'incorporent dans des liposomes formulés à partir de lécithines (taille moyenne des liposomes: à 140 nm) à raison de 6 à 40 mmoles/mole de lécithine selon le complexe, ce qui correspond à une efficacité d'incorporation de 10 à 100 % (rapport quantité de complexe incorporée/quantité initiale à la préparation, pour une même quantité de phospholipides); * les préparations ainsi obtenues sont stérilisables ( 121 'C, 15 min) et stables durant au moins sept mois à température ambiante (taille moyenne des liposomes après stérilisation et stockage: 100 à 250 nm (Cf tableau 1)); pas de complexe relargué dans la solution après 3 mois; le la structure moléculaire des complexes n'est pas altérée par les conditions de préparation utilisées
(sonification, stérilisation).
Ces résultats contrastent avec ceux reportés dans la littérature pour le cis-platine: si des quantités similaires peuvent être encapsulées dans des liposomes (pour une efficacité d'encapsulation de 10 à % selon la formulation des liposomes et leur technique de préparation), les préparations obtenues ne sont, en général, pas stables (une quantité importante du complexe est relarguée dans la solution au bout de quelques jours, même quand ces préparations
sont conservées à 4 C).
Tableau 1:
% incorpo mmole/mole diamètre diamètre diamètre Complexe ration EYP (nm) après (nm) après (nm) après
filtration stérili stérili-
0.22 im sation sation et 7 mois à 25 C 6 a 48 24 0 6 b 54 27 0 67 214 210 6 c 47 23 5 6 d 81 40 5 79 6 e 12 6 O 6 f 31 15 5 104 125 110 6 g 12 6 0 51 6 h 14 7 0 84 100 100 6 i 16 8 0 104 102 110
6 j 55 27 5 134 134 -
6 k 37 18 5 87 104 100
61 18 9 0 45
6 m 18 9 0 50 Activité antitumorale: L'évaluation de l'activité antitumorale des complexes amphiphiles perfluoroalkylés présentés dans l'invention, a été réalisée in vitro sur des cultures cellulaires issues de lignées tumorales humaines CAL 27 sensibles au cis-platine Nos complexes sont testés encapsulés dans les liposomes de lécithine de jaune d'oeuf pour des temps d'exposition avec le milieu cellulaire de 2 à 120 heures, avec mesure des résultats après 5 jours La cytotoxicité est donnée en C Io 50, (concentration en complexe pour laquelle 50 %
de la croissance cellulaire est inhibée) Le cis-
platine non encapsulé est pris comme référence Les
résultats sont donnés figure 4.
Tous les liposomes chargés en complexes du platine et du palladium présentés dans l'invention, présentent une activité antitumorale sur la lignée CAL 27; cette activité augmente avec le temps d'exposition A titre d'exemple et pour 5 heures d'exposition(), 11 des 13 complexes de l'invention encapsulés testés présentent des CI 50 de 1 à 100 g M, celles des deux autres avoisinant 120-150 JM; pour un temps d'exposition de 69 heures (),leurs CI 50 sont réduites de moitié. Neuf de ces complexes ont une efficacité antitumorale comparable à celle du cis- platine lorsqu'il est encapsulé dans des vésicules de phospholipides ll'efficacité du cis-platine libre est 1 à 10 fois supérieure (CI 50 = 10 g M) mais son index thérapeutique est bien meilleur et son action prolongée lorsqu'il est utilisé sous forme encapsuléel. Emulsions préparées au microfluidiseur: Exemple 25: formulation 61 O 7 % p/v ou 6 m 1 % p/v;
lécithine 4 % p/v et PFOB 90 % p/v.
Pour préparer 40 m L d'une émulsion concentrée à 90 % p/v en bromure de perfluorocctyle (PFOB), le film mixte complexe 6 m ou 61/lécithine est d'abord dispersé à 15 C dans 19 6 m L de tampon phosphate salin au moyen d'un ultraturrax à 8000 tour/min Le fluorocarbure ( 36 g) est ensuite ajouté en 4 min et
l'ensemble est mixé pendant 10 min à 24000 tour/min.
La pré-émulsion obtenue est immédiatement transférée dans un microfluidiseur (MICROFLUIDICS modèle M 110) maintenu à 15 C et émulsifiée pendant 6 périodes de 1
min avec 2 min de repos entre chaque période, à 800-
1000 bars L'émulsion est stérilisée 15 min à 100 C
en autoclave Les résultats sont présentés figure 5.
Les émulsions concentrées en fluorocarbures ainsi présentées et contenant les complexes de l'invention sont stables durant au moins 120 jours à
C (Condition de viellissement accélérée).

Claims (33)

REVENDICATIONS
1 Ligand aminé bidenté perfluoroalkylé répondant à l'une des formules R 21
R R 2 R R 2
I I I I
w W l W X o (I) ou (II) dans lesquelles 1) W est un groupe bivalent choisi parmi a) CH 2-, b) - O-C(O)-, c) -C(O)-O-, d) -O-, e) -C(O)-, f) -NR 3-C(O)-, et g) -C(O)-NR 3-, avec R 3 représentant un atome d'hydrogène
ou un radical hydrocarboné, linéaire ou rami-
fié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 24 atomes de carbone, 2) R 1 est un radical choisi parmi les radicaux de formule: a) RF-(CH 2)a- (CH=CH)b-(CH 2)c-(CH=CH)d-(CH 2)e avec a étant un entier de O à 12, b étant un entier de O à 12, c étant un entier de 0 à 11, d étant un entier de O à 12, e étant un entier de O à 11, b + d = O à 12, et c + e = O à 11, b) RF-(CH 2 CH 20)f-CH 2-
c) RF-(CH(CH 3)CH 20)f-CH 2-
d) RF-(CH 2 CH 2 S)f-CH 2-
avec f étant un entier de 1 à 12, dans lesquelles RF est un radical alkyle fluoré, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 23 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100 % des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, RF pouvant comporter d'autres substituants choisis parmi Cl et Br, et RF comprenant au moins 4 atomes de fluor, et 3) R 2 représente a) un atome d'hydrogène, b) R 1, ou c) un radical choisi parmi les radicaux de formule
R Hj-(CH 2)a-(CH=CH)b-(CH 2)c-(CH=CH)d-(CH 2)e-
RH-(CH 2 CH 20)f-CH 2-
RH-(CH(CH 3)CH 2 O)f-CH 2-, ou
RH ( CH 2 CH 2 S) f-CH 2-
dans lesquelles RH est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de 1 à 24 atomes de carbone, et a, b, c, d, e, et
f ont les significations données ci-dessus.
2 Ligand selon la revendication 1, carac-
térisé en ce que RF est choisi parmi les radicaux de formule: a) F(CF 2)i O i est un entier de 2 à 12, b) (CF 3)2 CF-(CF 2)j o j est un entier de
0 à 8,
c) R Fi(CF 2 CF(CF 3))k o RF 1 représente CF 3-, C 2 F 5ou (CF 3)2 CF et k est un entier de 1 à 4,
d) (RF 2 (RF 3)CFO(CF 2)n o RF 2 et RF 3 représen-
tent indépendamment CF 3-, C 2 F 5-, n-C 3 F 7-
ou CF 3 CF 2 CF(CF 3)-, ou RF 2 et RF 3 forment ensemble - (CF 2)4 ou -(CF 2)5-, et N est un entier de 1 à 6, e) CF 3 CF 2 O(CF 2 CF 2 O)t CF 2 o t est un entier de O à 5, f) CF 3 (CF 2)20 (CF(CF 3)CF 20)u-CF(CF 3) o u est un entier de O à 6, et g) les radicaux des paragraphes a) à f) dans lesquels un ou plusieurs atomes de fluor sont remplacés par un ou plusieurs atomes
d'hydrogène, de chlore ou de brome à condi-
tion qu'au moins 50 % des atomes liés au squelette carboné de RF soient des atomes de fluor et que RF contienne au moins
4 atomes de fluor.
3 Ligand selon l'une quelconque des
revendications 1 et 2, caractérisé en ce que W
représente -CH 2 ou -C(O)-O-.
4 Ligand selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R 1
et R 2 représentent un radical de formule:
RF-(CH 2)a-(CH=CH)b-(CH 2)c-
dans laquelle RF, a, b et c ont la signification
donnée dans la revendication 1.
Ligand selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisé en ce que
4. Rl représente le radical de formule: R Fp (C 2)a-(CH-C)b-(CH 2)-, et R 2 représente un atome d t'hydrogène ou le radical de formule t RH ( CH 2) a( CII-CH) b( CH 2) c- dans lcoquellem P 1 t, R Ii, a, b et c sont tels que
définis dans la revendication 1.
6, Ligand selon la revendication 1, carac-
térisé en ce qu'il est choisi parmi la di-((F-octyl-
12 ")-dodécényl-1 ") -4,4 t -bipyridine-2,2 ', la dl-
( (F-octyl 6 ") -hexényl-5 ") -4, 4 ' -b pyri d ne-2, 2 ',
La di-{ (r-hexyl-6 ") -hexényl r 5 44 '-bipyrtdine-
2 2 ', la d ( (P-octyl -11 ")-undécyloxycarbonyl) -
4, 4-bi pyridine-2,2 ', la di ( (F-hexyl-2 ") -éthoxycarbo-
nyl)-4,4 ' -bipyridine-2,2 ', a di ( (F-hexyl-5)-
pentyloxycarbonyl) -44 '-bipyridine-2,2 1 ', la di-
( (F-ootyl-ll") -undécényloxycarbonyl-10 ")-4, 4 '-bipyri-
dine-2,2 t, et la di ( (F-hexyl-5 ")-pntényloxycarbo-
nyl-4 ") -4,4 ' -bipyrildine-2,2 t.
7 Procédé de préparation d ' unligand perf luoroe lkyld répondant l ' une des formules
R 1 R 2 RR
R 1 R
w L w j > T u (itl dans lesquelles W représente CH 2 ou O, et R 1 et R 2 ont la signification donnée dans la revendication 1, oaractérisé en ce qu'il consiste a) & faire réagir le lmono-ou 1 o dianion issu d'une bipyridine ou d'une phlnanthroline de formule z l
(III) U
(IV) dans laquelle W est O ou CH 2, avec un composé de formule R 4 V dans laquelle R 4 représente un radical de formule
CH 2 =CH-(CH 2)c-(CH=CH)d-(CH 2)e-
avec c, d et e ayant la signification donnée dans la revendication 1, et V est un groupe nucléofuge, et b) à faire réagir le ou les composés de formule: WH WR 4 R 4 WR 4 (V) (VI)
WH
WR 4 R 4 WR 4 (VII)
(VIII)
obtenus dans l'étape a) avec un iodure de formule RFI dans laquelle RF a la signification donnée
dans la revendication 1.
8 Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules (I) ou (II) dans lesquelles W représente CH 2 ou O, R 1 est un radical perfluoroalkylé et R 2 est un radical hydrocarboné dont les significations sont données respectivement dans les paragraphes 2) et 3 c) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a) à faire réagir le ou les composés de formule (I) ou (II),dans lesquelles R 2 est H, obtenu par le procédé de la revendication 7 avec un composé
hydrocarboné R 2 V dans lequel R 2 et V ont la signifi-
cation donnée respectivement dans les revendications
1 et 7, ou b) à faire réagir le ou les composés de formule (V) ou (VII) obtenus dans l'étape a) du procédé de la revendication 7 avec un composé hydrocarboné R 2 V, puis avec un iodure RFI dans lesquels R 2, RF et V ont la signification donnée ci-dessus, l'ordre de ces deux dernières réactions pouvant
être interverti.
9 Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules
R R 2 R R 2
I I l I w W W W o o i) ( ou dans lesquelles W est -C(O)O-, R 2 est identique
à R 1 et R 1 a la signification donnée dans la revendi-
cation 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: COC L
CO C L
COC L (XII) (XI) ou avec un alcool de formule R 1 OH dans laquelle R 1 a la signification donnée dans la revendication 1. Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules: R 1 R 2 w (I) ou (II) dans lesquelles W est -C(O)-N(R 3)-, R 2 est identique a R 1 et R 1 et R 3 ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: COC L COC L COC L (XII) (XI) ou avec une alkylamine perfluoroalkylée de formule
R 1-N(R 3)H
dans laquelle R 1 et R 3 ont la signification donnée
dans la revendication 1.
11 Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules: R 1 R R 2 W W R 1 R 2 w (I) ou (II) dans lesquelles W est -C(O)-, R 2 est identique
à R 1, et R 1 a la signification donnée dans la reven-
dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: CO Cl CO Cl COC l COC L (XII) (XI) ou avec un composé de formule R 1 E, R 4 E, (R 1)2 G, (R 4)2 G, R 1 GX O ou R 4 GX O dans lesquelles R 1 est tel que défini dans la revendication 1, R 4 est le radical de formule:
CH 2 =CH-(CH 2)c-(CH=CH)d-(CH 2)e-
avec c, d et e ayant la signification donnée dans la revendication 1, E représente Li, Na ou K, G représente Mg, Zn ou Hg et X O est un halogène et, lorsque le composé utilisé comprend R 4, à faire réagir le produit obtenu avec un iodure RFI pour
transformer R 4 en le radical R 1.
12 Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules: R 1 R 2 W W (I) ou (II) dans lesquelles W est -OC(O)- , R 2 est identique
à R 1 et R 1 a la signification donnée dans la revendi-
cation 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: HO OH HO OH (XIII) ou (XIV) avec un composé de formule Rl COR 5 dans laquelle R 1 a la signification donnée dans la revendication
1 et R 5 représente OH ou Cl.
13 Procédé de préparation d'un ligand perfluoroalkylé répondant à l'une des formules: R 1 R R 2 R R 1 R 2 W (I) ou (II) dans lesquelles W est -N(R 3)-C(O)-, R 2 est identique à R 1 et R 1 et R 3 ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une bipyridine ou une phénanthroline de formule: HNR 3 HNR 3 HNR 3 HNR 3 (XV) ou (XVI) avec un composé de formule R 1 COR 5 dans lesquelles
R 1 et R 3 ont la signification donnée dans la revendi-
cation 1 et R 5 représente OH ou Cl.
14 Complexe de platine ou de palladium de formules: LM(II ou IV)Alx A 2 y(H 20)z ou r LM(II)OH Jx A 3 dans lesquelles 1) L représente le ligand de formule (I) ou
(II) selon l'une quelconque des revendications
1 à 6,
2) M est le platine ou le palladium, 3) A 1 est un ligand anionique monovalent, 4) A 2 est un ligand dianionique bivalent, 5) x, y et z sont tels que x = 0,1, 2, 3 ou 4 y = 0,1 ou 2 z = O ou 2 x+ 2 y= 2 lorsque le degré d'oxydation du métal est II ou x+ 2 y= 4 lorsque le degré d'oxydation du métal est IV, et le degré de coordinance ( 2 +x+ 2 y+z) est égal à 4 ou 6 6) A 3 représente deux ligands Alou un ligand A 2 quand x est 2, trois ligands A 1 ou un ligand trianionique quand x est 3, et quatre ligands A 1 ou deux ligands A 2 quand x est les A 1 pouvant être des anions monovalents différents lorsque x> 2, et les A 2 pouvant être des anions
bivalents différents lorsque y= 2.
Complexe de platine ou de palladium selon la revendication 14, caractérisé en ce que
z est égal à O et x + 2 y = 2.
16 Complexe de ruthénium de formule: 1 L 23 pi 2 q
0 (L L;L Ru1 q/v zv-
dans laquelle 1) L 1 représente le ligand de formule (I) ou
(II) selon l'une quelconque des revendications
1 à 6,
2) L 2 représente un ligand aminé neutre bidenté, 3) L 3 représente un ligand aminé neutre monodenté, H 20 ou NH 3, 4) A 1 est un ligand anionique monovalent, ) A 2 est un ligand dianionique bivalent, 6) Z est A 1 ou A 2, 7) v est la charge de l'anion Z, et 8) d,4, 6, xl, yl, v et q sont tels que c = 1,2 ou 3 A = 0, 1 ou 2 = 0, 1, 2, 3 ou 4 xl = 0, 1 ou 2 yl = O ou 1 + 2 e K+xl+ 2 yl= 6 v=l ou 2 q= 2- xl-2 yl
xl+ 2 yl= 0, 1 ou 2.
17 Complexe selon la revendication 16,
caractérisé en ce que xl+ 2 yl= 2.
18 Complexe selon l'une quelconque des
revendications 14 à 17, caractérisé en ce que les
ligands anioniques représentant A 1, A 3 ou Z sont choisis dans le groupe comprenant les chlorures, bromures, iodures, nitrites, nitrates, carboxylates, lactates, alkoxy, aryloxy, hydrures, fluorures, acétates, trifluoroacétates, chloroacétates, cya-
nates, thiocyanates, azides, chlorites, hypochlo-
rites, hypophosphites et hydroxy.
19 Complexe selon l'une quelconque des
revendications 14 à 17, caractérisé en ce que les
ligands anioniques bivalents représentant A 2, A 3 ou Z sont choisis dans le groupe comprenant les malonates, oxalates, pyrophosphites, dithiooxalates,
phtalates, carboxyphtalates, gluconates, glucurona-
tes, carbonates, sulfites, sélénites, pyrosulfites,
dithionites, sulfates, isocitrates et ascorbates.
Complexe de platine ou de palladium selon la revendication 14, caractérisé en ce que les ligands trivalents représentant A 3 sont choisis dans le groupe comprenant les phosphates,arsénites,
orthoarsénates ou ferricyanure.
21 Complexe de platine ou de palladium selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-12 ")-dodécényl-11 ")-
4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-12 ")-dodécényl-ll")-
4,4 '-bipyridine-2,2 ')palladium (II),
le cis-dichloro-(di-(F-butyl-12 ")-dodécényl-ll")-
4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-butyl-12 ")-dodécényl-ll")-
4,4 '-bipyridine-2,2 ')palladium (II),
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-6 ")-hexényl-5 ")-4,4 '-
bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-hexyl-6 ")-hexényl-5 ")-4,4 '-
bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-ll")-undécyloxycarbo-
nyl)4,4 'bipyridine 2,2 ')platine (II), le cis-dichloro-(di-((-F- hexyl-2 ")-éthoxycarbonyl)- 4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((-F-hexyl-5 ")-pentyloxycarbo-
nyl)4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-ll")-undécényloxy-
10 "-carbonyl)-4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-hexyl-5 ")-pentényloxy-4 "-
carbonyl)-4,4 '-bipyridine-2,2 ')platine (II),
le cis-dichloro-(di-((F-hexyl-5 ")-pentyloxycarbo-
nyl))4,4 '-bipyridine-2,2 ')palladium (II), et
le cis-dichloro-(di-((F-octyl-ll")-undécyloxycarbo-
nyl)4,4 ')bipyridine-2,2 ')palladium (II).
22 Complexe de ruthénium selon la revendi-
cation 16, caractérisé en ce qu'il est le dichlorure
de (di-(diméthyl)-4,4 '-bipyridine-2,2 ')((di-(F-
octyl-12 ")-dodécényl-ll")-4,4 '-bipyridine-2,2 ')ru-
thénium). 23 Préparation, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un ligand ou un complexe selon
l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 14
à 22.
24 Préparation selon la revendication 23, caractérisé en ce que le ligand ou le complexe est incorporé dans des vésicules ou des liposomes
naturels ou synthétiques.
25 Préparation selon la revendication 24, caractérisée en ce que les vésicules ou liposomes
sont à base de phospholipides.
26 Préparation selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle comprend 6 à 40 mmol
de complexe(s) par mol de phospholipide.
27 Emulsion comportant au moins un ligand
ou complexe selon l'une quelconque des revendications
1 à 6 et 14 à 22.
28 Emulsion selon la revendication 27,
caractérisée en ce qu'elle comprend une phase huileu-
se, une phase aqueuse, et un ou plusieurs agents tensioactifs. 29 Emulsion selon la revendication 28, caractérisée en ce que la phase huileuse est un
composé hautement fluoré ou perfluoré.
Emulsion selon l'une quelconque des
revendications 28 et 29, caractérisée en ce que
le(s) agent(s) tensioactif(s) sont une lécithine
ou un copolymère de polyoxyéthylène et polyoxypropy-
lène. 31 Emulsion selon l'une quelconque des
revendications 27 à 30, caractérisée en ce que
la phase huileuse est un fluorocarbure choisi parmi les bis(F-alkyl)l,2-éthènes et plus particulièrement
le bis(F-butyl)-l,2-éthène (F-44 E), le F-isopropyl-
l-F-hexyl-2-éthène et le bis(F-hexyl)-1,2-éthène,
la perfluorodécaline (F-décaline), les perfluoromé-
thyldécalines, les perfluorodiméthyldécalines, les perfluorométhyl et diméthyladamantanes, les perfluorodi et triméthylbicyclo( 3,3,1)nonanes et leurs homologues, les éthers de formule:
(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)20 CF(CF 3)2, (CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)30 CF-
(CF 3)2,(CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)2 F, (CF 3)2 CFO(CF 2 CF 2)3 F,
F(CF(CF 3)CF 20)2 CHFCF 3, F(CF(CF 3)CF 20)3 CHFCF 3,
(C 6 F 13)20, (C 4 F 9)20,
les amines N(C 3 F 7)3, N(C 4 F 9)3, les perfluorométhyl-
quinolidines et perfluorométhylisoquinolidines, les dérivés halogénés C 6 F 13 Br, C 8 F 17 Br (PFOB), C 6 F 13 C Br 2 CH 2 Br, le bromo-l perfluoroisopropyl-4
cyclohexane, et C 8 F 16 Br 2.
32 Emulsion selon l'une quelconque des
revendications 27 à 31, caractérisée en ce qu'elle
comprend de 0,01 à 30 % P/V du complexe selon l'une
quelconque des revendications 14 à 22 et de 10
à 125 % P/V de phase huileuse.
33 Préparation ou émulsion selon l'une
quelconque des revendications 23 à 32, caractérisée
en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif. 34 Composition pharmaceutique consti Ltuée par une préparation ou une émulsion selon l'une
quelconque des revendications 23 à 33.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776486A (en) * 1993-05-28 1998-07-07 Aphios Corporation Methods and apparatus for making liposomes containing hydrophobic drugs
US6180113B1 (en) 1996-02-23 2001-01-30 Schering Ag Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes
DE19608278A1 (de) * 1996-02-23 1997-08-28 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie
AU724397B2 (en) 1996-11-05 2000-09-21 Novamont S.P.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and thermoplastic polymer
CA2385528C (fr) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions et methodes de traitement du cancer utilisant des immunoconjugues et des agents chimiotherapeutiques
JP2002105346A (ja) * 2000-07-25 2002-04-10 Fuji Photo Film Co Ltd 金属錯体色素、光電変換素子および光電池
KR20030051680A (ko) * 2000-09-26 2003-06-25 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 이산화탄소에 대해 사용되는 인산 플루오로계면활성제
JP4162116B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-08 富士フイルム株式会社 光電変換素子および光電気化学電池
WO2005065192A2 (fr) 2003-12-29 2005-07-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Composes photolabiles
US20060264414A1 (en) * 2005-04-08 2006-11-23 The Board of Regents, University and Community College System of Nevada on behalf of the Fluorous 2,2'-bipyridines and fluorinated biphasic sysems for ligand design
US9297092B2 (en) 2005-06-05 2016-03-29 Qd Vision, Inc. Compositions, optical component, system including an optical component, devices, and other products
US8845927B2 (en) * 2006-06-02 2014-09-30 Qd Vision, Inc. Functionalized nanoparticles and method
US8849087B2 (en) 2006-03-07 2014-09-30 Qd Vision, Inc. Compositions, optical component, system including an optical component, devices, and other products
US9212056B2 (en) 2006-06-02 2015-12-15 Qd Vision, Inc. Nanoparticle including multi-functional ligand and method
US8524104B1 (en) 2008-08-28 2013-09-03 Ansul, Incorporated Fluoroalkenyl sulfate surfactants
US9744236B2 (en) 2009-06-26 2017-08-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Photolabile compounds
CN106132203B (zh) 2014-03-26 2020-05-15 希望之城 Brca1缺陷性癌症或抗性癌症的治疗
CN106755101A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 中国人民解放军第四军医大学 一种将马蹄内翻足患者尿液脱落细胞重编程为iPS细胞的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1482811A (fr) * 1960-01-26 1967-06-02 Australian Nat University Pers Nouveaux complexes métallifères d'agents de coordination homogènes, et leur procédé de préparation
US4584316A (en) * 1983-03-25 1986-04-22 Research Corporation Palladium anti-cancer complexes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2052200A5 (fr) * 1969-07-28 1971-04-09 Rhone Poulenc Sa
GB8420521D0 (en) * 1984-08-13 1984-09-19 Hsc Res Dev Corp Fluorescent label
US5225556A (en) * 1985-01-18 1993-07-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Chemical probes for left-handed DNA and for A-DNA; chiral metal complexes as Z-specific antitumor agents and as double strand cleavers
GB8531625D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Shell Int Research Complex-forming polymers
US5240688A (en) * 1990-08-01 1993-08-31 Fuel Tech Gmbh Process for the in-line hydrolysis of urea

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1482811A (fr) * 1960-01-26 1967-06-02 Australian Nat University Pers Nouveaux complexes métallifères d'agents de coordination homogènes, et leur procédé de préparation
US4584316A (en) * 1983-03-25 1986-04-22 Research Corporation Palladium anti-cancer complexes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 19, 7 Novembre 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 163089U, B.A. TEICHER ET AL.: 'Effect of various oxygenation conditions and Fluosol-DA on cancer chemotherapeutic agents.' page 31 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, no. 25, 19 Juin 1989, Columbus, Ohio, US; abstract no. 225084V, A.R. KHOKHAR ET AL.: 'Toxicity and antitumor activity of hydrophobic diammine and diaminocyclohexane platinum complexes entrapped in multilamellar vesicles.' page 23 ; *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. vol. 57, no. 11, 22 Mai 1992, EASTON US pages 3046 - 3051; N. GARELLI ET AL.: 'Synthesis of new amphiphilic perfluoralkylated bipyridines' *

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