JPH0747591B2 - トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体 - Google Patents
トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体Info
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- JPH0747591B2 JPH0747591B2 JP5281058A JP28105893A JPH0747591B2 JP H0747591 B2 JPH0747591 B2 JP H0747591B2 JP 5281058 A JP5281058 A JP 5281058A JP 28105893 A JP28105893 A JP 28105893A JP H0747591 B2 JPH0747591 B2 JP H0747591B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトランス−４−置換−Ｓ
−プロリン類の中間体、更に詳しくは、式、
−プロリン類の中間体、更に詳しくは、式、
【化４】 で示される４−置換プロリン誘導体の合成中間体に関す
る。
る。
【０００２】
【発明の構成と効果】上記４−置換プロリン誘導体[Ｖ
Ｉ]の製造法は、式、
Ｉ]の製造法は、式、
【化５】 で示される化合物を、式、
【化６】 で示される化合物と反応させて式、
【化７】 で示される化合物(本発明に係る新規中間体)を得、該化
合物[ＩＩＩ]をアルキル化して式、
合物[ＩＩＩ]をアルキル化して式、
【化８】 で示される化合物(本発明に係る新規中間体)を得、該化
合物[ＩＶ]を変換して式、
合物[ＩＶ]を変換して式、
【化９】 で示される化合物(新規中間体)とし、該化合物[Ｖ]を酸
化して、上記式[ＶＩ]の４−置換プロリン誘導体を得る
方法である。かかる４−置換プロリン誘導体[ＶＩ]は、
式:
化して、上記式[ＶＩ]の４−置換プロリン誘導体を得る
方法である。かかる４−置換プロリン誘導体[ＶＩ]は、
式:
【化１０】 および
【化１１】 で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤の製造に有
用な中間体である。
用な中間体である。
【０００３】かかる製造法を工程式で示すと、以下の通
りとなる。
りとなる。
【化１２】
【化１３】
【０００４】上述の各式において、および本明細書を通
じて各種記号の定義は以下の通りである。Ｒ1はアルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
ル、Ｒ1'はアルキル、シクロアルケニル、アリールまた
はアリールアルキル、Ｒ2はアルキル、アリール、アリ
ールアルキルまたはシクロアルキル、Ｒ3は水素、アル
キル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキ
ル、Ｙ1は水素またはアルキル、Ｙ2はアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたは(シクロ
アルキル)アルキル、Ｙ3は水素、アルキル、アリールア
ルキル、または
じて各種記号の定義は以下の通りである。Ｒ1はアルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
ル、Ｒ1'はアルキル、シクロアルケニル、アリールまた
はアリールアルキル、Ｒ2はアルキル、アリール、アリ
ールアルキルまたはシクロアルキル、Ｒ3は水素、アル
キル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキ
ル、Ｙ1は水素またはアルキル、Ｙ2はアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたは(シクロ
アルキル)アルキル、Ｙ3は水素、アルキル、アリールア
ルキル、または
【化１４】 (Ｙ4は水素、アルキルまたはフェニル、およびＹ5は水
素、アルキル、フェニルまたはアルコキシ、またはＹ4
とＹ5が合して−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝
ＣＨ−または
素、アルキル、フェニルまたはアルコキシ、またはＹ4
とＹ5が合して−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝
ＣＨ−または
【化１５】 )、およびnは０または１である。
【０００５】本明細書で用いる語句の定義を以下に示
す。これらの定義は、他の特別な限定がなければ、本明
細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一部として
使用される語句に適用される。「アルキル」および「アル
コキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。
炭素数１〜１０の基が好ましい。
す。これらの定義は、他の特別な限定がなければ、本明
細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一部として
使用される語句に適用される。「アルキル」および「アル
コキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。
炭素数１〜１０の基が好ましい。
【０００６】「シクロアルキル」および「シクロアルケニ
ル」とは、炭素数３〜７の基を指称する。「アリール」と
は、フェニルおよび置換フェニル(置換基としてハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、またはトリフルオロメチル基)を指称する。「アルカ
ノイル」とは、炭素数２〜９の基を指称する。「ハロゲ
ン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
ル」とは、炭素数３〜７の基を指称する。「アリール」と
は、フェニルおよび置換フェニル(置換基としてハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、またはトリフルオロメチル基)を指称する。「アルカ
ノイル」とは、炭素数２〜９の基を指称する。「ハロゲ
ン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
【０００７】すなわち、かかる方法は、５−ヒドロキシ
メチル−２−ピロリドン(即ち、化合物[ＩＩ])をプロリ
ン化合物[ＶＩ]に変換させる方法である。式[ＶＩ]のプ
ロリン類は上述の如く、式[Ｉa]および[Ｉb]のアンギオ
テンシン変換酵素抑制剤の製造の中間体として有用であ
る。従来技術、例えば米国特許第４１０５７７６号(１
９７８年８月８日特許)、同第４１６８２６７号(１９７
９年９月１８日特許)および同第４３３７２０１号(１９
８２年６月２９日特許)に記載の如く、アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤[Ｉa],[Ｉb]はヒトの高血圧症の治療
に有用である。これらの化合物は、これを必要とする患
者に対し、１日１回または好ましくは２〜４回に分与し
て投与することができる。
メチル−２−ピロリドン(即ち、化合物[ＩＩ])をプロリ
ン化合物[ＶＩ]に変換させる方法である。式[ＶＩ]のプ
ロリン類は上述の如く、式[Ｉa]および[Ｉb]のアンギオ
テンシン変換酵素抑制剤の製造の中間体として有用であ
る。従来技術、例えば米国特許第４１０５７７６号(１
９７８年８月８日特許)、同第４１６８２６７号(１９７
９年９月１８日特許)および同第４３３７２０１号(１９
８２年６月２９日特許)に記載の如く、アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤[Ｉa],[Ｉb]はヒトの高血圧症の治療
に有用である。これらの化合物は、これを必要とする患
者に対し、１日１回または好ましくは２〜４回に分与し
て投与することができる。
【０００８】式[ＩＩ]の出発５−ヒドロキシメチル−２
−ピロリドンは公知である[例えばシルバーマンら著
「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．(４５:８１５、１９８０年)および
サイゴら著「Ｃhem．and Ｐharm．Ｂull．」(２８(５):
１４４９、１９８０年)参照]。これらの文献に記載の如
く、化合物[ＩＩ]はＬ−ピログルタミン酸から、先ずカ
ルボキシル基をエステル化し、次いで該化合物を例えば
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムまたは塩化
リチウムおよびホウ水素化ナトリウムで化学的に還元す
ることにより、得ることができる。
−ピロリドンは公知である[例えばシルバーマンら著
「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．(４５:８１５、１９８０年)および
サイゴら著「Ｃhem．and Ｐharm．Ｂull．」(２８(５):
１４４９、１９８０年)参照]。これらの文献に記載の如
く、化合物[ＩＩ]はＬ−ピログルタミン酸から、先ずカ
ルボキシル基をエステル化し、次いで該化合物を例えば
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムまたは塩化
リチウムおよびホウ水素化ナトリウムで化学的に還元す
ることにより、得ることができる。
【０００９】この方法は、５−ヒドロキシメチル−２−
ピロリドン[ＩＩ]を式：
ピロリドン[ＩＩ]を式：
【化１６】 の化合物に変換することから出発する。変換は、化合物
［ＩＩ]を酸(好ましくはp−トルエンスルホン酸などの
有機酸)の存在下、式:
［ＩＩ]を酸(好ましくはp−トルエンスルホン酸などの
有機酸)の存在下、式:
【化１７】 のケトンまたはアルデヒドと反応させることにより行な
う。他の方法も利用でき、これは後記実施例で示されて
いる。
う。他の方法も利用でき、これは後記実施例で示されて
いる。
【００１０】化合物[ＩＩＩ]を塩基、例えばアミドリチ
ウム(ジイソプロピルアミド・リチウムなど)またはヘキ
サメチルジシラジド・カリウムおよび塩化リチウムで処
理し、次いで式: Ｒ1'−Ｘ [ＶＩＩＩ] (Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトルエ
ンスルホニルオキシなどの脱離可能な基)の化合物でア
ルキル化して、式：
ウム(ジイソプロピルアミド・リチウムなど)またはヘキ
サメチルジシラジド・カリウムおよび塩化リチウムで処
理し、次いで式: Ｒ1'−Ｘ [ＶＩＩＩ] (Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトルエ
ンスルホニルオキシなどの脱離可能な基)の化合物でア
ルキル化して、式：
【化１８】 のアルキル化化合物を得ることができる。
【００１１】かかる製造法の一例において、化合物［Ｉ
Ｖ]を単離し、これを水素化リチウム・アルミニウム、
ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元
剤で処理して、オキソ基を還元し、オキサゾール環を開
環する。またＲ1'がシクロアルケニルである場合、該基
を飽和にするため、接触水素添加(例えば触媒としてパ
ラジウム／活性炭を使用)が必要である。得られる化合
物は、式:
Ｖ]を単離し、これを水素化リチウム・アルミニウム、
ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元
剤で処理して、オキソ基を還元し、オキサゾール環を開
環する。またＲ1'がシクロアルケニルである場合、該基
を飽和にするため、接触水素添加(例えば触媒としてパ
ラジウム／活性炭を使用)が必要である。得られる化合
物は、式:
【化１９】 で示される。
【００１２】他の具体例において、化合物[ＩＶ]を単離
せず、そのまま還元剤で処理し、必要に応じて接触水素
添加に付し、化合物[Ｖ]を得る。
せず、そのまま還元剤で処理し、必要に応じて接触水素
添加に付し、化合物[Ｖ]を得る。
【００１３】更に他の具体例において、化合物[ＩＶ]を
加水分解して、式：
加水分解して、式：
【化２０】 の化合物を得る。化合物［ＩＸ]のオキソ基の還元は、
水素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの還元剤を用いて行う。これ
もＲ1'がシクロアルケニルである場合、該基を飽和にす
るため、接触水素添加(例えば触媒としてパラジウム／
活性炭を使用)が必要であり、これによって化合物[Ｖ]
が得られる。水素添加は、加水分解の前あるいは後で行
なうことができる。
水素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの還元剤を用いて行う。これ
もＲ1'がシクロアルケニルである場合、該基を飽和にす
るため、接触水素添加(例えば触媒としてパラジウム／
活性炭を使用)が必要であり、これによって化合物[Ｖ]
が得られる。水素添加は、加水分解の前あるいは後で行
なうことができる。
【００１４】式[Ｖ]のアルコールの式:
【化２１】 のプロリン誘導体への変換は、酸化によって行うことが
できる。好ましい酸化反応はジョーンズ(Ｊones)酸化で
ある。この反応は、アルコール[Ｖ]のアセトン溶液に希
硫酸中の無水クロム酸を添加することからなる。ジョー
ンズ酸化を始める前に、化合物[ＩＶ]のピロリジン環の
窒素原子を通常の窒素保護基(例えばホルミル、クロロ
アセチル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、また
はt−ブトキシカルボニル)で保護しておくことが好まし
い。保護反応および脱保護反応(ジョーンズ酸化後)は、
通常の操作で行われ、これらは当然に、選択した個々の
保護基に左右される。
できる。好ましい酸化反応はジョーンズ(Ｊones)酸化で
ある。この反応は、アルコール[Ｖ]のアセトン溶液に希
硫酸中の無水クロム酸を添加することからなる。ジョー
ンズ酸化を始める前に、化合物[ＩＶ]のピロリジン環の
窒素原子を通常の窒素保護基(例えばホルミル、クロロ
アセチル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、また
はt−ブトキシカルボニル)で保護しておくことが好まし
い。保護反応および脱保護反応(ジョーンズ酸化後)は、
通常の操作で行われ、これらは当然に、選択した個々の
保護基に左右される。
【００１５】アルコール[Ｖ]をカルボン酸[ＶＩ]に変換
するのに使用しうる酸化操作としては、i)例えば触媒と
してプラチナを用いる接触水素添加、ii)該アルコール
を塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシド処理した
後次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩による処
理、およびiii)アルコール[Ｖ]の重クロム酸ピリジニウ
ム／ジメチルホルムアミドによる処理が包含される。
するのに使用しうる酸化操作としては、i)例えば触媒と
してプラチナを用いる接触水素添加、ii)該アルコール
を塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシド処理した
後次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩による処
理、およびiii)アルコール[Ｖ]の重クロム酸ピリジニウ
ム／ジメチルホルムアミドによる処理が包含される。
【００１６】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特定の具体例
である。 実施例１ (トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの製造
法:− Ａ) (Ｒ)−テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−
ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン(８５．０g)、
ベンズアルデヒド(９８．０g)、p−トルエンスルホン酸
(１．６g)およびトルエン(５００ml)の混合物を激しく
撹拌下、ディーン−スターク水分離器およびオイルバス
を用いて、加熱還流する。９時間後水の収集を止め、反
応混合物を冷却し、これを５％重炭酸ナトリウム溶液
(５０ml×２)、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５０ml×
４)、水(５０ml×２)および塩水(５０ml×１)で洗う。
トルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を回転エバポレータで除去する。得られる残渣を蒸留
(１４５〜１５０℃／０．１mmＨg)し、標記化合物を油
状物で得る(１２９．０g)。[α]D＝＋２６９．６°(ク
ロロホルム、Ｃ＝１)。ＴＬＣ(シングルスポット),Ｒf
＝０．５(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン＝４:１、
ＵＶおよび沃素)。 元素分析(Ｃ21Ｈ13Ｏ2Ｎとして) 計算値:Ｃ７０．９２、Ｈ６．４５、Ｎ６．８９ 実測値:Ｃ７０．９７、Ｈ６．６４、Ｎ６．７２
である。 実施例１ (トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの製造
法:− Ａ) (Ｒ)−テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−
ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン(８５．０g)、
ベンズアルデヒド(９８．０g)、p−トルエンスルホン酸
(１．６g)およびトルエン(５００ml)の混合物を激しく
撹拌下、ディーン−スターク水分離器およびオイルバス
を用いて、加熱還流する。９時間後水の収集を止め、反
応混合物を冷却し、これを５％重炭酸ナトリウム溶液
(５０ml×２)、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液(５０ml×
４)、水(５０ml×２)および塩水(５０ml×１)で洗う。
トルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を回転エバポレータで除去する。得られる残渣を蒸留
(１４５〜１５０℃／０．１mmＨg)し、標記化合物を油
状物で得る(１２９．０g)。[α]D＝＋２６９．６°(ク
ロロホルム、Ｃ＝１)。ＴＬＣ(シングルスポット),Ｒf
＝０．５(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン＝４:１、
ＵＶおよび沃素)。 元素分析(Ｃ21Ｈ13Ｏ2Ｎとして) 計算値:Ｃ７０．９２、Ｈ６．４５、Ｎ６．８９ 実測値:Ｃ７０．９７、Ｈ６．６４、Ｎ６．７２
【００１７】Ｂ) (２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキ
シル−２−ピロリドンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン(５００ml)中のジイソプロピル
アミン(６８．２ml)を−２０℃に冷却し、これに撹拌下
温度を約−２０℃に保持しながらn−ブチルリチウム(１
７８．６ml、２．７３モル)を加える。添加後溶液を−
２０℃で１５分間撹拌し、−３０℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン(２００ml)中の(Ｒ)−テトラヒドロ−３−
フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール
−５−オン(１００g)の溶液を加え、その間内部温度を
約−３０℃に維持し、溶液を３０分間撹拌する。反応フ
ラスコに約−２０℃にて３−ブロモシクロヘキセン(８
２．０ml)を整然状態で滴下し、反応混合物を上記温度
で２．５時間撹拌する。ＴＬＣによりその後の変化のな
いことが認められる(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン
＝４:１)。かかる反応混合物をトルエン中の水素化リチ
ウム・アルミニウム(２３．５g)の激しく撹拌した懸濁
液に−１０℃にて、二重エンド針(double ended need
le)で移す。移した後、−１０℃で１５〜２０分間撹拌
して反応をコントロールし、冷却浴を取除き、混合物を
３０分間還流する。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽
和硫酸ナトリウムをゆっくりかつ極めて注意深く滴下
し、灰色の粒状沈澱物が形成するまで続ける(４０ml溶
液)。反応混合物をトルエン(６００ml)で希釈し、無水
硫酸ナトリウム(１００g)を加え、十分に撹拌し、セラ
パッドで濾過する。濾液をどろっとした油状物に濃縮
し、これを５００mlのトルエンで希釈し、水(３００ml
×２)および塩水(３００ml×１)で洗う。有機相を濃縮
し、減圧乾燥して１３０gを淡黄色のどろっとした油状
物を得る。残渣の一部(１２３g)を酢酸エチル(１５０m
l)に溶解し、３００mlの酢酸で希釈する。酢酸溶液にパ
ラジウム／活性炭(１０％、２０g)を加え、混合物をパ
ール振とう器にて４５psiおよび室温で約２時間水素添
加する。反応混合物を濾過し、回転エバポレータで濃縮
し、残渣を５００mlの水に溶解し、激しく機械撹拌しな
がら、３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化する。沈
澱物(綿状物質)を濾取し、２００mlの水で洗い、風乾し
て６９gの粗標記化合物を得る。濾液および水洗液をト
ルエンで抽出して、別途６gの標記化合物(同品質)を得
る。コンバインした物質をトルエン／ヘキサンより結晶
化して、５０gの標記化合物を得る。融点９８〜１００
℃。ＴＬＣ(シングルスポット),Ｒf＝０．５(シリカゲ
ル、酢酸エチル:アセトニトリル:水:酢酸＝４:４：１:
１)。[α]D＝＋１２．８５°(クロロホルム、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ21ＯＮとして） 計算値：Ｃ７２．０８、Ｈ１１．５５、Ｎ７．６４ 実測値:Ｃ７１．８７、Ｈ１１．２６、Ｎ７．３２
シル−２−ピロリドンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン(５００ml)中のジイソプロピル
アミン(６８．２ml)を−２０℃に冷却し、これに撹拌下
温度を約−２０℃に保持しながらn−ブチルリチウム(１
７８．６ml、２．７３モル)を加える。添加後溶液を−
２０℃で１５分間撹拌し、−３０℃に冷却する。テトラ
ヒドロフラン(２００ml)中の(Ｒ)−テトラヒドロ−３−
フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール
−５−オン(１００g)の溶液を加え、その間内部温度を
約−３０℃に維持し、溶液を３０分間撹拌する。反応フ
ラスコに約−２０℃にて３−ブロモシクロヘキセン(８
２．０ml)を整然状態で滴下し、反応混合物を上記温度
で２．５時間撹拌する。ＴＬＣによりその後の変化のな
いことが認められる(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン
＝４:１)。かかる反応混合物をトルエン中の水素化リチ
ウム・アルミニウム(２３．５g)の激しく撹拌した懸濁
液に−１０℃にて、二重エンド針(double ended need
le)で移す。移した後、−１０℃で１５〜２０分間撹拌
して反応をコントロールし、冷却浴を取除き、混合物を
３０分間還流する。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽
和硫酸ナトリウムをゆっくりかつ極めて注意深く滴下
し、灰色の粒状沈澱物が形成するまで続ける(４０ml溶
液)。反応混合物をトルエン(６００ml)で希釈し、無水
硫酸ナトリウム(１００g)を加え、十分に撹拌し、セラ
パッドで濾過する。濾液をどろっとした油状物に濃縮
し、これを５００mlのトルエンで希釈し、水(３００ml
×２)および塩水(３００ml×１)で洗う。有機相を濃縮
し、減圧乾燥して１３０gを淡黄色のどろっとした油状
物を得る。残渣の一部(１２３g)を酢酸エチル(１５０m
l)に溶解し、３００mlの酢酸で希釈する。酢酸溶液にパ
ラジウム／活性炭(１０％、２０g)を加え、混合物をパ
ール振とう器にて４５psiおよび室温で約２時間水素添
加する。反応混合物を濾過し、回転エバポレータで濃縮
し、残渣を５００mlの水に溶解し、激しく機械撹拌しな
がら、３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化する。沈
澱物(綿状物質)を濾取し、２００mlの水で洗い、風乾し
て６９gの粗標記化合物を得る。濾液および水洗液をト
ルエンで抽出して、別途６gの標記化合物(同品質)を得
る。コンバインした物質をトルエン／ヘキサンより結晶
化して、５０gの標記化合物を得る。融点９８〜１００
℃。ＴＬＣ(シングルスポット),Ｒf＝０．５(シリカゲ
ル、酢酸エチル:アセトニトリル:水:酢酸＝４:４：１:
１)。[α]D＝＋１２．８５°(クロロホルム、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ21ＯＮとして） 計算値：Ｃ７２．０８、Ｈ１１．５５、Ｎ７．６４ 実測値:Ｃ７１．８７、Ｈ１１．２６、Ｎ７．３２
【００１８】Ｃ) (２Ｓ−トランス)−１−[(ベンジル
オキシ)カルボニル]−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノール テトラヒドロフラン(４００ml)中の(２Ｓ−トランス)−
４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール(４５
g)の溶液に、炭酸カリウム溶液(１８．７g、水１２０m
l)を加え、−２℃に冷却する。反応混合物を十分に撹拌
し、これに内部温度を−２〜０℃に保持しながら、(ベ
ンジルオキシ)カルボニルクロリド(３７．７ml)を滴下
する。滴下(２０分)後、反応混合物を０℃で１５分間撹
拌し、粉砕氷／水(５００ml)に注ぐ。塩化ナトリウムで
飽和後、有機層を分離し、水性相を酢酸エチル(１００m
l×３)で抽出する。集めた有機相を５％塩酸(１００ml
×２)、水(１００ml×１)および塩水(１００ml×１)で
洗う。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色のどろっとした油状物を得る(７８．１g)。ＴＬＣ
によりＲf＝０．７のシングルスポットが認められ、原
点(origin)および溶剤前(solventfront)に非常にかすか
な陰影が見られる(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン＝
４:１、ＵＶおよび沃素)。[α]D＝−２１．０°。 元素分析(Ｃ19Ｈ27Ｏ3Ｎとして) 計算値:Ｃ７１．８９、Ｈ８．５７、Ｎ４．４１ 実測値:Ｃ７１．８８、Ｈ８．５８、Ｎ４．３７
オキシ)カルボニル]−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノール テトラヒドロフラン(４００ml)中の(２Ｓ−トランス)−
４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール(４５
g)の溶液に、炭酸カリウム溶液(１８．７g、水１２０m
l)を加え、−２℃に冷却する。反応混合物を十分に撹拌
し、これに内部温度を−２〜０℃に保持しながら、(ベ
ンジルオキシ)カルボニルクロリド(３７．７ml)を滴下
する。滴下(２０分)後、反応混合物を０℃で１５分間撹
拌し、粉砕氷／水(５００ml)に注ぐ。塩化ナトリウムで
飽和後、有機層を分離し、水性相を酢酸エチル(１００m
l×３)で抽出する。集めた有機相を５％塩酸(１００ml
×２)、水(１００ml×１)および塩水(１００ml×１)で
洗う。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色のどろっとした油状物を得る(７８．１g)。ＴＬＣ
によりＲf＝０．７のシングルスポットが認められ、原
点(origin)および溶剤前(solventfront)に非常にかすか
な陰影が見られる(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン＝
４:１、ＵＶおよび沃素)。[α]D＝−２１．０°。 元素分析(Ｃ19Ｈ27Ｏ3Ｎとして) 計算値:Ｃ７１．８９、Ｈ８．５７、Ｎ４．４１ 実測値:Ｃ７１．８８、Ｈ８．５８、Ｎ４．３７
【００１９】Ｄ) (トランス)−４−シクロヘキシル−
Ｌ−プロリン方法Ｉ 粗(２Ｓ−トランス)−１−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
(７８．１g)を４００mlのアセトンに溶解し、これをア
セトン(５００ml)中でジョーンズ試薬(１９０ml、２
６．７gのＣrＯ3を２３mlの濃Ｈ2ＳＯ4に溶解し、水で
１００mlに希釈して製造)の撹拌溶液に−５℃で滴下す
る。滴下(３時間)後、反応混合物を更に−５℃で３時間
撹拌し、イソプロパノール(３０ml)を加え、３０分間撹
拌する。上のアセトン層をデカントし、回転エバポレー
タにて３０℃で蒸発してどろっとした油状物とし、これ
をフラスコの残渣とミックスし、水で希釈して１５００
mlとし、酢酸エチル(２００ml×４)で抽出する。集めた
有機相(この時点で有機相が褐色である場合、有機相が
無色になるまで飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗うべき
である)を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、回転エバポレータにて溶媒を除去し、粗標記化合物
をガラス状固体で得る(７８．４g)。このようにして得
られる生成物をメタノール(６００ml)に溶解し、パラジ
ウム／活性炭(１０％、１０g)を加え、周囲温度および
大気圧で２時間水素添加する。濾過および蒸発で得られ
る白色固体を粉末化し、２００mlの温酢酸エチルに懸濁
し、濾過し、２００mlの酢酸エチルで洗う。このように
して得られる白色固体を減圧乾燥して、４１．８gの生
成物を得る。融点２５０〜２５３℃。ＴＬＣによりＲf
＝０．３のシングルスポットが認められる(シリカゲ
ル、酢酸エチル:アセトニトリル:酢酸:水＝４:４:１:
１、ＵＶおよび沃素およびリドンス(Ｒydons)試薬)。
[α]D＝３０．３°(酢酸、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ19Ｏ2Ｎ,０．３５モル水の部分水和物
として) 計算値:Ｃ６４．９２、Ｈ９．７５、Ｎ６．８８ 実測値:Ｃ６４．９２、Ｈ９．５５、Ｎ６．７１ ２gの生成物を１０mlのメタノールに溶解し、エタノー
ルで１００mlに希釈し、白色固体が沈澱しはじめるまで
濃縮する(２０ml)。冷凍器にて２時間冷却後、結晶を濾
取し、５０mlの酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して１．８
gの生成物を得る。融点２６５〜２６７℃。[α]D＝−３
２．０°(酢酸、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ19Ｏ2Ｎ,０．１８モル水の部分水和物
として) 計算値:Ｃ６５．８７、Ｈ９．７６、Ｎ６．９８ 実測値:Ｃ６５．８７、Ｈ９．７６、Ｎ６．７１
Ｌ−プロリン方法Ｉ 粗(２Ｓ−トランス)−１−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
(７８．１g)を４００mlのアセトンに溶解し、これをア
セトン(５００ml)中でジョーンズ試薬(１９０ml、２
６．７gのＣrＯ3を２３mlの濃Ｈ2ＳＯ4に溶解し、水で
１００mlに希釈して製造)の撹拌溶液に−５℃で滴下す
る。滴下(３時間)後、反応混合物を更に−５℃で３時間
撹拌し、イソプロパノール(３０ml)を加え、３０分間撹
拌する。上のアセトン層をデカントし、回転エバポレー
タにて３０℃で蒸発してどろっとした油状物とし、これ
をフラスコの残渣とミックスし、水で希釈して１５００
mlとし、酢酸エチル(２００ml×４)で抽出する。集めた
有機相(この時点で有機相が褐色である場合、有機相が
無色になるまで飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗うべき
である)を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、回転エバポレータにて溶媒を除去し、粗標記化合物
をガラス状固体で得る(７８．４g)。このようにして得
られる生成物をメタノール(６００ml)に溶解し、パラジ
ウム／活性炭(１０％、１０g)を加え、周囲温度および
大気圧で２時間水素添加する。濾過および蒸発で得られ
る白色固体を粉末化し、２００mlの温酢酸エチルに懸濁
し、濾過し、２００mlの酢酸エチルで洗う。このように
して得られる白色固体を減圧乾燥して、４１．８gの生
成物を得る。融点２５０〜２５３℃。ＴＬＣによりＲf
＝０．３のシングルスポットが認められる(シリカゲ
ル、酢酸エチル:アセトニトリル:酢酸:水＝４:４:１:
１、ＵＶおよび沃素およびリドンス(Ｒydons)試薬)。
[α]D＝３０．３°(酢酸、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ19Ｏ2Ｎ,０．３５モル水の部分水和物
として) 計算値:Ｃ６４．９２、Ｈ９．７５、Ｎ６．８８ 実測値:Ｃ６４．９２、Ｈ９．５５、Ｎ６．７１ ２gの生成物を１０mlのメタノールに溶解し、エタノー
ルで１００mlに希釈し、白色固体が沈澱しはじめるまで
濃縮する(２０ml)。冷凍器にて２時間冷却後、結晶を濾
取し、５０mlの酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して１．８
gの生成物を得る。融点２６５〜２６７℃。[α]D＝−３
２．０°(酢酸、Ｃ＝１)。 元素分析(Ｃ11Ｈ19Ｏ2Ｎ,０．１８モル水の部分水和物
として) 計算値:Ｃ６５．８７、Ｈ９．７６、Ｎ６．９８ 実測値:Ｃ６５．８７、Ｈ９．７６、Ｎ６．７１
【００２０】方法ＩＩ (２Ｓ−トランス)−１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
(０．６５g)、重炭酸ナトリウム(０．５g)、ジオキサン
(２０ml)および水(２０ml)の混合物に、新たに作ったプ
ラチナブラック(０．３gの酸化プラチナを水素添加して
調製)を加える。溶液に激しく撹拌しながら、室温で酸
素を１６時間通す。濾過および酸性化した後、抽出でワ
ークアップを行い(トランス)−１−[(ベンジルオキシ)
カルボニル]−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをガ
ラス状固体で得る。この化合物は、上記方法Ｉに記載の
接触水素添加で脱保護することができる。
−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
(０．６５g)、重炭酸ナトリウム(０．５g)、ジオキサン
(２０ml)および水(２０ml)の混合物に、新たに作ったプ
ラチナブラック(０．３gの酸化プラチナを水素添加して
調製)を加える。溶液に激しく撹拌しながら、室温で酸
素を１６時間通す。濾過および酸性化した後、抽出でワ
ークアップを行い(トランス)−１−[(ベンジルオキシ)
カルボニル]−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをガ
ラス状固体で得る。この化合物は、上記方法Ｉに記載の
接触水素添加で脱保護することができる。
【００２１】方法ＩＩＩ ジメチルホルムアミド(１０ml)中の(２Ｓ−トランス)−
１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジンメタノール(０．６５g)の溶液に、
重クロム酸ピリジニウム(２．１g)を加える。混合物を
室温で１６時間撹拌し、粉砕氷／塩酸(２５ml)に注ぐ。
酢酸エチルで抽出後、溶媒蒸発を行い、０．４gの(トラ
ンス)−１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−シク
ロヘキシル−Ｌ−プロリンをどろっとした油状物で得
る。化合物は上記方法Ｉに記載の接触水素添加で脱保護
することができる。
１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジンメタノール(０．６５g)の溶液に、
重クロム酸ピリジニウム(２．１g)を加える。混合物を
室温で１６時間撹拌し、粉砕氷／塩酸(２５ml)に注ぐ。
酢酸エチルで抽出後、溶媒蒸発を行い、０．４gの(トラ
ンス)−１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−シク
ロヘキシル−Ｌ−プロリンをどろっとした油状物で得
る。化合物は上記方法Ｉに記載の接触水素添加で脱保護
することができる。
【００２２】実施例２ (トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの他の
製造法:実施例１において、(Ｒ)−テトラヒドロ−３−
フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール
−５−オンから(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル
−２−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下
に示す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用
いて５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから(トラ
ンス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造す
る。乾燥テトラヒドロフラン(２５０ml)中のジイソプロ
ピルアミン(１２．９ml)を−２０℃に冷却し、撹拌下温
度を約−２０℃に保持しながら、n−ブチルリチウム(３
７．２ml、２．７３モル)を加える。溶液に５０mlのテ
トラヒドロフラン中の(Ｒ)−テトラヒドロ−３−フェニ
ル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール−５−
オン(１８．７g)を−７８℃で加え、３０分間撹拌す
る。３−ブロモシクロヘキセン(１５．３ml)を−７８℃
にて整然状態で加え、温度を−２０℃とし、この温度で
２．５時間保持する。反応混合物を粉砕氷／水(約３０
０ml)に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチル
(１００ml×３)で抽出する。集めた有機相を氷冷２％塩
酸(５０ml×２)、水(５０ml×２)および塩水(５０ml×
１)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転エバポ
レータで溶媒を除去して、２７．０gの(３Ｒ−シス)−
６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−３−フェ
ニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５
−オンをどろっとした油状物で得る。ＴＬＣ(シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン)によりＲf＝０．６５の主要
スポットが認められ、上下に陰影が見られる。この粗物
質をそれ以上精製せずに、次工程に使用する。テトラヒ
ドロフラン(５ml)中の(３Ｒ−シス)−６−(２−シクロ
ヘキセニル)−テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ
−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール−５−オンの溶液
を、テトラヒドロフラン(１５ml)中の水素化リチウム・
アルミニウム(０．２g)の懸濁液に加え、添加後混合物
を３０分間還流する。反応混合物を氷冷し、激しく撹拌
しながら、これに飽和硫酸ナトリウム溶液を灰色の粒状
沈澱物が形成するまで(約１ml)、ゆっくりかつ極めて注
意深く加える。反応混合物をテトラヒドロフラン(２５m
l)で希釈し、無水硫酸ナトリウム(約１０g)を加え、十
分に撹拌し、セライトパッドで濾過する。溶媒を蒸発し
てどろっとした油状物(０．９５g)を得、これを１０ml
の酢酸エチルに溶解し、２０mlの氷酢酸で希釈する。パ
ラジウム／活性炭(１０％、０．２g)を加え、パール振
とう器にて４５psiで水素添加する。使用するワークア
ップは実施例１と同じで、これによって０．３４gの分
析上純粋な(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールが得られる。
製造法:実施例１において、(Ｒ)−テトラヒドロ−３−
フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール
−５−オンから(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル
−２−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下
に示す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用
いて５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから(トラ
ンス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造す
る。乾燥テトラヒドロフラン(２５０ml)中のジイソプロ
ピルアミン(１２．９ml)を−２０℃に冷却し、撹拌下温
度を約−２０℃に保持しながら、n−ブチルリチウム(３
７．２ml、２．７３モル)を加える。溶液に５０mlのテ
トラヒドロフラン中の(Ｒ)−テトラヒドロ−３−フェニ
ル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール−５−
オン(１８．７g)を−７８℃で加え、３０分間撹拌す
る。３−ブロモシクロヘキセン(１５．３ml)を−７８℃
にて整然状態で加え、温度を−２０℃とし、この温度で
２．５時間保持する。反応混合物を粉砕氷／水(約３０
０ml)に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチル
(１００ml×３)で抽出する。集めた有機相を氷冷２％塩
酸(５０ml×２)、水(５０ml×２)および塩水(５０ml×
１)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転エバポ
レータで溶媒を除去して、２７．０gの(３Ｒ−シス)−
６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−３−フェ
ニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５
−オンをどろっとした油状物で得る。ＴＬＣ(シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン)によりＲf＝０．６５の主要
スポットが認められ、上下に陰影が見られる。この粗物
質をそれ以上精製せずに、次工程に使用する。テトラヒ
ドロフラン(５ml)中の(３Ｒ−シス)−６−(２−シクロ
ヘキセニル)−テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ
−ピロロ[１,２−Ｃ]オキサゾール−５−オンの溶液
を、テトラヒドロフラン(１５ml)中の水素化リチウム・
アルミニウム(０．２g)の懸濁液に加え、添加後混合物
を３０分間還流する。反応混合物を氷冷し、激しく撹拌
しながら、これに飽和硫酸ナトリウム溶液を灰色の粒状
沈澱物が形成するまで(約１ml)、ゆっくりかつ極めて注
意深く加える。反応混合物をテトラヒドロフラン(２５m
l)で希釈し、無水硫酸ナトリウム(約１０g)を加え、十
分に撹拌し、セライトパッドで濾過する。溶媒を蒸発し
てどろっとした油状物(０．９５g)を得、これを１０ml
の酢酸エチルに溶解し、２０mlの氷酢酸で希釈する。パ
ラジウム／活性炭(１０％、０．２g)を加え、パール振
とう器にて４５psiで水素添加する。使用するワークア
ップは実施例１と同じで、これによって０．３４gの分
析上純粋な(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールが得られる。
【００２３】実施例３ (トランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの他の
製造法:−実施例１において、(Ｒ)−テトラヒドロ−３
−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾー
ル−５−オンから(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以
下に示す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を
用いて５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから(ト
ランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造す
る。乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)中の塩化リチウム
(０．２１g)の懸濁液に−３０℃で、ヘキサメチルジシ
ラザン・カリウム(７．６ml、０．６５６モル)を加え、
１０分間撹拌し、これによって全ての固体は溶解する。
テトラヒドロフラン(１０ml)中の(Ｒ)−テトラヒドロ−
３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾ
ール−５−オン(１．０g)の溶液を加え、−３０℃で３
０分間撹拌する。３−ブロモシクロヘキセン(０．９ml)
を加え、反応混合物を−２０℃で２時間撹拌せしめ、出
発物質の全てを消費する。実施例２と同じ抽出ワークア
ップを行い、１．４０gの(３Ｒ−シス)−６−(２−シク
ロヘキセニル)テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ
−ピロロ[１,２−c]オキサゾールを得、これをそれ以上
精製せずに次工程に使用する。(３Ｒ−シス)−６−(２
−シクロヘキセニル)テトラヒドロ−３−フェニル−３
Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾールから実施例２
に記載の方法を用いて、(２Ｓ−トランス)−４−シクロ
ヘキシル−２−ピロリジンメタノールを製造する。
製造法:−実施例１において、(Ｒ)−テトラヒドロ−３
−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾー
ル−５−オンから(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以
下に示す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を
用いて５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから(ト
ランス)−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造す
る。乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)中の塩化リチウム
(０．２１g)の懸濁液に−３０℃で、ヘキサメチルジシ
ラザン・カリウム(７．６ml、０．６５６モル)を加え、
１０分間撹拌し、これによって全ての固体は溶解する。
テトラヒドロフラン(１０ml)中の(Ｒ)−テトラヒドロ−
３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾ
ール−５−オン(１．０g)の溶液を加え、−３０℃で３
０分間撹拌する。３−ブロモシクロヘキセン(０．９ml)
を加え、反応混合物を−２０℃で２時間撹拌せしめ、出
発物質の全てを消費する。実施例２と同じ抽出ワークア
ップを行い、１．４０gの(３Ｒ−シス)−６−(２−シク
ロヘキセニル)テトラヒドロ−３−フェニル−３Ｈ,５Ｈ
−ピロロ[１,２−c]オキサゾールを得、これをそれ以上
精製せずに次工程に使用する。(３Ｒ−シス)−６−(２
−シクロヘキセニル)テトラヒドロ−３−フェニル−３
Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾールから実施例２
に記載の方法を用いて、(２Ｓ−トランス)−４−シクロ
ヘキシル−２−ピロリジンメタノールを製造する。
【００２４】実施例４ (トランス)−４−シクロアルキル−Ｌ−プロリンの他の
製造法:− Ａ) (Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５
Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン方法Ｉ ジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−２−ピロリ
ドン(０．３g)および２,２−ジメトキシプロパン(２ml)
の混合物を、p−トルエンスルホン酸の結晶(約１０mg)
の存在下で２０時間還流する。水抽出ワークアップ後、
溶媒を蒸発して０．１８gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３
−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾー
ル−５−オンを油状物で得る。ＴＬＣによりＲf＝０．
６のシングルスポットが認められる(酢酸エチル)。
製造法:− Ａ) (Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５
Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン方法Ｉ ジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−２−ピロリ
ドン(０．３g)および２,２−ジメトキシプロパン(２ml)
の混合物を、p−トルエンスルホン酸の結晶(約１０mg)
の存在下で２０時間還流する。水抽出ワークアップ後、
溶媒を蒸発して０．１８gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３
−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾー
ル−５−オンを油状物で得る。ＴＬＣによりＲf＝０．
６のシングルスポットが認められる(酢酸エチル)。
【００２５】方法ＩＩ ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン(０．４g)、ア
セトン(５ml)およびp−トルエンスルホン酸(約１０mg)
の混合物を２０mlのベンゼン中、ディーン−スターク水
分離器を用いて２０時間還流する。反応混合物をワーク
アップ後、蒸留(沸点７０〜７５℃／０．５mmＨg)し
て、０．２gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−
３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン
を油状物で得る。
セトン(５ml)およびp−トルエンスルホン酸(約１０mg)
の混合物を２０mlのベンゼン中、ディーン−スターク水
分離器を用いて２０時間還流する。反応混合物をワーク
アップ後、蒸留(沸点７０〜７５℃／０．５mmＨg)し
て、０．２gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−
３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン
を油状物で得る。
【００２６】方法ＩＩＩ １００mlのジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−
２−ピロリドン(３．０g)の溶液を氷浴に冷却し、粉末
臭化第二銅(０．１g)を加える。１０mlのジクロロメタ
ン中の２−ジメトキシプロペン(２．０g)を滴下し、滴
下後冷却浴を取除き、反応混合物を室温で１時間、還流
温度で３時間撹拌する。抽出ワークアップ、次いで蒸留
を行って、２．８gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメ
チル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５
−オンを油状物で得る。
２−ピロリドン(３．０g)の溶液を氷浴に冷却し、粉末
臭化第二銅(０．１g)を加える。１０mlのジクロロメタ
ン中の２−ジメトキシプロペン(２．０g)を滴下し、滴
下後冷却浴を取除き、反応混合物を室温で１時間、還流
温度で３時間撹拌する。抽出ワークアップ、次いで蒸留
を行って、２．８gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−ジメ
チル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール−５
−オンを油状物で得る。
【００２７】Ｂ) (３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニ
ル)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピ
ロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン ジイソプロピルアミド・リチウム溶液(３５０mlのテト
ラヒドロフラン中、２４．４５mlのジイソプロピルアミ
ンおよび７０．５mlのn−ブチルリチウムから調製)に、
撹拌および−７８℃で冷却しながら５０mlのテトラヒド
ロフラン中の２７．０gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−
ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール
−５−オンを加える。０．５時間撹拌後、３−ブロモシ
クロヘキセン(２９ml)を滴下し、滴下後反応温度を−１
０℃に上げる。反応が終わるまで撹拌を続ける(約０．
５時間)。水抽出ワークアップを行って、４．１５gの
(３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オンを粘稠油状物で得、これをＴＬＣに付
すと、Ｒf＝０．７のシングルスポットが認められる(酢
酸エチル:ヘキサン＝４:１)。
ル)−テトラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピ
ロロ[１,２−c]オキサゾール−５−オン ジイソプロピルアミド・リチウム溶液(３５０mlのテト
ラヒドロフラン中、２４．４５mlのジイソプロピルアミ
ンおよび７０．５mlのn−ブチルリチウムから調製)に、
撹拌および−７８℃で冷却しながら５０mlのテトラヒド
ロフラン中の２７．０gの(Ｒ)−テトラヒドロ−３,３−
ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサゾール
−５−オンを加える。０．５時間撹拌後、３−ブロモシ
クロヘキセン(２９ml)を滴下し、滴下後反応温度を−１
０℃に上げる。反応が終わるまで撹拌を続ける(約０．
５時間)。水抽出ワークアップを行って、４．１５gの
(３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オンを粘稠油状物で得、これをＴＬＣに付
すと、Ｒf＝０．７のシングルスポットが認められる(酢
酸エチル:ヘキサン＝４:１)。
【００２８】Ｃ) (２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキ
シル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノール方法Ｉ (３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オン(５．８g)を１００mlの酢酸エチルに
溶解し、０．５gの５％パラジウム／活性炭を加え、混
合物を水素添加して(３Ｒ)−６−(シクロヘキシル)−テ
トラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,
２−c]オキサゾール−５−オンを得る。これを５０mlの
テトラヒドロフランに溶解し、２０mlの２０％塩酸を加
える。室温で１時間撹拌後、抽出ワークアップ次いで結
晶化を行い、４．０gの(２Ｓ−トランス)−４−シクロ
ヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノールを得
る。
シル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノール方法Ｉ (３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オン(５．８g)を１００mlの酢酸エチルに
溶解し、０．５gの５％パラジウム／活性炭を加え、混
合物を水素添加して(３Ｒ)−６−(シクロヘキシル)−テ
トラヒドロ−３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,
２−c]オキサゾール−５−オンを得る。これを５０mlの
テトラヒドロフランに溶解し、２０mlの２０％塩酸を加
える。室温で１時間撹拌後、抽出ワークアップ次いで結
晶化を行い、４．０gの(２Ｓ−トランス)−４−シクロ
ヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノールを得
る。
【００２９】方法ＩＩ (３Ｒ)−６−(２−シクロヘキセニル)−テトラヒドロ−
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オンを２０mlの２０％塩酸で加水分解し
て、(２Ｓ−トランス)−４−(２−シクロヘキセニル)−
２−ピロリジンメタノールを得、これを水素添加(方法
Ｉと同じ)に付し、４．０gの(２Ｓ−トランス)−４−シ
クロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノール
を得る。融点９６〜９７℃。[α]D 25＝＋３５．５°(c
＝１、クロロホルム)。 元素分析 計算値:Ｃ６７．０１、Ｈ９．６４、Ｎ７．１１ 実測値:Ｃ６６．７６、Ｈ９．７４、Ｎ７．０４
３,３−ジメチル−３Ｈ,５Ｈ−ピロロ[１,２−c]オキサ
ゾール−５−オンを２０mlの２０％塩酸で加水分解し
て、(２Ｓ−トランス)−４−(２−シクロヘキセニル)−
２−ピロリジンメタノールを得、これを水素添加(方法
Ｉと同じ)に付し、４．０gの(２Ｓ−トランス)−４−シ
クロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノール
を得る。融点９６〜９７℃。[α]D 25＝＋３５．５°(c
＝１、クロロホルム)。 元素分析 計算値:Ｃ６７．０１、Ｈ９．６４、Ｎ７．１１ 実測値:Ｃ６６．７６、Ｈ９．７４、Ｎ７．０４
【００３０】Ｄ) (２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキ
シル−２−ピロリジンメタノール方法Ｉ ５０mlのテトラヒドロフラン中の水素化リチウム・アル
ミニウム(０．８g)の溶液に、２０mlのテトラヒドロフ
ラン中の(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−５−
オキソ−２−ピロリジンメタノール(２．０g)を加え
る。添加後、混合物を２４時間還流し、０℃に冷却し、
酢酸エチル、ついで飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑
え、濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を除去した後結晶化を行い、０．７gの(２Ｓ−
トランス)−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノールを白色結晶で得る。融点９８〜９９℃。
シル−２−ピロリジンメタノール方法Ｉ ５０mlのテトラヒドロフラン中の水素化リチウム・アル
ミニウム(０．８g)の溶液に、２０mlのテトラヒドロフ
ラン中の(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−５−
オキソ−２−ピロリジンメタノール(２．０g)を加え
る。添加後、混合物を２４時間還流し、０℃に冷却し、
酢酸エチル、ついで飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑
え、濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を除去した後結晶化を行い、０．７gの(２Ｓ−
トランス)−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノールを白色結晶で得る。融点９８〜９９℃。
【００３１】方法ＩＩ １０mlのテトラヒドロフラン中の(２Ｓ−トランス)−４
−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノ
ール(０．２５g)の溶液に、０．３７mlのボランメチル
スルフィドを加え、反応混合物を２４時間撹拌する。冷
却した反応混合物を希塩酸でワークアップした後、水酸
化ナトリウムを再生し、０．２gの粗生成物を得る。
−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノ
ール(０．２５g)の溶液に、０．３７mlのボランメチル
スルフィドを加え、反応混合物を２４時間撹拌する。冷
却した反応混合物を希塩酸でワークアップした後、水酸
化ナトリウムを再生し、０．２gの粗生成物を得る。
【００３２】Ｅ) (トランス)−４−シクロヘキシル−
Ｌ−プロリン ジョーンズ試薬の溶液(２ml)に硫酸(０．５ml)および酢
酸(２．５ml)を加える。かかる溶液に５mlの酢酸中の
(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−２−ピロリジ
ンメタノール(０．５g)を加え、添加後室温で１５分間
撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、１０
mlの酢酸で洗う。濾液にイソプロピルアルコール(２ml)
を加え、十分に撹拌し、透明溶液をデカントし、濃縮し
てどろっとした油状物とする。油状物を５mlの水に溶解
し、濃水酸化アンモニウムを加えてpＨを６．０に調整
する。生成する沈澱物を濾取し、５mlの水および過剰の
エーテルで洗い、減圧乾燥して０．４２gの(トランス)
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをピンク色固体で
得、これをメタノールより晶出させて、無色結晶を得
る。
Ｌ−プロリン ジョーンズ試薬の溶液(２ml)に硫酸(０．５ml)および酢
酸(２．５ml)を加える。かかる溶液に５mlの酢酸中の
(２Ｓ−トランス)−４−シクロヘキシル−２−ピロリジ
ンメタノール(０．５g)を加え、添加後室温で１５分間
撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、１０
mlの酢酸で洗う。濾液にイソプロピルアルコール(２ml)
を加え、十分に撹拌し、透明溶液をデカントし、濃縮し
てどろっとした油状物とする。油状物を５mlの水に溶解
し、濃水酸化アンモニウムを加えてpＨを６．０に調整
する。生成する沈澱物を濾取し、５mlの水および過剰の
エーテルで洗い、減圧乾燥して０．４２gの(トランス)
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをピンク色固体で
得、これをメタノールより晶出させて、無色結晶を得
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、Ｒ1'はアルキル、シクロアルケニル、アリール
またはアリールアルキル、Ｒ2はアルキル、アリール、
アリールアルキルまたはシクロアルキル、およびＲ3は
水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキルである]で示される化合物。 - 【請求項２】 式、 【化２】 で示される請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ2がフェニル、Ｒ3が水素である請求項
２記載の化合物。 - 【請求項４】 式、 【化３】 で示される請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ1'がシクロアルケニル、Ｒ2がフェニ
ル、Ｒ3が水素である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1'が２−シクロヘキセニル、Ｒ2がフ
ェニル、Ｒ3が水素である請求項４記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/672,989 US4588819A (en) | 1984-11-19 | 1984-11-19 | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines |
| US672989 | 1984-11-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60259667A Division JPH0637461B2 (ja) | 1984-11-19 | 1985-11-18 | トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06293773A JPH06293773A (ja) | 1994-10-21 |
| JPH0747591B2 true JPH0747591B2 (ja) | 1995-05-24 |
Family
ID=24700865
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60259667A Expired - Lifetime JPH0637461B2 (ja) | 1984-11-19 | 1985-11-18 | トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 |
| JP5281061A Expired - Lifetime JPH0723357B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | ４−置換プロリン誘導体の中間体 |
| JP5281058A Expired - Lifetime JPH0747591B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60259667A Expired - Lifetime JPH0637461B2 (ja) | 1984-11-19 | 1985-11-18 | トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 |
| JP5281061A Expired - Lifetime JPH0723357B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | ４−置換プロリン誘導体の中間体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588819A (ja) |
| EP (1) | EP0183390B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0637461B2 (ja) |
| AT (1) | ATE49751T1 (ja) |
| CA (3) | CA1265525A (ja) |
| DE (1) | DE3575555D1 (ja) |
| FI (1) | FI82034C (ja) |
| HU (1) | HU196056B (ja) |
| IE (1) | IE58763B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
| US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
| CN101462996B (zh) * | 2007-12-21 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4-环己基脯氨酸衍生物的制备方法 |
| CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CH435287A (de) * | 1964-02-11 | 1967-05-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
| US3544590A (en) * | 1967-04-28 | 1970-12-01 | Exxon Research Engineering Co | Cyclic amines and the process for their formation |
| US3636043A (en) * | 1969-02-04 | 1972-01-18 | Upjohn Co | Method for the preparation of 4-alkylprolines and compounds produced thereby |
| JPS5821622B2 (ja) * | 1973-02-28 | 1983-05-02 | ウェルファイド株式会社 | ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| FR2520360A1 (fr) * | 1982-01-26 | 1983-07-29 | Nicoud Jean | Nouveaux derives de la paranitroaniline utilisables en optique non lineaire et en electro-optique et leur procede de preparation |
| DE3306199A1 (de) * | 1983-02-23 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |
-
1984
- 1984-11-19 US US06/672,989 patent/US4588819A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-25 EP EP85307748A patent/EP0183390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-25 DE DE8585307748T patent/DE3575555D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-25 AT AT85307748T patent/ATE49751T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1985-11-04 IE IE272985A patent/IE58763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 JP JP60259667A patent/JPH0637461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-18 HU HU854383A patent/HU196056B/hu unknown
- 1985-11-18 FI FI854528A patent/FI82034C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-11 CA CA000615518A patent/CA1278296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 CA CA000615519A patent/CA1278298C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-10 JP JP5281061A patent/JPH0723357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-10 JP JP5281058A patent/JPH0747591B2/ja not_active Expired - Lifetime
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