JPH0735394B2 - シソミシン誘導体 - Google Patents
シソミシン誘導体Info
- Publication number
- JPH0735394B2 JPH0735394B2 JP5309048A JP30904893A JPH0735394B2 JP H0735394 B2 JPH0735394 B2 JP H0735394B2 JP 5309048 A JP5309048 A JP 5309048A JP 30904893 A JP30904893 A JP 30904893A JP H0735394 B2 JPH0735394 B2 JP H0735394B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- shisomicin
- tri
- derivative
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はネチルミシン（ｎｅｔｉ
ｌｍｉｃｉｎ，１−Ｎ−エチル−シソミシン）の製造に
使用するシソミシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）誘導体に関
する。
ｌｍｉｃｉｎ，１−Ｎ−エチル−シソミシン）の製造に
使用するシソミシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）誘導体に関
する。
【０００２】より詳細には、本発明は、基を選択的に保
護したシソミシンを１−Ｎ−イミン誘導体に転化し、次
いで、妨害副産物を極めて低収率にしか産せずに目的化
合物を高収率に産するような条件下で、該イミンを１−
Ｎ−エチル誘導体（ネチルミシン）に還元する方法に使
用するシソミシン誘導体に関する。
護したシソミシンを１−Ｎ−イミン誘導体に転化し、次
いで、妨害副産物を極めて低収率にしか産せずに目的化
合物を高収率に産するような条件下で、該イミンを１−
Ｎ−エチル誘導体（ネチルミシン）に還元する方法に使
用するシソミシン誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】ネチルミシ
ンは以下に示す式を有しており、
ンは以下に示す式を有しており、
【化６】 これは周知のアミノグリコシド系抗生物質である。本抗
生物質とその製造法は、アメリカ特許第４，００２，７
４２号；４，０２９，８８２号；４，２３０，８４７
号；および４，３３７，３３５号に記述されている。
生物質とその製造法は、アメリカ特許第４，００２，７
４２号；４，０２９，８８２号；４，２３０，８４７
号；および４，３３７，３３５号に記述されている。
【０００４】もともと、ネチルミシンは、硫酸シソミシ
ンを還元性の条件下にてアセトアルデヒドと反応させる
ことにより製造されていた。しかし、シソミシンはアミ
ノ基を５つ有しているため、この方法では、目的外の生
成物の割合が異常に高率となり、総括収率は１０−１１
％程度でしかなかった。アメリカ特許第４，２３０，８
４７号に記載されている方法ではかなりの向上を示し
た。銅錯体を使用することにより、シソミシンの３，
２′および６′位のアミノ基を選択的に保護し得た。
ンを還元性の条件下にてアセトアルデヒドと反応させる
ことにより製造されていた。しかし、シソミシンはアミ
ノ基を５つ有しているため、この方法では、目的外の生
成物の割合が異常に高率となり、総括収率は１０−１１
％程度でしかなかった。アメリカ特許第４，２３０，８
４７号に記載されている方法ではかなりの向上を示し
た。銅錯体を使用することにより、シソミシンの３，
２′および６′位のアミノ基を選択的に保護し得た。
【０００５】還元剤の存在下にて本中間体をアセトアル
デヒドによりアルキル化すると、収率がかなり向上した
（収率は実験室では６０％、工業用製造においては４９
％）。
デヒドによりアルキル化すると、収率がかなり向上した
（収率は実験室では６０％、工業用製造においては４９
％）。
【０００６】しかし、上述の改良方法はまた、総括収率
を低下させる目的外産生物もかなりの割合で生成した。
目的外副産物で最も大量のものは、１，１−Ｎ−ジエチ
ル−シソミシンから成る。上述の方法、即ち、還元剤の
存在下でのアセトアルデヒドとの反応、で使用された条
件下では、未反応あるいは過剰のアセトアルデヒドが既
に生成した1 −Ｎ−エチル化シソミシンと反応して１，
１−ジエチル化産物を生成するものと思われる。
を低下させる目的外産生物もかなりの割合で生成した。
目的外副産物で最も大量のものは、１，１−Ｎ−ジエチ
ル−シソミシンから成る。上述の方法、即ち、還元剤の
存在下でのアセトアルデヒドとの反応、で使用された条
件下では、未反応あるいは過剰のアセトアルデヒドが既
に生成した1 −Ｎ−エチル化シソミシンと反応して１，
１−ジエチル化産物を生成するものと思われる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明のシソミシン誘導
体を用いる方法は副反応を減少させ、従って高収率とな
るような、上述の方法の改良に関する。すなわち、上記
方法は以下の各工程から成る： ａ）次式：
体を用いる方法は副反応を減少させ、従って高収率とな
るような、上述の方法の改良に関する。すなわち、上記
方法は以下の各工程から成る： ａ）次式：
【化７】 で表わされる選択的に基を保護したシソミシン誘導体
を、無水の条件下に、不活性の非プロトン性有機溶媒中
でアセトアルデヒドと反応させて対応する１−Ｎ−エチ
リデン誘導体を生成し； ｂ）該反応混合物中に存在するいかなる過剰の未反応ア
セトアルデヒドをも還元（これは無水条件下に行なうこ
とが好ましい）し； ｃ）該１−Ｎ−エチリデン基を水性もしくは無水の条件
下にエチルアミノ基に還元し； ｄ）すべての保護基を除去し、さらに、 ｅ）遊離塩基の形または酸付加塩の形でネチルミシンを
単離する。
を、無水の条件下に、不活性の非プロトン性有機溶媒中
でアセトアルデヒドと反応させて対応する１−Ｎ−エチ
リデン誘導体を生成し； ｂ）該反応混合物中に存在するいかなる過剰の未反応ア
セトアルデヒドをも還元（これは無水条件下に行なうこ
とが好ましい）し； ｃ）該１−Ｎ−エチリデン基を水性もしくは無水の条件
下にエチルアミノ基に還元し； ｄ）すべての保護基を除去し、さらに、 ｅ）遊離塩基の形または酸付加塩の形でネチルミシンを
単離する。
【０００８】該シソミシン誘導体は３，２′，６′位お
よび場合に応じ、３″位で、アミノ基保護化合物と反応
させている。好ましいアミノ保護置換基は、アセチル、
ホルミル、プロピオニルおよびアロイル基で、このうち
特にアセチル基が好ましい。アセチル、プロピオニルお
よびアロイル基をシソミシンに付加させる方法は、アメ
リカ特許第４，３３７，３３５号に開示されており、該
開示を引用することによりここに組み入れる。ホルミル
置換基はシソミシンを非対称の無水蟻酸と反応させて付
加してもよい。
よび場合に応じ、３″位で、アミノ基保護化合物と反応
させている。好ましいアミノ保護置換基は、アセチル、
ホルミル、プロピオニルおよびアロイル基で、このうち
特にアセチル基が好ましい。アセチル、プロピオニルお
よびアロイル基をシソミシンに付加させる方法は、アメ
リカ特許第４，３３７，３３５号に開示されており、該
開示を引用することによりここに組み入れる。ホルミル
置換基はシソミシンを非対称の無水蟻酸と反応させて付
加してもよい。
【０００９】３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソ
ミシン（以下化合物１と呼ぶ）のシソミシンからの生成
も、アメリカ特許第４，２３０，８４８号および４，１
３６，２５４号に開示されている。各特許の実施例１６
Ｃ（１）は、酢酸銅（ＩＩ）水和物のシソミシンとの反
応、次いで無水酢酸、さらに硫化水素ガスとの反応を示
している。生成物は水酸化物サイクル（ｈｙｄｒｏｘｉ
ｄｅ ｃｙｃｌｅ）におけるイオン交換樹脂から回収す
る。引用により具体例をここに組み入れる。
ミシン（以下化合物１と呼ぶ）のシソミシンからの生成
も、アメリカ特許第４，２３０，８４８号および４，１
３６，２５４号に開示されている。各特許の実施例１６
Ｃ（１）は、酢酸銅（ＩＩ）水和物のシソミシンとの反
応、次いで無水酢酸、さらに硫化水素ガスとの反応を示
している。生成物は水酸化物サイクル（ｈｙｄｒｏｘｉ
ｄｅ ｃｙｃｌｅ）におけるイオン交換樹脂から回収す
る。引用により具体例をここに組み入れる。
【００１０】シソミシンから３，２′，６′−トリ−Ｎ
−アセチルシソミシンを製造する別法は以下の如くであ
る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水をほぼ６：２に
混合したものに酢酸銅（ＩＩ）を懸濁させ、これに濃縮
シソミシンを加える。トリエチルアミンを添加すること
により、ｐＨを８．５〜１０．５に調節する。該懸濁液
を約５℃まで冷却し、０〜１０℃にてよく攪拌しつつ無
水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を徐々に加
える。該反応混合物のｐＨは、必要に応じてさらにトリ
エチルアミンを加えることにより、８．５〜１０．５に
保つ。別の加え方としては、無水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液の９０％を前述のように最初に加え
る。残りの１０％の該溶液を約６倍容量のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドで希釈し、それをさらに加える。該反
応の完了は薄層クロマトグラフィーにより監視する。未
完了の場合は、無水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液を少量ずつ加えて完了させてもよい。該反応の完
了後、該混合物を減圧下に濃縮する。濃縮物を水で希釈
し、約４時間冷却して０°〜１０℃とし、固形物を濾過
して除去する。該生成物をここでも部分的アンモニアサ
イクル（ｐａｒｔｉａｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｙｃｌ
ｅ）におけるイオン交換樹脂から回収する。
−アセチルシソミシンを製造する別法は以下の如くであ
る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水をほぼ６：２に
混合したものに酢酸銅（ＩＩ）を懸濁させ、これに濃縮
シソミシンを加える。トリエチルアミンを添加すること
により、ｐＨを８．５〜１０．５に調節する。該懸濁液
を約５℃まで冷却し、０〜１０℃にてよく攪拌しつつ無
水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を徐々に加
える。該反応混合物のｐＨは、必要に応じてさらにトリ
エチルアミンを加えることにより、８．５〜１０．５に
保つ。別の加え方としては、無水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液の９０％を前述のように最初に加え
る。残りの１０％の該溶液を約６倍容量のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドで希釈し、それをさらに加える。該反
応の完了は薄層クロマトグラフィーにより監視する。未
完了の場合は、無水酢酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液を少量ずつ加えて完了させてもよい。該反応の完
了後、該混合物を減圧下に濃縮する。濃縮物を水で希釈
し、約４時間冷却して０°〜１０℃とし、固形物を濾過
して除去する。該生成物をここでも部分的アンモニアサ
イクル（ｐａｒｔｉａｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｙｃｌ
ｅ）におけるイオン交換樹脂から回収する。
【００１１】どちらの方法で得られた３，２′，６′−
トリ−Ｎ−アセチルシソミシンも、その後、水分を除去
するため噴霧乾燥する。
トリ−Ｎ−アセチルシソミシンも、その後、水分を除去
するため噴霧乾燥する。
【００１２】本発明の工程により、出発物質（化合物
１）に基づいて計算したネチルミシンの収率は約８５〜
９０％以上で、未反応のシソミシンは約３％〜７％（通
常５％程度）、また、副反応生成物は無視しうる程度の
微量である。
１）に基づいて計算したネチルミシンの収率は約８５〜
９０％以上で、未反応のシソミシンは約３％〜７％（通
常５％程度）、また、副反応生成物は無視しうる程度の
微量である。
【００１３】本発明の工程の第一段階で、３，２′，
６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシン（化合物１）はシ
リル化される。反応しうる部位を保護することに加え
て、シリル化はまた該シソミシン誘導体の溶媒への溶解
度も向上させる。シリル化剤は、水素基部位と反応して
一般式
６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシン（化合物１）はシ
リル化される。反応しうる部位を保護することに加え
て、シリル化はまた該シソミシン誘導体の溶媒への溶解
度も向上させる。シリル化剤は、水素基部位と反応して
一般式
【化８】 （Ｒ1 −Ｒ3 は低級アルキル、フェニル、もしくはフェ
ニル低級アルキル基）である有機シリル置換基となる有
機シリル化合物から成る。好適な置換基は、トリ低級ア
ルキルシリル類であり、特に好適なのはトリメチルシリ
ル置換基である。
ニル低級アルキル基）である有機シリル置換基となる有
機シリル化合物から成る。好適な置換基は、トリ低級ア
ルキルシリル類であり、特に好適なのはトリメチルシリ
ル置換基である。
【００１４】３つの水酸基部位、即ち、５，２″および
４″位をシリル化してよい。しかし、これらのうち２つ
の部位のみ、即ち、５および２″位がシリル化される場
合もこの発明の範囲に含まれる。これは、シリル化剤、
シリル化条件および添加するシリル化剤の量の調節を適
切に選択することにより行なうことができる。該シソミ
シン誘導体がどの程度シリル化されているかは、ＮＭＲ
により監視しうる。シリル化の工程を簡素化し、溶解性
を向上させるためには、３つの水酸基のすべてをシリル
化することが望ましい。以下に図示する好適な工程にお
いては、３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシ
ンが以下の反応図式に従って、３，２′，６′−トリ−
Ｎ−アセチル−５，２″，４″−トリメチルシリルシソ
ミシン（化合物２）にシリル化される。
４″位をシリル化してよい。しかし、これらのうち２つ
の部位のみ、即ち、５および２″位がシリル化される場
合もこの発明の範囲に含まれる。これは、シリル化剤、
シリル化条件および添加するシリル化剤の量の調節を適
切に選択することにより行なうことができる。該シソミ
シン誘導体がどの程度シリル化されているかは、ＮＭＲ
により監視しうる。シリル化の工程を簡素化し、溶解性
を向上させるためには、３つの水酸基のすべてをシリル
化することが望ましい。以下に図示する好適な工程にお
いては、３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシ
ンが以下の反応図式に従って、３，２′，６′−トリ−
Ｎ−アセチル−５，２″，４″−トリメチルシリルシソ
ミシン（化合物２）にシリル化される。
【００１５】
【化９】 図式Ａに図示されている反応は、無水条件下に還流して
行なわせる。この時、硫酸塩；塩化アンモニウムもしく
は硫酸アンモニウムのようなアンモニウム塩；硫酸；あ
るいは塩化トリメチルシリルのような触媒の存在下に行
なうことが好ましい。好適な触媒は化合物１の硫酸塩、
即ち、硫酸３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミ
シンである。化合物１（その硫酸塩を極微量加えて混合
したもの）とシリル化剤、たとえば、ヘキサメチルジシ
ラザン、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳ
Ａ）、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳ
Ａ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）あるいは他
の同等のシリル化剤のようなトリメチルシリル化剤との
反応は、不活性の有機溶媒、即ち、反応条件に対して不
活性な有機溶媒（たとえば、アセトニトリル、トルエ
ン、１，２−ジメトキシエタン等）中で行なわせる。好
適な溶媒は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）であ
る。シリル化の進行は 1Ｈ−ＮＭＲにより監視する。反
応は約５時間で完了する。トリメチルシリル化された
２″位および場合によっては４″位の立体障害により、
３″位のアミノ基におけるアルキル化を阻止する目的
で、シリル化された置換基を使用するのである。
行なわせる。この時、硫酸塩；塩化アンモニウムもしく
は硫酸アンモニウムのようなアンモニウム塩；硫酸；あ
るいは塩化トリメチルシリルのような触媒の存在下に行
なうことが好ましい。好適な触媒は化合物１の硫酸塩、
即ち、硫酸３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミ
シンである。化合物１（その硫酸塩を極微量加えて混合
したもの）とシリル化剤、たとえば、ヘキサメチルジシ
ラザン、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳ
Ａ）、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳ
Ａ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）あるいは他
の同等のシリル化剤のようなトリメチルシリル化剤との
反応は、不活性の有機溶媒、即ち、反応条件に対して不
活性な有機溶媒（たとえば、アセトニトリル、トルエ
ン、１，２−ジメトキシエタン等）中で行なわせる。好
適な溶媒は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）であ
る。シリル化の進行は 1Ｈ−ＮＭＲにより監視する。反
応は約５時間で完了する。トリメチルシリル化された
２″位および場合によっては４″位の立体障害により、
３″位のアミノ基におけるアルキル化を阻止する目的
で、シリル化された置換基を使用するのである。
【００１６】化合物２の１位のアミノ基はその後、以下
の如き反応図式に従ってＮ−イミノ基に転化される。こ
の時、無水条件下に行なうことが好ましい。Ｎ−イミノ
基の生成段階中に水が存在すると、１位での反応が完了
しないことがある。
の如き反応図式に従ってＮ−イミノ基に転化される。こ
の時、無水条件下に行なうことが好ましい。Ｎ−イミノ
基の生成段階中に水が存在すると、１位での反応が完了
しないことがある。
【００１７】
【化１０】 このイミン生成反応は本発明の多段階工程の中で重要な
反応である。化合物２とアセトアルデヒドとの反応は、
約１０℃と室温（約２５℃）との間の温度（約１５℃が
好ましい）にて、反応条件に不活性な有機非プロトン性
溶媒、たとえば１，２−ジメトキシエタン、アセトニト
リル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン等の溶媒中で行なう。好適な溶媒は塩化メチレ
ンである。反応が約３０分間進行した後、水素化金属の
還元剤を該混合物に加え（この時、無水の条件を維持し
たままであることが好ましい）、いかなる過剰のアセト
アルデヒドをも完全に反応させ、従っていかなる目的外
の副反応もおきないようにする。好適な還元剤は、水素
化ホウ素ナトリウム、アミンボラン類、水素化アルミニ
ウムリチウムで、中でも水素化ホウ素ナトリウムが特に
好適である。その水素化ホウ素ナトリウムを加え、該反
応混合物を室温程度に加温し、約１０〜１５分間反応さ
せる。イミンの生成は 1Ｈ−ＮＭＲで監視する。反応の
第一段階は約３０分で完了する。水素化ホウ素ナトリウ
ムはいかなる未反応のアセトアルデヒドをも還元するの
で、目的外の副反応を妨げる。
反応である。化合物２とアセトアルデヒドとの反応は、
約１０℃と室温（約２５℃）との間の温度（約１５℃が
好ましい）にて、反応条件に不活性な有機非プロトン性
溶媒、たとえば１，２−ジメトキシエタン、アセトニト
リル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン等の溶媒中で行なう。好適な溶媒は塩化メチレ
ンである。反応が約３０分間進行した後、水素化金属の
還元剤を該混合物に加え（この時、無水の条件を維持し
たままであることが好ましい）、いかなる過剰のアセト
アルデヒドをも完全に反応させ、従っていかなる目的外
の副反応もおきないようにする。好適な還元剤は、水素
化ホウ素ナトリウム、アミンボラン類、水素化アルミニ
ウムリチウムで、中でも水素化ホウ素ナトリウムが特に
好適である。その水素化ホウ素ナトリウムを加え、該反
応混合物を室温程度に加温し、約１０〜１５分間反応さ
せる。イミンの生成は 1Ｈ−ＮＭＲで監視する。反応の
第一段階は約３０分で完了する。水素化ホウ素ナトリウ
ムはいかなる未反応のアセトアルデヒドをも還元するの
で、目的外の副反応を妨げる。
【００１８】過剰のアセトアルデヒドが除去された後、
アミノ置換基は、前述のような還元剤により、水性もし
くは無水条件下にて、エチルアミノ官能性まで還元して
もよい。緩衝剤を添加することが好ましく、また、ｐＨ
は約７−１２（約９．５−１０が好ましい）に維持す
る。水素化ホウ素ナトリウムをこの段階の還元剤として
使用する時、水および／または緩衝剤のようなプロトン
付加剤が存在することが好ましい。この反応は図式Ｃに
示す如く以下に説明する。
アミノ置換基は、前述のような還元剤により、水性もし
くは無水条件下にて、エチルアミノ官能性まで還元して
もよい。緩衝剤を添加することが好ましく、また、ｐＨ
は約７−１２（約９．５−１０が好ましい）に維持す
る。水素化ホウ素ナトリウムをこの段階の還元剤として
使用する時、水および／または緩衝剤のようなプロトン
付加剤が存在することが好ましい。この反応は図式Ｃに
示す如く以下に説明する。
【００１９】
【化１１】 ｐＨを約７−１２に保ついかなる従来の緩衝剤でも適し
ている。例えば、リン酸塩、クエン酸塩あるいはホウ酸
塩緩衝剤である。ホウ酸塩緩衝剤が好ましい。該緩衝剤
を反応混合物に手早く加え、次いで該混合物を、イミン
の還元反応が完了するまで、約１５〜１２０分間、室温
にて攪拌する。反応の進行は 1Ｈ−ＮＭＲで監視でき
る。
ている。例えば、リン酸塩、クエン酸塩あるいはホウ酸
塩緩衝剤である。ホウ酸塩緩衝剤が好ましい。該緩衝剤
を反応混合物に手早く加え、次いで該混合物を、イミン
の還元反応が完了するまで、約１５〜１２０分間、室温
にて攪拌する。反応の進行は 1Ｈ−ＮＭＲで監視でき
る。
【００２０】アセチルおよびトリメチルシリル基は化合
物４から加水分解によって除去され、ネチルミシン（化
合物５）が下図の反応図式に示すように得られる。
物４から加水分解によって除去され、ネチルミシン（化
合物５）が下図の反応図式に示すように得られる。
【００２１】
【化１２】
【００２２】
【実施例】実施例Ｉ トリ−シリル化トリ−Ｎ−アセチルシソミシン ａ）オーバーヘッド機械的攪拌装置、乾燥管で栓をした
還流冷却器、および温度計を装着した５００ｍｌの三つ
口丸底フラスコに、１５．０ｇ（２６．２ミリモル；Ｈ
ＰＬＣで８３％の純度）の３，２′，６′−トリ−Ｎ−
アセチルシソミシン、０．７５０ｇ（１．１２ミリモ
ル）の硫酸３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミ
シン、１５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）および２５ｍｌのヘキサメチルジシラザン（１１
８．５ミリモル）を加える。該混合物を油浴（外部油浴
温１０５℃）中で加熱して５時間還流し、 1Ｈ−ＮＭＲ
によりシリル化の進行を監視する。シリル化反応は５，
２″および４″位において約３〜８時間で完了する。
還流冷却器、および温度計を装着した５００ｍｌの三つ
口丸底フラスコに、１５．０ｇ（２６．２ミリモル；Ｈ
ＰＬＣで８３％の純度）の３，２′，６′−トリ−Ｎ−
アセチルシソミシン、０．７５０ｇ（１．１２ミリモ
ル）の硫酸３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミ
シン、１５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）および２５ｍｌのヘキサメチルジシラザン（１１
８．５ミリモル）を加える。該混合物を油浴（外部油浴
温１０５℃）中で加熱して５時間還流し、 1Ｈ−ＮＭＲ
によりシリル化の進行を監視する。シリル化反応は５，
２″および４″位において約３〜８時間で完了する。
【００２３】シリル化１−Ｎ−エチル３，２′，６′−
トリ−Ｎ−アセチルシソミシン ｂ）前項（ａ）で得られた無水反応混合物に室温で１５
０ｍｌの塩化メチレンを加える。該混合物を約１５℃ま
で冷却してから３．０ｍｌの冷アセトアルデヒド（５
３．６ミリモル）を加える。３０分間攪拌を継続し、
１．９ｇの粉末水素化ホウ素ナトリウム（５０．２ミリ
モル）を加える。該反応混合物を室温までもどるよう加
温し、いかなる過剰のアセトアルデヒドも完全に除去さ
れるよう、１０〜１５分間攪拌しておく。その後、該混
合物に、３０ｍｌの０．５Ｍ水性ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ
９．７５）を迅速な滴下速度で添加用ロート（ａｄｄｉ
ｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｎｅｌ）から加え、室温にて２時
間攪拌し、該イミンを対応するエチルアミノ置換基に還
元する。
トリ−Ｎ−アセチルシソミシン ｂ）前項（ａ）で得られた無水反応混合物に室温で１５
０ｍｌの塩化メチレンを加える。該混合物を約１５℃ま
で冷却してから３．０ｍｌの冷アセトアルデヒド（５
３．６ミリモル）を加える。３０分間攪拌を継続し、
１．９ｇの粉末水素化ホウ素ナトリウム（５０．２ミリ
モル）を加える。該反応混合物を室温までもどるよう加
温し、いかなる過剰のアセトアルデヒドも完全に除去さ
れるよう、１０〜１５分間攪拌しておく。その後、該混
合物に、３０ｍｌの０．５Ｍ水性ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ
９．７５）を迅速な滴下速度で添加用ロート（ａｄｄｉ
ｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｎｅｌ）から加え、室温にて２時
間攪拌し、該イミンを対応するエチルアミノ置換基に還
元する。
【００２４】ネチルミシン 前項（ｂ）で得られた反応混合物に、３０ｍｌの１０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えて水素化ホウ素ナトリウ
ムを不活性化する。該溶液混合物、ＤＭＥ／ＣＨ2 Ｃｌ
2 を減圧下に除去する。次に、２００ｍｌの１０％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、該混合物を油浴（１０３
℃）中で加熱し、窒素ガスをおだやかに通気しつつ２０
時間還流する。反応の進行はクロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム１：１：１混合物の下相を展
開溶媒として使用する薄層クロマトグラフィーにより監
視する。
水酸化ナトリウム水溶液を加えて水素化ホウ素ナトリウ
ムを不活性化する。該溶液混合物、ＤＭＥ／ＣＨ2 Ｃｌ
2 を減圧下に除去する。次に、２００ｍｌの１０％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、該混合物を油浴（１０３
℃）中で加熱し、窒素ガスをおだやかに通気しつつ２０
時間還流する。反応の進行はクロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム１：１：１混合物の下相を展
開溶媒として使用する薄層クロマトグラフィーにより監
視する。
【００２５】該水解物を氷浴で冷却し、それを２５％の
硫酸水溶液を用いてｐＨ６の酸性となし、沈澱を濾過し
て除去する。濾液の一部をＨＰＬＣ定量用に適切な濃度
となるよう希釈する。ネチルミシンの補正ＨＰＬＣ収率
は８８％である。
硫酸水溶液を用いてｐＨ６の酸性となし、沈澱を濾過し
て除去する。濾液の一部をＨＰＬＣ定量用に適切な濃度
となるよう希釈する。ネチルミシンの補正ＨＰＬＣ収率
は８８％である。
【００２６】実施例ＩＩ ２″，５−ジシリル−３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセ
チルシソミシンの製造 ４．０ｇ（６．０４ミリモル、ＨＰＬＣによる純度８
６．６％）の３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソ
ミシンと０．０４ｇ（０．０６ミリモル）の硫酸３，
２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシンを、４０ｍ
ｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に攪拌懸濁
させたものに、４．４ｍｌのヘキサメチルジシラザンを
加え、該混合物を油浴中で加熱して３時間還流した。該
反応混合物は澄明な均一の溶液となり、この段階で反応
を止めた（ 1ＨＮＭＲによれば、該混合物中に大量の
２″，５−ジシリル化トリ−Ｎ−アセチルシソミシンが
含まれていた）。
チルシソミシンの製造 ４．０ｇ（６．０４ミリモル、ＨＰＬＣによる純度８
６．６％）の３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソ
ミシンと０．０４ｇ（０．０６ミリモル）の硫酸３，
２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソミシンを、４０ｍ
ｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に攪拌懸濁
させたものに、４．４ｍｌのヘキサメチルジシラザンを
加え、該混合物を油浴中で加熱して３時間還流した。該
反応混合物は澄明な均一の溶液となり、この段階で反応
を止めた（ 1ＨＮＭＲによれば、該混合物中に大量の
２″，５−ジシリル化トリ−Ｎ−アセチルシソミシンが
含まれていた）。
【００２７】イミンの生成、還元および加水分解は実施
例Ｉに記述した通りに行なった。
例Ｉに記述した通りに行なった。
【００２８】ネチルミシンの補正ＨＰＬＣ収率は８３％
である。
である。
【００２９】実施例ＩＩＩ ３，２′，６′，３″−テトラ−Ｎ−アセチルシソミシ
ンからのネチルミシンの製造 本研究に使用した精製３，２′，６′，３″−テトラ−
Ｎ−アセチルシソミシンは、３，２′，６′−トリ−Ｎ
−アセチルシソミシンの３″位のアミノ基をＮ−アセチ
ルイミダゾールによりアセチル化し、シリカゲルのカラ
ムにより単離して得た。
ンからのネチルミシンの製造 本研究に使用した精製３，２′，６′，３″−テトラ−
Ｎ−アセチルシソミシンは、３，２′，６′−トリ−Ｎ
−アセチルシソミシンの３″位のアミノ基をＮ−アセチ
ルイミダゾールによりアセチル化し、シリカゲルのカラ
ムにより単離して得た。
【００３０】この凍結乾燥したテトラ−Ｎ−アセチルシ
ソミシン４ｇを４０ｍｌのＤＭＥ中に懸濁し、４．４ｍ
ｌのＨＭＤＳを加えた。該混合物を加熱し、７時間還流
した。 1ＨＮＭＲはシリル化反応が完了していることを
示した。
ソミシン４ｇを４０ｍｌのＤＭＥ中に懸濁し、４．４ｍ
ｌのＨＭＤＳを加えた。該混合物を加熱し、７時間還流
した。 1ＨＮＭＲはシリル化反応が完了していることを
示した。
【００３１】イミン生成、還元、および加水分解は、実
施例１に記述したものと類似の方法により行なった。ネ
チルミシンの補正ＨＰＬＣ収率は８３．５％であった。
施例１に記述したものと類似の方法により行なった。ネ
チルミシンの補正ＨＰＬＣ収率は８３．５％であった。
【００３２】３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチル−
５，２″，４″−トリメチルシソミシンと、３，２′，
６′−トリ−Ｎ−アセチル−５，２″，４″−１−Ｎ−
エチリデンシソミシンの 1ＨＮＭＲを以下の表Ｉに示
す。
５，２″，４″−トリメチルシソミシンと、３，２′，
６′−トリ−Ｎ−アセチル−５，２″，４″−１−Ｎ−
エチリデンシソミシンの 1ＨＮＭＲを以下の表Ｉに示
す。
【００３３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スルベンガダム，ティルベッティプラム・ カンナパン アメリカ合衆国ニュージャージー州07095, ウッドブリッジ，ゴールデン・スクウェア 81シー (72)発明者 チウ，ジョン・シェーハン アメリカ合衆国ニュージャージー州07054, パーシッパニー，ファーンデール・ドライ ブ 12 (72)発明者 コロン，シーザー アメリカ合衆国ニュージャージー州07204, ローゼル・パーク，ファテュウト・アベニ ュー 408
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 で表わされる選択的に基を保護したシソミシン誘導体。
- 【請求項２】 次式： 【化２】 で表される請求項１に記載の選択的に基を保護したシソ
ミシン誘導体。 - 【請求項３】 次式： 【化３】 で表される請求項１に記載の選択的に基を保護したシソ
ミシン誘導体。 - 【請求項４】 次式： 【化４】 で表される請求項１に記載の選択的に基を保護したシソ
ミシン誘導体。 - 【請求項５】 次式： 【化５】 を有する請求項１に記載の選択的に基を保護したシソミ
シン誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78719385A | 1985-10-15 | 1985-10-15 | |
| US787193 | 1985-10-15 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61505496A Division JPH0649716B2 (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | ネチルミシンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06316589A JPH06316589A (ja) | 1994-11-15 |
| JPH0735394B2 true JPH0735394B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=25140700
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61505496A Expired - Fee Related JPH0649716B2 (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | ネチルミシンの製造方法 |
| JP5309048A Expired - Fee Related JPH0735394B2 (ja) | 1985-10-15 | 1993-12-09 | シソミシン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61505496A Expired - Fee Related JPH0649716B2 (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | ネチルミシンの製造方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0242385B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0649716B2 (ja) |
| KR (1) | KR930003493B1 (ja) |
| AR (1) | AR242396A1 (ja) |
| AU (1) | AU597285B2 (ja) |
| BG (1) | BG51252A3 (ja) |
| CA (1) | CA1290751C (ja) |
| DK (1) | DK169343B1 (ja) |
| ES (1) | ES2030395T3 (ja) |
| FI (1) | FI84486C (ja) |
| GR (1) | GR3002670T3 (ja) |
| HU (1) | HU199498B (ja) |
| IE (1) | IE59481B1 (ja) |
| IL (1) | IL80299A (ja) |
| NZ (1) | NZ217918A (ja) |
| PH (1) | PH24737A (ja) |
| PL (1) | PL149511B1 (ja) |
| PT (1) | PT83533B (ja) |
| SU (1) | SU1630614A3 (ja) |
| WO (1) | WO1987002365A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA867785B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0139021B1 (ko) * | 1995-02-09 | 1998-04-30 | 김은영 | 1-엔(n)-에틸시소마이신의 제조방법 |
| GB2478990A (en) | 2010-03-26 | 2011-09-28 | E2V Tech | Magnetron with high gfrequency cathode heater power supply |
| CN102796150A (zh) * | 2012-08-31 | 2012-11-28 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种高纯度西索霉素的分离纯化方法 |
| CN105503972B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-05-29 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种以杂多酸为催化剂合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法 |
| CN106866756A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-20 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法 |
| CN110885350A (zh) * | 2019-08-28 | 2020-03-17 | 山东安信制药有限公司 | 一种普拉佐米星的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1034573A (en) * | 1974-08-01 | 1978-07-11 | Peter J.L. Daniels | Preparation of 1-n-substituted 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols |
| US4230847A (en) * | 1976-06-17 | 1980-10-28 | Schering Corporation | Aminoglycoside antibiotic compounds |
| DE2712160A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2924659A1 (de) * | 1979-06-19 | 1981-01-22 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-10-14 PL PL1986261846A patent/PL149511B1/pl unknown
- 1986-10-14 KR KR1019870700501A patent/KR930003493B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 ZA ZA867785A patent/ZA867785B/xx unknown
- 1986-10-14 IE IE270686A patent/IE59481B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 HU HU865468A patent/HU199498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 CA CA000520424A patent/CA1290751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 EP EP86906216A patent/EP0242385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 PT PT83533A patent/PT83533B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 NZ NZ217918A patent/NZ217918A/en unknown
- 1986-10-14 AU AU64744/86A patent/AU597285B2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 PH PH34364A patent/PH24737A/en unknown
- 1986-10-14 JP JP61505496A patent/JPH0649716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 AR AR86305570A patent/AR242396A1/es active
- 1986-10-14 WO PCT/US1986/002122 patent/WO1987002365A2/en active IP Right Grant
- 1986-10-14 EP EP86114196A patent/EP0219093A3/en active Pending
- 1986-10-14 IL IL80299A patent/IL80299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 ES ES198686906216T patent/ES2030395T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-12 SU SU874202675A patent/SU1630614A3/ru active
- 1987-06-12 DK DK299587A patent/DK169343B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-12 BG BG80149(A patent/BG51252A3/xx unknown
- 1987-06-12 FI FI872621A patent/FI84486C/fi active IP Right Grant
-
1991
- 1991-09-10 GR GR91401281T patent/GR3002670T3/el unknown
-
1993
- 1993-12-09 JP JP5309048A patent/JPH0735394B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7414136B2 (en) | Method for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoro-pyridine or its salt | |
| CN111153818B (zh) | 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 | |
| JPH0735394B2 (ja) | シソミシン誘導体 | |
| JPH02225484A (ja) | Ｌ−リボース誘導体 | |
| US4831123A (en) | Process for preparing netilmicin | |
| KR940003496B1 (ko) | 이세파마이신의 개선된 제조방법 | |
| US5847205A (en) | Method for producing homocystine | |
| WO1994002490A1 (en) | Process for producing cephem compound | |
| JP2895959B2 (ja) | スルホニウム塩の製造方法 | |
| KR0163042B1 (ko) | 4-아미노-5-헥센산의 제조방법 | |
| JP3617556B2 (ja) | シアノイソ酪酸メチルの製法 | |
| JP2871790B2 (ja) | ５‐ヒドロキシヒダントインの製造方法 | |
| CN113135865B (zh) | 一种制备n-苯基-3-(苯并三氮唑-1-基)丙酰胺的方法 | |
| KR19990006498A (ko) | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 | |
| NZ230733A (en) | A selectively blocked sisomicin derivative | |
| JP3647915B2 (ja) | ２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸及びその製造方法 | |
| HU208020B (en) | Process for producing selective protected sisomycin intermediates | |
| KR100317615B1 (ko) | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 | |
| JP3503994B2 (ja) | Ｎ−モノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルキレンジアミンの精製法 | |
| KR100411599B1 (ko) | 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법 | |
| JPH05279311A (ja) | オキシム誘導体およびその製造法 | |
| JPH01313471A (ja) | Ｎ−スルフアモイルアミジン化合物の製造法 | |
| JPH0535157B2 (ja) | ||
| JPH0332559B2 (ja) | ||
| JPH01319496A (ja) | ウラシル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |