CN106866756A - 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法 - Google Patents

一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106866756A
CN106866756A CN201710015906.4A CN201710015906A CN106866756A CN 106866756 A CN106866756 A CN 106866756A CN 201710015906 A CN201710015906 A CN 201710015906A CN 106866756 A CN106866756 A CN 106866756A
Authority
CN
China
Prior art keywords
netilmicins
synthesis
acid
adds
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710015906.4A
Other languages
English (en)
Inventor
墙广灿
汪静莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Original Assignee
SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd filed Critical SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Priority to CN201710015906.4A priority Critical patent/CN106866756A/zh
Publication of CN106866756A publication Critical patent/CN106866756A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种合成1‑N‑乙基西索米星的方法，所述方法包括如下步骤：将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’‑三‑N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸化剂，加热至回流，蒸出溶剂，反应釜内温降至0‑5℃，加入二氯甲烷、固体强酸催化剂，5‑10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，接续搅拌反应，去溶剂。该方法收率高，原料易得，工艺易控制。

Description

一种合成1-N-乙基西索米星的方法
技术领域
本发明涉及一种合成1-N-乙基西索米星的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1-N-乙基西索米星，又叫奈替米星、乙基紫苏霉素，是一种半合成氨基糖苷类抗生素，对需氧葛兰阴性杆菌有强抗菌性，对大肠希菌，铜绿假单胞菌，克雷伯杆菌，结核菌，黄色葡萄球菌有良好的抗菌作用。本品的作用机制是和细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。
利用3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星的方法，现有技术公开了一种合成方法，欧洲专利EP 0219093A2描述如下：
通过硅烷化反应，用六甲基硅胺烷保护3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星羟基，然后通过乙醛进行N-乙基化反应，再用硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基西索米星，再通过10%氢氧化钠水溶液于103℃水解反应20小时，得到1-N-乙基西索米星，收率88%。但是，该方法，收率较低。
CN1129223A 公开了一种1-N-乙基紫苏霉素的制备方法，采用非质子传递溶剂中用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化试剂保护螯合紫苏霉素衍生物中去除螯合金属，得到3，2′，6-N-三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递溶剂中，用乙基化试剂与三取代紫苏霉素衍生物反应，在三取代紫苏霉素衍生物的1-氨基基团上进行选择性乙基化；把乙基化紫苏霉素衍生物进行去保护；该方法可以高收率。该方法易产生螯合金属，去除困难，且反应控制难度大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率合成1-N-乙基西索米星（奈替米星）的方法。
本发明所述1-N-乙基西索米星的合成方法，包括以下几个步骤：
a . 将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’-三-N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸，加热至回流，蒸出部分溶剂。
b . 反应釜内温降至0-5℃，加入二氯甲烷，固体酸催化剂，5-10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，继续搅拌反应，常减压蒸馏除去溶剂。
c. 加入10%氢氧化钠溶液，加热回流水解，降温，压滤，滤液软化水稀释，得到1-N-乙基西索米星溶液，收率91-93% 。
其中步骤b所述固体酸为杂多酸，负载型固体强酸，混合无机盐类固体强酸，负载金属氧化物，硫酸根离子金属氧化物，强酸性树脂，分子筛等包括但不局限于以上超强固体酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
以固体酸为催化剂，将3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星，收率高，原料易得，工艺易控制。
具体实施方式
实施例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，磷钨酸150毫克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率93%，纯度95%。
实施例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，活性炭负载磷钨酸（负载量0.3%）52克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率92%，纯度94% 。
实施例3
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，D001强酸树脂15克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率91%，纯度93% 。
对比例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率87%，纯度85% 。
对比例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，浓硫酸2克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率88%，纯度87% 。

Claims (6)

1.一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’-三-N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸化剂，加热至回流，蒸出溶剂，反应釜内温降至0-5℃，加入二氯甲烷、固体强酸催化剂，5-10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，接续搅拌反应，去溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述固体酸为杂多酸、负载型固体强酸、混合无机盐类固体强酸、负载金属氧化物、硫酸根离子金属氧化物、强酸性树脂、分子筛的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述固体酸为活性炭负载磷钨酸、磷钨酸或D001强酸树脂。
4.根据权利要求1所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述方法采用常压蒸馏除去溶剂。
5. 根据权利要求1所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述方法去溶剂后，加入氢氧化钠溶液，加热回流水解，降温，压滤得到 1-N-乙基西索米星溶液。
6.根据权利要求5所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液质量浓度为10%。
CN201710015906.4A 2017-01-10 2017-01-10 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法 Pending CN106866756A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710015906.4A CN106866756A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710015906.4A CN106866756A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106866756A true CN106866756A (zh) 2017-06-20

Family

ID=59165538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710015906.4A Pending CN106866756A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106866756A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000800A1 (en) * 1977-08-05 1979-02-21 Technobiotic Ltd. Selective N-protection of aminoglycosides and novel, selectively protected aminoglycoside intermediates
WO1987002365A2 (en) * 1985-10-15 1987-04-23 Schering Corporation Process for preparing netilmicin
CN101805382A (zh) * 2010-04-14 2010-08-18 无锡山禾集团福祈制药有限公司 一种高纯度奈替米星的分离纯化方法
CN105503972A (zh) * 2015-12-09 2016-04-20 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 一种以杂多酸为催化剂合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000800A1 (en) * 1977-08-05 1979-02-21 Technobiotic Ltd. Selective N-protection of aminoglycosides and novel, selectively protected aminoglycoside intermediates
WO1987002365A2 (en) * 1985-10-15 1987-04-23 Schering Corporation Process for preparing netilmicin
CN101805382A (zh) * 2010-04-14 2010-08-18 无锡山禾集团福祈制药有限公司 一种高纯度奈替米星的分离纯化方法
CN105503972A (zh) * 2015-12-09 2016-04-20 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 一种以杂多酸为催化剂合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李进军，等: "《绿色化学导论》", 31 August 2015, 武汉大学出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103121999A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
CN101928389B (zh) 一种缩水甘油醚基封端烯丙醇聚氧乙烯醚的制备方法
CN111004162B (zh) 一种以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备l-硒代胱氨酸的方法及其装置
CN109593802A (zh) 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN115772107A (zh) 一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法
CN102351933A (zh) 一种制备羟钴胺盐的方法
CN106866756A (zh) 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法
CN114456128A (zh) 一种新型异香兰素环氧树脂单体在制备含硅聚合物中的应用
CN1683326A (zh) 一种生产氨基甲酸甲酯的工艺
CN110627927B (zh) 一种降低纯化损耗率的舒更葡糖钠精制方法
CN115350724B (zh) 一种用于合成恶唑烷酮的双功能聚离子液体催化剂的制备方法
CN114651898B (zh) 一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用
CN106674122A (zh) 一种5‑对羟基苯基乙内酰脲的制备方法
CN109535210A (zh) 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法
CN111574416B (zh) 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法
CN113150021B (zh) 一种采用微通道反应器合成三氟化硼络合物的方法
CN210765084U (zh) 一种草甘膦的非均相连续酸解装置
CN110467537A (zh) 一种左旋对羟基苯甘氨酸的制备工艺
CN111747926A (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN112778189A (zh) （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼
CN109096148B (zh) 利用改性介孔材料一锅法制备伏立诺他的方法
CN108948157A (zh) 一种制备特拉万星的方法
CN106916192A (zh) 一锅法连续流生产阿贝卡星的方法
CN108745265A (zh) 带有强化传质和流动的连续化生产hmds的反应系统及方法
CN106831916B (zh) 一种β-胸苷的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170620