CN115772107A - 一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法。所述制备方法为：将次磺酰胺类化合物(Ⅰ)，羟基类或胺类化合物(Ⅱ)溶于溶剂，加入高价碘，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，其反应式如下所示。本发明通过“一锅法”使次磺酰胺类化合物在氧化剂作用下，选择性氧化生成中间体，后与羟基类或胺类化合物反应构建稳定的目标产物硫亚胺酯\酰胺。本发明提供的制备方法不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法。
背景技术
磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。特别是1969年抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶(TMP)发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，虽然有大量抗生素问世，但磺胺类药仍是重要的化学治疗药物。
磺胺类药物对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫(如疟原虫和阿米巴原虫)均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效，反能促进其繁殖。普遍认为不同的磺胺类药物，其抗菌力的差别是在量的方面，而不在质的方面。对某一种类型细菌效价最高的化合物，对其他类型的菌效价也高。
在磺胺类药物中，硫亚胺酯/酰胺作为磺酰胺类药物的重要类似中间体一直备受科研界关注，硫亚胺酯/酰胺是一类十分重要的结构基序，广泛存在于生物活性的天然产物，染料，化工和各种医药中间体中。构建四价硫亚胺酯/酰胺对促进医药发展起至关重要的作用。
但目前合成此类化合物多局限于氮宾转移胺化反应，同时限于S-O键的不稳定性导致硫亚胺酯类化合物发展极其受限，现阶段并无成熟构建此类化合物的方法。因此探索一种高效构建四价硫亚胺酯/酰胺骨架的方法具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法。本发明通过“一锅法”使次磺酰胺类化合物在氧化剂作用下，选择性氧化生成中间体，后与羟基类或胺类化合物反应构建稳定的目标产物硫亚胺酯\酰胺。本发明提供的制备方法不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，将次磺酰胺类化合物(Ⅰ)，羟基类或胺类化合物(Ⅱ)溶于溶剂，加入高价碘，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，其反应式如下：
其中，R1为烷基、芳基；X为OH或NHR4；R2选自酰基或磺酰基；R3为烷基或芳基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成5元环、6元环或者7元环。
优选地，R1为具有1～12碳原子的烷基、芳基，其中芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基取代；X为OH或NHR4；R2为具有1～6碳原子的酰基、具有1～6碳原子的磺酰基或芳基磺酰基，所述芳基磺酰基中的芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基或硝基取代；R3为具有1～6碳原子的烷基或苄基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吗啉基。
优选地，R1为己烷、苯基或对甲苯基；X为OH或NHR4；R2为叔丁甲酰基、异丁酰基、环丙甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲磺酰基；R3为甲基、乙基、异丙基或苄基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成吗啉基。
优选地，所述杂原子为N、O或S。
优选地，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述高价碘的摩尔比为1：(1～1.5)。
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述高价碘的摩尔比为1：1.5。
优选地，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述羟基类或胺类化合物(Ⅱ)的摩尔比为1：(1～2)。
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述羟基类或胺类化合物(Ⅱ)的摩尔比为1：1.2。
优选地，所述高价碘选自二醋酸碘苯。
优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
进一步优选地，所述溶剂为甲苯。发明人发现，当体系中采用甲苯作为溶剂时，产物具有极高的产率。
进一步优选地，所述加热的温度为20～30℃；
最优选地，所述加热的温度为25℃。
优选地，所述加热的时间为0.5～3h。
优选地，所述提取后处理为：加热后，向反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到粗产品；随后采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，除去溶剂，即得所述硫亚胺酯\酰胺。
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～10：1。
进一步优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1。
作为本发明的一种具体实施方式，所述提取后处理为：加热后，向反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌1～5min，采用乙酸乙酯萃取2～3次，再用饱和食盐水洗涤2～3次，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品；随后采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，除去溶剂，即得所述硫亚胺酯\酰胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过“一锅法”，在氧化剂作用下，将次磺酰胺类化合物选择性氧化生成中间体，后与羟基类或胺类化合物反应，构建稳定的目标产物硫亚胺酯\酰胺。所述制备方法不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。本发明提供的制备方法可以对含有羟基或胺基的药物分子进行修饰，对探索开发新型药物具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱。
图3为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱。
图4为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱。
图5为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱。
图6为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Me。
实施例2
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，乙醇(Ⅱ)(2.0equiv，18.4mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Et。
实施例3
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，异丙醇(Ⅱ)(1.2equiv，14.4mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝i-Pr。
实施例4
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，苄醇(Ⅱ)(1.2equiv，26.0mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应1h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Bn。
实施例5
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)异丁胺(Ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为94％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝异丁酰基，R3＝Me。
实施例6
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)环丙烷甲酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，41.4mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为94％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝环丙甲酰基，R3＝Me。
实施例7
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝苯基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Me。
实施例8
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，吗啉(Ⅱ)(2.0equiv，34.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.3mmol，96.6mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为88％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X为NHR4；NHR3R4＝吗啉基，R2＝叔丁甲酰基。
实施例9
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(对甲苯硫代)对甲苯磺酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，58.7mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为95％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝对甲苯基，X＝OH，R2＝对甲苯磺酰基，R3＝Me。
实施例10
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入N-(己烷硫代)新戊酰胺(Ⅰ)(0.2mmol，43.4mg)，甲醇(Ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4mL甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
式中R1＝正己基，X＝OH，R2＝叔丁甲酰基，R3＝Me。
以上各实施例所用物质和收率如表1所示。
表1
对以上各实施例所得目标产物进行核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱检测，由图1和2可知，实施例1合成了目标产物硫亚胺酯\酰胺。由图3～6可知，实施例3、实施例6、实施例7和实施例8合成了目标产物硫亚胺酯\酰胺。其他实施例所得目标产物的核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱数据如表2所示。
表2
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，将次磺酰胺类化合物(Ⅰ)，羟基类或胺类化合物(Ⅱ)溶于溶剂，加入高价碘，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺酯\酰胺(Ⅲ)，其反应式如下：
其中，R1为烷基、芳基；X为OH或NHR4；R2选自酰基或磺酰基；R3为烷基或芳基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成5元环、6元环或者7元环。
2.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，R1为具有1～12碳原子的烷基、芳基，其中芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基取代；X为OH或NHR4；R2为具有1～6碳原子的酰基、具有1～6碳原子的磺酰基或芳基磺酰基，所述芳基磺酰基中的芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基或硝基取代；R3为具有1～6碳原子的烷基或苄基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吗啉基。
3.根据权利要求2所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，R1为己烷、苯基或对甲苯基；X为OH或NHR4；R2为叔丁甲酰基、异丁酰基、环丙甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲磺酰基；R3为甲基、乙基、异丙基或苄基；R4为氢、烷基或芳基；R3和R4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当X为NHR4时，R3和R4可以结合氮原子形成吗啉基。
4.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述高价碘的摩尔比为1：(1～1.5)。
5.根据权利要求1或4所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述次磺酰胺类化合物(Ⅰ)和所述羟基类或胺类化合物(Ⅱ)的摩尔比为1：(1～2)。
6.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述高价碘选自二醋酸碘苯。
7.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
9.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述加热的时间为0.5～3h。
10.根据权利要求1所述硫亚胺酯\酰胺的制备方法，其特征在于，所述提取后处理为：加热后，向反应体系中加入饱和Na2S2O3溶液，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到粗产品；随后采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，除去溶剂，即得所述硫亚胺酯\酰胺。
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