JPH07308374A - 骨治療用セメントビーズ及びその製造方法 - Google Patents
骨治療用セメントビーズ及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】病状に応じて混入する抗生剤を使い分けたりそ
の混入量を調整したりする必要がない汎用性の高い骨治
療用セメントビーズを提供する。 【構成】本発明の骨治療用セメントビーズは、チカルシ
リン5〜10g、セファゾリン5〜10g、トブラマイ
シン5〜10g及びバンコマイシン5gの割合で混合さ
れた抗生剤混合粉末20〜25ccと、パウダーセメン
ト120ccと、液体セメント20〜30ccと、を含
有してなる。
の混入量を調整したりする必要がない汎用性の高い骨治
療用セメントビーズを提供する。 【構成】本発明の骨治療用セメントビーズは、チカルシ
リン5〜10g、セファゾリン5〜10g、トブラマイ
シン5〜10g及びバンコマイシン5gの割合で混合さ
れた抗生剤混合粉末20〜25ccと、パウダーセメン
ト120ccと、液体セメント20〜30ccと、を含
有してなる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は整形外科などの分野で用
いられる骨治療用セメントビーズ及びその製造方法に関
するもので、より詳しくは急慢性骨髄炎(acute and chr
onic osteomyelitis) や筋骨格系諸感染症の治療などに
有効な抗生剤が混ぜ合わされたセメントビーズ及びこれ
を製造する方法に関するものである。
いられる骨治療用セメントビーズ及びその製造方法に関
するもので、より詳しくは急慢性骨髄炎(acute and chr
onic osteomyelitis) や筋骨格系諸感染症の治療などに
有効な抗生剤が混ぜ合わされたセメントビーズ及びこれ
を製造する方法に関するものである。
【0002】
【発明の背景】慢性骨髄炎(chronic osteomyelitis)
は、再発の頻度が高く抗生剤に抵抗性のある菌が発生す
るので治療時に薬効が顕れにくく、抗生剤の常習及び長
期的な投与による副作用を招きやすいため、整形外科分
野では治療の困難な病気の一つとして知られている。
は、再発の頻度が高く抗生剤に抵抗性のある菌が発生す
るので治療時に薬効が顕れにくく、抗生剤の常習及び長
期的な投与による副作用を招きやすいため、整形外科分
野では治療の困難な病気の一つとして知られている。
【0003】過去、慢性骨髄炎の原因としては急性骨髄
炎が主原因であったものが、最近では、交通事故と労災
の増加に伴ない開放性骨折の後遺症としての慢性骨髄炎
の患者数は増加する趨勢である(大韓整形外科学会誌2
4:549-556,1989)。慢性骨髄炎は、抵抗性(resistance)
と頻繁な再発(recurren-ce) 危険性、その他骨膜肥大(p
eriosteal hypertropy) 、硬化皮質(sclerotic corte
x)、腐骨及び瘢痕組織(scar tissue) の恐れや骨周囲の
血液循環悪化といった様々な要因のためその治療がいっ
そう困難なものとなっている。
炎が主原因であったものが、最近では、交通事故と労災
の増加に伴ない開放性骨折の後遺症としての慢性骨髄炎
の患者数は増加する趨勢である(大韓整形外科学会誌2
4:549-556,1989)。慢性骨髄炎は、抵抗性(resistance)
と頻繁な再発(recurren-ce) 危険性、その他骨膜肥大(p
eriosteal hypertropy) 、硬化皮質(sclerotic corte
x)、腐骨及び瘢痕組織(scar tissue) の恐れや骨周囲の
血液循環悪化といった様々な要因のためその治療がいっ
そう困難なものとなっている。
【0004】このような問題点を克服するために多くの
治療方法が提案された。その中で骨掻爬術(saucerizati
on) は、感染によって壊死した骨を取り除くための必須
的な手法で、慢性骨髄炎の外科的な方法として古くから
一般に使われている。しかし、骨掻爬術の後、必然的に
生じる空洞(dead space)(以下「デッドスペース」とい
う)を処置する方法として、筋肉茎組織の移植(muscle
pedicel graft)、継続的洗浄(continuous irrigation)
及びワセリンガーゼの挿入など様々あるが、これらの全
てがそれぞれ多くの問題点を抱えているのが実情であ
る。骨髄炎の完治を目的として一般に施される骨掻爬術
は、常にデッドスペースを発生させ、このデッドスペー
スの処理は治療の成功を左右する。
治療方法が提案された。その中で骨掻爬術(saucerizati
on) は、感染によって壊死した骨を取り除くための必須
的な手法で、慢性骨髄炎の外科的な方法として古くから
一般に使われている。しかし、骨掻爬術の後、必然的に
生じる空洞(dead space)(以下「デッドスペース」とい
う)を処置する方法として、筋肉茎組織の移植(muscle
pedicel graft)、継続的洗浄(continuous irrigation)
及びワセリンガーゼの挿入など様々あるが、これらの全
てがそれぞれ多くの問題点を抱えているのが実情であ
る。骨髄炎の完治を目的として一般に施される骨掻爬術
は、常にデッドスペースを発生させ、このデッドスペー
スの処理は治療の成功を左右する。
【0005】1970年頃最初ブッフホルツとエンゲル
ブレクトは、セメント錠材から一定期間抗生剤が流出す
るという理論に基づいて、手術の後の感染を防ぐために
人工股関節(artificial hipjoint) の置換手術時にゲン
タマイシン(gen-tamycine)抗生剤を含有したセメントを
使用し(Buch-holz.H.W., und Engelbrecht,H.:Uberdie
Depotwirkung einiger Anti-biotica bei Vermischung
mit dem KunstharzPalacos, Chirurg, 41:511-515,197
0)、1976年クレーム及び1978年ウィリヒは骨掻
爬術の後、デッドスペース内にゲンタマイシンを含有し
たセメント錠材を移植して慢性骨髄炎を治療したとこ
ろ、満足できる結果を得たと報告している(Klemm,K:Tre
atment of chronic bone infection with gentamicinPM
MA chains and beads, Accident Surg., 16:5-7, Speci
al Issue:Gentamicin-PMMAbeads,1976),(Wahlig,H., Di
ngeldein,E., Bergamann,R. and Reuss,K.:The release
of gentamycin from polymethyl-methacrylate beads.
J.Bone undJoint Surg.,60-B:270-275,1978)。
ブレクトは、セメント錠材から一定期間抗生剤が流出す
るという理論に基づいて、手術の後の感染を防ぐために
人工股関節(artificial hipjoint) の置換手術時にゲン
タマイシン(gen-tamycine)抗生剤を含有したセメントを
使用し(Buch-holz.H.W., und Engelbrecht,H.:Uberdie
Depotwirkung einiger Anti-biotica bei Vermischung
mit dem KunstharzPalacos, Chirurg, 41:511-515,197
0)、1976年クレーム及び1978年ウィリヒは骨掻
爬術の後、デッドスペース内にゲンタマイシンを含有し
たセメント錠材を移植して慢性骨髄炎を治療したとこ
ろ、満足できる結果を得たと報告している(Klemm,K:Tre
atment of chronic bone infection with gentamicinPM
MA chains and beads, Accident Surg., 16:5-7, Speci
al Issue:Gentamicin-PMMAbeads,1976),(Wahlig,H., Di
ngeldein,E., Bergamann,R. and Reuss,K.:The release
of gentamycin from polymethyl-methacrylate beads.
J.Bone undJoint Surg.,60-B:270-275,1978)。
【0006】しかし、セメント錠材から抗生剤が流出さ
れるメカニズムに対しては諸説が色々あり、バイスト
ン、クレーム及びブッフホルツによれば、抗生剤の濃度
と比例して起る拡散(diffusion) によってセメント錠材
周辺に流出されるとされ(Bayston,R.and Millner,R.D.
G:The sustained release of antimicrobial drugs fro
mbone cement.J. Bone and Joint Surg., 64-B:460-46
4,1982)、ベーカー等は拡散よりもむしろセメント錠材
の間隙を通じて表面から直接的に放出されるとしている
(Baker,A.S. and Greenham, L.W.:Releaseof gentamici
n fromacrylic bonecement.J.Bone and Joint Surg.,70
-A:1551-1557,1988)。抗生剤の流出期間に対してもやは
り色々で、組織内へ放出される抗生剤の最大の濃度は手
術後1〜3時間という見方もあれば、抗菌効果が1〜3
週間持続したという報告もあり(Picknell,B.,Mizen,L.a
nd Sutherl and,R.:antibacterial activityofantibiot
icsinacry licbonecement. J.Bone and Joint Surg., 5
9-B:302-307,1977) 、さらにホフ等は7ケ月間効果が持
続したとも報告している(Hoff,S.F.,Fitzgerald,R.H.an
d Kelly,P.J.:Thedepot administ-ration of penicilli
nG and gentamycininacrylic bone cement, J.Bone an
d Joint Surg 63-A:798-804,1981) 。
れるメカニズムに対しては諸説が色々あり、バイスト
ン、クレーム及びブッフホルツによれば、抗生剤の濃度
と比例して起る拡散(diffusion) によってセメント錠材
周辺に流出されるとされ(Bayston,R.and Millner,R.D.
G:The sustained release of antimicrobial drugs fro
mbone cement.J. Bone and Joint Surg., 64-B:460-46
4,1982)、ベーカー等は拡散よりもむしろセメント錠材
の間隙を通じて表面から直接的に放出されるとしている
(Baker,A.S. and Greenham, L.W.:Releaseof gentamici
n fromacrylic bonecement.J.Bone and Joint Surg.,70
-A:1551-1557,1988)。抗生剤の流出期間に対してもやは
り色々で、組織内へ放出される抗生剤の最大の濃度は手
術後1〜3時間という見方もあれば、抗菌効果が1〜3
週間持続したという報告もあり(Picknell,B.,Mizen,L.a
nd Sutherl and,R.:antibacterial activityofantibiot
icsinacry licbonecement. J.Bone and Joint Surg., 5
9-B:302-307,1977) 、さらにホフ等は7ケ月間効果が持
続したとも報告している(Hoff,S.F.,Fitzgerald,R.H.an
d Kelly,P.J.:Thedepot administ-ration of penicilli
nG and gentamycininacrylic bone cement, J.Bone an
d Joint Surg 63-A:798-804,1981) 。
【0007】このように、従来はゲンタマイシンなどの
抗生剤を症状に合わせその都度選択してセメント錠材に
混入し用いていたが、これらは手術室で執刀医、担当医
によって直接製造されたものであるため、各セメント錠
材ごとに濃度も一定ではない実験的な製造であったし、
薬効範囲も限定的なものであった。
抗生剤を症状に合わせその都度選択してセメント錠材に
混入し用いていたが、これらは手術室で執刀医、担当医
によって直接製造されたものであるため、各セメント錠
材ごとに濃度も一定ではない実験的な製造であったし、
薬効範囲も限定的なものであった。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、できるだけ幅広く各種原因微生物に対して有効
な薬効を得られるように抗生剤を選択し組合せたうえ、
セメントと混ぜ合わせてビーズ状とすることによって、
汎用性の高い骨治療用セメントビーズ及びその製造方法
を提供することにある。
目的は、できるだけ幅広く各種原因微生物に対して有効
な薬効を得られるように抗生剤を選択し組合せたうえ、
セメントと混ぜ合わせてビーズ状とすることによって、
汎用性の高い骨治療用セメントビーズ及びその製造方法
を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は、チカルシリン
5〜10g、セファゾリン5〜10g、トブラマイシン
5〜10g及びバンコマイシン5gの割合で混合された
抗生剤混合粉末20〜25ccと、パウダーセメント1
20ccと、液体セメント20〜30ccと、が含有さ
れた骨治療用セメントビーズとするものである。また、
チカルシリン5〜10g、セファゾリン5〜10g、ト
ブラマイシン5〜10g及びバンコマイシン5gの抗生
剤を無菌下で混合後、この抗生剤混合粉末20〜25c
cをパウダーセメント120ccと混合均質化し、次い
で液体セメント20〜30ccに混ぜ合わせ、硬化中に
直径約5mmの大きさとして糸を通して繋げビーズ状と
する骨治療用セメントビーズの製造方法としている。
5〜10g、セファゾリン5〜10g、トブラマイシン
5〜10g及びバンコマイシン5gの割合で混合された
抗生剤混合粉末20〜25ccと、パウダーセメント1
20ccと、液体セメント20〜30ccと、が含有さ
れた骨治療用セメントビーズとするものである。また、
チカルシリン5〜10g、セファゾリン5〜10g、ト
ブラマイシン5〜10g及びバンコマイシン5gの抗生
剤を無菌下で混合後、この抗生剤混合粉末20〜25c
cをパウダーセメント120ccと混合均質化し、次い
で液体セメント20〜30ccに混ぜ合わせ、硬化中に
直径約5mmの大きさとして糸を通して繋げビーズ状と
する骨治療用セメントビーズの製造方法としている。
【0010】
【実施例】以下、本発明の実施例をその作用効果を交え
ながら詳しく説明する。まず、慢性骨髄炎の患者31名
の菌を培養してみた結果、表1のような原因微生物の存
在を確認した。
ながら詳しく説明する。まず、慢性骨髄炎の患者31名
の菌を培養してみた結果、表1のような原因微生物の存
在を確認した。
【0011】
【表1】慢性骨髄炎の原因微生物 微 生 物 ケース 黄色葡萄状球菌(Staphylococcus aureus) コアギュラゼ(Coagulase) (+) ………………21 コアギュラゼ(Coagulase) (−) ……………… 2 シュドモナス菌(Pseudomonas) ……………… 9 腸内細菌(Enterobacter) ……………… 5 大腸菌(E.coli) ……………… 3 グループD連鎖状球菌(Group D streptococcus) …… 1 セラーチア菌(Serratia) ……………… 2 尋常変形菌(Proteus vulgaris) ……………… 1 アシニトバクデル(Acinetobacter) ……………… 2 微生物無し(但、検査時において) ………………10
【0012】上記のような原因微生物の分布をもとに、
各原因微生物に対する薬効力、セメントビーズ製造時に
発生する熱への安定性、薬剤相互間の影響などを考慮し
て、様々な抗生剤を組み合わせ試行錯誤を重ねた結果、
好ましい抗生剤の種類及び割合は、表2のようになっ
た。
各原因微生物に対する薬効力、セメントビーズ製造時に
発生する熱への安定性、薬剤相互間の影響などを考慮し
て、様々な抗生剤を組み合わせ試行錯誤を重ねた結果、
好ましい抗生剤の種類及び割合は、表2のようになっ
た。
【0013】
【表2】抗生剤の種類及び混合比 1)ペニシリン(penicillin)系抗生剤 チカルシリン(ticarcillin) ……………………… 5〜10g 2)セファロスポリン(cephalosporins)系抗生剤 セファゾリン(cefazolin) ……………………… 5〜10g 3)アミノグリコシド(aminoglycoside)系抗生剤 トブラマイシン(tobramycin) ……………………… 5〜10g 4)バンコマイシン(vancomycin) ……………………… 5g
【0014】上記4種の抗生剤粉末を無菌下でよく混合
したうえ、この抗生剤の粉末20〜25ccをパウダー
セメント(Polymethyl methacrylate樹脂、PMMA) 1
20ccに混合する。なお、供給可能な製品としての包
装規格は40g(120cc)であるが、ここに混ぜる
抗生剤の全体量が25ccを超えると、セメントの硬化
がうまくできないので、抗生剤とパウダーセメントの容
量比が20〜25:120となるように調整する。さら
に、このように混ぜ合わせた抗生剤とパウダーセメント
との粉末混合物に、液体セメント(Methyl methacrylate
monomer) を20〜30cc混ぜ合わせる。
したうえ、この抗生剤の粉末20〜25ccをパウダー
セメント(Polymethyl methacrylate樹脂、PMMA) 1
20ccに混合する。なお、供給可能な製品としての包
装規格は40g(120cc)であるが、ここに混ぜる
抗生剤の全体量が25ccを超えると、セメントの硬化
がうまくできないので、抗生剤とパウダーセメントの容
量比が20〜25:120となるように調整する。さら
に、このように混ぜ合わせた抗生剤とパウダーセメント
との粉末混合物に、液体セメント(Methyl methacrylate
monomer) を20〜30cc混ぜ合わせる。
【0015】こうして固まりつつある状態で直径約5m
mの大きさのビーズ玉状とし、糸を通して数珠状に製造
した。セメントビーズの使用量は、手術時に発生するデ
ッドスペースの大きさによって異り、おおよそ50〜2
00個程度のビーズが用いられる。本発明のセメントビ
ーズをデッドスペースの中に挿入して30日後測定した
セメントビーズ周辺の抗生剤の濃度はMBC(Minimal B
actericidal Concentration)の60倍に達し充分な抗菌
効果を示したが、血液中へ吸収された抗生剤の濃度は非
常に低く抗生剤の全身への副作用は全くなかった。
mの大きさのビーズ玉状とし、糸を通して数珠状に製造
した。セメントビーズの使用量は、手術時に発生するデ
ッドスペースの大きさによって異り、おおよそ50〜2
00個程度のビーズが用いられる。本発明のセメントビ
ーズをデッドスペースの中に挿入して30日後測定した
セメントビーズ周辺の抗生剤の濃度はMBC(Minimal B
actericidal Concentration)の60倍に達し充分な抗菌
効果を示したが、血液中へ吸収された抗生剤の濃度は非
常に低く抗生剤の全身への副作用は全くなかった。
【0016】以下、本発明による骨治療用セメントビー
ズの製造例とそのセメントビーズを用いて治療した場合
について記す。
ズの製造例とそのセメントビーズを用いて治療した場合
について記す。
【0017】製造例 チカルシリン5g、セファゾリン5g、トブラマイシン
5g及びバンコマイシン5gを無菌下でよく混合した
上、この混合粉末25ccにパウダーセメント40g
(120cc)を加えて均質化させる。次に、上記均質
化された粉末を液体セメント30ccに混合する。する
と時間の経過につれゆっくり硬化するので、硬化中に直
径5mmのビーズ玉状に切断した後、糸を通してセメン
トビーズ(約100個のビーズ玉がつながったもの)を
得る。
5g及びバンコマイシン5gを無菌下でよく混合した
上、この混合粉末25ccにパウダーセメント40g
(120cc)を加えて均質化させる。次に、上記均質
化された粉末を液体セメント30ccに混合する。する
と時間の経過につれゆっくり硬化するので、硬化中に直
径5mmのビーズ玉状に切断した後、糸を通してセメン
トビーズ(約100個のビーズ玉がつながったもの)を
得る。
【0018】治療例 慢性骨髄炎の患者31名を対象として治療した年齢と性
別分布図は下記の表3の通りである。
別分布図は下記の表3の通りである。
【0019】
【表3】年齢と分布図 年 齢 男 女 計 11〜20 1 1 2 21〜30 4 1 5 31〜40 8 3 11 41〜50 5 2 7 51〜60 3 1 4 60才以上 1 1 2 計 22 9 31
【0020】発病からセメントビーズを用いた手術を受
けるまでの期間は下記表4の通りである。
けるまでの期間は下記表4の通りである。
【表4】
【0021】慢性骨髄炎の原因を調べた結果は下記表5
の通りである。
の通りである。
【表5】
【0022】病変部位別にて調べた結果は下記表6の通
りである。
りである。
【表6】
【0023】手術方法 慢性骨髄炎患者31名を対象にして骨掻爬術を施した。
軟骨組織の切開時できるだけ筋皮膚群(Myocutaneous te
rritories)の間を切開して骨組織に近付き、可能な限り
血管損傷の最少化に配慮した。骨掻爬術後、本発明によ
って製造された抗生剤混合のセメントビーズをデッドス
ペース中に挿入してから創傷を縫い合わせた。手術の約
4週間後セメントビーズを除いて骨移植術(bone graft)
で治療した。
軟骨組織の切開時できるだけ筋皮膚群(Myocutaneous te
rritories)の間を切開して骨組織に近付き、可能な限り
血管損傷の最少化に配慮した。骨掻爬術後、本発明によ
って製造された抗生剤混合のセメントビーズをデッドス
ペース中に挿入してから創傷を縫い合わせた。手術の約
4週間後セメントビーズを除いて骨移植術(bone graft)
で治療した。
【0024】治療結果 治療結果は非常に良好であり、17名のケースは慢性骨
髄炎が完治し、10名はデッドスペースが非常にきれい
でセメントビーズの顕著な治療効果が認められたもの
の、患者自身の回復不良、または再外傷などによって再
発し、そのうち7名は骨掻爬術のみ、3名は骨掻爬術と
骨移植術を再度施した後、回復した。残りの4名は病的
骨折、扁平上皮細胞癌の発病によって切断術を行なわな
ければならなかった。なお、患者31名中10名は、原
因微生物の検査時に微生物が存在しなかったが、検査時
に微生物が存在しなくても手術後には殆どの場合で原因
微生物が発生することを考え合わせると、本発明のセメ
ントビーズの治療効果は非常に高いと言える。この治療
効果を表7にまとめた。
髄炎が完治し、10名はデッドスペースが非常にきれい
でセメントビーズの顕著な治療効果が認められたもの
の、患者自身の回復不良、または再外傷などによって再
発し、そのうち7名は骨掻爬術のみ、3名は骨掻爬術と
骨移植術を再度施した後、回復した。残りの4名は病的
骨折、扁平上皮細胞癌の発病によって切断術を行なわな
ければならなかった。なお、患者31名中10名は、原
因微生物の検査時に微生物が存在しなかったが、検査時
に微生物が存在しなくても手術後には殆どの場合で原因
微生物が発生することを考え合わせると、本発明のセメ
ントビーズの治療効果は非常に高いと言える。この治療
効果を表7にまとめた。
【0025】
【表7】
【0026】
【発明の効果】以上のように、本発明によるセメントビ
ーズを慢性骨髄炎の骨掻爬術後使用すると、患者個別
差、病変部位、疾病期間などと関係なく、デッドスペー
ス周辺の抗菌効果が長期間維持され慢性骨髄炎に対する
汎用性の高い優れた治療効果があることが確認された。
従って、手術前に病状に応じて混入する抗生剤を使い分
けたりその混入量を調整したりする必要がなく、予めセ
メントビーズを用意しておくことができるので、商業的
規模での供給が可能となり、ひいてはその製造単価の低
減を図ることができる。
ーズを慢性骨髄炎の骨掻爬術後使用すると、患者個別
差、病変部位、疾病期間などと関係なく、デッドスペー
ス周辺の抗菌効果が長期間維持され慢性骨髄炎に対する
汎用性の高い優れた治療効果があることが確認された。
従って、手術前に病状に応じて混入する抗生剤を使い分
けたりその混入量を調整したりする必要がなく、予めセ
メントビーズを用意しておくことができるので、商業的
規模での供給が可能となり、ひいてはその製造単価の低
減を図ることができる。
Claims (2)
- 【請求項1】 チカルシリン5〜10g、セファゾリン
5〜10g、トブラマイシン5〜10g及びバンコマイ
シン5gの割合で混合された抗生剤混合粉末20〜25
ccと、パウダーセメント120ccと、液体セメント
20〜30ccと、が含有された骨治療用セメントビー
ズ。 - 【請求項2】 チカルシリン5〜10g、セファゾリン
5〜10g、トブラマイシン5〜10g及びバンコマイ
シン5gの抗生剤を無菌下で混合後、この抗生剤混合粉
末20〜25ccをパウダーセメント120ccと混合
均質化し、次いで液体セメント20〜30ccに混ぜ合
わせ、硬化中に直径約5mmの大きさとして糸を通して
繋げビーズ状とする骨治療用セメントビーズの製造方
法。
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KR1995P382 | 1995-01-11 | ||
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AU2016206507B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-12-17 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal disk |
US10029031B2 (en) * | 2015-10-28 | 2018-07-24 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone void filler having sustained therapeutic agent release |
KR102343688B1 (ko) | 2016-12-09 | 2021-12-27 | 삼성에스디아이 주식회사 | 전력 변환 장치 및 이를 포함하는 무정전 전원 공급 장치 |
CN106691555A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-24 | 吴迪 | 抗生素骨水泥链珠模板 |
CN111773433B (zh) * | 2020-07-21 | 2022-02-08 | 北京积水潭医院 | 一种载药纳米气泡骨水泥的制备方法 |
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US4460279A (en) * | 1982-08-25 | 1984-07-17 | Krasney Robert L | Liquid pitcher with mixer |
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JPH04279520A (ja) * | 1990-05-31 | 1992-10-05 | Eisai Co Ltd | 骨内部埋め込み用製剤 |
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-
1995
- 1995-01-11 KR KR1019950000382A patent/KR0139235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-18 GB GB9501063A patent/GB2285924B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 FR FR9500762A patent/FR2715567B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-26 JP JP7010879A patent/JP2579452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 ES ES09500150A patent/ES2111450B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 AU AU11427/95A patent/AU685202B2/en not_active Ceased
- 1995-01-30 US US08/380,863 patent/US5641514A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102919A patent/HK1003825A1/xx not_active IP Right Cessation
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FR2715567B1 (fr) | 1996-10-11 |
ES2111450B1 (es) | 1999-07-01 |
GB9501063D0 (en) | 1995-03-08 |
US5641514A (en) | 1997-06-24 |
AU1142795A (en) | 1995-08-10 |
KR950023418A (ko) | 1995-08-18 |
JP2579452B2 (ja) | 1997-02-05 |
KR0139235B1 (ko) | 1998-04-28 |
GB2285924A (en) | 1995-08-02 |
FR2715567A1 (fr) | 1995-08-04 |
AU685202B2 (en) | 1998-01-15 |
GB2285924B (en) | 1998-01-28 |
ES2111450A1 (es) | 1998-03-01 |
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |