JPH0730124B2 - 架橋ヒアルロン酸の成形物 - Google Patents

架橋ヒアルロン酸の成形物

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JPH0730124B2
JPH0730124B2 JP61042759A JP4275986A JPH0730124B2 JP H0730124 B2 JPH0730124 B2 JP H0730124B2 JP 61042759 A JP61042759 A JP 61042759A JP 4275986 A JP4275986 A JP 4275986A JP H0730124 B2 JPH0730124 B2 JP H0730124B2
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    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は改良された取扱い特性を有する成形ヒアルロン
酸物品に関する。さらに本発明はこの種の成形物品の製
造方法にも関する。
ヒアルロン酸は、人間または動物の組織中に天然に存在
する高粘度の多糖類であって、交互のグルクロン酸単位
とＤ−アセチルグルコサミン単位とで構成され、原料お
よび精製方法に応じて20,000〜5,000,000の範囲の平均
分子量（Mw）を有する。特に、これは関節滑液及び眼の
ガラス体の主成分である。これは天然の生物再吸収性を
有すると共に、毒物学的及び免疫学的作用が存在しない
ため医療用途に使用され、即ち眼科手術の助剤として或
いは外科手術後の組織の癒着を防止するのに使用され
る。これ等の場合、ヒアルロン酸は粘性の水溶液として
使用されている。このためその使用は機械的安定性に関
する要求が低い場合のみに制約され、その保護作用の持
続時間は所望されるものよりも短い。
これらの点に関する改善は、架橋ヒアルロン酸のゲル生
成物により達成されている。この種のゲルの製造及び再
吸収性移植物としてのその使用は、本出願人による国際
特許出願第WO 86/00079号及びPCT出願/SE85/00282号明
細書にそれぞれ記載されている（これらの開示は全て本
明細書のリファランスとする）。これらのゲル生成物は
使用分野に応じて多数の種々異なる形状、例えば薄層、
板体、棒体またはチューブとして製造することができ、
殺菌処理及びオートクレーブ処理することもできる。こ
れらは緩衝生理食塩水中で膨潤したゲルとして使用する
ことを目的とし、0.1〜50重量％の範囲の乾燥物含有量
に相当するヒアルロン酸濃度を有する。このようなゲル
移植物を使用し得る例は、腹部手術、泌尿生殖管の手
術、神経手術、関節手術及び眼科手術等である。
しかしながら、これらのゲル生成物も幾つかの欠点を有
する。例えば、これらは生理食塩中に膨潤状態で貯蔵し
なければならず、その強度は極めて低い。従ってこれら
は、特にピンセットで処理したり或いは縫合する際に容
易に破壊されてしまう。
今回本発明により、架橋ヒアルロン酸のゲルの水分含有
量を少なくとも実質的に低下させることにより、著しく
改善された取扱い特性を有し、例えば組織の癒着を防止
するための再吸収性移植物として使用するのに極めて適
した物品が得られることが判明した。ゲル生成物と比較
して新規な乾燥形状物は、著しく大きい引張強さと引裂
耐性とを有し、極めて薄くかつ可撓性に成形することが
できる。これらは生理食塩水中に貯蔵する必要もない。
さらに再膨潤させた後にも、本発明による物品は、本発
明のように乾燥又は脱水されていないゲル物品と比較し
て改善された強度を有する。
従って本発明によれば、実質的な非膨潤状態にて少なく
とも65重量％の乾燥物含有量を有しかつ少なくとも2 N/
cm2の引張強さを有することを特徴とする、誘導化され
ていてもよい架橋ヒアルロン酸又は例えばナトリウム塩
のようなその塩に基づく成形物品が提供される。
「誘導化されたヒアルロン酸」という用語は、ヒアルロ
ン酸のヒドロキシ、カルボキシ及び／又はアミノ基がエ
ーテル化、エステル化、アミド化、アセタール化、ケタ
ール化されていてもよいことを意味する。
架橋度は、人体または動物体における所望の分解度に応
じて変化させることができる。架橋剤の含有量は、一般
にヒアルロン酸の反復単位１モル当り0.002〜４モルの
範囲である。架橋基自体は本発明において臨界的なもの
でなく、適当な架橋剤の例については下記に示す。
本発明によるヒアルロン酸生成物の乾燥物含有量は、好
ましくは65〜99重量％、特に85〜98重量％の範囲であ
る。
本発明によるヒアルロン酸生成物の引張強さは好ましく
は50 N/cm2以上、特に100N/cm2以上、殊に1000N/cm2以
上である。
ヒアルロン酸生成物の再膨潤度は特に製造方法及び架橋
度に依存するが、好ましくは初期「乾燥」容積の約10倍
以下、特に約５倍以下、殊に２倍以下である。
新規なヒアルロン酸生成物は例えば板、シート、チュー
ブ、棒、球等或いは特定用途に適したその他任意の形状
のような多数の形状で製造することができる。勿論、本
発明によるヒアルロン酸生成物の用途は手術後の組織の
癒着を防止することだけに限定されず、動物または人体
に再吸収性物品を使用することが望ましい他の多くの場
合にも適用できる。これらは乾燥状態或いは所望に応じ
完全に又は部分的に生理食塩水中で膨潤した状態で使用
することができる。
本発明によれば、上記のヒアルロン酸生物は誘導化され
ていてもよい架橋ヒアルロン酸またはその塩のゲルか
ら、このゲルを一定の条件下で乾燥工程または脱水工程
にかけて製造することができる。脱水または乾燥は、水
の除去がゲル表面全体で実質的に均一に生ずるように制
御して行なわれなければならない。
脱水又は乾燥されたゲルはさらに熱処理にかけて、材料
の湿潤強度（すなわち膨潤後の強度）を増大させること
が好ましく、これについては下記に説明する。
出発物質として使用する架橋したヒアルロン酸のゲル自
体は、例えば前記国際特許出願第WO 86/00079号及びPCT
出願/SE 85/00282号に記載されたような公知方法で製造
することができる。この場合、例えば500,000〜3,000,0
00の範囲の平均分子量（Mw）を有するヒアルロン酸また
はその塩（例えばナトリウム塩）、例えば米国特許第4,
141,973号公報に記載されたような高度に精製されたこ
の種の生成物から出発することができる。適する架橋剤
は当業者により容易に選択することができるが、例えば
エーテル、エステルもしくはアミド結合を生ずる二官能
性または多官能性架橋剤とすることができる。この種の
架橋剤の例は二官能性または多官能性エポキシド、例え
ば1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル（BDD
E）、1,2−エタンジオールジグリシジルエーテル（EDD
E）、１−（2,3−エポキシプロピル）−2,3−エポキシ
シクロヘキサン、N,N−ジグリシジルアニリン及びエポ
キシ置換のペンタエリスリトール等である。
架橋反応は、例えば前記国際特許出願第WO 86/00079号
に記載されたように酸性触媒の存在下の酸性媒体中で行
なうことができ、或いは前記国際特許出願PCT/SE85/002
82号に記載されたようにアルカリ触媒中で行なうことも
できる。この反応は、好ましくは最終生成物の架橋剤含
有量がヒアルロン酸の反復単位１モル当り0.02〜0.6モ
ル、特に１モル当り0.1〜0.5モルとなるように行なう。
しかしながら、上記の架橋ヒアルロン酸のゲルは一つの
例に過ぎず、本発明の目的には他の方法で作成した架橋
ヒアルロン酸ゲルも同様に使用することができる。
本方法の第１の具体例によれば、架橋ヒアルロン酸ゲル
の乾燥は、これを約5mmHg未満の減圧にかけて行なう。
例えば生理食塩水中に保存することによりヒアルロン酸
ゲルが塩を含有する場合においては、最初に脱塩しなけ
ればならない。このような脱塩工程は亀裂形成を減少さ
せ、最終生成物の可撓性をより大きくする。この減圧乾
燥は実際には凍結乾燥の一種であり、ゲル材料の表面か
らの水の蒸発が必要な冷却を与える。従って、乾燥工程
は慣用の凍結乾燥装置により有利に行なうことができ
る。この場合例えばゲルプレートの形態のゲル物質は、
慣用の凍結乾燥と比較して何ら予備凍結する必要なしに
適当には室温で凍結乾燥装置内へ導入することができ、
その後空気を排気する。ゲル物質を例えばネット等の多
孔質支持体上に適当に支持して、凍結乾燥が実質的にゲ
ル表面の全体に生起するようにする。空気が排気される
前に物質が凍結されていないという事実により、冷却の
際にゲルの凍結破壊をもたらす冷却表面からの大きい氷
の結晶の生長が防止される。その代りに極めて小さい氷
結晶がゲル内に得られ、これは均一で可撓性を有する亀
裂のない生成物を与える。この改変した凍結乾燥法にお
いても、例えばチューブ状、棒状、球状等のヒアルロン
酸ゲルの初期形状が維持される。
ヒアルロン酸ゲルの上記凍結乾燥により得られる生成物
は、一般にスポンジ構造を有する。この物品の機械特
性、例えば曲げ強さは、乾燥生成物を例えばロールによ
り圧縮してスポンジ構造を破壊すれば改善され得ること
が判明した。圧縮圧力、即ちロール圧力は適切には10〜
105kPaである。しかしながら乾燥生成物を圧縮する圧力
表面は、ヒアルロン酸の分解を触媒することが判明して
いる鉄を含有してはならない。このような生成物のロー
ルがけは簡単な手順でガラス、チタン、テフロン（登録
商標）またはその他の適当な材料の丸棒により、ガラス
板のような支持体を使用して行うことができるが、適当
な素材のロールを備えたカレンダー型またはマングル型
等の装置を使用するのが好適である。
本方法の第２の具体例によれば、乾燥または脱水はゲル
物質を圧縮して行ない、例えば板状のゲル物質の場合２
つの圧力表面間で一方または両方の表面に圧縮力をかけ
て行なわれる。好ましくは、少なくとも一方の圧力表面
が多孔性であって、表面にゲルから絞り出された流体を
通過させるのに充分な開孔度を有するものである。他
方、孔径はヒアルロン酸ゲル物質が圧縮の際に開口部中
へ相当程度に侵入するような大きさであってはならな
い。この意味において、「多孔性」という用語は広義で
理解され、例えば網状構造の物質、透析チューブ型の素
材、近接離間した開口部を有する部材等が含まれる。簡
単な具体例においては、圧力表面は２つのネット部材、
例えばナイロンネットで構成することができる。ヒアル
ロン酸ゲルから絞り出された流体は、圧力表面の設計に
応じて蒸発及び／又は吸引により、例えば圧力表面部材
の裏面に付けたフリットガラスのような他の多孔質材料
の層によって除去することができる。圧縮圧力は一般に
10〜105kPaの範囲であるが、好ましくは100〜5000kPa、
特に200〜1,000kPaの範囲である。所望に応じ、圧縮工
程は低圧力から出発して順次にこれを増大させるものに
することもできる。この操作はほぼ室温で行なうのが適
している。
最初に挙げた改変凍結乾燥法に比較して、この第２の方
法の具体例（すなわち圧力乾燥）はゲル物質の予備脱塩
を必要とせず、従って出発物質の密度の可変性が増大
し、それにより生成物の性質を変化させることができ
る。
前記したように、得られる乾燥生成物の性質はその後の
熱処理によって改善することができる。上記の圧縮工程
と組み合せた凍結乾燥法の場合、この種の熱処理は圧縮
またはロールがけの後に行なうのが適している。熱処理
は好適には50〜120℃の温度にて１〜24時間、好ましく
は100〜130℃にて５〜15時間行なわれる。このような熱
処理は物質の湿潤強度を増大させるだけではなく、生理
食塩水におけるその膨潤も一般に減少させる。
以下、特異的、非限定的実施例により本発明をさらに説
明する。
ヒアルロン酸ゲルの製造 I.A型のゲルプレート（酸性触媒） A1.20.0mlの水を、プラスチック試験管中の2.0gの塩を
含有しない高分子量ヒアルロン酸ナトリウム（平均分子
量（Mw）約３×106）に加えた。次いで、このヒアルロ
ン酸を数時間膨潤させ、その後にこの物質をガラス棒で
慎重に処理して溶解させた。透明な均質溶液が得られた
後、1.0mlの濃酢酸を加え、約10分間かけて均質にし
た。次いで2.0mlの1,4−ブタンジオールジグリシジルエ
ーテル（BDDE）を加え充分に混合した。その後試験管を
激しく遠心分離して気泡のない均質ゲルを得た。
次いで、このゲルを薄いプラスチックシートで被覆され
た厚いガラス板で押圧した。このガラス板の外端部には
厚さ0.33mmのプラスチック枠を付けた。次いで、プラス
チックシートをゲルの上に置いて、枠の厚さまでロール
にかけた。ロールをかける場合、できるだけ気泡を含ま
ないような均質ケーキを得るよう注意した。必要に応
じ、ガラス板を下方から加熱してゲルの粘度を低下させ
た。ガラス板をゲルケーキ上に載置し、これを接着テー
プで密封した。その後頂部に重りを載置して加熱室内に
て約50℃で１晩加熱した。
次いで上方のガラス板とプラスチックシートと枠とを外
した。下方のプラスチックシートをゲルと共に洗浄用装
置における水4l中で上下させた。この洗浄用装置はナイ
ロンネットで覆われた開孔底部を備えたプラスチック皿
で構成され、磁器撹拌器を備えた第２のプラスチック皿
に設置されている。ゲルをプラスチックシートから剥離
した後、プラスチックシートを除去しかつゲルを水4lで
４回洗浄した。次いでこのゲルをガラス板に移し、2.5
×5cmのゲル板をパンチングした。次いで、これらゲル
板を広口ガラスフラスコに移し（それぞれ３個）、これ
に約25mlの0.9％滅菌生理食塩水を加えた。
A2.架橋剤BDDEの添加量を1.0mlに変えた以外は上記と同
様にして、第２群のゲル板を作成した。
II.B型のゲル板（塩基性触媒） B1.18.75mlの0.5％NaOHを、プラスチック試験管中の2.5
gの塩を含有しない高分子量ヒアルロン酸ナトリウム
（平均分子量約３×106）に添加し、この混合物をガラ
ス棒で透明な均質溶液が得られるまで撹拌した。次い
で、1874μｌのBDDEを加え、充分に混合した。次いで、
試験管を激しく遠心分離して気泡のない均質ゲルを得
た。このゲルをガラス板上で押圧し、上記で説明したよ
うに熱処理したが、ただし熱処理は50℃にて４時間だけ
加熱し、次いで室温にて１晩放置したものである。
次いでこのゲルを上記Ｉのように4l×４の水で洗浄し、
300μｌの濃酢酸を最初の２回の洗浄水に加えた。次い
で2.5×5cmのプレートを上記Ｉと同様の方法で切り取っ
た。これらプレートを広口ガラスフラスコに移し（それ
ぞれ３個）、これに25mlの0.9％滅菌生理食塩水（pH7.2
に緩衝）を加えた。
B2.架橋剤BDDEの添加量を937μｌに変化させた以外は上
記と同様にして第２群のゲルプレートを作成した。
上記で作成したＡ型及びＢ型のゲルプレートをそれぞれ
ここでA1及びA2並びにB1及びB2と称し、これらを下記実
施例１〜12に記載する本発明の脱水ヒアルロン酸ゲル生
成物を製造するための出発物質として使用した。
実施例１ 上記工程Ｉに従って作成したA1型のゲルプレートを200m
lの蒸溜水中で２時間脱塩した。大きく膨潤したプレー
トを、タンクに広げたナイロン布（メッシュ巾25μｍ）
に移した。過剰の水を紙片で吸い取り、タンクを室温
に維持された凍結乾燥装置内に入れた。次いで空気を排
気し、ゲルの水を約0.6kPaで凍結させた。この凍結乾燥
を１晩進行させた。出発物質とほぼ同じ厚さの乾燥した
多孔質プレートが得られた。
実施例２ 実施例１で得られた多孔質プレートを、ガラス板に対し
てガラス棒（直径10mm）を使用して500Nの圧縮力を加え
てロールがけした。紙状構造の薄いシートが得られた。
実施例３ 実施例２で得られたロール処理プレートを加熱室内にて
110℃で５時間熱処理した。
実施例４ 上記工程Ｉで作成したA1型のゲルプレートを200mlの水
で２時間脱塩した。次いで、これを25μｍのメッシュ巾
を有する２枚のナイロンネットの間に挟んだ。約20層の
紙をその各面に載置し、この集成体を10Kgの分銅で圧
縮した。20時間後、分銅を除去し、乾燥プレートをナイ
ロンネットから外した。部分的に透明なセロファン状構
造のシートが得られた。
実施例５ B1型のゲルプレートを使用して実施例１の手順を反復し
た。出発物質とほぼ同じ厚さの乾燥した多孔質プレート
が得られた。
実施例６ 実施例で得られた多孔質プレートを、ガラス板に対して
ガラス棒（直径10mm）で約500Nの圧縮力を加えてロール
がけした。紙状構造の薄いシートが得られた。
実施例７ 実施例６で得られたロール処理プレートを加熱室内にて
110℃で５時間熱処理した。
実施例８ B1型のゲルプレートを使用して実施例４の手順を反復し
た。但しゲルプレートの脱塩はしなかった。部分的に透
明なセロファン状構造のシートが得られた。
実施例９ A2型のゲルプレートを使用して実施例１及び２の手順を
反復した。紙状構造の薄いシートが得られた。
実施例10 A2型の逆のゲルプレートを使用して実施例４の手順を反
復した。但しゲルプレートの脱塩はしなかった。部分的
に透明なセロファン状構造のシートが得られた。
実施例11 B2型のゲルプレートを使用して実施例１及び２の手順を
反復した。紙状構造の薄いシートが得られた。
実施例12 B2型のゲルプレートを使用して実施例４の手順を反復し
た。但しゲルプレートの脱塩はしなかった。部分的に透
明なセロファン状構造のシートが得られた。
水含有量、過強度及びヒアルロン酸ナトリウムの含有量
を実施例１〜12で得られた乾燥プレートにつき測定し
た。水含有量は、ジメチルスルホキシドでの抽出及び気
液クロマトグラフィー（GLC）によって測定した。生成
物における架橋剤、即ちBDDEの残留含有量は、NMR
（1H）によって測定した。プレート物質の残部は、ヒア
ルロン酸ナトリウムより成ると思われる。
さらに、引張強さと引裂耐性とを、ゲルプレート並びに
乾燥プレートもしくはシートのそれぞれにつき下記のよ
うに測定した。
引張強さは乾燥プレートもしくはシートの0.5〜1cm巾の
ストリップにつき1cm/minの引張速度にて歪計を使用し
て測定した。
引裂耐性は紙の引裂耐性を測定するのに一般に使用され
るのと同様な方法で測定した。15mm巾のプレートもしく
はシートのストリッブの端部を、端縁部が40°の角度を
形成するように互いに斜めに固定した。これにより、ス
トリップの長手方向に引張力を加える際、一方の長手側
部のみを延伸させた。小さいＶ字型の切込みをこのスト
リップの側縁部に剃刀の刃で作成し、その後にこの材料
を切離すのに要する力を測定した。引張速度は1cm/min
とした。結果は初期引裂耐性、即ち引裂工程を開始する
のに要する力として示した。
生成物の膨潤特性も測定したが、その際乾燥プレートは
0.9％生理食塩水中で20分間膨潤させた。
膨潤前後の厚さを測定し、かつ長さ及び巾における膨潤
も測定した。さらに、膨潤前後のプレートもしくはシー
トを秤量して水吸収を測定した。
全試験結果を下表に要約する。
上記試験結果は、出発物質として使用したゲルプレート
と比較して、乾燥ヒアルロン酸プレート及びシートのそ
れぞれの著しく向上した強度特性を明らかに示してい
る。
以上、本発明を実施例につき説明したが、勿論本発明は
これらのみに限定されず、本発明の範囲内において多く
の変更が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−36388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130601（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−164558（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒアルロン酸またはその誘導体の水中での
    膨潤体の形成及び不溶性ゲルの形成を伴なう架橋剤によ
    る該ヒアルロン酸またはその誘導体の架橋、該ゲルから
    の成形物の形成及びその後該ゲル成形物を２個の表面間
    で圧縮または真空下での凍結乾燥によりゲル成形物から
    脱水することにより製造された、乾燥物含有量が少なく
    とも65重量％であり、引張強さが50N/cm2以上である架
    橋ヒアルロン酸またはその誘導体の成形物。
  2. 【請求項２】少なくとも１つの表面が、ゲルから絞り出
    された流体を除去するのに十分な多孔度を有することを
    更なる特徴とする方法により製造された特許請求の範囲
    第１項に記載の成形物。
  3. 【請求項３】圧縮を10〜105kPa、好ましくは200〜1000k
    Paの圧力で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第１
    又は２項に記載の成形物。
  4. 【請求項４】ゲル物質を多孔質支持体上に支持して、実
    質的にゲルの全表面を真空にかけることを特徴とする特
    許請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の成形
    物。
  5. 【請求項５】得られた乾燥生成物を好ましくは10〜105k
    Paの圧力にて圧縮することを特徴とする特許請求の範囲
    第１〜４項のいずれか一項に記載の成形物。
  6. 【請求項６】得られた乾燥生成物を約50〜150℃の温度
    にて熱処理することを特徴とする特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれか一項に記載の成形物。
JP61042759A 1985-03-01 1986-02-27 架橋ヒアルロン酸の成形物 Expired - Lifetime JPH0730124B2 (ja)

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JP (1) JPH0730124B2 (ja)
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