JPH07258192A - メチル化合物の製造法 - Google Patents
メチル化合物の製造法Info
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Abstract
しくは無機塩沈殿なしに実施可能なCH−酸化合物のた
めのメチル化法 【構成】 本発明によるメチル化法は、a)一般式I
I: 【化1】 で示される化合物またはb)一般式III: 【化2】 で示される化合物を、ジメチルカーボネートと、窒素含
有の塩基の存在下に反応させることからなる。
Description
1、R2は、水素原子を表わすか、互いに独立にかまたは
共通に炭素原子1〜40個を有する有機基を表わし、R
2は、を表わし、
アルキル基を表わし、R4は、C2〜C6アルキル基を表
わすかまたはR1と一緒にC3〜C5アルキレン橋員また
はアルケニレン橋員を形成する)を表わす〕で示される
メチル化合物の新規の製造法に関する。
α−位でアルキル化して官能基に変えることができる。
このためには、前記化合物は、先ず、強塩基、例えばア
ルカリアルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属水素化物またはリチウム有機化合物を用いて相応する
陰イオンに変えられなければならない。このことは、引
続き、アルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物との
反応によって、望ましいα−アルキル化化合物に変える
ことができる(Houben-Weyl、Methoden der organische
n Chemie、第4版、第E5巻、第364〜373頁およ
び第1495〜1505頁)。前記方法の欠点は、この
方法が塩発生と結び付けられていることである。
451.8明細書は、窒素含有の塩基の存在下でのジメ
チルカーボネートを用いるブチロラクトンのメチル化に
関する。欧州特許出願公開第525506号明細書は、
液相中のアルカリ金属カーボネートおよび重炭酸塩の存
在下でのジメチルカーボネートを用いるアリールアセト
ニトリル、アリール酢酸およびそのエステルのメチル化
を教示している。
可能で、大量の無機塩の使用なしもしくは無機塩沈殿な
しに実施可能なCH−酸化合物のためのメチル化法を記
載することであった。
般式III:
カーボネートと、窒素含有の塩基の存在下に反応させる
ことによって特徴付けられる、上記により定義された方
法が見出された。
バレロニトリルのメチル化の場合(変法(a))および
反応方程式:
(n−ブチル)−シアン酢酸メチルエステルのメチル化
の場合(変法(b))の場合に説明することができる。
酸化合物である。前記化合物は、求電子基XまたはY
を、カルボニル基、例えばホルミル基、アシル基、例え
ばアセチル基、カルボキシ基、カルボキシエステル基、
例えばメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル
基、カルボニル基の形でかまたはシアノ基またはアルキ
ルスルホン酸基の形で有している。化合物II中の置換
基R1およびR2もしくは化合物III中のR1は、前記
の基が反応条件下に不活性である基である限り、反応に
対して何ら認めるべき影響を及ぼしていない。
素原子を表わすことができ並びに炭素原子1〜40個を
有する有機基を表わすことができる。この場合詳細に
は、以下の基が重要である: − 好ましくは炭素原子3〜7個を有するシクロアルキ
ル基、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、 − アルアルキル基、好ましくはC7〜C12アルアルキ
ル基、例えばベンジル基、 − アリール基、好ましくはC6〜C10アリール基、例
えばフェニル基、 − ヘテロアリール基、例えばフリル基、チエニル基、
ピリル基、ピリジル基、 − 脂肪族脂環式基、例えばシクロヘキシルプロピル
基、 − アルケニル基、好ましくはC3〜C8アルケニル基、
例えばプロペニル基、ブテニル基。
はそれ以上の不活性置換基、例えばハロゲン原子、例え
ばフッ素原子、塩素原子および臭素原子、アルコキシ、
好ましくは、C1〜C6アルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基およびプロポキシ基あるいはまた(CH
2)nCOOR5(但し、nは、1〜6の整数を表わし、
R5は、C1〜C6アルキル基を表わす)中のようなアル
コキシカルボニル基および―(CH2)nCN中でのよう
なシアノ基を有していてもよい。
〜C10アルキレン鎖を形成することができ、該アルキレ
ン鎖は、場合によっては酸素原子、硫黄原子、NR3基
または―SO2―基を有することができる。最終的に、
R1は、Xが―SO2―基を表わす場合には、Xと一緒に
なってC3〜C5アルキレン橋およびアルケニレン橋を形
成することができる。
て使用されたニトリル、カルボン酸エステル、1,3−
ジケトン、シアンカルボン酸エステル、ホルミルカルボ
ン酸エステル、カルボン酸アミドおよびスルホンは、一
般に入手可能な化合物であり、この化合物は、例えばHo
uben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie、Thieme
Verlagにより製造可能である。
出発化合物として該当する: − 一般式IIのニトリル、例えばアセトニトリル、プ
ロピオニトリル、n−ブチロニトリル、n−バレロニト
リル、3−フェニルプロピオニトリル、3−メチルブチ
ロニトリル、4−シクロヘキシルバレロニトリル、ベン
ジルニトリル、p−メチルベンジルニトリル、p−メト
キシベンジルニトリル、アジポジニトリル; − 一般式IIおよびIIIのカルボン酸エステルおよ
び1,3−ジケト化合物、例えば酢酸メチルエステル、
プロピオン酸−n−ブチルエステル、吉草酸メチルエス
テル、フェニル酢酸メチルエステル、シクロヘキシル酢
酸メチルエステル、琥珀酸プロピルエステル、パルミチ
ン酸メチルエステル、3−ペンテン酸メチルエステルお
よび4−ペンテン酸メチルエステル、マロン酸ジメチル
エステル、2−メチルマロン酸ジメチルエステル、2−
フェニルマロン酸ジメチルエステル、2−(2−メトキ
シカルボニルエチル)−マロン酸ジメチルエステル、2
−ベンジルマロン酸ジメチルエステル、アジピン酸ジメ
チルエステル、琥珀酸ジメチルエステル、グルタル酸ジ
メチルエステル、アセト酢酸、2−(n−ブチル)−ア
セト酢酸、アセチルアセトン、3−エチルアセチルアセ
トン、2−ホルミルプロピオン酸メチルエステル、2−
ホルミル琥珀酸ジメチルエステル; − 一般式IIおよびIIIのシアンカルボン酸エステ
ル、例えば5−シアン吉草酸メチルエステル、シアン酢
酸メチルエステル、シアン酢酸エチルエステル、2−メ
チルシアン酢酸メチルエステル、2−n−ブチルシアン
酢酸メチルエステル、2−フェニルシアン酢酸メチルエ
ステル、2−ベンジルシアン酢酸エチルエステル、2−
(2−シアノエチル)−シアン酢酸メチルエステル、2
−(2−メトキシカルボニルエチル)−シアン酢酸メチ
ルエステル、2−(1−プロペニル)−シアン酢酸メチ
ルエステル; − 一般式IIのスルホン、例えばスルホラン、スルホ
レン、ジ−n−ブチルスルホン、ジエチルスルホン。
施することができる:一般式IIもしくはIIIの化合
物を、ジメチルカーボネートと、窒素含有の塩基の存在
下に通常、50〜300℃、有利に100〜250℃、
特に有利に150〜230℃の温度および0.01〜1
00バール、有利に5〜50バールの圧力、特に有利に
それぞれの反応混合物中で生じる圧力で反応させる。
終了する。
液相中で、非連続的または連続的に、例えばオートクレ
ーブ中で実施することができる。
い化合物の製造のために、反応条件下に不活性なガス、
例えば窒素またはアルゴンの存在下に反応を実施するこ
とは、有利である。
応は、例えば、IIもしくはIIIおよび望ましい場合
には溶剤からなる混合物を、ジメチルカーボネートおよ
び窒素含有の塩基の存在下に望ましい反応温度に加熱す
ることによって実施することができる。反応の終了後
に、この反応混合物を冷却し、かつ所望の化合物Iの取
得のために分留することができる。
施することができる。しかしながら、溶剤の存在下に作
業することが有利である。溶剤としては、例えば非環式
または環式エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびジオキサン、芳香族炭化水素、例え
ばベンゾール、トルオールおよびキシロール、塩素化さ
れた炭化水素、例えばクロロホルムおよび塩化メチレン
を使用することができる。
はIIIに対して、0〜90重量%、有利に0〜30重
量%である。
はIIIのモル比は、通常、1:1〜10:1、有利に
2:1〜5:1である。溶剤としての過剰量のジメチル
カーボネート中で作業することは可能である。
は脂肪族置換基、脂環式置換基、ヘテロ芳香族置換基お
よび/または芳香脂肪族置換基を有する第一級アミン、
第二級アミンおよび第三級アミンが適当である。この場
合、2個の脂肪族置換基は、連結して環になることもで
きる。更に、官能基、例えばヒドロキシ基を有するアミ
ンおよびポリアミンが該当する。
びシクロヘキシルアミン、 − ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン
およびジシクロヘキシルアミン、 − トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリイソプロ
ピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、
トリシクロヘキシルアミン、トリヘキサデシルアミン、
トリシクロヘキシルアミン、ジフェニルメチルアミン、
ジメチルベンジルアミン、ジベンジルメチルアミン、ト
リベンジルアミン、 − N,N−テトラメチルヘキサメチレンジアミン、ヘ
キサメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、 − エタノールアミン、 − 4−ジメチルアミノピリジン、ウロトロピン、ピペ
リジン、N−メチルピペリジン、ピロリジン、N−メチ
ルピロリジン、ヘキサメチレンイミン、N−エチルヘキ
サメチレンイミン、N−メチルイミダゾール、1,4−
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABC
O)、モルホリン、ピペラジンおよびピロリジン。
ルキル基またはC7〜C20アルアルキル基を有する第一
級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン並びにアミ
ジン、例えば1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)およびグ
アニジンは有利である。
ルアミンは、特に有利である。
基のモル比は、通常、1:1〜100:1、有利に3:
1〜20:1である。
て、一般式IIIの化合物が使用される場合には、若干
の場合に、反応混合物中で式I(但し、基R2およびX
は、−COOCH3および/または−CNを表わす)の
中間生成物を著しく豊富にすることが可能である。この
ことは、特にXが−CNを表わすような場合に当てはま
る。この化合物は、部分的に反応混合物から留去可能で
あり、かつ次の反応に使用することができる。この種の
中間生成物の高い収量は、殊に、反応温度が高いメチル
化率のために必要な温度を下廻るかまたは完全なメチル
化のためよりも短い滞留時間が選択される場合に達成す
ることができる。
製造のために意図された化合物、例えば炎症抑制の医薬
品、例えばナプロキセン、イブプロフェンおよびフルル
ビプロフェンの製造のために意図された化合物である
(欧州特許出願公開第525506号明細書)。
されない場合には、200℃で5時間自己圧力下(約5
〜80バール)に撹拌しながら反応させ、かつこうして
得られた反応混合物を分留するかまたは直接ガスクロマ
トグラフィーにより分析した。
ステルおよび2,5−ジメチルアジピン酸ジメチルエス
テルが68:18:14の比で含有していた(GC−面
積パーセント)。
ガスクロマトグラフィー分析により、出発生成物62
%、α−メチル−ジ−n−ブチルスルホン32%および
α,α’−ジメチル−ジ−n−ブチルスルホンを含有し
ていた蒸留物31.8gが生じた。
メタノール10%、プロピオニトリル2%、2−メチル
プロピオニトリル32%、不明の化合物8%を含有して
いた。
メチルエステル49:51の比で含有していた(GC−
面積パーセント)。
ステルからなりかつ15.3%が3−メチルヘプタン−
2−オンからなる混合物を単離した。
熱し、3時間前記の温度で保持した。この圧力は、10
〜20バールであった。定量的ガスクロマトグラフィー
分析により、カプロニトリルI、中間生成物2−メチル
−2−メトキシカルボニルカプロニトリルIIおよび処
理生成物2−メチルカプロニトリルIIIの以下の収率
を生じた(全ての記載はモル%でのもの)。
2−メチルカプロニトリル−窒素塩基の変法 2−(n−ブチル)−シアン酢酸メチルエステル4.6
5g、DMC3.3gおよび以下の表中に記載された窒
素塩基1.5ミリモルを、撹拌しながら3時間200℃
で加熱した。例11aと同様にして、以下の収率を定め
た(記載はモル%でのもの)。
びにペンタン−2−オン1.53gを含有していたもの
41.9gを単離した。
が、例6と同様に実施する。
沸点を有する2−メチル−2−メトキシカルボニルカプ
ロニトリル23.7gを単離した(収率47%;出発化
合物に対して)。
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 〔式中、置換基は以下の意味を有する:R1、R2は、水
素原子を表わすか、互いに独立にかまたは共通に炭素原
子1〜40個を有する有機基を表わし、R2は、 【化2】 を表わし、Xは、 【化3】 (但し、R3は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を
表わし、R4は、C2〜C6アルキル基を表わすかまたは
R1と一緒にC3〜C5アルキレン橋員またはアルケニレ
ン橋員を形成する)を表わす〕で示されるメチレン化合
物を製造するための方法において、一般式II: 【化4】 で示される化合物を、ジメチルカーボネートと、窒素含
有の塩基の存在下に反応させることを特徴とする、メチ
レン化合物の製造法。 - 【請求項2】 化合物I中のR2が水素原子を表わす場
合には、一般式III: 【化5】 〔式中、Yは、 【化6】 を表わす〕で示される化合物を、ジメチルカーボネート
と、窒素含有の塩基の存在下に反応させる、請求項1に
記載の方法。
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Cited By (1)
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DE4242451A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen |
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1997
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CA2143348A1 (en) | 1995-09-08 |
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