JPH07258192A - メチル化合物の製造法 - Google Patents

メチル化合物の製造法

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JPH07258192A
JPH07258192A JP7047544A JP4754495A JPH07258192A JP H07258192 A JPH07258192 A JP H07258192A JP 7047544 A JP7047544 A JP 7047544A JP 4754495 A JP4754495 A JP 4754495A JP H07258192 A JPH07258192 A JP H07258192A
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acid
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 広く使用可能で、大量の無機塩の使用なしも
しくは無機塩沈殿なしに実施可能なＣＨ−酸化合物のた
めのメチル化法 【構成】 本発明によるメチル化法は、ａ）一般式Ｉ
Ｉ： 【化１】 で示される化合物またはｂ）一般式ＩＩＩ： 【化２】 で示される化合物を、ジメチルカーボネートと、窒素含
有の塩基の存在下に反応させることからなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化７】
【０００３】〔式中、置換基は以下の意味を有する：Ｒ
1、Ｒ2は、水素原子を表わすか、互いに独立にかまたは
共通に炭素原子１〜４０個を有する有機基を表わし、Ｒ
2は、を表わし、
【０００４】
【化８】
【０００５】Ｘは、
【０００６】
【化９】
【０００７】（但し、Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6
アルキル基を表わし、Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ6アルキル基を表
わすかまたはＲ1と一緒にＣ3〜Ｃ5アルキレン橋員また
はアルケニレン橋員を形成する）を表わす〕で示される
メチル化合物の新規の製造法に関する。
【０００８】
【従来の技術】カルボン酸エステルおよびニトリルは、
α−位でアルキル化して官能基に変えることができる。
このためには、前記化合物は、先ず、強塩基、例えばア
ルカリアルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属水素化物またはリチウム有機化合物を用いて相応する
陰イオンに変えられなければならない。このことは、引
続き、アルキル化剤、例えばアルキルハロゲン化物との
反応によって、望ましいα−アルキル化化合物に変える
ことができる（Houben-Weyl、Methoden der organische
n Chemie、第４版、第Ｅ５巻、第３６４〜３７３頁およ
び第１４９５〜１５０５頁）。前記方法の欠点は、この
方法が塩発生と結び付けられていることである。
【０００９】ドイツ連邦共和国特許出願番号第４２４２
４５１．８明細書は、窒素含有の塩基の存在下でのジメ
チルカーボネートを用いるブチロラクトンのメチル化に
関する。欧州特許出願公開第５２５５０６号明細書は、
液相中のアルカリ金属カーボネートおよび重炭酸塩の存
在下でのジメチルカーボネートを用いるアリールアセト
ニトリル、アリール酢酸およびそのエステルのメチル化
を教示している。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明には、広く使用
可能で、大量の無機塩の使用なしもしくは無機塩沈殿な
しに実施可能なＣＨ−酸化合物のためのメチル化法を記
載することであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】従って、 ａ）一般式ＩＩ：
【００１２】
【化１０】
【００１３】で示される化合物または ｂ）化合物Ｉ中のＲ2が水素原子を表わす場合には、一
般式ＩＩＩ：
【００１４】
【化１１】
【００１５】〔式中、Ｙは、
【００１６】
【化１２】
【００１７】を表わす〕で示される化合物を、ジメチル
カーボネートと、窒素含有の塩基の存在下に反応させる
ことによって特徴付けられる、上記により定義された方
法が見出された。
【００１８】本発明による反応は、反応方程式：
【００１９】
【化１３】
【００２０】で示される２−メチルバレロニトリルへの
バレロニトリルのメチル化の場合（変法（ａ））および
反応方程式：
【００２１】
【化１４】
【００２２】で示される２−メチルカプロニトリルへの
（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステルのメチル化
の場合（変法（ｂ））の場合に説明することができる。
【００２３】出発化合物ＩＩおよびＩＩＩとは、ＣＨ−
酸化合物である。前記化合物は、求電子基ＸまたはＹ
を、カルボニル基、例えばホルミル基、アシル基、例え
ばアセチル基、カルボキシ基、カルボキシエステル基、
例えばメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル
基、カルボニル基の形でかまたはシアノ基またはアルキ
ルスルホン酸基の形で有している。化合物ＩＩ中の置換
基Ｒ1およびＲ2もしくは化合物ＩＩＩ中のＲ1は、前記
の基が反応条件下に不活性である基である限り、反応に
対して何ら認めるべき影響を及ぼしていない。
【００２４】従って、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に水
素原子を表わすことができ並びに炭素原子１〜４０個を
有する有機基を表わすことができる。この場合詳細に
は、以下の基が重要である： − 好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキ
ル基、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、 − アルアルキル基、好ましくはＣ7〜Ｃ12アルアルキ
ル基、例えばベンジル基、 − アリール基、好ましくはＣ6〜Ｃ10アリール基、例
えばフェニル基、 − ヘテロアリール基、例えばフリル基、チエニル基、
ピリル基、ピリジル基、 − 脂肪族脂環式基、例えばシクロヘキシルプロピル
基、 − アルケニル基、好ましくはＣ3〜Ｃ8アルケニル基、
例えばプロペニル基、ブテニル基。
【００２５】前記の脂肪族並びに芳香族基は、１個また
はそれ以上の不活性置換基、例えばハロゲン原子、例え
ばフッ素原子、塩素原子および臭素原子、アルコキシ、
好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基およびプロポキシ基あるいはまた（ＣＨ
2）nＣＯＯＲ5（但し、ｎは、１〜６の整数を表わし、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表わす）中のようなアル
コキシカルボニル基および―（ＣＨ2）nＣＮ中でのよう
なシアノ基を有していてもよい。
【００２６】更に、Ｒ1およびＲ2は、一緒になってＣ2
〜Ｃ10アルキレン鎖を形成することができ、該アルキレ
ン鎖は、場合によっては酸素原子、硫黄原子、ＮＲ3基
または―ＳＯ2―基を有することができる。最終的に、
Ｒ1は、Ｘが―ＳＯ2―基を表わす場合には、Ｘと一緒に
なってＣ3〜Ｃ5アルキレン橋およびアルケニレン橋を形
成することができる。
【００２７】一般式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物とし
て使用されたニトリル、カルボン酸エステル、１，３−
ジケトン、シアンカルボン酸エステル、ホルミルカルボ
ン酸エステル、カルボン酸アミドおよびスルホンは、一
般に入手可能な化合物であり、この化合物は、例えばHo
uben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie、Thieme
Verlagにより製造可能である。
【００２８】詳細には、以下の化合物種および化合物が
出発化合物として該当する： − 一般式ＩＩのニトリル、例えばアセトニトリル、プ
ロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、ｎ−バレロニト
リル、３−フェニルプロピオニトリル、３−メチルブチ
ロニトリル、４−シクロヘキシルバレロニトリル、ベン
ジルニトリル、ｐ−メチルベンジルニトリル、ｐ−メト
キシベンジルニトリル、アジポジニトリル； − 一般式ＩＩおよびＩＩＩのカルボン酸エステルおよ
び１，３−ジケト化合物、例えば酢酸メチルエステル、
プロピオン酸−ｎ−ブチルエステル、吉草酸メチルエス
テル、フェニル酢酸メチルエステル、シクロヘキシル酢
酸メチルエステル、琥珀酸プロピルエステル、パルミチ
ン酸メチルエステル、３−ペンテン酸メチルエステルお
よび４−ペンテン酸メチルエステル、マロン酸ジメチル
エステル、２−メチルマロン酸ジメチルエステル、２−
フェニルマロン酸ジメチルエステル、２−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−マロン酸ジメチルエステル、２
−ベンジルマロン酸ジメチルエステル、アジピン酸ジメ
チルエステル、琥珀酸ジメチルエステル、グルタル酸ジ
メチルエステル、アセト酢酸、２−（ｎ−ブチル）−ア
セト酢酸、アセチルアセトン、３−エチルアセチルアセ
トン、２−ホルミルプロピオン酸メチルエステル、２−
ホルミル琥珀酸ジメチルエステル； − 一般式ＩＩおよびＩＩＩのシアンカルボン酸エステ
ル、例えば５−シアン吉草酸メチルエステル、シアン酢
酸メチルエステル、シアン酢酸エチルエステル、２−メ
チルシアン酢酸メチルエステル、２−ｎ−ブチルシアン
酢酸メチルエステル、２−フェニルシアン酢酸メチルエ
ステル、２−ベンジルシアン酢酸エチルエステル、２−
（２−シアノエチル）−シアン酢酸メチルエステル、２
−（２−メトキシカルボニルエチル）−シアン酢酸メチ
ルエステル、２−（１−プロペニル）−シアン酢酸メチ
ルエステル； − 一般式ＩＩのスルホン、例えばスルホラン、スルホ
レン、ジ−ｎ−ブチルスルホン、ジエチルスルホン。
【００２９】本発明による方法は、以下のようにして実
施することができる：一般式ＩＩもしくはＩＩＩの化合
物を、ジメチルカーボネートと、窒素含有の塩基の存在
下に通常、５０〜３００℃、有利に１００〜２５０℃、
特に有利に１５０〜２３０℃の温度および０．０１〜１
００バール、有利に５〜５０バールの圧力、特に有利に
それぞれの反応混合物中で生じる圧力で反応させる。
【００３０】一般に、この反応は０．５〜１０時間後に
終了する。
【００３１】この反応は、ガス相中で、有利にはしかし
液相中で、非連続的または連続的に、例えばオートクレ
ーブ中で実施することができる。
【００３２】空気に敏感であるかまたは加水分解され易
い化合物の製造のために、反応条件下に不活性なガス、
例えば窒素またはアルゴンの存在下に反応を実施するこ
とは、有利である。
【００３３】液相中での化合物ＩＩもしくはＩＩＩの反
応は、例えば、ＩＩもしくはＩＩＩおよび望ましい場合
には溶剤からなる混合物を、ジメチルカーボネートおよ
び窒素含有の塩基の存在下に望ましい反応温度に加熱す
ることによって実施することができる。反応の終了後
に、この反応混合物を冷却し、かつ所望の化合物Ｉの取
得のために分留することができる。
【００３４】本発明による反応は、溶剤の不存在下に実
施することができる。しかしながら、溶剤の存在下に作
業することが有利である。溶剤としては、例えば非環式
または環式エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびジオキサン、芳香族炭化水素、例え
ばベンゾール、トルオールおよびキシロール、塩素化さ
れた炭化水素、例えばクロロホルムおよび塩化メチレン
を使用することができる。
【００３５】溶剤の量は、使用された化合物ＩＩもしく
はＩＩＩに対して、０〜９０重量％、有利に０〜３０重
量％である。
【００３６】ジメチルカーボネート対化合物ＩＩもしく
はＩＩＩのモル比は、通常、１：１〜１０：１、有利に
２：１〜５：１である。溶剤としての過剰量のジメチル
カーボネート中で作業することは可能である。
【００３７】窒素含有の塩基としては、アンモニアまた
は脂肪族置換基、脂環式置換基、ヘテロ芳香族置換基お
よび／または芳香脂肪族置換基を有する第一級アミン、
第二級アミンおよび第三級アミンが適当である。この場
合、２個の脂肪族置換基は、連結して環になることもで
きる。更に、官能基、例えばヒドロキシ基を有するアミ
ンおよびポリアミンが該当する。
【００３８】詳細には、以下のアミンが該当する： − アンモニア、 − メチルアミン、エチルアミン、ヘキシルアミンおよ
びシクロヘキシルアミン、 − ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン
およびジシクロヘキシルアミン、 − トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロ
ピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、
トリシクロヘキシルアミン、トリヘキサデシルアミン、
トリシクロヘキシルアミン、ジフェニルメチルアミン、
ジメチルベンジルアミン、ジベンジルメチルアミン、ト
リベンジルアミン、 − Ｎ，Ｎ−テトラメチルヘキサメチレンジアミン、ヘ
キサメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、 − エタノールアミン、 − ４−ジメチルアミノピリジン、ウロトロピン、ピペ
リジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、ヘキサメチレンイミン、Ｎ−エチルヘキ
サメチレンイミン、Ｎ−メチルイミダゾール、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、モルホリン、ピペラジンおよびピロリジン。
【００３９】Ｃ1〜Ｃ30アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロア
ルキル基またはＣ7〜Ｃ20アルアルキル基を有する第一
級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン並びにアミ
ジン、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびグ
アニジンは有利である。
【００４０】第三級アミン、殊にＣ3〜Ｃ24トリアルキ
ルアミンは、特に有利である。
【００４１】化合物ＩＩもしくはＩＩＩ対窒素含有の塩
基のモル比は、通常、１：１〜１００：１、有利に３：
１〜２０：１である。
【００４２】本発明による方法のための出発化合物とし
て、一般式ＩＩＩの化合物が使用される場合には、若干
の場合に、反応混合物中で式Ｉ（但し、基Ｒ2およびＸ
は、−ＣＯＯＣＨ3および／または−ＣＮを表わす）の
中間生成物を著しく豊富にすることが可能である。この
ことは、特にＸが−ＣＮを表わすような場合に当てはま
る。この化合物は、部分的に反応混合物から留去可能で
あり、かつ次の反応に使用することができる。この種の
中間生成物の高い収量は、殊に、反応温度が高いメチル
化率のために必要な温度を下廻るかまたは完全なメチル
化のためよりも短い滞留時間が選択される場合に達成す
ることができる。
【００４３】この処理生成物は、以下の生成物の多数の
製造のために意図された化合物、例えば炎症抑制の医薬
品、例えばナプロキセン、イブプロフェンおよびフルル
ビプロフェンの製造のために意図された化合物である
（欧州特許出願公開第５２５５０６号明細書）。
【００４４】
【実施例】以下に記載された量での出発化合物は、別記
されない場合には、２００℃で５時間自己圧力下（約５
〜８０バール）に撹拌しながら反応させ、かつこうして
得られた反応混合物を分留するかまたは直接ガスクロマ
トグラフィーにより分析した。
【００４５】 Ｉ 変法（ａ）） 例 １ バレロニトリルからの２−メチルバレロニトリル バレロニトリル ２１ ｇ ジメチルカーボネート（ＤＭＣ） １１４ ｇ エチルジメチルアミン ９．５ｇ 収量：２−メチルバレロニトリル１０．６ｇ（４３％）、 選択率５９％ 例 ２ アジピン酸ジメチルエステルからの２−メチルアジピン酸ジメチルエステル アジピン酸ジメチルエステル ４３．５ｇ ＤＭＣ １１５ ｇ エチルジメチルアミン ３．７ｇ 反応量は、出発物質、２−メチルアジピン酸ジメチルエ
ステルおよび２，５−ジメチルアジピン酸ジメチルエス
テルが６８：１８：１４の比で含有していた（ＧＣ−面
積パーセント）。
【００４６】 例 ３ スルホランからの２−メチルスルホラン スルホラン ４５．４ｇ ＤＭＣ ９０ ｇ エチルジメチルアミン ３ ｇ 収率：２−メチルスルホラン３３％、 選択率６３％ 例 ４ａ シアン化ベンジルからのα−メチルベンジルシアニド シアン化ベンジル ２３．４ｇ ＤＭＣ ９０ ｇ エチルジメチルアミン ２．９ｇ 収率：α−メチルベンジルシアニド６０％、 α，α−ジメチルベンジルシアニド２９％ 例 ４ｂ 例４ａに対する温度低下 シアン化ベンジル ３８．６ｇ ＤＭＣ ３０ ｇ エチルジメチルアミン ４．８ｇ 反応温度１５０℃であるが、例４ａと同様に実施する。
【００４７】 分析（ＧＣ−面積パーセント）: ２−メチルベンジルシアニド ４６ ％、 ＤＭＣ ２４ ％、 シアン化ベンジル ２３ ％、 同定されないもの ７ ％、 ２，２−ジメチルベンジルシアニド ＜０．１％ 例 ５ ジ−ｎ−ブチルスルホンからのα−メチル−ジ−ｎ−ブチルスルホン ジブチルスルホン ３５．６ｇ ＤＭＣ ３０ ｇ エチルジメチルアミン ２．９ｇ 蒸留により、１００〜１１４℃／０．５ミリバールで、
ガスクロマトグラフィー分析により、出発生成物６２
％、α−メチル−ジ−ｎ−ブチルスルホン３２％および
α，α’−ジメチル−ジ−ｎ−ブチルスルホンを含有し
ていた蒸留物３１．８ｇが生じた。
【００４８】 ＩＩ 変法（ｂ） 例 ６ ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステルからの２−メチルカプロニトリ ル ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステル ３８．８ｇ ＤＭＣ ３３．８ｇ エチルジメチルアミン ３．６ｇ 収率：２−メチルカプロニトリル８７％ 例 ７ シアン酢酸メチルエステルからの２−メチルプロピオニトリル シアン酢酸メチルエステル ２６ ｇ ＤＭＣ １１７ ｇ エチルジメチルアミン ３．９ｇ 反応量（１１３ｇ）は、（ＧＣ−分析）ＤＭＣ４８％、
メタノール１０％、プロピオニトリル２％、２−メチル
プロピオニトリル３２％、不明の化合物８％を含有して
いた。
【００４９】 例 ８ マロン酸ジメチルエステルからのプロピオン酸メチルエステルおよびイソ酪酸メ チルエステル マロン酸ジメチルエステル ３．３ ｇ ＤＭＣ １１．４ ｇ エチルジメチルアミン ０．３８ｇ 反応量は、プロピオン酸メチルエステル並びにイソ酪酸
メチルエステル４９：５１の比で含有していた（ＧＣ−
面積パーセント）。
【００５０】 例 ９ ２−フェニルシアン酢酸エチルエステルからのα−メチルベンジルシアニド α−メチルベンジルシアニド ４７．３ｇ ＤＭＣ ３３．８ｇ エチルジメチルアミン ３．６ｇ 収率：α−メチルベンジルシアニド３２％、 α，α’−ジメチルベンジルシアニド２８％ 例 １０ ２−（ｎ−ブチル）−アセト酢酸メチルエステルからの２−メチルカプロン酸メ チルエステルおよび３−メチルヘプタン−２−オン ２−メチルカプロン酸メチルエステル ６８．４ｇ ＤＭＣ ４３．２ｇ エチルジメチルアミン ５．８ｇ 蒸留によって、２７％が２−メチルカプロン酸メチルエ
ステルからなりかつ１５．３％が３−メチルヘプタン−
２−オンからなる混合物を単離した。
【００５１】 例 １１ａ ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステルからの２−メチルカプロニロリ ル−反応温度の変法 ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステル ４．６５ｇ ＤＭＣ ３．３ ｇ エチルジメチルアミン ０．１１ｇ を１２５℃、１５０℃、１７５℃もしくは２００℃に加
熱し、３時間前記の温度で保持した。この圧力は、１０
〜２０バールであった。定量的ガスクロマトグラフィー
分析により、カプロニトリルＩ、中間生成物２−メチル
−２−メトキシカルボニルカプロニトリルＩＩおよび処
理生成物２−メチルカプロニトリルＩＩＩの以下の収率
を生じた（全ての記載はモル％でのもの）。
【００５２】
【表１】
【００５３】例 １１ｂ ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステルからの
２−メチルカプロニトリル−窒素塩基の変法 ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステル４．６
５ｇ、ＤＭＣ３．３ｇおよび以下の表中に記載された窒
素塩基１．５ミリモルを、撹拌しながら３時間２００℃
で加熱した。例１１ａと同様にして、以下の収率を定め
た（記載はモル％でのもの）。
【００５４】
【表２】
【００５５】 例 １２ ３−エチルペンタン−２，４−ジオンからの３−メチルペンタン−２−オン ３−エチルペンタン−２，４−ジオン ３８．４ｇ ＤＭＣ ３２．４ｇ エチルジメチルアミン １．１ｇ 蒸留により、３−メチルペンタン−２−オン４．８ｇ並
びにペンタン−２−オン１．５３ｇを含有していたもの
４１．９ｇを単離した。
【００５６】 例 １３ ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステルからの２−メチル−２−メトキ シカルボニルカプロニトリル−中間生成物の単離 ２−（ｎ−ブチル）−シアン酢酸メチルエステル ４６．５ｇ ＤＭＣ ３３ ｇ エチルジメチルアミン １．１ｇ １５０℃の反応温度および３時間の反応時間を用いる
が、例６と同様に実施する。
【００５７】 反応量は、（ＧＣ−分析） ２−メチル−２−メトキシカルボニルカプロニトリル ５２％ カプロニトリル ２９％ ２−メチルカプロニトリル １２％ を含有していた。
【００５８】蒸留により、０．８ミリバールで５８℃の
沸点を有する２−メチル−２−メトキシカルボニルカプ
ロニトリル２３．７ｇを単離した（収率４７％；出発化
合物に対して）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/04 7106−4Ｈ 317/44

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、置換基は以下の意味を有する：Ｒ1、Ｒ2は、水
    素原子を表わすか、互いに独立にかまたは共通に炭素原
    子１〜４０個を有する有機基を表わし、Ｒ2は、 【化２】 を表わし、Ｘは、 【化３】 （但し、Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を
    表わし、Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ6アルキル基を表わすかまたは
    Ｒ1と一緒にＣ3〜Ｃ5アルキレン橋員またはアルケニレ
    ン橋員を形成する）を表わす〕で示されるメチレン化合
    物を製造するための方法において、一般式ＩＩ： 【化４】 で示される化合物を、ジメチルカーボネートと、窒素含
    有の塩基の存在下に反応させることを特徴とする、メチ
    レン化合物の製造法。
  2. 【請求項２】 化合物Ｉ中のＲ2が水素原子を表わす場
    合には、一般式ＩＩＩ： 【化５】 〔式中、Ｙは、 【化６】 を表わす〕で示される化合物を、ジメチルカーボネート
    と、窒素含有の塩基の存在下に反応させる、請求項１に
    記載の方法。
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