JPH07255708A - 組織内の分析物の濃度を連続的に測定する方法及び装置並びに人工膵臓 - Google Patents
組織内の分析物の濃度を連続的に測定する方法及び装置並びに人工膵臓Info
- Publication number
- JPH07255708A JPH07255708A JP6258393A JP25839394A JPH07255708A JP H07255708 A JPH07255708 A JP H07255708A JP 6258393 A JP6258393 A JP 6258393A JP 25839394 A JP25839394 A JP 25839394A JP H07255708 A JPH07255708 A JP H07255708A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- analyte
- glucose
- hollow fiber
- tissue
- reactor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/41—Detecting, measuring or recording for evaluating the immune or lymphatic systems
- A61B5/411—Detecting or monitoring allergy or intolerance reactions to an allergenic agent or substance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14525—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using microdialysis
- A61B5/14528—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using microdialysis invasively
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
- A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
- A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
- A61B5/686—Permanently implanted devices, e.g. pacemakers, other stimulators, biochips
Abstract
(57)【要約】
【目的】 組織内の分析物の濃度を連続的に測定する方
法及び装置並びに人工膵臓を提供する。 【構成】 前記組織に分析物の寸法とマクロ分子の寸法
との間の孔寸法を有する中空繊維を取付け、該中空繊維
に組織と適合性の溶液を貫流させ、該溶液を中空繊維か
ら分析物のための反応器を灌流させ、その際該反応器
は、分析物の寸法とマクロ分子の寸法との間の孔寸法を
有する第２の中空繊維からなり、前記中空繊維は、分析
物を検出するマクロ分子反応体及び該反応体と結合され
た信号発生システムからなる容器内に配置されており、
その後灌流液を反応器から分析物のエリミネータに導
き、それにより残留分析物の少なくとも９５％を灌流液
から除去し、かつ前記灌流液を前記第１の中空繊維に再
導入する。 【効果】 閉回路であるので、従来の方法に比較して、
貯蔵容器の交換を必要とせずに、長期間に亙って使用す
ることができる。
法及び装置並びに人工膵臓を提供する。 【構成】 前記組織に分析物の寸法とマクロ分子の寸法
との間の孔寸法を有する中空繊維を取付け、該中空繊維
に組織と適合性の溶液を貫流させ、該溶液を中空繊維か
ら分析物のための反応器を灌流させ、その際該反応器
は、分析物の寸法とマクロ分子の寸法との間の孔寸法を
有する第２の中空繊維からなり、前記中空繊維は、分析
物を検出するマクロ分子反応体及び該反応体と結合され
た信号発生システムからなる容器内に配置されており、
その後灌流液を反応器から分析物のエリミネータに導
き、それにより残留分析物の少なくとも９５％を灌流液
から除去し、かつ前記灌流液を前記第１の中空繊維に再
導入する。 【効果】 閉回路であるので、従来の方法に比較して、
貯蔵容器の交換を必要とせずに、長期間に亙って使用す
ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、組織内の分析物の濃度
を連続的に測定する方法に関する。
を連続的に測定する方法に関する。
【０００２】本発明はまた、前記測定装置、並びに該測
定を行いかつ作用物質を投与することにより応答する装
置に関する。
定を行いかつ作用物質を投与することにより応答する装
置に関する。
【０００３】
【従来の技術】医学及び獣医学の両者のメデカルサイエ
ンスにおいては、血液及び／又は組織内の特定の物質の
レベルは、診断及び／又は治療のために重要な基準であ
る。
ンスにおいては、血液及び／又は組織内の特定の物質の
レベルは、診断及び／又は治療のために重要な基準であ
る。
【０００４】重要な物質（以下には分析物と称する）
は、多種多様であってよい。これらは代謝における中間
体又は最終物質、ホルモンもしくはホルモン先駆体、抗
体もしくは抗原、病原菌、ドラッグ等であってよい。
は、多種多様であってよい。これらは代謝における中間
体又は最終物質、ホルモンもしくはホルモン先駆体、抗
体もしくは抗原、病原菌、ドラッグ等であってよい。
【０００５】多くの場合、血液及び／又は組織内の分析
物のレベルを連続的チェックを維持することが重要であ
る。
物のレベルを連続的チェックを維持することが重要であ
る。
【０００６】今日まで連続的測定において第一に重要な
物質であった分析物は、糖尿病患者におけるグルコース
である。
物質であった分析物は、糖尿病患者におけるグルコース
である。
【０００７】本発明をモデル系としてグルコースを使用
して以下に詳細に説明するが、本発明はこの種の測定だ
けに使用するために制限されるものではい。（皮下）組
織内のグルコースを連続的に測定する方法及び装置は公
知である。
して以下に詳細に説明するが、本発明はこの種の測定だ
けに使用するために制限されるものではい。（皮下）組
織内のグルコースを連続的に測定する方法及び装置は公
知である。
【０００８】また、このような測定装置を、血液及び／
又は組織グルコースレベルの変化に反応する携帯可能な
インスリンポンプに結合することも提案された。
又は組織グルコースレベルの変化に反応する携帯可能な
インスリンポンプに結合することも提案された。
【０００９】一般的に言及すれば、これらの方法及び装
置は、１日に１回又は２回インスリンを注射する古典的
方法では、患者のグルコース（血液）レベルを満足に制
御することができない患者のために使用される。
置は、１日に１回又は２回インスリンを注射する古典的
方法では、患者のグルコース（血液）レベルを満足に制
御することができない患者のために使用される。
【００１０】しかしながら、患者がグルコースのような
分析物を測定しかつインスリンのような物質を分析物濃
度の変化に反応して投与する患者にやさしい装置を設計
することができれば、このような装置の使用はこの種の
患者の特別なグループに一層普及するであろう。
分析物を測定しかつインスリンのような物質を分析物濃
度の変化に反応して投与する患者にやさしい装置を設計
することができれば、このような装置の使用はこの種の
患者の特別なグループに一層普及するであろう。
【００１１】若干の研究グループは、グルコースセンサ
の設計に携わっている。このような研究グループの１つ
は、大阪大学の“第１医療部門（First Department of
Medicine）"の七里のグループである。このグループ
は、３日間皮下組織内のグルコース濃度を測定すること
ができるグルコースセンサを開発することに成功した
（Biomed. Biochem. Acta 43 (1984), 561-568参照）。
この小型のニードルタイプのグルコースセンサは、固定
化酵素グルコースオキシダーゼで被覆された白金電極か
らなる。酵素の存在下でのグルコースと酸素の反応にお
いて、Ｈ2Ｏ2が放出され、これを前記電極で測定しかつ
存在するグルコースの量と相関させることができる。
の設計に携わっている。このような研究グループの１つ
は、大阪大学の“第１医療部門（First Department of
Medicine）"の七里のグループである。このグループ
は、３日間皮下組織内のグルコース濃度を測定すること
ができるグルコースセンサを開発することに成功した
（Biomed. Biochem. Acta 43 (1984), 561-568参照）。
この小型のニードルタイプのグルコースセンサは、固定
化酵素グルコースオキシダーゼで被覆された白金電極か
らなる。酵素の存在下でのグルコースと酸素の反応にお
いて、Ｈ2Ｏ2が放出され、これを前記電極で測定しかつ
存在するグルコースの量と相関させることができる。
【００１２】試験管内では、電極は５．５ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース溶液中に１．２±０．４ｎＡの電流を生じ
る。この電流はグルコース濃度と線形関係にあり、かつ
プラトー値の９０％を得るために必要な時間は１６．２
±６．２ｓｅｃである。
グルコース溶液中に１．２±０．４ｎＡの電流を生じ
る。この電流はグルコース濃度と線形関係にあり、かつ
プラトー値の９０％を得るために必要な時間は１６．２
±６．２ｓｅｃである。
【００１３】第１症例において、イヌで皮下測定を実施
した。その際には、応答は血液内の直接的測定に比較し
て５〜１５分の遅延を示した。電極の感度は、次第に９
６時間の測定後に初期値の５７．４±７％に低下した。
このたいていは酵素の急速な破壊に依存する信号の損失
は、皮下に挿入されたセンサは少なくとも３日毎に交換
しなければならないことを意味する。
した。その際には、応答は血液内の直接的測定に比較し
て５〜１５分の遅延を示した。電極の感度は、次第に９
６時間の測定後に初期値の５７．４±７％に低下した。
このたいていは酵素の急速な破壊に依存する信号の損失
は、皮下に挿入されたセンサは少なくとも３日毎に交換
しなければならないことを意味する。
【００１４】ついに、七里は、センサと、インスリンの
所望の灌流速度を計算するマイクロコンピュータと、二
重注射器駆動システムとからなる完全に携帯可能な人工
内分泌型膵臓（１２×１５×６．２ｃｍ，４００ｇ）を
開発した。この装置は、３日間膵臓切除したイヌで血液
グルコース濃度を制御することができる。次いで、シチ
リは糖尿病患者の皮下組織内の測定に研究を発展させ
た。皮下で測定されたグルコース値は、平均して、血液
の値よりも１０％低いが、グルコース６０〜４００ｍｇ
／ｄｌの範囲内の２つの値の間に良好な相関関係があ
る。そこで、糖尿病患者に、自己展開皮下インスリン注
射アルゴリスムを使用する、完全な人工膵臓を装備させ
た。２日間該センサによってグルコースを制御した一人
だけの代表的患者が挙げれている。
所望の灌流速度を計算するマイクロコンピュータと、二
重注射器駆動システムとからなる完全に携帯可能な人工
内分泌型膵臓（１２×１５×６．２ｃｍ，４００ｇ）を
開発した。この装置は、３日間膵臓切除したイヌで血液
グルコース濃度を制御することができる。次いで、シチ
リは糖尿病患者の皮下組織内の測定に研究を発展させ
た。皮下で測定されたグルコース値は、平均して、血液
の値よりも１０％低いが、グルコース６０〜４００ｍｇ
／ｄｌの範囲内の２つの値の間に良好な相関関係があ
る。そこで、糖尿病患者に、自己展開皮下インスリン注
射アルゴリスムを使用する、完全な人工膵臓を装備させ
た。２日間該センサによってグルコースを制御した一人
だけの代表的患者が挙げれている。
【００１５】別の研究グループは、エルランゲン−ニュ
ルンエルグ大学の生理学及び心臓学の研究所のＭ．ケス
ラー（Kessler)によって指揮されている。このグループ
が開発したグルコースセンサ［Hepatogastroenterol. 3
1 (1984) 285-288］も、グルコースオキシダーゼによっ
てグルコースを酵素転化し、引き続き生じたＨ2Ｏ2を３
つの膜で被覆した金アノードを有する電極を使用して測
定することにより操作する。しかし、グルコース、ガス
及び無機イオンに対して透過性の透析膜は、タンパク質
のような巨大分子に対して不透過性であり、セレクタと
して働く。次の層に、１種の反応スペースとして機能す
る酵素膜が存在する。該スペース内に、固定化酵素グル
コースオキシダーゼが収容される。組み込まれたプロト
ン担体分子を有するシーリング親油性膜は、金アノード
に対して最密である。酵素の存在下に、透析膜を通って
拡散するグルコースは酸素と反応して、Ｈ2Ｏ2を形成す
る。該Ｈ2Ｏ2は金アノードで酸化され、２つのプロトン
を形成する。これらのプロトンはプロトン担体によって
排除される。このセンサを用いて、ケスラーは麻酔した
ラットの腹膜内での測定を実施した。ケスラーは、腹膜
内で測定されたグルコース値と真の血液グルコース値と
の間に良好な相関を発見した。電極の寸法は記載されて
いないが、ヒトに移植するために適当な電極は未だ入手
されない。
ルンエルグ大学の生理学及び心臓学の研究所のＭ．ケス
ラー（Kessler)によって指揮されている。このグループ
が開発したグルコースセンサ［Hepatogastroenterol. 3
1 (1984) 285-288］も、グルコースオキシダーゼによっ
てグルコースを酵素転化し、引き続き生じたＨ2Ｏ2を３
つの膜で被覆した金アノードを有する電極を使用して測
定することにより操作する。しかし、グルコース、ガス
及び無機イオンに対して透過性の透析膜は、タンパク質
のような巨大分子に対して不透過性であり、セレクタと
して働く。次の層に、１種の反応スペースとして機能す
る酵素膜が存在する。該スペース内に、固定化酵素グル
コースオキシダーゼが収容される。組み込まれたプロト
ン担体分子を有するシーリング親油性膜は、金アノード
に対して最密である。酵素の存在下に、透析膜を通って
拡散するグルコースは酸素と反応して、Ｈ2Ｏ2を形成す
る。該Ｈ2Ｏ2は金アノードで酸化され、２つのプロトン
を形成する。これらのプロトンはプロトン担体によって
排除される。このセンサを用いて、ケスラーは麻酔した
ラットの腹膜内での測定を実施した。ケスラーは、腹膜
内で測定されたグルコース値と真の血液グルコース値と
の間に良好な相関を発見した。電極の寸法は記載されて
いないが、ヒトに移植するために適当な電極は未だ入手
されない。
【００１６】また、カールスベルグ（ＧＤＲ）（Prof.
U. Fischer）からの糖尿病の中央研究所（Grhardt Kass
ch）のＡ．ミュラー（Mueller）及びＰ．アベル（Abe
l）は、利用できるグルコースオキシダーゼ／Ｈ2Ｏ2セ
ンサを入手した［Biomed. Biochem. Acta 43 (1984), 5
77-584; Biomed. Biochem. Acta 45 (1986), 769-77
7］。この場合も、固定化酵素が電極（Ｐｔ）表面に取
付けられている。該電極は、それぞれグルコースのため
のセレクタとして疎水性と親水性の膜により被覆されて
いる。２４時間の初期の不安定な期間後に、この電極
は、グルコース濃度に依存して安定な信号、即ち０．０
２〜６．８ｎＡの信号を得る。この電極は、長さが７ｃ
ｍであり、２〜４ｍｍの直径を有する。該電極を６匹の
イヌに移植し、その際グルコースを測定した。血液中と
組織中のグルコース濃度の比は３３〜７０％の範囲内で
変動した。これらの大きな変化は別にしても、しばしば
故障が生じるので、十分な校正は不可能である。
U. Fischer）からの糖尿病の中央研究所（Grhardt Kass
ch）のＡ．ミュラー（Mueller）及びＰ．アベル（Abe
l）は、利用できるグルコースオキシダーゼ／Ｈ2Ｏ2セ
ンサを入手した［Biomed. Biochem. Acta 43 (1984), 5
77-584; Biomed. Biochem. Acta 45 (1986), 769-77
7］。この場合も、固定化酵素が電極（Ｐｔ）表面に取
付けられている。該電極は、それぞれグルコースのため
のセレクタとして疎水性と親水性の膜により被覆されて
いる。２４時間の初期の不安定な期間後に、この電極
は、グルコース濃度に依存して安定な信号、即ち０．０
２〜６．８ｎＡの信号を得る。この電極は、長さが７ｃ
ｍであり、２〜４ｍｍの直径を有する。該電極を６匹の
イヌに移植し、その際グルコースを測定した。血液中と
組織中のグルコース濃度の比は３３〜７０％の範囲内で
変動した。これらの大きな変化は別にしても、しばしば
故障が生じるので、十分な校正は不可能である。
【００１７】既に生体内実験段階に達しているここまで
検討した全てのグルコースセンサは、電極上の固定化酵
素グルコースオキシダーゼを有するシステムを基礎とし
ている。これは電極を小型化し、容易に全体を移植する
ことができるという利点を有する。しかしながら、重要
な欠点は、これらの条件下では酵素安定性が制限されか
つかなり頻繁な電極の交換が必要である（３〜４日間）
ということにある。固定化の技術における別の課題は、
それぞれの電極を個別に校正しなければならずかつ電極
が安定な信号を生ずる前に数時間ないし数日を要するこ
とである。
検討した全てのグルコースセンサは、電極上の固定化酵
素グルコースオキシダーゼを有するシステムを基礎とし
ている。これは電極を小型化し、容易に全体を移植する
ことができるという利点を有する。しかしながら、重要
な欠点は、これらの条件下では酵素安定性が制限されか
つかなり頻繁な電極の交換が必要である（３〜４日間）
ということにある。固定化の技術における別の課題は、
それぞれの電極を個別に校正しなければならずかつ電極
が安定な信号を生ずる前に数時間ないし数日を要するこ
とである。
【００１８】ヨーロッパ特許出願第８８９０８３９７．
８号には、本発明と同様に、移植される電極を使用せず
に、マイクロ透析にために好適である中空繊維の移植を
使用する装置が記載されている。
８号には、本発明と同様に、移植される電極を使用せず
に、マイクロ透析にために好適である中空繊維の移植を
使用する装置が記載されている。
【００１９】しかしながら、この装置は、灌流液の貯蔵
容器及び中空繊維を通過した液体の貯蔵容器を必要とす
る。換言すれば、これは閉回路でなく、両者の貯蔵容器
をしばしば交換しなければならない
容器及び中空繊維を通過した液体の貯蔵容器を必要とす
る。換言すれば、これは閉回路でなく、両者の貯蔵容器
をしばしば交換しなければならない
【００２０】
【発明の構成】本発明は、組織内の分析物の濃度を連続
的に測定するための方法及び装置を提供する。本発明の
方法は、前記組織に分析物の寸法とマクロ分子の寸法と
の間の孔寸法を有する中空繊維を取付け、該中空繊維に
組織と適合性の溶液を灌流させ、該溶液を中空繊維から
分析物のための反応器を通過させ、その際前記反応器は
分析物の寸法とマクロ分子の寸法との間の孔寸法を有す
る第２の中空繊維からなり、前記中空繊維は分析物を検
出するためのマクロ分子反応体及びそれと結合された信
号発生システムからなり、次いで灌流液を反応器から分
析物のためのエリミネータに導き、それにより残留分析
物の少なくとも９５％を灌流液から除去し、かつ該灌流
液を第１の中空繊維に再導入することよりなる。
的に測定するための方法及び装置を提供する。本発明の
方法は、前記組織に分析物の寸法とマクロ分子の寸法と
の間の孔寸法を有する中空繊維を取付け、該中空繊維に
組織と適合性の溶液を灌流させ、該溶液を中空繊維から
分析物のための反応器を通過させ、その際前記反応器は
分析物の寸法とマクロ分子の寸法との間の孔寸法を有す
る第２の中空繊維からなり、前記中空繊維は分析物を検
出するためのマクロ分子反応体及びそれと結合された信
号発生システムからなり、次いで灌流液を反応器から分
析物のためのエリミネータに導き、それにより残留分析
物の少なくとも９５％を灌流液から除去し、かつ該灌流
液を第１の中空繊維に再導入することよりなる。
【００２１】この手段は、検出システムを動的に閉じた
ループ回路にする、従ってこの方法は、貯蔵器を交換す
る必要がなく、従来の技術の方法よりも長期間に亙って
継続することができる。
ループ回路にする、従ってこの方法は、貯蔵器を交換す
る必要がなく、従来の技術の方法よりも長期間に亙って
継続することができる。
【００２２】閉じたループのマクロ透析ベースの（グル
コース）センサを作るためには、測定回路内の分析物
（グルコース）の蓄積を回避するために、体内マクロ透
析回路に再導入する前に、透析液内の全て分析物（グル
コース）（＞９５％）を除去又は排泄ことが絶対的に必
要である。従って、分析物（グルコース）排泄装置（以
下にはグルコース・エリミネータ（ＧＥ）と称する）を
透析回路の内部の、測定のセルの前方又は後方のいずれ
かに組み込まねばならない。
コース）センサを作るためには、測定回路内の分析物
（グルコース）の蓄積を回避するために、体内マクロ透
析回路に再導入する前に、透析液内の全て分析物（グル
コース）（＞９５％）を除去又は排泄ことが絶対的に必
要である。従って、分析物（グルコース）排泄装置（以
下にはグルコース・エリミネータ（ＧＥ）と称する）を
透析回路の内部の、測定のセルの前方又は後方のいずれ
かに組み込まねばならない。
【００２３】また極めて重要なことは、マクロ分子（一
般にヒト起始でない）が灌流液内に問題になる量で存在
しないことである。これらの方法で使用される中空繊維
の孔寸法は報告によればこの種のマクロ分子にためには
十分に小さいにもかかわらず、常に漏洩が起こり得るこ
とが判明した。従って、ヨーロッパ特許出願第８８９０
８３９７．８号に記載されたような装置及び／又は方法
は、閉じた回路を設計するためには不適当である。それ
というのも、マクロ分子が組織内に漏れかつ該マクロ分
子に対してアレルギー反応、炎症及び／又は過敏症をを
惹起するこらである。
般にヒト起始でない）が灌流液内に問題になる量で存在
しないことである。これらの方法で使用される中空繊維
の孔寸法は報告によればこの種のマクロ分子にためには
十分に小さいにもかかわらず、常に漏洩が起こり得るこ
とが判明した。従って、ヨーロッパ特許出願第８８９０
８３９７．８号に記載されたような装置及び／又は方法
は、閉じた回路を設計するためには不適当である。それ
というのも、マクロ分子が組織内に漏れかつ該マクロ分
子に対してアレルギー反応、炎症及び／又は過敏症をを
惹起するこらである。
【００２４】本発明の方法によれば、マクロ分子は、分
析物に対しては透過性であるが、但しマクロ分子に対し
ては不透過性である第２の中空繊維により灌流液から除
去する。
析物に対しては透過性であるが、但しマクロ分子に対し
ては不透過性である第２の中空繊維により灌流液から除
去する。
【００２５】灌流液は組織から第１の中空繊維により分
離される。上記中空繊維のいずれか又は両者が若干のマ
クロ分子を漏洩しても、それでも組織と接触するマクロ
分子の量は多分重大な問題を惹起するには少なすぎる。
離される。上記中空繊維のいずれか又は両者が若干のマ
クロ分子を漏洩しても、それでも組織と接触するマクロ
分子の量は多分重大な問題を惹起するには少なすぎる。
【００２６】それでもなおマクロ分子に対する体内反応
の小さな危険を排除するために、液体回路内にフィルタ
が存在するのが有利であり、多くの場合（例えばグルコ
ースオキシダーゼのため）適当なフィルタは、活性炭フ
ィルタである。
の小さな危険を排除するために、液体回路内にフィルタ
が存在するのが有利であり、多くの場合（例えばグルコ
ースオキシダーゼのため）適当なフィルタは、活性炭フ
ィルタである。
【００２７】多くの場合、分析物と反応させかつそれに
より分析物を検出するために使用されるマクロ分子は、
酵素であり、そのための基質が分析物あってよい。この
ことは、多数の転化を実施することができ、従って分析
物を検出するための能力が延長された時間帯のために十
分であるから有利である。抗体又はその他の試薬を使用
する場合には、これら一般にマクロ分子当たり２つだけ
の分析物分子を結合する、従って著しく制限された能力
を有する。痕跡量で存在するにすぎない分析物を検出す
べき場合には、これは十分な長さのインターバルに亙っ
て十分である。グルコース測定の場合には、酵素が有利
である。
より分析物を検出するために使用されるマクロ分子は、
酵素であり、そのための基質が分析物あってよい。この
ことは、多数の転化を実施することができ、従って分析
物を検出するための能力が延長された時間帯のために十
分であるから有利である。抗体又はその他の試薬を使用
する場合には、これら一般にマクロ分子当たり２つだけ
の分析物分子を結合する、従って著しく制限された能力
を有する。痕跡量で存在するにすぎない分析物を検出す
べき場合には、これは十分な長さのインターバルに亙っ
て十分である。グルコース測定の場合には、酵素が有利
である。
【００２８】基質としてグルコースを使用する適当な酵
素は、グルコースオキシダーゼである。
素は、グルコースオキシダーゼである。
【００２９】グルコースオキシダーゼと酸素は、グルコ
ースオキシダーゼ（ＧＯＤ）の作用を受けて以下の反応
式に基づき反応する。残留酸素の量又は生成したＨ2Ｏ2
の量のいずれかを測定することができる： ＧＯＤ グルコース＋Ｏ2 → グルコン−デルタ−ラクトン＋
Ｈ2Ｏ2 生体内で連続的に測定するためには、この方法は若干の
欠点を有する： １）測定すべき液体内のＯ2の濃度（水又は体液中に飽
和した）が不十分である。グルコース濃度１００ｍｇ／
ｄｌ又はそれ以上で、Ｏ2濃度は既にゼロ及びグルコー
スはもはや測定不能である。従って、酵素反応に関与す
るグルコースの濃度はＯ2濃度に関して制限されるべき
である。
ースオキシダーゼ（ＧＯＤ）の作用を受けて以下の反応
式に基づき反応する。残留酸素の量又は生成したＨ2Ｏ2
の量のいずれかを測定することができる： ＧＯＤ グルコース＋Ｏ2 → グルコン−デルタ−ラクトン＋
Ｈ2Ｏ2 生体内で連続的に測定するためには、この方法は若干の
欠点を有する： １）測定すべき液体内のＯ2の濃度（水又は体液中に飽
和した）が不十分である。グルコース濃度１００ｍｇ／
ｄｌ又はそれ以上で、Ｏ2濃度は既にゼロ及びグルコー
スはもはや測定不能である。従って、酵素反応に関与す
るグルコースの濃度はＯ2濃度に関して制限されるべき
である。
【００３０】２）酵素ＧＯＤは、特に反応中に形成され
る過酸化水素の存在によって、反応中に減成する。
る過酸化水素の存在によって、反応中に減成する。
【００３１】３）Ｈ2Ｏ2は容易に体内に拡散し、炎症反
応を惹起する。酵素すら、現在入手される限外濾過膜中
に不可避的に存在する若干の大きな孔によって体内に拡
散侵入する。
応を惹起する。酵素すら、現在入手される限外濾過膜中
に不可避的に存在する若干の大きな孔によって体内に拡
散侵入する。
【００３２】マクロ透析システムを使用することによ
り、前記の問題を排除ないし回避することができる： １）体内でのグルコース濃度の希釈は、試料内で短い中
空繊維を選択するか又は灌流率を調整することにより容
易に達成することができる。
り、前記の問題を排除ないし回避することができる： １）体内でのグルコース濃度の希釈は、試料内で短い中
空繊維を選択するか又は灌流率を調整することにより容
易に達成することができる。
【００３３】２）減成した酵素と置き換えることができ
る過剰の酵素は、容易にマクロ透析システムに導入され
る。例えば、かなり高い濃度の溶解した酵素を使用する
ことができるが、また制御方式で酵素を配量する方法も
センサ寿命を著しく延長するために有効である。
る過剰の酵素は、容易にマクロ透析システムに導入され
る。例えば、かなり高い濃度の溶解した酵素を使用する
ことができるが、また制御方式で酵素を配量する方法も
センサ寿命を著しく延長するために有効である。
【００３４】３）体内へのＨ2Ｏ2及び／又は酵素の拡散
侵入は、身体と測定装置の間の界面として、体内の中空
繊維試料を身体適合性液体のみが灌流するマクロ透析シ
ステムを使用することにより阻止することができる。
侵入は、身体と測定装置の間の界面として、体内の中空
繊維試料を身体適合性液体のみが灌流するマクロ透析シ
ステムを使用することにより阻止することができる。
【００３５】本発明によれば、有利には電極を使用し
て、酸素の使用量を測定するのが有利である。この方法
は、使用酵素の品質にそれほど苛酷な要求を必要としな
いという利点を有する。グルコースセンサが過酸化水素
の生成量の測定をベースとする場合には、過酸化水素の
破壊を触媒する酵素カタラーゼの痕跡は、測定の精度に
不利に影響する。過酸化水素の生成量の測定と関連した
第２の問題は、生成したＨ2Ｏ2を含有する透析液が直接
電極と接触せしめられ、透析液中の別の物質が測定に撹
乱効果を及ぼあし得ることにある。この最後に挙げた欠
点は、特殊な膜、例えば特殊なセルロースエステル膜を
使用することにより有効に排除することができるが、し
かし透析液と、過酸化水素だけを通過させる電極を完全
に分離することは達成困難である。しかし、酸素の使用
量を測定する場合には、ガスに対してのみ透過性である
膜、例えばテフロン膜をによって透析液を電極から完全
に分離した状態に維持できる、かつ測定を十分に規定し
た電解液、例えば１／１５ＭＫ2ＨＰＯ4の燐酸カリウム
緩衝液中で実施することができる。この関係において、
本発明によれば有利には、作動電極と、電解液が充填さ
れた電解液スペースと、基準電極とからなる測定セルを
使用し、かつ灌流液を流動素子内に設けられた流動室を
介して測定セルに沿って通過させ、この場合該流動室は
第１の中空繊維から到来する灌流液のための入口及び該
灌流液を第１の中空繊維に戻すための出口を有し、かつ
測定セルから酸素ガスに対して透過性の膜によって分離
されている。測定セルに関しては、貴金属、例えば金、
銀及び有利には白金からなる作動電極、及び銀からなる
基準電極を使用し、使用電解液が燐酸カリウム緩衝液、
有利には１／１５Ｍ Ｋ2ＨＰＯ4であり、酸素に対して
透過性の使用膜が疎水性膜、有利にはテフロン膜であ
り、かつ約０．６Ｖの基準電極に対して負の電圧を作動
電極にかけるのが有利である。
て、酸素の使用量を測定するのが有利である。この方法
は、使用酵素の品質にそれほど苛酷な要求を必要としな
いという利点を有する。グルコースセンサが過酸化水素
の生成量の測定をベースとする場合には、過酸化水素の
破壊を触媒する酵素カタラーゼの痕跡は、測定の精度に
不利に影響する。過酸化水素の生成量の測定と関連した
第２の問題は、生成したＨ2Ｏ2を含有する透析液が直接
電極と接触せしめられ、透析液中の別の物質が測定に撹
乱効果を及ぼあし得ることにある。この最後に挙げた欠
点は、特殊な膜、例えば特殊なセルロースエステル膜を
使用することにより有効に排除することができるが、し
かし透析液と、過酸化水素だけを通過させる電極を完全
に分離することは達成困難である。しかし、酸素の使用
量を測定する場合には、ガスに対してのみ透過性である
膜、例えばテフロン膜をによって透析液を電極から完全
に分離した状態に維持できる、かつ測定を十分に規定し
た電解液、例えば１／１５ＭＫ2ＨＰＯ4の燐酸カリウム
緩衝液中で実施することができる。この関係において、
本発明によれば有利には、作動電極と、電解液が充填さ
れた電解液スペースと、基準電極とからなる測定セルを
使用し、かつ灌流液を流動素子内に設けられた流動室を
介して測定セルに沿って通過させ、この場合該流動室は
第１の中空繊維から到来する灌流液のための入口及び該
灌流液を第１の中空繊維に戻すための出口を有し、かつ
測定セルから酸素ガスに対して透過性の膜によって分離
されている。測定セルに関しては、貴金属、例えば金、
銀及び有利には白金からなる作動電極、及び銀からなる
基準電極を使用し、使用電解液が燐酸カリウム緩衝液、
有利には１／１５Ｍ Ｋ2ＨＰＯ4であり、酸素に対して
透過性の使用膜が疎水性膜、有利にはテフロン膜であ
り、かつ約０．６Ｖの基準電極に対して負の電圧を作動
電極にかけるのが有利である。
【００３６】好ましくは、過剰のグルコースオキシダー
ゼ及びカタラーゼを含有する酵素反応器は、酸素電極を
通過する（エリミネータとしての機能）前に透析液内に
存在する全てのグルコースを転化すべきである。この場
合には、該測定維持できるが自動的にグルコース蓄積を
防止する。しかしながら、遅れ時間の増大及び遅延の理
由から、酵素反応器は寸法が制限されかつ多分全てのグ
ルコースを排除するためには不十分であると思われる。
ゼ及びカタラーゼを含有する酵素反応器は、酸素電極を
通過する（エリミネータとしての機能）前に透析液内に
存在する全てのグルコースを転化すべきである。この場
合には、該測定維持できるが自動的にグルコース蓄積を
防止する。しかしながら、遅れ時間の増大及び遅延の理
由から、酵素反応器は寸法が制限されかつ多分全てのグ
ルコースを排除するためには不十分であると思われる。
【００３７】該反応器は、ガス不透過性チューブ（例え
ばポリレチレン：内径０．３５ｍｍ）からなり、該チュ
ーブ内を半透過性膜、有利には再生セルロース（孔径２
００μｍ；ＭＷＣＯ＝９０００ドルトン）が貫通案内さ
れている。膜の周囲に酵素溶液が配置される。グルコー
スは孔内スペースから酵素層へ拡散しかつ酵素グルコー
スオキシダーゼによって転化される。生ずる酸素濃度の
減少透析液に表されかつ後で酸素電極で測定される。迅
速な測定を保証するために、酵素反応器の直径は低下し
た酸素濃度の透析繊維の孔内スペース内への迅速な反映
を促進するために可能な限り小さいべきである。
ばポリレチレン：内径０．３５ｍｍ）からなり、該チュ
ーブ内を半透過性膜、有利には再生セルロース（孔径２
００μｍ；ＭＷＣＯ＝９０００ドルトン）が貫通案内さ
れている。膜の周囲に酵素溶液が配置される。グルコー
スは孔内スペースから酵素層へ拡散しかつ酵素グルコー
スオキシダーゼによって転化される。生ずる酸素濃度の
減少透析液に表されかつ後で酸素電極で測定される。迅
速な測定を保証するために、酵素反応器の直径は低下し
た酸素濃度の透析繊維の孔内スペース内への迅速な反映
を促進するために可能な限り小さいべきである。
【００３８】相応する設計は、マイクロ透析回路の、有
利には測定セル（酸素電極）とポンプに間に組み込まれ
るべきグルコースエリミネータとして使用することがで
きる。このようなエリミネータには、グルコースオキシ
ダーゼ又はグルコースを転化する別の酵素（例えばグル
コースデヒドロゲナーゼ）を組み込むことができる。こ
のようなエリミネータで使用される膜の外径及び内径並
びにタイプは、測定を行う酵素反応器ほど重要でない。
利には測定セル（酸素電極）とポンプに間に組み込まれ
るべきグルコースエリミネータとして使用することがで
きる。このようなエリミネータには、グルコースオキシ
ダーゼ又はグルコースを転化する別の酵素（例えばグル
コースデヒドロゲナーゼ）を組み込むことができる。こ
のようなエリミネータで使用される膜の外径及び内径並
びにタイプは、測定を行う酵素反応器ほど重要でない。
【００３９】グルコースをエリミネータ内部で反応させ
るために、酵素コンパートメント内に大量のセルロース
膜を接着することができる。酵素溶液は、有利には、グ
ルコースオキシダーゼ反応せ形成される過酸化水素を排
除するためにカラターゼを含有すべきである。
るために、酵素コンパートメント内に大量のセルロース
膜を接着することができる。酵素溶液は、有利には、グ
ルコースオキシダーゼ反応せ形成される過酸化水素を排
除するためにカラターゼを含有すべきである。
【００４０】酵素ベースのグルコースエリミネータは、
グルコースオキシダーゼ及びカラターゼを溶液で含有す
ることができる、但しまた酵素をゲルで嵌合するか又は
酵素をチューブの内壁に固定化する、別の方式の酵素固
定化を適用することもできる。灌流液と酵素（反応器）
との接触時間は、全てのグルコースが排除されるのを保
証するために十分な長さであるべきである。従って、グ
ルコースエリミネータの寸法は極めて広範囲内で長さ及
び直径を変更することができる。
グルコースオキシダーゼ及びカラターゼを溶液で含有す
ることができる、但しまた酵素をゲルで嵌合するか又は
酵素をチューブの内壁に固定化する、別の方式の酵素固
定化を適用することもできる。灌流液と酵素（反応器）
との接触時間は、全てのグルコースが排除されるのを保
証するために十分な長さであるべきである。従って、グ
ルコースエリミネータの寸法は極めて広範囲内で長さ及
び直径を変更することができる。
【００４１】好適なグルコースエリミネータはテフロン
チューブ（内径０．９６ｍｍ、長さ８０ｍｍ）からな
り、該チューブを４本のセルロース繊維が貫通案内され
ている。過剰のグルコースオキシダーゼ及びカラターゼ
（＞４０，０００Ｕ／ｍｌ）が食塩水（水中０．９％Ｎ
ａＣｌ）中に溶解し、セルロース膜を包囲している。該
エリミネータは測定を行うものではないので、構成のた
めには酸素透過性チューブを使用するのが有利である。
それというのも、酵素反応のためには、十分な酸素が必
要であるからである。必要である全ての補助因子及び別
の試薬も存在するとの条件下で、エリミネータ内にグル
コースデヒドロゲナーゼのような別の酵素を使用するこ
ともできる。
チューブ（内径０．９６ｍｍ、長さ８０ｍｍ）からな
り、該チューブを４本のセルロース繊維が貫通案内され
ている。過剰のグルコースオキシダーゼ及びカラターゼ
（＞４０，０００Ｕ／ｍｌ）が食塩水（水中０．９％Ｎ
ａＣｌ）中に溶解し、セルロース膜を包囲している。該
エリミネータは測定を行うものではないので、構成のた
めには酸素透過性チューブを使用するのが有利である。
それというのも、酵素反応のためには、十分な酸素が必
要であるからである。必要である全ての補助因子及び別
の試薬も存在するとの条件下で、エリミネータ内にグル
コースデヒドロゲナーゼのような別の酵素を使用するこ
ともできる。
【００４２】透析液内のグルコースを排除するために、
別の方式のグルコース排除法を使用することができる。
例えば白熱フィラメントによる熱分解の適用も、エネル
ギーは消費されるが、１つの可能な手段である。透析液
グルコースを消費する別の方式は、微生物の使用であ
る。糖を選択的に消費するための、数種のタイプの微生
物が公知であり、これらをグルコースエリミネータに導
入することも可能である。しかしながら、生体内適用を
意図する場合、微生物を含有させる際には、付加的安全
処置を行うことが必要である。
別の方式のグルコース排除法を使用することができる。
例えば白熱フィラメントによる熱分解の適用も、エネル
ギーは消費されるが、１つの可能な手段である。透析液
グルコースを消費する別の方式は、微生物の使用であ
る。糖を選択的に消費するための、数種のタイプの微生
物が公知であり、これらをグルコースエリミネータに導
入することも可能である。しかしながら、生体内適用を
意図する場合、微生物を含有させる際には、付加的安全
処置を行うことが必要である。
【００４３】マイクロ透析液内のグルコースを排除する
ためのもう１つの手段は、グルコースを吸着させるため
又は直接グルコースと反応させるために特殊な化学的試
薬を使用することである。これらのタイプの排除法の欠
点は、それらの機能に限界があるという事実である。吸
着容量は制限される、従って存在するグルコースの量に
依存する。同じことは非酵素化学反応についても当ては
まる。しかしながら、過剰量の選択的グルコース排除化
学物質を装置内に導入することできれば、このような手
段は適当であると見なされる。マイクロ透析のために使
用される中空繊維は、分析物（グルコース）に対して透
過性であるべきである。
ためのもう１つの手段は、グルコースを吸着させるため
又は直接グルコースと反応させるために特殊な化学的試
薬を使用することである。これらのタイプの排除法の欠
点は、それらの機能に限界があるという事実である。吸
着容量は制限される、従って存在するグルコースの量に
依存する。同じことは非酵素化学反応についても当ては
まる。しかしながら、過剰量の選択的グルコース排除化
学物質を装置内に導入することできれば、このような手
段は適当であると見なされる。マイクロ透析のために使
用される中空繊維は、分析物（グルコース）に対して透
過性であるべきである。
【００４４】約１０ｋＤの分子量切断値を有するサポニ
ン化したセルロースエステルの繊維を使用するのが有利
である。しかしながら、他のタイプの材料、例えばポリ
スルホン及びアクリルコポリマーの中空繊維（Amicon）
も有用である。しかし、有利なセルロース繊維はより強
力でありかつよりフレキシブルであり、かつ厚くかさ張
るアミコン繊維よりも容易に体内に挿入することができ
る。
ン化したセルロースエステルの繊維を使用するのが有利
である。しかしながら、他のタイプの材料、例えばポリ
スルホン及びアクリルコポリマーの中空繊維（Amicon）
も有用である。しかし、有利なセルロース繊維はより強
力でありかつよりフレキシブルであり、かつ厚くかさ張
るアミコン繊維よりも容易に体内に挿入することができ
る。
【００４５】寸法に関しては、内径１００〜５００μ
ｍ、特に１２０〜２００μｍ、外径１３０〜５５０μ
ｍ、特に１５０〜２５０μｍ、及び長さ０．１〜３ｃ
ｍ、特に０．５〜２．５ｃｍである中空繊維を使用する
のが有利である。
ｍ、特に１２０〜２００μｍ、外径１３０〜５５０μ
ｍ、特に１５０〜２５０μｍ、及び長さ０．１〜３ｃ
ｍ、特に０．５〜２．５ｃｍである中空繊維を使用する
のが有利である。
【００４６】また、第１の中空繊維に接続されるか又は
装置の異なった素子間の連結手段として存在するチュー
ブの特性は、気密であるという前提条件の下で重要でな
い。ポリエチレンチューブが有利である。これらの寸法
に関しては、気密の供給及び排出チューブが内径０．２
〜０．６ｍｍ、特に０．２５〜０．３５ｍｍ、及び外径
０．４〜１．０ｍｍ、有利には０．６〜０．８ｍｍを有
するのが有利である。
装置の異なった素子間の連結手段として存在するチュー
ブの特性は、気密であるという前提条件の下で重要でな
い。ポリエチレンチューブが有利である。これらの寸法
に関しては、気密の供給及び排出チューブが内径０．２
〜０．６ｍｍ、特に０．２５〜０．３５ｍｍ、及び外径
０．４〜１．０ｍｍ、有利には０．６〜０．８ｍｍを有
するのが有利である。
【００４７】中空繊維と反応器との間の気密排出チュー
ブの長さは、有利には迅速な応答を可能にするために可
能な限り小さいべきである。中空繊維と反応器の間の気
密排出チューブは長さが１〜１０ｃｍ、特に１〜５ｃｍ
であるのが有利である。
ブの長さは、有利には迅速な応答を可能にするために可
能な限り小さいべきである。中空繊維と反応器の間の気
密排出チューブは長さが１〜１０ｃｍ、特に１〜５ｃｍ
であるのが有利である。
【００４８】測定素子に関しては、グルコースセンサの
高い精度に関連して、実質的に死空間が生じなような灌
流液入口及び出口の寸法、形状及び位置を有する流動室
を有するのが有利である。酸素（又はＨ2Ｏ2）に対して
透過性の膜により灌流液から分離された作動電極の露出
表面は、灌流液の流動方向に対して横方向であってよ
く、又はまた灌流液流入開口と同一線上にあってもよ
く、流入開口と作動電極の露出表面との距離は有利には
５ｍｍ未満、最も有利には１ｍｍ未満である。
高い精度に関連して、実質的に死空間が生じなような灌
流液入口及び出口の寸法、形状及び位置を有する流動室
を有するのが有利である。酸素（又はＨ2Ｏ2）に対して
透過性の膜により灌流液から分離された作動電極の露出
表面は、灌流液の流動方向に対して横方向であってよ
く、又はまた灌流液流入開口と同一線上にあってもよ
く、流入開口と作動電極の露出表面との距離は有利には
５ｍｍ未満、最も有利には１ｍｍ未満である。
【００４９】更に、本発明は人工膵臓を提供する。該人
工膵臓は、既に記載した装置の他に、作用物質、例えば
インスリンを器官に導入するための調節可能なシステム
と、皮下組織内のグルコース濃度を測定セルの測定値及
び適合する校正曲線をベースとして、その特徴的かつ関
連したパラメータが数学的模型に含まれたアルゴリスム
によって計算し、供給すべき作用物質の量を決定し、か
つ調節可能な注射システムを、組織及び／又は血液内の
グルコース（分析物）濃度が所期の値の範囲内にあるよ
うに制御するための計算及び調節システムとからなる。
有利には、該計算ユニットは、また、体内の極端なグル
コース濃度の場合及び故障の場合のアラーム機能を有す
る。計算ユニットは、また、記憶濃度及びインスリン供
給の曲線を監視し、該曲線を局所的メモリーに記憶しか
つ該曲線を外部システムの指令に基づき別のでーた処理
システムに送る二次的タスクを有することもできる。
工膵臓は、既に記載した装置の他に、作用物質、例えば
インスリンを器官に導入するための調節可能なシステム
と、皮下組織内のグルコース濃度を測定セルの測定値及
び適合する校正曲線をベースとして、その特徴的かつ関
連したパラメータが数学的模型に含まれたアルゴリスム
によって計算し、供給すべき作用物質の量を決定し、か
つ調節可能な注射システムを、組織及び／又は血液内の
グルコース（分析物）濃度が所期の値の範囲内にあるよ
うに制御するための計算及び調節システムとからなる。
有利には、該計算ユニットは、また、体内の極端なグル
コース濃度の場合及び故障の場合のアラーム機能を有す
る。計算ユニットは、また、記憶濃度及びインスリン供
給の曲線を監視し、該曲線を局所的メモリーに記憶しか
つ該曲線を外部システムの指令に基づき別のでーた処理
システムに送る二次的タスクを有することもできる。
【００５０】以下に、本発明を添付図面を参照してかつ
実施した実験を記載することにより説明する。
実施した実験を記載することにより説明する。
【００５１】図１は、本発明による方法及び装置で使用
することができるカーボンフィルタを示す。活性炭はポ
リアクリロニトリル繊維を備えたポリエチレンチューブ
内に存在する。両端部で、該フィルタは気密ポリエチレ
ンチューブを介して装置の別の素子に接続される。
することができるカーボンフィルタを示す。活性炭はポ
リアクリロニトリル繊維を備えたポリエチレンチューブ
内に存在する。両端部で、該フィルタは気密ポリエチレ
ンチューブを介して装置の別の素子に接続される。
【００５２】図２は、グルコースレベルを測定するため
の本発明による装置を示し、該図面においてプローブは
マイクロ透析のために皮下に移植されるべき中空繊維を
表し、該プローブは、酵素又はフィルタ又はエリミネー
タを交換する必要が生じると、再移植が不必要であるよ
うに、容易に開離及び再連結を行うことができる方式で
装置の他の部分に接続されている。図２において、矢印
は灌流液の流動方向を示す。プローブの下流で、該プロ
ーブと気密チューブを介して酵素反応器が接続され、該
反応器内部で、酵素は灌流液からグルコースを透過する
が、グルコースオキシダーゼは透過しない膜によって分
離されている。反応器内で発生した酸素は、酵素反応器
の下流で酸素電極により測定され、該電極はループの外
部で信号発生システムに電気的に接続されている。該電
極から、灌流液はグルコースエリミネータを介して導か
れ、該エリミネータは灌流液が貫流し、かつグルコース
に対しては透過性あるが、グルコースオキシダーゼに対
しては不透過性である多数の繊維からなっている。これ
らの繊維をチャンバーが包囲しており、該チャンバー内
にグルコースオキシダーゼが収容されている。エリミネ
ータの下流にポンプが設けられ、該ポンプに下流に図１
に示したカーボンフィルタが配置されている。灌流液は
フィルタからプローブに導かれる。
の本発明による装置を示し、該図面においてプローブは
マイクロ透析のために皮下に移植されるべき中空繊維を
表し、該プローブは、酵素又はフィルタ又はエリミネー
タを交換する必要が生じると、再移植が不必要であるよ
うに、容易に開離及び再連結を行うことができる方式で
装置の他の部分に接続されている。図２において、矢印
は灌流液の流動方向を示す。プローブの下流で、該プロ
ーブと気密チューブを介して酵素反応器が接続され、該
反応器内部で、酵素は灌流液からグルコースを透過する
が、グルコースオキシダーゼは透過しない膜によって分
離されている。反応器内で発生した酸素は、酵素反応器
の下流で酸素電極により測定され、該電極はループの外
部で信号発生システムに電気的に接続されている。該電
極から、灌流液はグルコースエリミネータを介して導か
れ、該エリミネータは灌流液が貫流し、かつグルコース
に対しては透過性あるが、グルコースオキシダーゼに対
しては不透過性である多数の繊維からなっている。これ
らの繊維をチャンバーが包囲しており、該チャンバー内
にグルコースオキシダーゼが収容されている。エリミネ
ータの下流にポンプが設けられ、該ポンプに下流に図１
に示したカーボンフィルタが配置されている。灌流液は
フィルタからプローブに導かれる。
【００５３】図３〜６は、健康なヒトに移植した場合
の、携帯可能な装置の出力を示す。グラフにおいて、曲
線は該装置で測定したグルコースレベルを示し、白抜き
四角は標準法を使用して血液中で測定したグルコースで
ある。グラフの底部に書き込まれた四角は、グルコース
レベルのための関係したイベントを示す。測定は、１つ
の装置で６日間継続した。
の、携帯可能な装置の出力を示す。グラフにおいて、曲
線は該装置で測定したグルコースレベルを示し、白抜き
四角は標準法を使用して血液中で測定したグルコースで
ある。グラフの底部に書き込まれた四角は、グルコース
レベルのための関係したイベントを示す。測定は、１つ
の装置で６日間継続した。
【００５４】
試験管内実験 グルコースセンサを生体内で使用する場合には、グルコ
ースオキシダーゼ（ＧＯＤ）酵素分子が体内に拡散でき
ないことが極めて重要なことである。それというのも、
ＧＯＤは免疫アレルギー反応を開始しかつＨ2Ｏ2生成に
基づき局所的刺激を生じる恐れがあるからである。酵素
溶液を再生セルロース膜によって灌流液の外部に保持し
たとしても、若干のＧＯＤが灌流液に侵入する可能性が
ある。このことは、それぞれの膜は若干のいわゆるピン
ホールを有するが故に起こり得る。これらのピンホール
は極めて大きな孔であり、ＧＯＤ分子は該孔を貫通し
て、灌流液中に漏洩することができる。流動システムに
カーボンフィルタを組み込むことにより、ＧＯＤ分子を
灌流液の外に除去することが可能である。有利には、こ
のカーボンフィルタはポンプと透析プローブとの間に配
置されている。このようにして、カーボンフィルタはま
たポンプパルスを緩衝するので、一層コンスタントな灌
流流動を生じる。カーボンフィルタは、３本のポリアク
リロニトリル繊維束が内部に配置されたポリエチレンチ
ューブ（内径３本ｍｍ、長さ５ｃｍ）からなる。活性炭
約５０４ｇが収容されている。この特別な濾過工程に基
づき、灌流液はカーボンフィルタ内に長く留まる。この
ことはカーボンがＧＯＤ分子をより有効に吸着すること
を可能にする。カーボンフィルタの能力は、カーボンの
量を増加することにより増大させることができる。
ースオキシダーゼ（ＧＯＤ）酵素分子が体内に拡散でき
ないことが極めて重要なことである。それというのも、
ＧＯＤは免疫アレルギー反応を開始しかつＨ2Ｏ2生成に
基づき局所的刺激を生じる恐れがあるからである。酵素
溶液を再生セルロース膜によって灌流液の外部に保持し
たとしても、若干のＧＯＤが灌流液に侵入する可能性が
ある。このことは、それぞれの膜は若干のいわゆるピン
ホールを有するが故に起こり得る。これらのピンホール
は極めて大きな孔であり、ＧＯＤ分子は該孔を貫通し
て、灌流液中に漏洩することができる。流動システムに
カーボンフィルタを組み込むことにより、ＧＯＤ分子を
灌流液の外に除去することが可能である。有利には、こ
のカーボンフィルタはポンプと透析プローブとの間に配
置されている。このようにして、カーボンフィルタはま
たポンプパルスを緩衝するので、一層コンスタントな灌
流流動を生じる。カーボンフィルタは、３本のポリアク
リロニトリル繊維束が内部に配置されたポリエチレンチ
ューブ（内径３本ｍｍ、長さ５ｃｍ）からなる。活性炭
約５０４ｇが収容されている。この特別な濾過工程に基
づき、灌流液はカーボンフィルタ内に長く留まる。この
ことはカーボンがＧＯＤ分子をより有効に吸着すること
を可能にする。カーボンフィルタの能力は、カーボンの
量を増加することにより増大させることができる。
【００５５】どれだけの量のＧＯＤを活性炭によって除
去することができるかを測定するために、以下の実験を
実施した。ＧＯＤの存在を表示するために、グルコース
を含浸させたペリド（Perid(R)）スティックを使用し
た。これらのスティックは、試験液内にＧＯＤ分子が存
在すれば、青／緑に変色する。ＧＯＤ０．０２５Ｕ／ｍ
ｌの酵素濃度を検出することが可能である。
去することができるかを測定するために、以下の実験を
実施した。ＧＯＤの存在を表示するために、グルコース
を含浸させたペリド（Perid(R)）スティックを使用し
た。これらのスティックは、試験液内にＧＯＤ分子が存
在すれば、青／緑に変色する。ＧＯＤ０．０２５Ｕ／ｍ
ｌの酵素濃度を検出することが可能である。
【００５６】最初の実験は、カーボンが確かにＧＯＤ分
子を吸着することを示すように操作した。この実験で
は、ポリアクリロニトリル繊維束以外は、前記に示した
ようなカーボンフィルタを使用した。これらのカーボン
フィルタに、ＧＯＤ３０Ｕ／ｍｌのＧＯＤ溶液を０．６
ｍｌ／ｈの流量で灌流させた。灌流物のＧＯＤ分子を１
時間毎に試験した。２．５日後に、灌流物中にＧＯＤ分
子が検出された。活性炭は確かにＧＯＤ酵素を吸着する
が、吸着量は活性炭の濃度及び灌流したＧＯＤ溶液中の
ＧＯＤ濃度、及びこれらのＧＯＤ分子がカーボンフィル
タ内に存在する時間に依存するという結論に至った。
子を吸着することを示すように操作した。この実験で
は、ポリアクリロニトリル繊維束以外は、前記に示した
ようなカーボンフィルタを使用した。これらのカーボン
フィルタに、ＧＯＤ３０Ｕ／ｍｌのＧＯＤ溶液を０．６
ｍｌ／ｈの流量で灌流させた。灌流物のＧＯＤ分子を１
時間毎に試験した。２．５日後に、灌流物中にＧＯＤ分
子が検出された。活性炭は確かにＧＯＤ酵素を吸着する
が、吸着量は活性炭の濃度及び灌流したＧＯＤ溶液中の
ＧＯＤ濃度、及びこれらのＧＯＤ分子がカーボンフィル
タ内に存在する時間に依存するという結論に至った。
【００５７】２番目の実験では、何単位のＧＯＤが活性
炭１ｍｇによって吸着されるかを測定した。既知量の活
性炭を有するカーボンフィルタに、既知濃度のＧＯＤを
有する溶液を灌流させた。このフィルタでは、ポリアク
リロニトリル繊維は使用しなかった。１時間毎に試料を
取り出し、ＧＯＤ分子の存在をチェックした。活性炭１
ｍｇによって吸着されたＧＯＤの濃度を計算した。活性
炭１ｍｇによりＧＯＤ平均１．８〜０．２単位が吸着さ
れることが判明した。
炭１ｍｇによって吸着されるかを測定した。既知量の活
性炭を有するカーボンフィルタに、既知濃度のＧＯＤを
有する溶液を灌流させた。このフィルタでは、ポリアク
リロニトリル繊維は使用しなかった。１時間毎に試料を
取り出し、ＧＯＤ分子の存在をチェックした。活性炭１
ｍｇによって吸着されたＧＯＤの濃度を計算した。活性
炭１ｍｇによりＧＯＤ平均１．８〜０．２単位が吸着さ
れることが判明した。
【００５８】グルコースセンサを生体内又は試験管内で
使用する場合には、一般に灌流液中のＧＯＤ分子をチェ
ックする。カーボンフィルタの通過前と後の灌流試料を
取る。実際に、カーボンフィルタは少なくとも一カ月は
極めて良好に作業する。カーボンフィルタを通過する前
に試料内にＧＯＤ分子が存在したとしても、フィルタの
下流の試料内にはＧＯＤは検出されなかった。カーボン
フィルタの耐久性は、大量の活性炭を使用しかつポリア
クリロニトリル繊維束の適用により向上させることがで
きる。このようにして灌流液の浄化を達成することがで
きかつ体内へのＧＯＤ漏洩の危険を排除できることが判
明した。
使用する場合には、一般に灌流液中のＧＯＤ分子をチェ
ックする。カーボンフィルタの通過前と後の灌流試料を
取る。実際に、カーボンフィルタは少なくとも一カ月は
極めて良好に作業する。カーボンフィルタを通過する前
に試料内にＧＯＤ分子が存在したとしても、フィルタの
下流の試料内にはＧＯＤは検出されなかった。カーボン
フィルタの耐久性は、大量の活性炭を使用しかつポリア
クリロニトリル繊維束の適用により向上させることがで
きる。このようにして灌流液の浄化を達成することがで
きかつ体内へのＧＯＤ漏洩の危険を排除できることが判
明した。
【００５９】生体内実験 本発明による新規の閉回路マイクロ透析装置を用いて、
健康な志願者において９例の生体実験を行った。これら
の生体実験における持続期間は約３日であった。この生
体内の最長実験は６日間であった。これらの実験は、志
願者が該センサシステムを携帯して日常の生活ができる
ような方式で実施した。
健康な志願者において９例の生体実験を行った。これら
の生体実験における持続期間は約３日であった。この生
体内の最長実験は６日間であった。これらの実験は、志
願者が該センサシステムを携帯して日常の生活ができる
ような方式で実施した。
【００６０】これらの生体内実験で使用したグルコース
センサ（図２）は、生体内で校正した。皮下組織内のグ
ルコース濃度は血液値の約４５％±９であった。試験管
内校正で判明したデータで、血液中の濃度は任意のいつ
でも計算することがきた。
センサ（図２）は、生体内で校正した。皮下組織内のグ
ルコース濃度は血液値の約４５％±９であった。試験管
内校正で判明したデータで、血液中の濃度は任意のいつ
でも計算することがきた。
【００６１】グルコースセンサのグルコースプローベを
１６ゲージカテーテルを用いて腹の脂質組織内に配置し
かつプラスターで固定した。流動システム及び携帯デー
タプロセッサをる有するボックスは被検者の腰の回りに
取り付けた。被検者に、一般に市販の携帯用血糖値計で
被検者の血糖値を測定することを要請した。これらの値
は被検者の血糖値レベルを示しかつセンサ測定と比較し
た。被検者にはまた可能な限り何を食べ、何を行ったか
を聞いた。これらのデータをセンサ機能をチェックする
ためにグラフにプロットした。被検者のだれにもセンサ
挿入部位に炎症反応を確認できなかった。
１６ゲージカテーテルを用いて腹の脂質組織内に配置し
かつプラスターで固定した。流動システム及び携帯デー
タプロセッサをる有するボックスは被検者の腰の回りに
取り付けた。被検者に、一般に市販の携帯用血糖値計で
被検者の血糖値を測定することを要請した。これらの値
は被検者の血糖値レベルを示しかつセンサ測定と比較し
た。被検者にはまた可能な限り何を食べ、何を行ったか
を聞いた。これらのデータをセンサ機能をチェックする
ためにグラフにプロットした。被検者のだれにもセンサ
挿入部位に炎症反応を確認できなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による方法及び装置で使用することがで
きるカーボンフィルタの断面図である。
きるカーボンフィルタの断面図である。
【図２】グルコースレベルを測定するための本発明によ
る装置の断面図である。
る装置の断面図である。
【図３】本発明による装置を健康なヒトに移植した際に
得られた３日目のグルコース濃度変化を示すグラフであ
る。
得られた３日目のグルコース濃度変化を示すグラフであ
る。
【図４】図３に相応する４日目のグラフである。
【図５】図３に相応する４日目のグラフである。
【図６】図３に相応する６日目のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランシスクス ヨセフス シュミット オランダ国 ドラハテン ノールトカーデ 16−イー (72)発明者 クラース−ヤン コルネリス ヴィーンテ ィエス オランダ国 フローニンゲン ヘルパーブ リンク 33
Claims (20)
- 【請求項１】 組織内の分析物の濃度を連続的に測定す
る方法において、前記組織に分析物の寸法とマクロ分子
の寸法との間の孔寸法を有する中空繊維を取付け、該中
空繊維に組織と適合性の溶液を貫流させ、該溶液を中空
繊維から分析物のための反応器を灌流させ、その際該反
応器は、分析物の寸法とマクロ分子の寸法との間の孔寸
法を有する第２の中空繊維からなり、前記中空繊維は、
分析物を検出するマクロ分子反応体及び該反応体と結合
された信号発生系からなる容器内に配置されており、そ
の後灌流液を反応器から分析物のエリミネータに導き、
それにより残留分析物の少なくとも９５％を灌流液から
除去し、かつ前記灌流液を前記第１の中空繊維に再導入
することを特徴とする、組織内の分析物の濃度を連続的
に測定する方法。 - 【請求項２】 フィルタが灌流液内の、反応器と、該液
の第１の中空繊維への再導入箇所との間に配置されてい
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 フィルタが活性炭フィルタである、請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】 エリミネータが酵素からなり、分析物が
該酵素のための基質である、請求項１から３までのいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項５】 反応器が酵素からなり、分析物が該反応
器のための基質である、請求項１から４までのいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項６】 分析物がグルコースである、請求項１か
ら５までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 グルコースがグルコースオキシダーゼと
反応して検出可能な信号を発生する、請求項６記載の方
法。 - 【請求項８】 検出のために使用される検出可能な信号
が灌流液内のＯ2の減少量である、請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】 酸素の減少量を、作動電極と電解液を充
填した電解液スペースと、基準電極とからなる測定セル
を用いて、灌流液を該測定セルに沿って通過させること
によりより測定し、それから分離する酸素透過性膜によ
り分離する、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 貴金属からなる作動電極及び銀からな
る基準電極を使用する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 未反応分析物をグルコースオキシダー
ゼと反応させることによりエリミネータ内で除去する、
請求項６から１０までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 エリミネータがカタラーゼからなる、
請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 組織内の分析物の濃度を連続的に測定
するための液体回路からなる装置において、組織と適合
性である灌流液が充填される、分析物の寸法とマクロ分
子の寸法との間の孔寸法を有する第１の中空繊維を有
し、該中空繊維は、分析物の寸法とマクロ分子の寸法と
の間の孔寸法を有する第２の中空繊維からなる反応器に
接続されており、前記第２の中空繊維は容器１内に収容
され、該容器は分析物のための少なくとも１種のマクロ
分子反応体を有し、 前記反応器は、 分析物と反応体との間の反応の反応生成物の１つを検出
し、かつ信号を発生する信号発生システムと接続されて
おり、 更に前記反応器の下流に配置された未反応分析物のエリ
ミネータ及び灌流液を循環させるためのポンピング手段
を有することを特徴とする、組織内の分析物の濃度を連
続的に測定する装置。 - 【請求項１４】 反応器の下流の液体回路内にフィルタ
が配置されている、請求項１３記載の装置。 - 【請求項１５】 フィルタが活性炭フィルタである、請
求項１４記載の装置。 - 【請求項１６】 灌流液内の酸素の減少を測定するため
の信号発生システムが、燐酸カリウム緩衝液からなる電
解質溶液内の貴金属作動電極及び銀基準電極からなり、
かつ信号発生システムが酸素ガスに対して透過性の膜を
通過する灌流液と接触する、請求項１３から１５でのい
ずれか１項記載の装置。 - 【請求項１７】 マクロ分子反応体がグルコースオキシ
ダーゼでありかつ分析物がグルコースである、請求項13
から16までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１８】 信号発生システムがグルコースを投与
するための計量供給計器に結合され、該計器該が前記信
号の測定値に応答する、請求項１７記載の装置。 - 【請求項１９】 信号発生システムがインスリンを投与
するための計量供給計器に結合され、該計器該が前記信
号の測定値に応答する、請求項１７記載の装置。 - 【請求項２０】グルコースを投与する計量供給計器とイ
ンスリンを投与する計量供給計器とからなり、両者とも
請求項１７記載の装置の信号発生システムに結合されて
いることを特徴とする人工腎臓。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202972A EP0649628B1 (en) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Processes and devices for continuously monitoring levels of anolyte |
| SE93202972.1 | 1993-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07255708A true JPH07255708A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=8214144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6258393A Pending JPH07255708A (ja) | 1993-10-22 | 1994-10-24 | 組織内の分析物の濃度を連続的に測定する方法及び装置並びに人工膵臓 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5615671A (ja) |
| EP (1) | EP0649628B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07255708A (ja) |
| DE (1) | DE69322968T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008214333A (ja) * | 2006-12-26 | 2008-09-18 | Lifescan Inc | 血糖コントロールプロトコールを実行するシステムと方法 |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2171542T3 (es) * | 1994-10-28 | 2002-09-16 | Sophion Bioscience As | Aparato y tecnica de patch-clamp que tienen alta produccion y que requieren un pequeño volumen de fluido. |
| DE19501159B4 (de) * | 1995-01-06 | 2004-05-13 | Ehwald, Rudolf, Prof. Dr.sc.nat. | Mikrosensor zur Bestimmung der Konzentration von Glukose und anderen Analyten in Flüssigkeiten auf der Basis der Affinitätsviskosimetrie |
| JP3316820B2 (ja) | 1995-12-28 | 2002-08-19 | シィグナス インコーポレィティド | 被験者の生理的分析物の継続モニタリング装置及び方法 |
| US5706806A (en) * | 1996-04-26 | 1998-01-13 | Bioanalytical Systems, Inc. | Linear microdialysis probe with support fiber |
| DE19618597B4 (de) * | 1996-05-09 | 2005-07-21 | Institut für Diabetestechnologie Gemeinnützige Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH an der Universität Ulm | Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Gewebeglucose |
| US8287483B2 (en) | 1998-01-08 | 2012-10-16 | Echo Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
| US8688188B2 (en) | 1998-04-30 | 2014-04-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8465425B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-06-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8480580B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-07-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US9066695B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-06-30 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8974386B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-03-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US6949816B2 (en) | 2003-04-21 | 2005-09-27 | Motorola, Inc. | Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same |
| US8346337B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US6175752B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| DK1077636T3 (da) | 1998-05-13 | 2004-05-24 | Cygnus Therapeutic Systems | Signalbehandling til måling af fysiologiske analytter |
| US6561996B1 (en) * | 1998-05-19 | 2003-05-13 | Transvivo, Inc. | Apparatus and method for in vivo hemodialysis |
| US20040171980A1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-02 | Sontra Medical, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
| DE19935165A1 (de) * | 1999-07-28 | 2001-02-01 | Roche Diagnostics Gmbh | Verfahren und Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit |
| DE19942898B4 (de) * | 1999-09-08 | 2007-07-05 | Disetronic Licensing Ag | Dialysesonde |
| US6560471B1 (en) | 2001-01-02 | 2003-05-06 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| WO2002078512A2 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Therasense, Inc. | Blood glucose tracking apparatus and methods |
| US7727181B2 (en) | 2002-10-09 | 2010-06-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Fluid delivery device with autocalibration |
| EP2386758A1 (en) | 2002-10-09 | 2011-11-16 | Abbott Diabetes Care Inc. | A method of pumping a predetermined dose of a medical fluid |
| US7993108B2 (en) | 2002-10-09 | 2011-08-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Variable volume, shape memory actuated insulin dispensing pump |
| AU2003303597A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-29 | Therasense, Inc. | Continuous glucose monitoring system and methods of use |
| US7679407B2 (en) | 2003-04-28 | 2010-03-16 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing peak detection circuitry for data communication systems |
| US8066639B2 (en) | 2003-06-10 | 2011-11-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring device for use in personal area network |
| US20190357827A1 (en) | 2003-08-01 | 2019-11-28 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US20080119703A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Mark Brister | Analyte sensor |
| EP1718198A4 (en) | 2004-02-17 | 2008-06-04 | Therasense Inc | METHOD AND SYSTEM FOR PROVIDING DATA COMMUNICATION IN A CONTINUOUS BLOOD SUGAR MONITORING AND MANAGEMENT SYSTEM |
| US20060094944A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Sontra Medical Corporation | System and method for analyte sampling and analysis with error correction |
| US7775966B2 (en) | 2005-02-24 | 2010-08-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Non-invasive pressure measurement in a fluid adjustable restrictive device |
| US8016744B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-09-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | External pressure-based gastric band adjustment system and method |
| US7927270B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-04-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | External mechanical pressure sensor for gastric band pressure measurements |
| US7775215B2 (en) | 2005-02-24 | 2010-08-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | System and method for determining implanted device positioning and obtaining pressure data |
| US8066629B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-11-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Apparatus for adjustment and sensing of gastric band pressure |
| US7658196B2 (en) | 2005-02-24 | 2010-02-09 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | System and method for determining implanted device orientation |
| US7699770B2 (en) | 2005-02-24 | 2010-04-20 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Device for non-invasive measurement of fluid pressure in an adjustable restriction device |
| EP1863559A4 (en) | 2005-03-21 | 2008-07-30 | Abbott Diabetes Care Inc | METHOD AND SYSTEM FOR PROVIDING AN INTEGRATED MEDICINE INFUSION SYSTEM AND ANALYTICAL MONITORING SYSTEM |
| US8112240B2 (en) | 2005-04-29 | 2012-02-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing leak detection in data monitoring and management systems |
| US7768408B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-08-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing data management in data monitoring system |
| US7620437B2 (en) | 2005-06-03 | 2009-11-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rechargeable power in data monitoring and management systems |
| US7756561B2 (en) | 2005-09-30 | 2010-07-13 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rechargeable power in data monitoring and management systems |
| US7583190B2 (en) | 2005-10-31 | 2009-09-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing data communication in data monitoring and management systems |
| US7766829B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-08-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing basal profile modification in analyte monitoring and management systems |
| US8344966B2 (en) | 2006-01-31 | 2013-01-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing a fault tolerant display unit in an electronic device |
| US7620438B2 (en) | 2006-03-31 | 2009-11-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for powering an electronic device |
| US8226891B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring devices and methods therefor |
| US8870742B2 (en) | 2006-04-06 | 2014-10-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | GUI for an implantable restriction device and a data logger |
| US8152710B2 (en) | 2006-04-06 | 2012-04-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Physiological parameter analysis for an implantable restriction device and a data logger |
| US7920907B2 (en) | 2006-06-07 | 2011-04-05 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and method |
| ATE426358T1 (de) * | 2006-07-22 | 2009-04-15 | Hoffmann La Roche | Tragbare messeinrichtung zur bestimmung einer medizinisch bedeutsamen analytkonzentration |
| US8579853B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Infusion devices and methods |
| US8092386B1 (en) * | 2006-12-22 | 2012-01-10 | Pacesetter, Inc. | Method and implantable system for blood-glucose concentration monitoring |
| US8732188B2 (en) | 2007-02-18 | 2014-05-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing contextual based medication dosage determination |
| US8930203B2 (en) | 2007-02-18 | 2015-01-06 | Abbott Diabetes Care Inc. | Multi-function analyte test device and methods therefor |
| US8123686B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-28 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rolling data in communication systems |
| JP5508861B2 (ja) | 2007-03-07 | 2014-06-04 | エコー セラピューティクス， インコーポレイテッド | 経皮的被検体モニタリングシステム |
| EP2152358B1 (en) | 2007-04-27 | 2011-03-02 | Echo Therapeutics, Inc. | Skin permeation device for analyte sensing or transdermal drug delivery |
| US8665091B2 (en) | 2007-05-08 | 2014-03-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and device for determining elapsed sensor life |
| US8461985B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-11 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US7928850B2 (en) | 2007-05-08 | 2011-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US8456301B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
| US20090044604A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Gregor Ocvirk | Portable Measuring Facility for Determining A Medically Significant Analyte Concentration |
| US8187163B2 (en) | 2007-12-10 | 2012-05-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods for implanting a gastric restriction device |
| US8100870B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-01-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adjustable height gastric restriction devices and methods |
| US8142452B2 (en) | 2007-12-27 | 2012-03-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Controlling pressure in adjustable restriction devices |
| US8377079B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-02-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Constant force mechanisms for regulating restriction devices |
| US7880624B2 (en) * | 2008-01-08 | 2011-02-01 | Baxter International Inc. | System and method for detecting occlusion using flow sensor output |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| US8591395B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-11-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Gastric restriction device data handling devices and methods |
| US8337389B2 (en) | 2008-01-28 | 2012-12-25 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for diagnosing performance of a gastric restriction system |
| US8192350B2 (en) | 2008-01-28 | 2012-06-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for measuring impedance in a gastric restriction system |
| US7844342B2 (en) | 2008-02-07 | 2010-11-30 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Powering implantable restriction systems using light |
| US8221439B2 (en) | 2008-02-07 | 2012-07-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Powering implantable restriction systems using kinetic motion |
| US8114345B2 (en) | 2008-02-08 | 2012-02-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | System and method of sterilizing an implantable medical device |
| US8057492B2 (en) | 2008-02-12 | 2011-11-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Automatically adjusting band system with MEMS pump |
| US8591532B2 (en) | 2008-02-12 | 2013-11-26 | Ethicon Endo-Sugery, Inc. | Automatically adjusting band system |
| US8034065B2 (en) | 2008-02-26 | 2011-10-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Controlling pressure in adjustable restriction devices |
| US8187162B2 (en) | 2008-03-06 | 2012-05-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Reorientation port |
| US8233995B2 (en) | 2008-03-06 | 2012-07-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | System and method of aligning an implantable antenna |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| US8650937B2 (en) | 2008-09-19 | 2014-02-18 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| US8103456B2 (en) | 2009-01-29 | 2012-01-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and device for early signal attenuation detection using blood glucose measurements |
| US8560082B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-10-15 | Abbott Diabetes Care Inc. | Computerized determination of insulin pump therapy parameters using real time and retrospective data processing |
| US8630692B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-01-14 | Pacesetter, Inc. | Method and implantable system for blood-glucose concentration monitoring using parallel methodologies |
| US8467972B2 (en) | 2009-04-28 | 2013-06-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Closed loop blood glucose control algorithm analysis |
| WO2010127050A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Error detection in critical repeating data in a wireless sensor system |
| WO2010138856A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Medical device antenna systems having external antenna configurations |
| EP3173014B1 (en) | 2009-07-23 | 2021-08-18 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Real time management of data relating to physiological control of glucose levels |
| EP2724739B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-07-01 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Portable infusion pump system |
| US8993331B2 (en) | 2009-08-31 | 2015-03-31 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods for managing power and noise |
| US9314195B2 (en) | 2009-08-31 | 2016-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte signal processing device and methods |
| EP2482720A4 (en) | 2009-09-29 | 2014-04-23 | Abbott Diabetes Care Inc | METHOD AND APPARATUS FOR PROVIDING NOTIFICATION FUNCTION IN SUBSTANCE MONITORING SYSTEMS |
| ES2847578T3 (es) | 2011-04-15 | 2021-08-03 | Dexcom Inc | Calibración avanzada de sensor de analito y detección de errores |
| EP2775918B1 (en) | 2011-11-07 | 2020-02-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9968306B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-05-15 | Abbott Diabetes Care Inc. | Methods and apparatuses for providing adverse condition notification with enhanced wireless communication range in analyte monitoring systems |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| DE102014210440B4 (de) * | 2014-06-03 | 2018-07-19 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Glukosesensor |
| US20190310219A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Zense-Life Inc. | Enhanced interference membrane for a working electrode of a continuous biological sensor |
| EP3773203A4 (en) | 2018-04-06 | 2022-03-02 | Zense-Life Inc. | DEVICE FOR CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING |
| US20220104731A1 (en) * | 2020-10-05 | 2022-04-07 | Zense-Life Inc. | In-vivo glucose specific sensor |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799873A (en) * | 1968-04-19 | 1974-03-26 | Hydronautics | Artificial kidney |
| US4192748A (en) * | 1973-07-05 | 1980-03-11 | Hyden Viktor H | Dialysis apparatus with selective chemical activity |
| US4247647A (en) * | 1978-03-14 | 1981-01-27 | Technicon Instruments Corporation | Apparatus for the quantitative determination of saccharides |
| IT1170375B (it) * | 1983-04-19 | 1987-06-03 | Giuseppe Bombardieri | Apparecchio che infonde insulina o glucosio nel soggetto diabetico sulla base di determinazioni di concentrazioni di glucosio ottenute senza bisogno di prelievi del sangue del paziente |
| US5001054A (en) * | 1986-06-26 | 1991-03-19 | Becton, Dickinson And Company | Method for monitoring glucose |
| US4832034A (en) * | 1987-04-09 | 1989-05-23 | Pizziconi Vincent B | Method and apparatus for withdrawing, collecting and biosensing chemical constituents from complex fluids |
| NL8702370A (nl) * | 1987-10-05 | 1989-05-01 | Groningen Science Park | Werkwijze en stelsel voor glucosebepaling en daarvoor bruikbaar meetcelsamenstel. |
| DK95792A (da) * | 1992-07-24 | 1994-01-25 | Radiometer As | Sensor til non-invasiv, in vivo bestemmelse af en analyt og blodgennemstrømning |
| US5399256A (en) * | 1994-01-07 | 1995-03-21 | Bioanalytical Systems, Inc. | Electrochemical detector cell |
-
1993
- 1993-10-22 EP EP93202972A patent/EP0649628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-22 DE DE69322968T patent/DE69322968T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-24 JP JP6258393A patent/JPH07255708A/ja active Pending
-
1996
- 1996-07-11 US US08/680,280 patent/US5615671A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008214333A (ja) * | 2006-12-26 | 2008-09-18 | Lifescan Inc | 血糖コントロールプロトコールを実行するシステムと方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69322968T2 (de) | 1999-07-08 |
| US5615671A (en) | 1997-04-01 |
| EP0649628B1 (en) | 1999-01-07 |
| DE69322968D1 (de) | 1999-02-18 |
| EP0649628A1 (en) | 1995-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07255708A (ja) | 組織内の分析物の濃度を連続的に測定する方法及び装置並びに人工膵臓 | |
| EP0393054B1 (en) | A process and system and measuring cell assembly for glucose determination | |
| Schoonen et al. | Development of a potentially wearable glucose sensor for patients with diabetes mellitus: design and in-vitro evaluation | |
| US5640954A (en) | Method and apparatus for continuously monitoring the concentration of a metabolyte | |
| Yamaguchi et al. | Noninvasively measuring blood glucose using saliva | |
| US10362981B2 (en) | Diagnostic methods and systems based on urine analysis | |
| Shichiri et al. | Glycaemic control in pancreatectomized dogs with a wearable artificial endocrine pancreas | |
| US4705503A (en) | Metabolite sensor including a chemical concentration sensitive flow controller for a drug delivery system | |
| Rebrin et al. | Subcutaneous glucose monitoring by means of electrochemical sensors: fiction or reality? | |
| US4832034A (en) | Method and apparatus for withdrawing, collecting and biosensing chemical constituents from complex fluids | |
| JP3220154B2 (ja) | 生体液の分析用校正液およびその使用方法 | |
| JP4124827B2 (ja) | アナライトレベルを測定するための装置及び方法 | |
| Laurell | A continuous glucose monitoring system based on microdialysis | |
| US6368274B1 (en) | Reusable analyte sensor site and method of using the same | |
| JPS63309243A (ja) | 毛細血管からの血漿限外濾過液を濾過し捕集するための装置 | |
| Gough et al. | Advances and prospects in glucose assay technology | |
| Beyer et al. | Recording of subcutaneous glucose dynamics by a viscometric affinity sensor | |
| Clarke et al. | The characteristics of a new glucose sensor for use in an artificial pancreatic beta cell | |
| Rolfe | In vivo chemical sensors for intensive-care monitoring | |
| JPH03500129A (ja) | ドラッグデリバリーシステムのための代謝センサー | |
| Volpe et al. | In vivo continuous monitoring of L-lactate coupling subcutaneous microdialysis and an electrochemical biocell | |
| Shichiri et al. | The development of artificial endocrine pancreas: from bedside-, wearable-type to implantable one | |
| Ballerstadt et al. | Sensor methods for use with microdialysis and ultrafiltration | |
| Velho et al. | The design and development of in vivo glucose sensors for an artificial endocrine pancreas | |
| Xie et al. | Towards an implantable and refillable glucose sensor based on oxygen electrode principles |