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Die Erfindung betrifft einen Glukosesensor und ein Verfahren zur Bestimmung des Glukosewertes im Blut oder in interstitieller Flüssigkeit, insbesondere zur In-vivo-Bestimmung bei Menschen oder Tieren.
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In der Praxis wird die Messung der Glukosekonzentration meist indirekt über eine enzymatische Umsetzung der Glukose mit anschließender Detektion des bei der Umsetzungsreaktion freigesetzten und zur Glukosekonzentration proportionalen Wasserstoffperoxyds oder des konsumierten Sauerstoffs, beispielsweise über eine Farbumschlagsreaktion, eine Fluoreszenzmessung oder eine elektrochemische Bestimmung, ermittelt. Hierzu wird zuvor eine Blutprobe beispielsweise auf einen Teststreifen aufgebracht. Nachteilig bei dieser auf enzymatische Umsetzung von Glukose basierenden Messung ist, dass sie nur diskontinuierlich durchgeführt werden kann und daher häufig wiederholt werden muss und dass der Teststreifen nur einmal verwendbar ist. Auch gibt es eine auf enzymatischer Umsetzung der Glukose beruhende quasi kontinuierliche Messung mittels einer implantierten, enzymatisch funktionalisierten Sensoroberfläche. Die Lebensdauer eines solchen Sensors ist aber durch den fortschreitenden Verbrauch des Enzyms limitiert. Außerdem erfordert der Verbrauch des Enzyms in regelmäßigen Abständen (mehrfach täglich) eine Nachjustierung oder Kalibrierung des Sensors. Schließlich liegt die Genauigkeit der besten bekannten Sensoren dieses Typs im relevanten Messbereich von ca. 50 bis 250 mg/dl bei einem mittleren absoluten Fehler (MARE) von kleiner 10 %.
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In der
DE 10 2009 010 955 A1 ist ein Verfahren und ein Messgerät zur Bestimmung von Blutzuckerwerten in Form der Glukose- oder Fruktosebestimmung im Blut eines Menschen mittels optischer Spektroskopie beschrieben. Vorgeschlagen wird, ein optisches, monolithisches, miniaturisiertes Spektrometer als Implantat in den Körper eines Menschen einzubringen, das eine als Messfaser ausgebildete Messzelle aufweist, welche mit ihrem Faserende direkt in die Blutbahn eines Menschen eingeführt wird. Die Messfaser weist eine von Blut ständig umspülte Ausnehmung an ihrem distalen Ende und an ihrem gegenüberliegenden proxymalen Ende eine Koppelstelle auf, die mit einer lichtleitenden Scheibe verbunden ist. Die lichtleitende Scheibe bildet zusammen mit einer Siliziumscheibe, auf der eine Auswerteeinheit angeordnet ist, einen Verbund. Die Auswerteeinheit wertet die Messdaten aus, speichert sie oder überträgt sie telemetrisch an eine Insulinpumpe oder eine Pulsmessuhr zur Anzeige. Diese Anordnung nimmt ein remittiertes Absorptionsspektrum der Streustrahlung in der Blutbahn des Menschen auf, aus dem der Blutzuckerwert und/oder andere Blutwerte bestimmt werden. Nachteilig bei diesem Verfahren und Messgerät ist insbesondere, dass die Ausnehmung in der Messfaser eine Sollbruchstelle bildet und die Gefahr erhöht, dass bei unsachgemäßer Handhabung oder bei unbedachter Bewegung des Patienten das Ende der Messfaser abbrechen, in die Blutbahn gelangen und den Patienten gefährden kann. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Absorptionsmessung im Blut durch andere Effekte, wie beispielsweise eine Ansammlung von Blutzellen im Bereich der Ausnehmung beeinflusst werden kann, was die Nachweisgenauigkeit der Glukose beeinträchtigen würde. Die Schrift
US 2009/0088615 A1 lehrt das gleiche Messprinzip.
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Aus der
DE 103 11 452 A1 ist ein System zur reagenzienfreien Bestimmung der Konzentration eines Analyten im lebenden Gewebe bekannt, welches sich der Raman-Spektroskopie bedient. Das System sieht zu diesem Zweck einen Lichtsender, vorzugsweise einen Halbleiterlaser, zum Erzeugen von monochromatischem Primärlicht und einen Streulicht-Perkutansensor vor, der durch die Hautoberfläche in die Haut einsteckbar ist, so dass sich ein Sensorkopf am vorderen Ende des Streulicht-Perkutansensors in der Haut befindet. Der Sensor schließt einen Einstrahlungslichtleiter zum Einleiten von Primärlicht in das Körperinnere, einen Detektionslichtleiter zum Herausleiten von Streulicht und eine von dem Sensor entfernt liegende Detektionseinrichtung und eine Auswerteeinrichtung zum Messen des Streulichtes und Ermitteln der Konzentration des Analyten ein.
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Aus der Schrift
WO 99/07277 A1 ist eine Analysevorrichtung zur Bestimmung eines Analyten im Körper eines Patienten bekannt, welche eine Messsonde mit einer in die Haut einstechbaren Kanüle und eine in der Kanüle verlaufende Lichtleitfaser, eine Lichtquelle zum Einkoppeln von Licht in die Lichtleitfaser und eine Mess- und Auswerteeinheit zum Messen und Auswerten einer Veränderung des eingekoppelten und zu einer Messsonde transportierten Lichts durch unmittelbare reagenzfreie Wechselwirkung mit die Lichtleitfaser im Körperinneren umgebender interstitieller Flüssigkeit umfasst. Das der Vorrichtung zugrunde liegende Verfahren bedient sich der ATR (Attenuated Total Reflection)-Spektroskopie, bei der der Brechungsindex des Lichtleiters in Relation zu dem Brechungsindex der Probe und der Reflexionswinkel des Lichtes an der Grenzfläche so gewählt sind, dass Totalreflexion des Lichtes stattfindet, wobei eine evaneszente Welle in die Probe eintritt und zu einer Abschwächung der Intensität des in dem Lichtleiter transportierten Lichts führt.
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Weiterhin ist aus der
US 2005/0113658 A1 ein Biosensor bekannt, welcher zur in vivo Messung von physiologisch bedeutenden Kompontenten in Körperflüssigkeiten bestimmt ist und eine Sensorspitze sowie einen Lichtleiter aufweist, der mit der Sensorspitze verbunden ist. Die Sensorspitze ist mit einem Protein präpariert, welches eingerichtet ist, sich mit dem Analyten zu verbinden, und mit einer Nachweisgruppe, welche dazu eingerichtet ist, in Reaktion auf die Verbindung des Proteins mit dem Analyten seine lumineszenten Eigenschaften zu verändern.
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Des Weiteren gibt es Studien unter Beteiligung der Erfinder zur Glukosebestimmung mittels Messung von Differenzabsorbanz im nahinfraroten Spektralbereich, wie sie beispielsweise in dem Aufsatz
„A minimally invasive chip based near infrared sensor for continuous glucose monitoring", L. Ben Mohamadi et al, Proc. of SPIE Vol. 8427 84270K-1, beschrieben ist. Bei diesem Verfahren wird eine Perfusionslösung mittels einer Dialysepumpe durch eine subkutan oder intravenös applizierte Dialysenadel (Katheter) gepumpt, über eine semipermeable Membran (typischer Weise mit einer Abscheidefähigkeit von 20 kDa), welche für Blutzellen und größere Fett- bzw. Proteinmoleküle undurchlässig, für das Perfusat und die Glukose hingegen durchlässig ist, diffundiert die Glukose aus dem Blut oder der interstitiellen Flüssigkeit in das Perfusat. Die so gewonnene Probe (Analyt) wird in einen mikrofluidischen Chip mit Infrarot-Lichtquelle und einem lichtempfindlichem Detektor (GaAs-Photodiode) transportiert, wo eine von der Glukosekonzentration abhängige Veränderung der NIR-Absorption im Vergleich zu einer Referenzmessung an einer mit einer reinen Flüssigkeit gefüllten Referenzzelle bestimmt wird. Diese sogenannte Absorptionsdifferenzmessung liefert eine Messgenauigkeit mit einem mittleren absoluten relativen Fehler (MARE) von etwa 5%. Nachteilig bei diesem Messverfahren ist unter anderem die große Distanz zwischen der Abnahmestelle des Analyts, also der Dialysenadel, einerseits und der Detektionszelle andererseits in Verbindung mit einer niedrigen Flussrate des Perfusats/Analyts, die für eine ausreichende Anreicherung der Glukose in dem Perfusat benötigt wird. Hierdurch entsteht typischerweise eine Zeitverzögerung von der Abnahme bis zur Auswertung um einige 10 Minuten. Ferner ist ein erheblicher Aufwand erforderlich, die Messzelle und die Referenzzelle unter gleichen äußeren, insbesondere thermischen Bedingungen zu betreiben, so dass etwaige Differenzen das Messergebnis nicht negativ beeinflussen. Die Schrift
DE 20 2007 019 544 U1 lehrt das gleiche Messprinzip.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, einen Glukosesensor und ein Verfahren zur permanenten Bestimmung des Blutzuckerwertes bereitzustellen, die dauerhaft zuverlässig und von äußeren Einflüssen weitgehend unverfälscht eine genaue und zeitnahe In-vivo-Bestimmung des Blutzuckerwertes erlauben.
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Die Aufgabe wird durch einen Glukosesensor gemäß Patentanspruch 1 und ein Verfahren gemäß Patentanspruch 16 gelöst.
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Der erfindungsgemäße Glukosesensor weist einen Katheter, der eine oder mehrere Öffnungen im Bereich seines distalen Endes aufweist, einen in dem Katheter angeordneten ersten Lichtwellenleiter mit einer Koppelfläche an seinem distalen Ende, eine im Bereich des distalen Endes des Katheters angeordnete und an die Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters angekoppelte Messsonde, die einen der Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters gegenüber angeordneten Spiegel und einen Nachweisraum zwischen der Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters und dem Spiegel aufweist, eine Nachweisflüssigkeit für Glukose im Nachweisraum, und eine Membran auf, die wenigstens den mit der Nachweisflüssigkeit gefüllten Nachweisraum einschließt und die für Zellen und die meisten Proteine nicht permeabel aber für Glukose permeabel ist, wobei die Koppelfläche und der Spiegel der Gestalt angeordnet sind, dass aus dem ersten Lichtwellenleiter über die Koppelfläche in den Nachweisraum eingekoppeltes Licht an dem Spiegel zurück zur Koppelfläche reflektiert und wieder in den ersten Lichtwellenleiter eingekoppelt wird. Zu diesem Zweck weist die Membran eine Abscheidefähigkeit von höchsten 20 kDa auf.
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Bevorzugt kommt als Nachweisflüssigkeit eine elektrolythaltige, isotonische Lösung zum Einsatz, um den Austausch durch die Membran zwecks Konzentrationsangleichung im Wesentlichen auf die Glukose zu beschränken.
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Ist die Glukosekonzentration in der Nachweisflüssigkeit beispielsweise anfangs gleich null oder zumindest kleiner der in der Körperflüssigkeit, findet der Austausch zunächst aus der Körperflüssigkeit in die Richtung der Nachweisflüssigkeit statt. Verbleibt die Sonde in der Blutbahn und nimmt die Glukosekonzentration im Blut im Laufe der Zeit ab, findet eine Diffusion der Glukose durch die Membran in umgekehrter Richtung statt.
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Der Lichtwellenleiter mit angekoppelter Messsonde wird nachfolgend auch als Messkanal bezeichnet.
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Dementsprechend sieht das erfindungsgemäße Verfahren vor, dass eine an die Koppelfläche eines ersten Lichtwellenleiters angekoppelte Messsonde, die einen der Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters gegenüber angeordneten Spiegel und einen eine Nachweisflüssigkeit für Glukose enthaltenden und von einer Membran, die für Zellen und Proteine nicht permeabel aber für Glukose permeabel ist, eingeschlossenen Nachweisraum zwischen der Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters und dem Spiegel aufweist, mit dem Blut oder der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird, wobei die Glukose je nach Konzentrationsgefälle aus dem Blut oder der interstitiellen Flüssigkeit in die Nachweisflüssigkeit oder aus der Nachweisflüssigkeit in das Blut oder die interstitielle Flüssigkeit diffundiert, Licht in den ersten Lichtwellenleiter eingekoppelt und durch diesen zum Nachweisraum geleitet, am Spiegel reflektiert und durch den ersten Lichtwellenleiters zurück geleitet wird, wobei in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration in der Nachweisflüssigkeit Licht im Nachweisraum absorbiert wird, und die Intensität des aus dem Nachweisraum zurück geleiteten Lichtes gemessen wird.
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Hierzu weist die Vorrichtung vorzugsweise ferner eine Mess- und Auswerteeinrichtung auf, die einen mit dem ersten Lichtwellenleiter gekoppelten Detektor umfasst und eingerichtet ist, die Intensität des aus dem Nachweisraum durch den ersten Lichtwellenleiter zurück geleiteten Lichtes zu messen.
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Im Gegensatz zum einleitend zuerst genannten Verfahren beruht das Messprinzip der Erfindung nicht auf einer chemischen Reaktion sondern auf einer Lichtabsorption. Die ebenfalls einleitend genannte Offenlegungsschrift
DE 10 2009 010 955 A1 und auch der Aufsatz sind also gattungsbildend. Anders als in der genannten Offenlegungsschrift findet jedoch eine Absorptionsmessung nicht unmittelbar im Blut statt, sondern in einer hiervon getrennt geführten, aber mit dem Blut im Wege einer Diffusion durch eine semi-permeable Membran wechselwirkenden Messflüssigkeit. Letzteres ist aus dem vorgenannten Aufsatz dem Grunde nach bekannt, jedoch findet die Absorptionsmessung dort nicht unmittelbar im Kontaktbereich mit dem Blut oder der interstitiellen Flüssigkeit statt, sondern entfernt davon, außerhalb des menschlichen Körpers, was zu den vorstehend geschilderten Problemen führt. Die Erfindung ermöglicht es erstmals, die im Blut oder in der interstitiellen Flüssigkeit auftretende Änderung der Glukosekonzentration indirekt durch eine Nachweisflüssigkeit aber unmittelbar im Körper und damit frei von den genannten nachteiligen Effekten, wie bspw. einer Ansammlung von Blutzellen, veränderlichen Umgebungsbedingungen oder einer langen Messdauer, und deshalb nicht zuletzt sehr präzise zu bestimmen.
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Die Messsonde ist im Bereich des distalen Endes des Katheters angeordnet, wo sie unmittelbar im Gewebe oder der Blutbahn des Patienten mit der interstitiellen Flüssigkeit bzw. dem Blut (nachfolgend unter dem Begriff „Körperflüssigkeit“ zusammengefasst) in Berührung kommt, die bzw. das durch die eine oder mehrere Öffnungen in den Katheter eindringt. Die Öffnung kann im einfachsten Fall dadurch gebildet sein, dass der Katheter als stirnseitig offene Kanüle ausgebildet ist und/oder eine Außenwand mit einem perforierten Abschnitt aufweist, der in axialer Richtung vorzugsweise auf Höhe der Messsonde ausgebildet ist, diese also ganz oder teilweise umgibt. Der Katheter bildet dabei insbesondere die Stützstruktur für die Membran im Bereich der Messsonde.
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Eine stirnseitig offene oder gar spitze Kanüle ist als dauerhaft im Körper verbleibender Körper eher nachteilig. Vorzugsweise ist der Katheter daher stirnseitig geschlossen. Er wird vorzugsweise mit Hilfe einer spitzen Hülse oder Kanüle in den Körper eingesetzt, die Hülse wird anschließend wieder entnommen und der Katheter verbleibt im Körper.
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Kommt die Körperflüssigkeit mit der Membran in Berührung, findet in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration in der Körperflüssigkeit ein diffusionsgesteuerter Austausch der Glukose durch die Membran hindurch statt, bis die Glukosekonzentration in der Nachweisflüssigkeit und in der Körperflüssigkeit im Wesentlichen gleich ist. (Eine vollständige Angleichung wird nur asymptotisch zu erreichen sein.) Das Licht, welches in den ersten Lichtwellenleiter an dessen proximalen Ende eingekoppelt wird, verlässt diesen an seinem distalen Ende über die Koppelfläche und tritt in den Nachweisraum ein. Dort passiert es auf dem Weg zu dem gegenüberliegenden Spiegel und von dem Spiegel zurück zur Koppelfläche zweimal die Nachweisflüssigkeit.
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Die Glukose wird im nahen Infrarotspektrum indirekt durch die Verschiebung einer Absorptionsbande des Wassers in Folge einer Wechselwirkung mit der Glukose detektiert. Diese Verschiebung kann durch Absorptionsmessung bei einigen charakteristischen Wellenlängen registriert werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, hierfür Licht mit einer Wellenlänge zwischen 800 nm und 3000 nm, insbesondere im Obertonbandbereich und im Kombinationsbandbereich von ca. 1000 nm bis 2500 nm, zu verwenden. Das abgeschwächte Licht wird anschließend durch denselben ersten Lichtwellenleiter zurück geleitet und an seinem proximalen Ende dem Detektor der Mess- und Auswerteeinrichtung zugeführt. Hier findet auf bekannte Weise eine Intensitätsmessung statt, aus der die Absorption und damit die Glukosekonzentration in der Nachweisflüssigkeit bzw. der Körperflüssigkeit ermittelt werden kann.
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Zu diesem Zweck ist am proximalen Ende des Lichtwellenleiters vorzugsweise ein Strahlteiler bzw. ein halbdurchlässiger Spiegel vorgesehen, der das Eingangslicht zum Lichtwellenleiter passieren lässt und das zurück geleitete Licht zum Detektor umlenkt. Vorzugsweise findet ein 1x2-Koppler Verwendung.
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Vorzugsweise ist die Mess- und Auswerteeinrichtung mit einem Referenzkanal gekoppelt und eingerichtet, eine Intensität des Lichtes im Referenzkanal zu messen und mit der Intensität des aus dem Nachweisraum durch den ersten Lichtwellenleiter zurückgeleiteten Lichtes zu vergleichen. Verfahrensmäßig sieht diese Weiterbildung der Erfindung vor, dass ein Lichtstrahl zunächst geteilt, dann ein erster Teil des Lichtes in den ersten Lichtwellenleiter eingekoppelt und ein zweiter Teil des Lichtes einem Referenzkanal zugeführt wird, in welchem die Intensität des zweiten Teil des Lichtes gemessen wird, die dann mit der gemessenen Intensität des aus dem Nachweisraum zurück geleiteten Lichtes verglichen wird.
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In dem Referenzkanal findet also eine Referenzmessung des von einer Lichtquelle ausgesandten Lichtes statt, die einen direkten Abzug von Schwankungen der Lichtintensität von dem Messsignal ermöglicht. Dieses Verfahren wird hierin nachfolgend als Differenzmessung bezeichnet. Die Differenzmessung ist allgemein beispielsweise in der Schrift
DE 10 2004 055 032 A1 adressiert.
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Besonders bevorzugt ist eine in dem Katheter in der Nähe der Messsonde angeordnete Referenzsonde und ein zweiter in dem Katheter angeordneter Lichtwellenleiter mit einer Koppelfläche an seinem distalen Ende vorgesehen, wobei die Referenzsonde und der zweite Lichtwellenleiter den Referenzkanal bilden und die Referenzsonde an die Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters angekoppelt ist. Die Referenzsonde weist einen der Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters gegenüber angeordneten Spiegel und zwischen der Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters und dem Spiegel einen Referenzmessraum mit einem Referenzmedium mit konstanter Glukosekonzentration auf und die Mess- und Auswerteeinrichtung umfasst einen mit dem zweiten Lichtwellenleiter gekoppelten Detektor.
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Im Zusammenhang mit dieser Ausgestaltung wird nachfolgend von einer „Absorptionsdifferenzmessung“ gesprochen. Der Aufbau des Referenzmessraumes und der Aufbau des Nachweisraumes sind sehr ähnlich, besonders bevorzugt in ihren geometrischen Abmessungen sogar identisch. Gleiches gilt für den ersten und den zweiten Lichtwellenleiter. Hierdurch und ferner durch die räumliche Nähe der Referenzsonde und der Messsonde ist der Strahlengang in dem Referenzkanal und in dem Messkanal weitestgehend identisch. Ferner sind auch die Messbedingungen, insbesondere die thermischen Bedingungen, denen die Messsonde und die Referenzsonde während der Messung ausgesetzt sind, nahezu identisch. Ein Vergleich der Intensitätsmessungen in dem Messkanal und dem Referenzkanal erlaubt daher den Abzug nahezu aller systematischen Fehler und damit einen nochmals deutlich erhöhten Genauigkeitsgrad der Messung. Auf diese Weise ist es gelungen, eine Messgenauigkeit von nicht mehr als 5% mittlerer absoluter relativer Fehler (MARE) zu erzielen. Eine Verbesserung kann noch dadurch erzielt werden, wenn vorteilhafter Weise die Anzahl der verwendeten Wellenlängen erhöht wird, d.h. bei der Messung anstelle Licht mit einer Wellenlänge Licht mehrerer diskreter Wellenlänge verwendet wird.
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Die Absorptionsdifferenzmessung lässt sich bevorzugt mit zwei getrennten Detektoren für den Messkanal und den Referenzkanal durchführen. Zwar kann auch derselbe Detektor für den Referenzkanal genutzt werden, der an den Messkanal gekoppelt ist, dies erfordert jedoch eine sequentielle Messung, was einigen Vorteilen der Absorptionsdifferenzmessung zuwiderläuft und daher nur in Verbindung mit gepulster Messung mit kurzen Zeitintervallen in Betracht kommt.
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Das Referenzmedium ist bevorzugt Wasser oder wässrige Lösung, weil die Änderungen der Wasserabsorption bei Lösung von Glucose besonders ausgeprägt sind.
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Zu beachten ist grundsätzlich, dass das Referenzmedium und das Messmedium gleich sind.
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Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Glukosesensors sieht vor, dass die Membran den mit der Nachweisflüssigkeit gefüllten Nachweisraum zwischen der Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters und dem Spiegel einfasst.
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Bei dieser Ausgestaltung weist die Referenzsonde bevorzugt eine Trennwand auf, wobei die Trennwand den mit dem Referenzmedium gefüllten Referenzmessraum zwischen Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters und dem Spiegel einfasst und das Referenzmedium darin zurückhält.
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Wieder wird dabei auf einen konstruktiv sehr ähnlichen Aufbau der Messsonde und der Referenzsonde abgestellt, wobei sich die Trennwand von der Membran funktional dadurch unterscheidet, dass sie (auch) nicht für Glukose durchlässig ist, damit die Glukosekonzentration im Referenzmedium konstant bleibt.
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Eine alternative Ausgestaltung zu zwei getrennten Nachweis- und Referenzmessräumen sieht vor, dass der Glukosesensor einen Strömungskanal aufweist, in dem die Referenzsonde und die Messsonde angeordnet sind und der mit der Nachweisflüssigkeit oder dem Referenzmedium durchströmbar ist, wobei die Membran einen Wandabschnitt des Strömungskanals im Bereich der Messsonde bildet und die Nachweisflüssigkeit im Strömungskanal zurückhält.
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Desweiteren weist der Glukosesensor bei dieser Ausgestaltung vorzugsweise eine Fördereinrichtung auf, die an den Strömungskanal angeschlossen und eingerichtet ist, eine Strömung der Nachweisflüssigkeit oder der Referenzflüssigkeit durch den Strömungskanal zu erzeugen.
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Unter diesen Umständen sind die Referenzsonde und die Messsonde besonders bevorzugt in dieser Reihenfolge hintereinander in Strömungsrichtung in dem Strömungskanal angeordnet.
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Bei der vorstehend beschriebenen alternativen Ausgestaltung sind die Nachweisflüssigkeit ebenso wie das Referenzmedium nicht mehr in dem Nachweisraum der Messsonde bzw. dem Referenzmessraum der Referenzsonde eingeschlossen. Vielmehr bilden der Nachweisraum und der Referenzmessraum offene Messräume, die von der kontinuierlich durch den Strömungskanal geförderten Nachweis- oder Referenzflüssigkeit durchströmt werden. Den Strömungskanal bildet im Bereich der Referenzsonde vorzugsweise ein in dem Katheter angeordnetes Innenrohr und in dem Bereich der Messsonde die in dem Katheter angeordnete Membran. Wenn die strömende Nachweisflüssigkeit zuerst die Referenzsonde passiert, ist sie noch nicht an der Membran vorbei geströmt und deshalb noch nicht in Kontakt mit der Glukose aus der Körperflüssigkeit getreten. Deshalb erfüllt die Nachweisflüssigkeit funktionell zunächst den Zweck des Referenzmediums mit (bis dahin) konstanter Glukosekonzentration. Nachdem sie die Referenzsonde passiert hat und den Abschnitt der Membran erreicht, findet ein diffusionsgesteuerter Glukoseaustausch statt, so dass die im Bereich der Membran angeordneten Messsonde mit veränderter Glukosekonzentration in der Nachweisflüssigkeit in Kontakt kommt. Zwei konstruktive Ausgestaltungen des Strömungskanals werden nachfolgend anhand der Ausführungsbeispiele erläutert.
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Besonders bevorzugt weist der erste und/oder der zweite Lichtwellenleiter eine Multimode- oder eine Monomodefaser auf. Die Multimodefaser ist dabei zu bevorzugen, weil sie die optische Leistung nicht so stark begrenzt wie die Monomodefaser und damit die Messempfindlichkeit insgesamt höher ist. Grundsätzlich können die ersten und/oder zweiten Lichtwellenleiter aus einer Einzelfaser oder aus Faserbündeln gebildet sein.
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Als Glukosesensor ist im Sinne dieser Schrift sowohl eine Einheit mit als auch eine ohne eigene Lichtquelle und ebenso mit oder ohne eigene Mess- und Auswerteeinrichtung, also insbesondere auch der bloße Katheter mit Lichtleiter und Messsonde zu verstehen. Dennoch weist er vorzugsweise, eine eigene mit dem ersten Lichtwellenleiter und vorhandenenfalls mit dem Referenzkanal gekoppelte Lichtquelle auf.
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Der Referenzkanal wird vorzugsweise von derselben Lichtquelle gespeist werden, die auch den Messkanal speist, weil damit quellseitige Schwankungen der Lichtintensität weitgehend eliminiert werden können.
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In diesem Fall weist der Glukosesensor einen zwischen die Lichtquelle und den ersten Lichtwellenleiter geschalteten Strahlteiler auf, der eingerichtet ist, einen ersten Teil des Lichtes in den ersten Lichtwellenleiter einzukoppeln und einen zweiten Teil des Lichtes einem Referenzkanal zuzuführen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sieht dementsprechend vor, dass der von der Lichtquelle kommende Lichtstrahl zunächst geteilt, dann ein erster Teil des Lichtes in den ersten Lichtwellenleiter eingekoppelt und der zweite Teil des Lichts in den zweiten Lichtwellenleiter eingekoppelt und durch diesen zum Referenzmessraum geleitet, am Spiegel reflektiert und durch den zweiten Lichtwellenleiter zurückgeleitet wird, wobei in Abhängigkeit vom Glukosegehalt im Referenzmedium Licht im Referenzmessraum absorbiert wird, und dass die Intensität des aus dem Referenzmessraum zurückgeleiteten Lichtes gemessen und mit der gemessenen Intensität des aus dem Nachweisraum zurückgeleiteten Lichtes verglichen wird.
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Die Lichtquelle, insbesondere die Infrarotlichtquelle, weist bevorzugt eine LED oder mehrere LEDs auf.
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Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung werden noch nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert. Es zeigen:
- 1 ein erstes Ausführungsbeispiel des Glukosesensors mit einem Lichtwellenleiter in einem Katheter und getrenntem Referenzkanal außerhalb des Katheters;
- 2 ein zweites Ausführungsbeispiel des Glukosesensors mit einem ersten Lichtwellenleiter und Messsonde und einem zweiten Lichtwellenleiter und Referenzsonde in einem Katheter;
- 3 einen Ausschnitt des distalen Endes des Katheters mit einer ersten Ausführungsform der Messsonde und der Referenzsonde;
- 4 das distale Ende des Katheters mit einer zweiten Ausführungsform der Messsonde und der Referenzsonde und
- 5 das distale Ende des Katheters mit einer anderen Anordnung der Messsonde und der Referenzsonde.
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Das Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Glukosesensors gemäß 1 weist einen Katheter 10 mit einem distalen Ende 12 auf, das als Nadelspitze oder Kanüle ausgeformt ist und an seinem stirnseitigen Ende eine Öffnung 14 hat. In dem Katheter 10 ist ein Lichtwellenleiter 16 angeordnet, der an seinem distalen Ende 18 eine Koppelfläche 20 aufweist. Ferner ist im Bereich des distalen Endes 12 des Katheters 10 eine Messsonde 22 angeordnet und an die Koppelfläche 20 des Lichtwellenleiters 16 optisch angekoppelt. Die Messsonde 22 weist einen mit einer Nachweisflüssigkeit für Glukose gefüllten Nachweisraum 24 und, gegenüber der Koppelfläche 20 angeordnet, einen Spiegel 26 auf. Details hierzu werden nachfolgend anhand der in den Figuren 3 bis 5 näher erläutert.
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Der Glukosesensor kann in dieser Form subkutan oder in eine Blutbahn eines Menschen injiziert werden, wobei Blut oder interstitielle Flüssigkeit aufgrund von Kapillarkräften durch die stirnseitige Öffnung 14 in den Hohlraum des Katheters 10 eindringt und dort mit der Messsonde 22 in Berührung kommt.
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Weiterhin ist in 1 schematisch vereinfacht ein Gehäuse 28 dargestellt, in dem sowohl eine Lichtquelle 30 als auch eine Mess- und Auswerteeinrichtung zusammengefasst sind. Die Mess- und Auswerteeinrichtung umfasst ihrerseits einen mit dem Lichtwellenleiter 10 gekoppelten Detektor 32 und desweiteren eine nicht gezeigte Ausleseelektronik. Sie ist eingerichtet, die Intensität des aus dem Nachweisraum 24 durch den Lichtwellenleiter 10 zurückgeleiteten Lichtes zu messen und gegebenenfalls zur Anzeige zu bringen oder als Steuersignal beispielsweise für eine angeschlossene Insulinpumpe auszugeben.
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Das Licht, angedeutet durch den Strahl 34, wird innerhalb des Lichtwellenleiters 16 auf dem gleichen Weg zurückgeleitet, auf dem es zur Messsonde 22 gelangt. Deshalb muss der zurück geleitete Strahl an einem Strahlteiler 36 bzw. einem einseitig- oder teildurchlässigen Spiegel auf den Detektor 32 umgelenkt.
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Desweiteren ist in dem Gehäuse 28 ein völlig separater Referenzkanal 38 gezeigt, der eine eigene Lichtquelle 40 und einen eigenen Detektor 42 umfasst. Der Referenzkanal dient in dieser einfachen Ausgestaltung lediglich dazu, etwaige Schwankungen in der Versorgungsspannung oder in den Umgebungsbedingungen, insbesondere der Temperatur der Elektronik, zu erfassen und deren Auswirkungen auf das Messsignal zu eliminieren, indem das Referenzsignal mit dem Messsignal verglichen, vorzugsweise von diesem abgezogen wird. Es versteht sich, dass dies nur eine von verschiedenen Möglichkeiten der Überwachung systematischer Fehler darstellt. Eine präzisere Überwachung systematischer Fehler ergibt sich beispielsweise bereits dadurch, dass der Referenzkanal 38 und der Messkanal eine gemeinsame Lichtquelle nutzen, deren Strahl vor dem Eintritt in den Lichtwellenleiter geteilt und einem Detektor des Referenzkanals zugeordnet wird. Eine nochmals verbesserte Referenzmessung geht aus dem Ausführungsbeispiel gemäß 2 hervor.
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Der Glukosesensor gemäß 2 umfasst einen Katheter 50 mit einem als Nadelspitze oder Kanüle ausgeformten distalen Ende 52 an dessen Ende sich wie zuvor eine Öffnung 54 befindet. In dem Katheter 50 ist ein erster Lichtwellenleiter 56 angeordnet, an dessen distalem Ende 58 eine Koppelfläche 60 zum Auskoppeln des Lichtes in eine Messsonde 62 vorgesehen ist. Die Messsonde 62 weist wie im vorherigen Beispiel einen Nachweisraum 64 zwischen der Koppelfläche 60 und einem der Koppelfläche gegenüber angeordneten Spiegel 66 auf und beinhaltet (wenigstens während der Messung) eine Nachweisflüssigkeit für die Glukose in der Körperflüssigkeit.
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Der Glukosesensor weist im Unterschied zum Beispiel gemäß 1 ferner einen zweiten Lichtwellenleiter 70 in dem Katheter 50 auf, der an seinem distalen Ende 72 eine Koppelfläche 74 umfasst, an die eine Referenzsonde 76 optisch angekoppelt ist. Die Referenzsonde 76 weist einen der Koppelfläche 74 des zweiten Lichtwellenleiters 70 gegenüber angeordneten Spiegel 78 und zwischen der Koppelfläche 74 und dem Spiegel 78 einen Referenzmessraum 80 auf, der mit einem Referenzmedium mit konstanter Glukosekonzentration gefüllt ist. Der zweite Lichtwellenleiter 70 und die Referenzsonde 76 bilden hier den Referenzkanal.
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Der Glukosesensor umfasst in diesem Ausführungsbeispiel ferner in einem schematisch dargestellten Gehäuse 82 eine Lichtquelle 84, die sowohl die Messsonde 62 als auch die Referenzsonde 76 mit Licht versorgt. Zu diesem Zweck wird das von der Lichtquelle 84 ausgesandte Licht mittels Strahlteiler 86 in zwei Strahlen aufgeteilt, von denen jeweils einer in den ersten Lichtwellenleiter 56 und einer in den zweiten Lichtwellenleiter 70 eingekoppelt wird. Das aus der Messsonde 62 durch den ersten Lichtwellenleiter 50 zurückgeleitete Licht gelangt über einen weiteren Strahlteil 88 bzw. einen einseitig- oder halbdurchlässigen Spiegel auf einen ersten Detektor 90 einer ebenfalls in dem Gehäuse 82 befindlichen Mess- und Auswerteeinrichtung. Analog hierzu wird das von der Referenzsonde 76 über den zweiten Lichtwellenleiter 70 zurückgeleitete Licht über einen dritten Strahlteiler 92 auf einen zweiten Detektor 94 der Mess- und Auswerteeinrichtung umgelenkt.
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Im Gegensatz zu dem Ausführungsbeispiel gemäß 1 sind die Messbedingungen des Referenzkanals noch mehr an die Messbedingungen des Messkanals angenähert. Dies ist in erster Linie der räumlichen Nähe zwischen der Messsonde 62 und der Referenzsonde 76, die sich beide im Bereich des distalen Endes 52 des Katheters 50 befinden, und in der weitgehend gleichen Lichtführung dorthin und zurück zu Mess- und Auswerteeinrichtung geschuldet. Ferner werden gleiche Bedingungen auch dadurch geschaffen, dass beide Kanäle die gleiche Lichtquelle 84 nutzen. Hierdurch können quellseitig bedingte Schwankungen der Lichtintensität eliminiert und Unterschiede physikalischer Bedingen bei der Messung (Temperaturunterschiede) vermieden werden, indem das Messsignal mit dem Referenzsingal verglichen bzw. letzteres von ersterem subtrahiert wird.
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3 ist eine detailliertere Darstellung des Katheters 100 im Bereich seines distalen Endes 102. Beispielshaft weist diese Ausführungsform eine abgerundete Katheterspitze 103 auf. Der Katheter weist mehrere Öffnungen 104 in Form einer umfänglichen Perforation der Katheterwand auf, durch die Körperflüssigkeit in einen Hohlraum 132 des Katheters eindringen kann. Der Katheter wird vorzugsweise mithilfe einer Hohlnadel in dem Körper an der gewünschten Position eingesetzt und die Hohlnadel anschließend herausgezogen.
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Wie im Zusammenhang mit dem Ausführungsbeispiel gemäß 2 erläutert, sind in dem Katheter ein erster Lichtwellenleiter 108 mit einer an dessen stirnseitiger Koppelfläche 109 optisch angekoppelten Messsonde 110 und ein zweiter Lichtwellenleiter 112 mit einer an dessen stirnseitiger Koppelfläche 113 optisch angekoppelten Referenzsonde 114 angeordnet. Die Messsonde 110 umfasst wiederum einen mit einer Nachweisflüssigkeit für Glukose gefüllten Nachweisraum 115 und einen der Koppelfläche 109 gegenüberliegend angeordneten Spiegel 116 auf. Der Spiegel 116 ist hier beispielhaft als eine verspiegelte Oberfläche eines Faserstückes 118 ausgebildet.
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Der Nachweisraum 115 wird bei dieser Ausführungsform umfänglich von einer Membran 120 begrenzt, die für die Glukose durchlässig, für Zellen und die meisten Proteine aber nicht durchlässig ist. Die Membran ist ihrerseits umfänglich von einem Stützelement 121 umgeben, das der Membran die notwendige mechanische Stabilität verleiht und den Spiegel 116 und die Koppelfläche 109 auf einem definierten Abstand hält. Das Stützelement 121 kann aus einem steifen Metall- oder Kunststoffröhrchen gebildet sein, das zwecks Glukoseaustausch zumindest auf einem Abschnitt perforiert ist. Das Stützelement 121 ist zusammen mit der Membran 120 an einem axialen Ende mit dem Lichtwellenleiter 108 und am anderen axialen Ende mit dem Faserstück 118 verbunden, wobei die Fügestellen 122 an beiden Enden zugleich jeweils eine Abdichtung des Nachweisraumes 115 bilden. Das Stützelement 121 und die Membran 120 können zu diesem Zweck mit dem Lichtwellenleiter 108 und dem Faserstück 118 beispielsweise mittels Silikonkleber fluiddicht verklebt sein.
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Der konstruktive Aufbau der Referenzsonde 114 ist identisch. Auch diese umfasst einen Hohlraum, den Referenzmessraum 124, sowie einen der Koppelfläche 113 des zweiten Lichtwellenleiters 112 gegenüberliegend angeordneten Spiegel 126, der ebenfalls durch ein einseitig verspiegeltes Glasfaserstück 128 gebildet wird. Der zwischen der Koppelfläche 113 und dem Spiegel 126 gebildete Referenzmessraum 124 wird von einer Trennwand 130 eingefasst, die das darin befindliche Referenzmedium einkapselt und von der umgebenden Körperflüssigkeit im Hohlraum 132 in der Katheterspitze 102 vollständig trennt, so dass kein Austausch von Glukose, Nachweisflüssigkeit oder anderen Substanzen zwischen dem Referenzmessraum 124 und dem Hohlraum 132 stattfinden kann. Die Trennwand ist hier ebenfalls mit einer innen liegenden Membran und einem die Membran umfänglich umgebenden, versteifenden Stützelement ausgebildet. Das Stützelement ist zwecks Abdichtung hier aber als umfänglich geschlossenes Röhrchen ausgebildet. Grundsätzlich kann bei der Referenzsonde auf eine Membran verzichtet werden, weil eine Permeabilität nicht gefordert ist. Um in der Referenzsonde 114 und der Messsonde 110 aber gleiche Bedingungen, insbesondere gleiche thermische Bedingungen zu schaffen, wird ein weitgehend identischer Aufbau bevorzugt. Auch in diesem Fall ist der Lichtwellenleiter 112 sowie das den Spiegel 126 bildende Faserstück 128 in den rohr- oder schlauchförmigen Trennwandabschnitt 130 im Bereich der Fügestellen 122 fluiddicht eingeklebt.
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Wird das nadelförmige distale Ende 102 des Katheters 100 injiziert, dringt Gewebeflüssigkeit durch die Öffnungen 104 und 106 in den Hohlraum 132 des Katheters ein und kommt mit der Membran 120 der Messsonde 110 sowie mit der Trennwand 130 der Referenzsonde 114 in Berührung. Hierdurch befinden sich die Messsonde und die Referenzsonde auf gleichem thermischem Niveau. Die Glukose kann jedoch nur durch die Membran 120 in den Nachweisraum 115 eindringen, wo aufgrund einer Absorption des eingekoppelten Lichtes ein Intensitätsverlust erfolgt, der mit der zuvor anhand der 2 dargestellten Mess- und Auswerteeinrichtung nachgewiesen und mit dem Messergebnis des Referenzkanals verglichen werden kann.
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4 zeigt eine zweite Ausgestaltung des Katheters 150 im Bereich seines distalen Endes 152, dessen nadelförmige Spitze nebst Öffnungen die gleiche Gestalt hat wie das zuvor beschriebene Ausführungsbeispiel. Auch umfasst der Glukosesensor einen ersten Lichtwellenleiter 158 mit einer Koppelfläche 159 an seinem distalen Ende, an die die Messsonde 160 in zuvor beschriebener Weise angekoppelt ist. Der zweite Lichtwellenleiter 162 weist abermals eine Koppelfläche 163 mit daran angekoppelter Referenzsonde 164 auf.
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Im Gegensatz zu dem zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiel sind der Nachweisraum 165 und der Referenzmessraum 174 jedoch nicht einzeln abgedichtet, sondern offenwandig ausgestaltet, so dass ein Austausch des Referenzmediums bzw. der Nachweisflüssigkeit, nachfolgend unter dem Oberbegriff Perfusat zusammengefasst, stattfinden kann. Dies erfolgt in kontrollierter Weise, indem ein Innenrohr 180 vorgesehen ist, dass den zweiten Lichtwellenleiter 162 samt Referenzsonde 164 umgibt und das an seinem stirnseitigen, distalen Ende 182 offen ist. Desweiteren umgibt das Innenrohr 180 zusammen mit dem ersten Lichtwellenleiter 158 und der Messsonde 160 eine semipermeable Membran 184, die das Innere des Katheters 150 in einen für das Perfusat dichten aber für die Glukose offenen Innenraum 186 und einen Außenraum 188 unterteilt. Das Innenrohr 180 ist an seinem nicht gezeigten proximalen Ende druckseitig an eine nicht gezeigte Fördereinrichtung angeschlossen. Der Innenraum 186 innerhalb der Membran 184 ist saugseitig mit der Fördereinrichtung verbunden. Die Fördereinrichtung ist so zum Fördern des Perfusats eingerichtet und erzeugt einen Strom des Perfusats durch das Innenrohr 180 in den Innenraum 186, wie durch die Strömungspfeile 190 markiert ist. Das Innenrohr 180 bildet also zusammen mit der Membran 184 einen Strömungskanal, in dem die Referenzsonde 164 und stromabwärts die Messsonde 160 angeordnet sind. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass die Referenzsonde 168 mit einem Referenzmedium mit konstanter Glukosekonzentration umspült wird, das Medium anschließend in den Innenraum 186 gelangt, wo es diffusionsgesteuert durch die Membran 184 Glukose aufnimmt oder abgibt. Sodann kommt es mit der Messsonde 160 in Berührung, wo in Abhängigkeit von der Glukose eine andere Absorption des Lichtes nachgewiesen werden kann.
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Die Ausgestaltung der 5 gleicht der gemäß 4 funktional dahingehend, dass auch in dieser Ausgestaltung ein Strömungskanal ausgebildet wird. Jedoch sind die konstruktiven Maßnahmen andere. Zunächst einmal sind auch hier in einen Katheter 200 im Bereich des distalen Endes 202 ein erster Lichtwellenleiter 208 mit einer daran angekoppelten Messsonde 210 sowie ein zweiter Lichtwellenleiter 212 mit einer daran angekoppelten Referenzsonde 214 vorgesehen. Ebenfalls sind in diesem Ausführungsbeispiel die Messsonde 210 und die Referenzsonde 214 offenwandig ausgebildet. Der zweite Lichtwellenleiter 214 sowie die Referenzsonde 214 sind abermals von einem Innenrohr 230 umgeben. Der wesentliche konstruktive Unterschied besteht darin, dass die semipermeable Membran 234 fluiddicht mit dem Innenrohr 230 verklebt ist, was mit den Fügestellen 235 angedeutet wird, und den Strömungskanal des Innerohres 230 mit im Wesentlichen gleichem Querschnitt fortsetzt. Die semipermeable Membran 234 ist schlauch- oder rohrförmig ausgebildet. Sie umgibt diesmal ausschließlich die Messzelle 210 und nicht zugleich das Innenrohr.
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Wie zuvor ist das Innenrohr 230 druckseitig und die Membran 234 saugseitig an eine Fördereinrichtung anschließbar. Das Perfusat kann so mit einer Strömung 240 von der Referenzsonde 214 hin zur Messsonde 210 gefördert werden. So ist auch hier sichergestellt, dass zunächst die Referenzsonde 214 mit einem Referenzmedium mit konstanter Glukosekonzentration und erst nach Aufnahme von Glukose mit der Messsonde 210 in Berührung kommt.
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Stromabwärts der Messsonde 210 kann die Membran 234 in nicht dargestellter Weise in ein zweites Innenrohr übergeleitet werden, welches vollständig fluiddicht ist, weil dort keine Permeabilität für die Glukose mehr benötigt wird. Das erste und vorhandenenfalls das zweite Innenrohr sind bei allen Ausführungsformen ebenso wie der Katheter vorzugsweise aus Edelstahl, Übergangsmetall wie Titan, Edelmetall oder Kunststoff hergestellt.
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Bezugszeichenliste
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- 10
- Katheter
- 12
- distales Ende des Katheters
- 14
- Öffnung des Katheters
- 16
- erster Lichtwellenleiter
- 18
- distales Ende des ersten Lichtwellenleiters
- 20
- Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters
- 22
- Messsonde
- 24
- Nachweisraum
- 26
- Spiegel
- 28
- Gehäuse
- 30
- Lichtquelle
- 32
- Detektor
- 34
- Lichtstrahl
- 36
- Strahlteiler
- 38
- Referenzkanal
- 40
- Lichtquelle
- 42
- Referenzdetektor
- 50
- Katheter
- 52
- distales Ende des Katheters
- 54
- Öffnung des Katheters
- 56
- erster Lichtwellenleiter
- 58
- distales Ende des ersten Lichtwellenleiters
- 60
- Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters
- 62
- Messsonde
- 64
- Nachweisraum
- 66
- Spiegel
- 70
- zweiter Lichtwellenleiter
- 72
- distales Ende des zweiten Lichtwellenleiters
- 74
- Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters
- 76
- Referenzsonde
- 78
- Spiegel
- 80
- Referenzmessraum
- 82
- Gehäuse
- 84
- Lichtquelle
- 86
- Strahlteiler
- 88
- Strahlteiler
- 90
- Detektor
- 92
- Strahlteiler
- 94
- Detektor
- 100
- Katheter
- 102
- distales Ende
- 103
- abgrundete Katheterspitze
- 104
- Öffnung
- 108
- erster Lichtwellenleiter
- 109
- Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters
- 110
- Messsonde
- 112
- zweiter Lichtwellenleiter
- 113
- Koppelfläche des zweiten Lichtwellenleiters
- 114
- Referenzsonde
- 115
- Nachweisraum
- 116
- Spiegel
- 118
- Faserstück
- 120
- Membran
- 121
- Stützelement
- 122
- Fügestelle
- 124
- Referenzmessraum
- 126
- Spiegel
- 128
- Faserstück
- 130
- Trennwand
- 132
- Innenraum des Katheters
- 150
- Katheter
- 152
- distales Ende des Katheters
- 158
- erster Lichtwellenleiter
- 159
- Koppelfläche des ersten Lichtwellenleiters
- 160
- Messsonde
- 165
- Nachweisraum
- 162
- zweiter Lichtwellenleiter
- 163
- Koppelfläche des zweitem Lichtwellenleiters
- 164
- Referenzsonde
- 174
- Referenzmessraum
- 180
- Innenrohr
- 182
- distales Ende des Innenrohres
- 184
- Membran
- 186
- Innenraum
- 188
- Außenraum
- 190
- Strömungsrichtung
- 200
- Katheter
- 202
- distales Ende des Katheters
- 208
- erster Lichtwellenleiter
- 210
- Messsonde
- 212
- zweiter Lichtwellenleiter
- 214
- Referenzsonde
- 230
- Innenrohr
- 234
- Membran
- 235
- Fügestelle
- 240
- Strömungsrichtung
