DE102004055032A1

DE102004055032A1 - Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Glukose in interstitieller Flüssigkeit

Info

Publication number: DE102004055032A1
Application number: DE102004055032A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr. Harttig; Reinhold Mischler
Original assignee: Roche Diagnostics GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 2004-11-15
Filing date: 2004-11-15
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2024-11-16
Also published as: DE102004055032B4

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit (7) gelöster Glukose, mit DOLLAR A È einem optischen Körper (2), der zumindest teilweise mit einer Messmatrix (6) umgeben ist, wobei die Messmatrix (6) mit der interstitiellen Flüssigkeit (7) in Kontakt steht, DOLLAR A È einer Lichtquelle (1), die so angeordnet ist, dass sie Licht in den optischen Körper (2) hineinstrahlt und DOLLAR A È einem Detektor (3), der so angeordnet ist, dass er von dem optischen Körper (2) transmittiertes und in einer bestimmten Richtung emittiertes Licht detektiert, DOLLAR A wobei der optische Körper (2) einen Brechungsindex besitzt, der bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit (7) von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex der Messmatrix ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit gelöster Glukose. Die Vorrichtung kann ganz oder teilweise implantiert werden und eignet sich zur Langzeitanwendung.
Eine gute Stoffwechseleinstellung von Diabetikern ist schwer zu erreichen. Vor allem bei einer intensiven Insulintherapie sind dafür bisher häufige Blutzuckerbestimmungen durch den Patienten selbst nötig. Zeitpunkte und Höhe der Insulingaben müssen Faktoren, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen, angepasst werden. Eine punktuelle Blutzucker-Selbsttestung auf herkömmliche invasive Art und Weise ist nicht nur schmerzhaft und unbequem, sie vermittelt auch nur Momentaufnahmen des zu Zeiten der Blutentnahme vorherrschenden Blutglukosegehalts. Ein kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM) kann dagegen die realen Schwankungen des Blutzuckerspiegels über längere Zeiträume erfassen und aufzeigen, wann starke Abweichungen von dem beim Gesunden vorherrschenden Bereich der Blutzuckerwerte auftreten. Die Entwicklung eines alltagstauglichen Glukosesensors, der kontinuierlich präzise Werte liefert, die Rückschlüsse auf die jeweils aktuellen Blutglukosewerte erlauben, ist auch der erste Schritt bei der Entwicklung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse.
Klinische Studien haben gezeigt, dass für ein kontinuierliches Glukosemonitoring Messungen des Glukosegehalts in interstitieller Flüssigkeit (ISF) ebenso herangezogen werden können wie Glukosebestimmungen in Kapillarblut oder in venösem Blut. Dazu müssen minimal-invasive Glukosesensoren entweder durch die Haut gestochen werden oder aber interstitielle Flüssigkeit muss durch die Haut aus dem Körper transportiert werden (zum Beispiel durch Mikrodialyse).
Im Stand der Technik sind Biosensoren bekannt, welche das Enzym Glukoseoxidase, immobilisiert auf dem Gate eines Feldeffekttransistors, enthalten und durch Oxidation der Glukose ein der Glukosekonzentration entsprechendes elektrisches Signal erzeugen, welches dann mit der Glukosekonzentration korreliert wird. Nachteilig an derartigen Biosensorsystemen ist jedoch, dass sie nur eine begrenzte Haltbarkeit und Funktionstüchtigkeit von mehreren Stunden bis mehreren Tagen aufweisen. Der Grund hierfür liegt darin, dass einerseits häufig die enzymatische Struktur durch Immobilisierung derart verändert wird, dass das Enzym nicht mehr mit dem in-vivo-Enzym identisch ist, und dass andererseits eine Alterung des immobilisierten Enzyms auftreten kann, welche nach kurzer Zeit zum Totalverlust der Glukoseoxidationsfähigkeit führen.

WO 90/01697 hat eine Vorrichtung zum Blutglukosemonitoring zum Gegenstand mit einem mit dem Blut in Kontakt stehenden Wellenleiter, der einen Kern und ein (teilweise unterbrochenes) Cladding aufweist, einer Lichtquelle, die optisch mit einem Ende des Wellenleiters verbunden ist, einem Lichtdetektor, der ein Signal erzeugt in Abhängigkeit von dem durch den Wellenleiter transmittierten Licht, und einem Insulinverwaltungselement, das dem Patienten eine von dem detektierten Licht abhängige Menge an Insulin zuweist.

EP 0 398 407 B1 betrifft eine Vorrichtung zum Messen des Brechungsindex eines Fluids, die insbesondere dafür vorgesehen ist, die Dichte dieses Fluids oder die Konzentration einer in diesem Fluid gelösten Substanz zu messen und die einen Stab umfasst, der in das Fluid hineinragt und einen Brechungsindex besitzt, der geringfügig größer als der des Fluids ist, wobei der Stab an dem Ende, das nicht in das Fluid eingetaucht ist, mit einer Lichtquelle, die in den Stab hineinstrahlt, und mit einem Lichtdetektor versehen ist und der Teil des Stabs, der in das Fluid eingetaucht werden soll, teilweise durch eine Umhüllung umgeben ist, die nur Totalreflexion des Lichts zulässt, während an der Stelle des Teils oder der Teile des Stabs, die nicht durch die Umhüllung umgeben sind, gebrochenes Licht in Abhängigkeit vom Brechungsindex des Fluids in das Fluid austreten kann. Die Umhüllung besteht aus einer Schicht eines Mediums, das einen geringeren Brechungsindex als der Stab hat, insbesondere aus Gas oder Vakuum und das in einer transparenten Röhre eingeschlossen ist. Die Röhre besteht dabei insbesondere aus Quarz. Wenn die Dichte der Flüssigkeit relativ klein ist, wird der Brechungsindex der Flüssigkeit ebenfalls relativ klein sein, was zu einem kleinen kritischen Winkel führt, so dass eine relativ große Menge an reflektiertem Licht auftritt und nur eine geringe Brechung. Somit fällt ein nicht unerheblicher Teil des Lichts, welches nach Reflexion an dem unteren Teil des Sensors des Standes der Technik gebrochen wird, auf den Detektor. Die Größenordnung des von dem Detektor erzeugten elektrischen Signals ist ein Maß für den Brechungsindex und demzufolge für die Dichte der Flüssigkeit. Da dieser Sensor im Wesentlichen jedoch dafür ausgelegt ist, die Dichte beziehungsweise Konzentration von agressiven Flüssigkeiten, wie beispielsweise Schwefelsäure in einer Batterie, zu messen, sowie aufgrund seiner Bauweise ist dieser Sensor nicht zur Glukosekonzentrationsmessung in interstitieller Flüssigkeit geeignet.

DE 195 40 456 bezieht sich auf ein Verfahren zur Messung der Glukosekonzentration in einer Flüssigkeit, welche außer Glukose mehrere andere Bestandteile enthält, wobei zwei Messungen an der zu untersuchenden Flüssigkeit durchgeführt werden, wobei bei einer Messung jeweils ein optischer oder ein elektrischer Parameter bestimmt wird, wobei die zu bestimmende Flüssigkeit vor mindestens einer Messung einer Filterung unterworfen wird, welche bestimmte Bestandteile der Flüssigkeit vor der Messung von dieser abtrennt, und wobei die Glukosekonzentration der Flüssigkeit aus den beiden Messwerten ermittelt wird. Bei dem optischen Parameter kann es sich um den Brechungsindex handeln. Die Messung wird insbesondere mit glukosehaltigem Blut durchgeführt. Nachteilig ist dabei, dass zum Beispiel Membranen benötigt werden, die alle Bestandteile, die größer als ein Glukosemolekül sind, herausfiltern. Solche Membranen müssen eine sehr niedrige Trenngrenze haben. Darunter leidet allerdings die Diffusionsgeschwindigkeit der gewünschten Permeanden. Ferner können Moleküle, deren Molekulargewicht nur ein wenig oberhalb der Trenngrenze einer solchen Membran liegt, nicht vollständig über längere Zeit ausgeschlossen bleiben. Einen geringfügigen Transport wird es immer geben und der führt dann zu einer unerwünschten Drift des Messsystems. Ferner ist das Verfahren aufwendig, da zwei Ausschlussverfahren und zwei Messungen notwendig sind, um die Glukosekonzentration zu ermitteln.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die genannten Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Bestimmung der Glukosekonzentration bereitzustellen, die Glukosekonzentrationsunterschiede sehr empfindlich detektieren können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit gelöster Glukose mit

• einem optischen Körper, der zumindest teilweise mit einer Messmatrix umgeben ist, wobei die Messmatrix mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt steht,
• mindestens einer Lichtquelle, die so angeordnet ist, dass sie Licht in den optischen Körper hineinstrahlt und
• einem Detektor, der so angeordnet ist, dass er von dem optischen Körper transmittiertes und in einer bestimmten Richtung emittiertes Licht detektiert,

wobei der optische Körper einen Brechungsindex besitzt, der bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005, bevorzugt 0,1 bis 0,00005, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex der Messmatrix ist.

Dabei beziehen sich die angegebenen Brechungsindizes auf Luft von 20 bis 40°C und 101,3 kPa und auf Licht mindestens einer Wellenlänge oder eines Wellenlängenbereichs im UV-Bereich des Spektrums bis ins nahe Infrarot (NIR), außerhalb von eventuellen Absorptionsbanden des optischen Körpers, bevorzugt auf die D-Linie des Natrium.

Die Funktionsweise dieser Vorrichtung basiert auf der Brechungsindex-Differenz zwischen dem optischen Körper und der ihn zumindest teilweise umgebenden Messmatrix. Der optische Körper dient als Lichtleiter, in den das Licht aus der Lichtquelle eingekoppelt wird und aufgrund von Totalreflexion zum Teil zu dem Detektor transmittiert wird. Der Anteil an Licht, der aufgrund von Brechung in die Messmatrix austreten kann und somit nicht zu dem Detektor transmittiert wird, hängt (dort wo der optische Körper und die Messmatrix eine Grenzfläche aufweisen) von dem Verhältnis der Brechungsindizes des optischen Körpers und der Messmatrix ab. Der Brechungsindex der Messmatrix ist wiederum abhängig von ihrer Glukosekonzentration. Ändert sich die Konzentration der Glukose in der Messmatrix, so ändert sich auch ihr Brechungsindex und diese Änderung ist mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung aufgrund einer geänderten Transmission durch den optischen Körper detektierbar. Je höher die Glukosekonzentration ist, umso höher ist der Brechungsindex der Matrix und desto geringer ist die Differenz der Brechungsindizes des Materials des optischen Körpers und der Messmatrix. Je kleiner die Differenz der Brechungsindizes des Materials des optischen Körpers und der Messmatrix ist, umso größer ist der Grenzwinkel der Totalreflexion und umso weniger Licht wird durch den optischen Körper transmittiert und somit durch den Detektor detektiert. Mit Hilfe einer geeigneten Auswerteelektronik wird die detektierte Lichtintensität in ein der Glukosekonzentration proportionales Signal überführt.

Als Messmatrix dient z.B. eine Messflüssigkeit, die über eine für Glukose durchlässige Membran mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt steht. Als Messflüssigkeit kann beispielsweise eine glukosehaltige Kochsalzlösung dienen. Falls eine als Messmatrix eingesetzte Messflüssigkeit über eine Membran mit der interstitiellen Flüssigkeiten in Kontakt steht, so stellt sich ein diffusives Gleichgewicht zwischen den beiden Flüssigkeiten ein. Die Glukosekonzentration in der Messflüssigkeit spiegelt daher die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit wieder.

Als Messmatrix kann aber auch ein den optischen Körper zumindest teilweise umgebendes Gel dienen, das mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt steht und seinen Brechungsindex in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit ändert. Solche Gels sind im Stand der Technik bekannt. Sie ändern ihren Quellgrad selektiv in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration und damit auch ihren Brechungsindex. Beispielsweise kann ein faserförmiger optischer Körper mit einem solchen Gel beschichtet sein.

Geeignete Gele umfassen vernetzte polymere Gele, die Gruppen enthalten, die direkt oder indirekt mit Glukose reagieren. Solche direkt mit Glukose reagierenden Gruppen sind solche, die mit Glukose eine stärkere Bindung eingehen, als mit anderen, im Gel gebundenen Gruppen, über die das Gel vernetzt ist. Durch Bindung dieser Gruppen an Glucose wird die Vernetzung des Gels vermindert. In anderen Konfigurationen bilden direkt mit Glukose reagierende Gruppen über Glukose eine Vernetzung aus. Die Vernetzung eines Gels wird dadurch verstärkt.

Indirekt mit Glukose reagierende Gruppen sind solche, bei denen Reaktionsprodukte einer Reaktion von Glukose mit einer weiteren Gruppe oder Spezies zu Änderungen der Vernetzung und/oder Quellung führen.

Beispiele solcher Gele sind aufgeführt in US 20020155425 A1. Direkt mit Glukose reagierende Gele enthalten zum Beispiel Phenylboronsäure, Lectine wie Concavalin A, Glukokinase, Xylomerase, Isolactin I und mit diesen Gruppen vernetzte Gruppen oder Polymere, wie Polyole, Polyglukoside, geminale Hydroxygruppe o.ä., wobei ein kompetitiver Austausch dieser Gruppen mit Glukose stattfindet.

Indirekt mit Glukose reagierende Gele sind zum Beispiel pH-sensitive Gele mit immobilisierter GOD und Katalase. Glukose wird mit Hilfe von GOD zu Gluconsäure oxidiert. Gluconsäure verursacht Protonierung der pH-sensitiven Gruppen des pH-sensitiven Gels und verursacht dadurch Quellung oder Schrumpfung des Gels, je nach Typ der sensitiven Gruppen.

Die Vernetzung eines Gels ist mit seiner Quellung gekoppelt. Die Quellung wiederum hat starken Einfluss auf die Dichte und damit auf den Brechungsindex des Gels.

Wird die Gelschicht dicker als 1 μm ausgeführt, sind die Auskopplungseffekte von Licht bei direktem Kontakt von Geweben mit der Gelschicht so gering, dass auf die Verwendung einer zusätzlichen Membran verzichtet werden kann, sofern die unten angeführten Anforderungen an die Biokompatibilität erfüllt werden.

Als Messmatrix kann aber auch eine den optischen Körper zumindest teilweise umgebende poröse Schicht (z.B. ein porenhaltiges Gel) dienen, die mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt steht und die selbst nicht sensitiv auf Glukose reagiert. Diese Ausführungsform der Messmatrix ändert ihren Brechungsindex durch die Änderung der Konzentration von Inhaltsstoffen einer Lösung, die sich in den Poren befindet. Die Messmatrix steht in direktem Kontakt mit der interstitiellen Flüssigkeit und der Transport von Glukose in die oder aus der Messmatrix erfolgt durch Diffusion.

Für solch eine poröse Schicht kommen Materialien in Frage, die in einer geeigneten porösen Form bereitgestellt werden können und die, ggf unter Mitwirkung von Zusätzen, benetzbare Porenoberflächen ergeben. Es können sowohl organische als auch anorganische Materialien oder Kombinationen daraus verwendet werden. Erfindungsgemäß liegt der Brechungsindex des optischen Körpers bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005 über dem Brechungsindex der mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt stehenden porösen Schicht. Das Material der porösen Schicht selbst kann dabei einen Brechungsindex aufweisen, der sich nur wenig vom Brechungsindex des optischen Körpers unterscheidet. Dies spielt aber mit zunehmender Porosität eine geringere Rolle.

Die Herstellung einer solchen, den optischen Körper zumindest teilweise umgebenden porösen Messmatrix kann in vergleichbarer Weise erfolgen, wie die Herstellung eines vernetzten Gels oder einer porösen Membran. Beispielhafte Herstellungsverfahren sind Phaseninversion, Sintern, Ätzen, Plasmapolymerisation oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren. Die Dicke der als poröse Schicht ausgeführten Messmatrix liegt bevorzugt zwischen 1 und 100 μm, besonders bevorzugt zwischen 1 und 10 μm. Ein Vorteil einer solchen Messmatrix liegt in der leichten Benetzbarkeit mit interstitieller Flüssigkeit, wobei der Kontakt von Gasblasen mit dem optischen Körper unterbunden werden kann. Für Zwecke der Lagerung können die Poren der porösen Schicht mit einer löslichen, bioverträglichen Substanz gefüllt werden. Ein weiterer Vorteil ist, dass bei ausreichend feinporiger Ausführung der porösen Schicht, keine Membran notwendig ist, um einen Kontakt zwischen dem optischen Körper und dem ihn ggf. umgebenden Gewebe zu verhindern.

Bei der vorliegenden Erfindung spiegelt die Glukosekonzentration in der Messmatrix die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit wieder. Der Glukosegehalt der interstitiellen Flüssigkeit steht wiederum in direktem Zusammenhang mit der Glukosekonzentration im Blut.

Durch die erfindungsgemäß kleine Brechungsindexdifferenz zwischen optischem Körper und Messmatrix ergibt sich eine hohe Messempfindlichkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei der Bestimmung der Glukosekonzentration in interstitieller Flüssigkeit. Bereits kleine Änderungen des Glukosegehalts der Messmatrix ergeben deutliche, vom Rauschen zu unterscheidende, vom Detektor detektierte Signaländerungen.

Bei der vorliegenden Erfindung liegt z.B. der Brechungsindex n 20 / D eines optischen Körpers, der direkt mit einer im Gleichgewicht mit der interstitiellen Flüssigkeit stehenden Messmatrix eine Grenzfläche bildet, zwischen 1,330 und 1,505, bevorzugt zwischen 1,334 und 1,359, besonders bevorzugt zwischen 1,334 und 1,343, wenn der Brechungsindex der Messmatrix zwischen 1,334 und 1,337 liegt

Die erfindungsgemäße Lösung nutzt in vorteilhafter Weise ein physikalisches Prinzip zur Quantifizierung von Glukose in Körperflüssigkeiten und vermeidet die Bildung von Reaktionsprodukten. Dadurch kommt es weder zu einer lokalen Abreicherung von Glukose, noch ist eine weitere Komponente, wie zum Beispiel Sauerstoff als Reaktionskomponente, notwendig. Ebenso ist die Reaktion von Gewebe auf Reaktionsprodukte ausgeschlossen. Die erfindungsgemäße Lösung erlaubt ferner eine Langzeitanwendung ohne inakzeptable Drift der Empfindlichkeit des Messsystems mit sehr hoher analytischer Performance. Da keine Enzyme oder andere empfindliche Reagenzien an der Detektion beteiligt sind, ist eine Sterilisation von erfindungsgemäßen Messsystemen nur durch die Komponenten limitiert. Bei Verwendung von elektronischen Bauteilen gemäß MIL-Spezifikation ist eine Sterilisation in Dampf bei 121°C für 15 Minuten oder in Ethylenoxid-Gas ohne Leistungsverschlechterung möglich. Da keine Enzyme oder andere empfindliche Reagenzien an der Detektion beteiligt sind, ist außerdem eine Lagerung über lange Zeit ohne Leistungsverlust möglich. Gegenüber dem Stand der Technik hebt sich die erfindungsgemäße Lösung weiterhin dadurch ab, dass keine Membran, die bestimmte Komponenten sicher ausschließen muss, um ein verlässliches Messsignal zu erhalten, benötigt wird.

Der optische Körper kann bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung nur mit einem Teil seiner Oberfläche in die Messmatrix eintauchen, er kann aber auch vollständig mit Messmatrix umgeben sein. Das Material des optischen Körpers wird so ausgewählt, dass sein Brechungsindex im oben genannten Bereich liegt und dass es eine ausreichende Transparenz für das von der Lichtquelle emittierte Licht aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der optische Körper aus einem Polymer gefertigt, insbesondere aus einem fluorhaltigen Polymer. Vorteile dieser Polymere sind u.a. ihr für die Erfindung gut geeigneter Brechungsindex und ihre Biokompatibilität. Das fluorhaltige Polymer ist vorzugsweise mindestens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe
Polyhexafluorpropylentetrafluorethylen (FEP), Polypentadecafluoroctylacrylat, Polyvinylnonadecafluordecanoat, Poly(tetrafluor-3-(heptafluoropropoxy)propyl)acrylat, Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyhexafluorpropylentetrafluorethylenvinylfluorid (THV), Polyundecafluorhexylacrylat, Perfluoralkoxypolymere (PFA), Polyethylentetrafluorethylen (ETFE), Polynonafluorpentylacrylat, Poly(tetrafluor-3-(trifluormethoxy)propyl)acrylat), Polypentafluorvinylpropionat, Polyheptafluorobutylacrylat, Polytrifluorvinylacetat, Polyoctafluorpentylacrylat, Polymethyl-3,3,3-trifluorpropylsiloxan, Polypentafluorpropylacrylat, Poly(2-heptafluorbutoxy)ethylacrylat, Polyfluortrifluorethylen (PCTFE), Poly-2,2,3,4,4-hexafluorbutylacrylat, Polytrifluorethylacrylat, Poly2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)ethylacrylat, Polytrifluorisopropylmethacrylat, Poly(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)methacrylat, Poly-2-trifluorethoxyethylacrylat, Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polyethylenchlortrifluorethylen (ECTFE), Polytrifluorethylmethacrylat, Poly-2-fluorethylmethacrylat und Poly-4-fluor-2-trifluormethylstyrol.

Gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der optische Körper aus einem fluorfreien Polymer gefertigt. Ein Vorteil dieser Materialien ist ihre leichte Verarbeitbarkeit. Das fluorfreie Polymer ist vorzugsweise mindestens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe
Polymethylhydrosiloxan, Polydimethylsiloxan, Polyhexylmethylsiloxan, Polymethyloctylsiloxan, Polyisobutylmethacrylat, Polyisobutylvinylether, Polyhexadecylmethylsiloxan, Polyethylvinylether, Polymethyltetradecylsiloxan, Polyethylenglykolmonomethylether, Poly-n-butylvinylether, Poly-3-butoxypropylenglykol, Poly-n-pentylvinylether, Poly-n-hexylvinylether, Polyoctylvinylether, Polyvinyl-n-octylacrylat, Poly-2-ethylhexylvinylether, Poly-n-decylvinylether, Poly-2-methoxyethylacrylat, Polyacryloxypropylmethylsiloxan, Poly(4-methyl-1-penten), Poly-3-methoxypropylenglykol, Poly-t-butylmethacrylat, Poly-n-dodecylvinylether, Poly-3-ethoxypropylacrylat, Polyvinylpropionat, Polyvinylacetat, Polymethylvinylether, Polyethylacrylat, Polymethylvinylether, Poly-3-methoxypropylacrylat, Poly-1-octadecen, Poly-2-ethoxyethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Poly-1-decen, Polylaurylmethacrylat, Poly-sec-butylviylether, Poly-n-butylacrylat, Polydodecylmethacrylat, Polyethylensuccinat, Polytetradecylmethacrylat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetat, Polyvinylformiat, Polyethylenvinylacetat, Polymethyloctylsilan, Ethylcellulose, Polymethylacrylat, Polydicyanopropylsiloxan, Polyoxymethylen, Poly-sec-butylmethacrylat, Polydimethylsiloxan-alpha-methylstyrol, Poly-n-hexylmethacrylat, Poly-n-butylmethacrylat, Polyethylidendimethacrylat, Poly-2-ethoxyethylmethacrylat, Poly-n-propylmethacrylat, Polyethylenmaleat, Polyethylmethacrylat, Polyvinylbutyral, Poly(3,3,5-trimethylcyclohexyl)methacrylat, Poly(2-methyl-2-nitropropyl)methacrylat, Polydimethylsiloxandiphenylsiloxan, Poly-1,1-diethylpropylmethacrylat, Polytriethylcarbinylmethacrylat, Polymethylmethacrylat, Poly(2-decyl-1,4-butadien), Polypropylen, Polyvinylbutyral mit 11 % Polyvinylalkohol, Polymercaptopropylmethylsiloxan, Polyethylglykolatmethacrylat, Poly-3-methylcyclohexylmethacrylat, Polycyclohexyl-alpha-ethoxyacrylat, Methylcellulose, Poly-4-methylcyclohexylmethacrylat und Polydecamethylenglykoldimethacrylat.

Ein im Handel erhältliches, für die vorliegende Erfindung verwendbares Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen-Copolymerisat (FEP) ist zum Beispiel Dyneon^® Fluorthermoplastic FEP 6307 von Dyneon, Burgkirchen. Es weist einen Brechungsindex von n 25 / D = 1,336 auf. Polyvinylnonadecafluorodecanoate ist ein weiteres geeignetes Polymer mit einem Brechungsindex von n 25 / D = 1,3340, das bei optischen Körpern aus einem Material mit einem höheren Brechungsindex auch als Cladding eingesetzt werden kann. Vorteilhaft bei der Verwendung von Kunststoffen ist die Möglichkeit, das optische Element kostengünstig im Extrusions-, Spritzguss- oder Spritzprägeverfahren zu formen und mit geringem weiteren Aufwand ggf. mit Membran, Beschichtung (Cladding) und elektrooptischen und elektronischen Elementen zu komplettieren.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der optische Körper ein Stab oder eine Faser in Form eines Kreiszylinders, insbesondere eines geraden Kreiszylinders. Diese geometrische Form des optischen Körpers ist aufgrund ihrer Einfachheit vorteilhaft. Sie ermöglicht eine Vereinfachung der Herstellung und eine Verbesserung der Reproduzierbarkeit in der Fertigung. Die Lichteinstrahlung erfolgt bei einem derart geformten optischen Körper vorzugsweise über eine Stirnfläche des Kreiszylinders, die glatt ausgeführt ist. Der als Kreiszylinder ausgeführte optische Körper befindet sich bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung zumindest mit einem Teil seiner Mantelfläche in Kontakt mit der Messmatrix.

Eine gegebenenfalls bei der vorliegenden Erfindung vorgesehene Membran ist für Glukose durchlässig, ebenso für kleine und mittelgroße Moleküle, vorzugsweise jedoch nicht für hochmolekulare Bestandteile der interstitiellen Flüssigkeit oder für Zellen. Als hochmolekular gelten hier Moleküle mit einem Molekulargewicht >40000 g/mol. Bei einer Modifizierung der Oberfläche des optischen Körpers derart, dass im Kontaktbereich mit der Messmatrix eine Anlagerung von Proteinen weitgehend verhindert wird, kann eine Membran verwendet werden, die nur für Zellen undurchlässig ist.

In einer bevorzugten Erfindung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist zwischen einer Membran und dem optischen Körper eine mit einer Pumpe verbundene Flüssigkeitsleitung zum Leiten von als Messmatrix dienender Messflüssigkeit von der Membran zu dem optischen Körper angeordnet. Der optische Körper befindet sich dabei zum Beispiel außerhalb des Körpers eines Patienten und wird über die Flüssigkeitsleitung mit der glukosehaltigen Messmatrix versorgt. Es handelt sich dabei um eine Mikrodialysetechnologie, bei der die Funktionsweise von Kapillaren nachgeahmt wird. Ein Katheter mit einer dünnen Dialysefaser wird in das unter der Haut befindliche (subkutane) Gewebe eingeführt. Die Faser wird mit isotoner Flüssigkeit durchspült. Diese Spülflüssigkeit (Perfusionslösung) befindet sich über eine Membran der Mikrodialysefaser in ständigem Austausch mit der interstitiellen Flüssigkeit in der Umgebung des Katheters. Aufgrund eines Konzentrationsgradienten wandert Glukose aus der interstitiellen Flüssigkeit in die Perfusionsflüssigkeit (Messmatrix) oder umgekehrt. Die Durchflussrate durch den Katheter ist so gewählt, dass sich am Ausgang des Katheters über die Membran ein Gleichgewicht einstellt, d.h. die Glukosekonzentration im Katheterinneren ist gleich der Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit. Die mit Glukose aus der interstitiellen Flüssigkeit angereicherte Messmatrix wird zu dem den optischen Körper umfassenden Glukosesensor außerhalb des Körpers gepumpt. Dort erfolgt die kontinuierliche Bestimmung der Glukosekonzentration.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung umschließt eine Membran den optischen Körper. Bei dieser Ausführungsform ist das volle oder teilweise Implantieren des von der Membran umgebenden optischen Körpers in ein interstitielle Flüssigkeit enthaltendes Gewebe vorgesehen. Um eine Verfälschung des Messergebnisses zu vermeiden, muss jedoch ein direkter Kontakt des optischen Körpers mit der Membran vermieden werden. Vorzugsweise sind daher zwischen dem optischen Körper und der Membran Abstandhalter angeordnet. Die Abstandhalter sind vorzugsweise eine Beschichtung des optischen Körpers oder Drähte aus Metall oder Kunststoff oder kunststoffbeschichtete Metalldrähte. Ein Metalldraht als Abstandhalter kann beispielsweise aus Gold, Nickel, Tantal, Platin oder anderen chemisch ausreichend stabilen Metallen oder Legierungen bestehen. Als Kunststoffdrähte können zum Beispiel Drähte aus PTFE oder Teflon^®AF eingesetzt werden. Eine Beschichtung als Abstandhalter kann zum Beispiel als partielles Cladding des optischen Körpers vorliegen, wobei Bereiche ohne Cladding als Grenzfläche zwischen optischem Körper und Messmatrix dienen. Das partielle Cladding kann zum Beispiel aus niedrigbrechenden Kunststoffen hergestellt werden.

Bei dieser besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der eine Membran den optischen Körper zumindest teilweise umschließt, kann der optische Körper zum Beispiel in ein Gehäuse eingebaut sein, dessen Wandungen zumindest teilweise durch eine Membran gebildet werden. Über die den optischen Körper und die Messmatrix umgebende Membran stellt sich ein diffusives Gleichgewicht mit der interstitiellen Flüssigkeit des Gewebes ein. Des Weiteren kann die Membran bei der vorliegenden Erfindung zusätzlich die Lichtquelle und/oder den Detektor zumindest teilweise umschließen. Beispielsweise können Lichtquelle und/oder Detektor ebenfalls in das den optischen Körper enthaltende Gehäuse eingebaut sein. Falls nur der optische Körper in ein solches Gehäuse eingebaut ist, so kann das von der Lichtquelle emittierte Licht durch ein geeignetes Fenster in das Gehäuse eingestrahlt werden und das von dem Detektor detektierte Licht das Gehäuse über ein weiteres oder dasselbe Fenster verlassen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der optische Körper mit mindestens einem Lichtwellenleiter verbunden. Über den Lichtwellenleiter kann Licht von der Lichtquelle zum optischen Körper und/oder vom optischen Körper zum Detektor geleitet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Membran eine Dialysemembran. Hochmolekulare Bestandteile aus der Körperflüssigkeit und Zellen können die Dialysemembran nicht passieren. Moleküle mittlerer Größe können sich über einen Zeitraum von Tagen in dem von der Dialysemembran umschlossenen Raum anreichern. Um sicherzustellen, dass etwaige dadurch verursachte Änderungen der mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung bestimmten Glukosekonzentration erkannt und kompensiert werden können, kann eine automatische interne Kalibration durchgeführt werden. In einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist der optische Körper durch eine Dialysehohlfasermembran umgeben, die in das Gewebe eines Patienten eingesetzt werden kann, insbesondere in subkutanes Gewebe, insbesondere in subkutanes Fettgewebe.

Als bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung eingesetzte Dialysemembranen dienen zum Beispiel solche, die in Dialysatoren, die unter dem Handelsnamen Polyflux^® von der Gambro Hospal GmbH (Planegg-Martinsried) vertrieben werden, eingebaut sind, oder Membranen mit ähnlichen Eigenschaften und angepassten Dimensionen. Auch Membranen anderer Hersteller und aus anderen Materialien können erfolgreich für den erfinderischen Zweck eingesetzt werden. Mit entscheidend für einen erfolgreichen Einsatz ist die Fähigkeit der Membran, den Kontakt des Gewebes mit dem optischen Körper dauerhaft auszuschließen und gleichzeitig sicherzustellen, dass es nicht zu intensiven Fremdkörperreaktionen des Gewebes kommt, in deren Verlauf sich eine Kapsel ausbilden kann, die den Glukosetransport aus dem Gewebe durch die Membran in die Messmatrix in intolerablem Ausmaß verlangsamt. Dazu kann die Membran mit geeigneten Modifizierungen ausgerüstet werden, die eine Proteinanlagerung verhindern, und die die Bildung von Gefäßen in einer sich ausbildenden Kapsel stimulieren. Die Membran muss demnach biokompatibel sein, wenn sie in das Gewebe eines Patienten implantiert wird. In diesem Sinne bedeutet Biokompatibilität, dass die Membran keine entzündliche Antwort hervorrufen wird, dass sie die Zelladhäsion nicht fördern und die Überwachsung nicht stimulieren wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die Membran daher eine Beschichtung zur Verminderung der Anlagerung von Proteinen an der Membran auf. Beschichtungen, die die Anlagerung von Proteinen reduzieren, werden zum Beispiel von J. Hubbell (US 20030133963 A1, US 20020128234 A1) beschrieben. Eine geeignete angiogene Beschichtung wird zum Beispiel von der Dexcom, San Diego, USA bei langzeitimplantierten Glukosesensoren angewandt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das von der mindestens einen Lichtquelle emittierte Licht monochromatisch oder polychromatisch und liegt in einem Wellenlängenbereich von 200 nm bis 2500 nm, bevorzugt in einem Bereich von 350 nm bis 1500 nm. Als Lichtquelle kann beispielsweise eine Halogenlampe, eine LED, ein VCSEL oder ein anderer, gegebenenfalls durchstimmbarer Laser eingesetzt werden. Als Detektor dient bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Beispiel ein Photodetektor, vorzugsweise eine Photodiode oder ein Photowiderstand. Die Lichtquelle und/oder der Detektor können direkt an dem optischen Körper befestigt sein oder in einem definierten Abstand zu diesem angeordnet sein. Bei einem als Kreiszylinder ausgeführten stab- oder faserförmigen. optischen Körper wird insbesondere durch die Ausführung mit ebenen Grenzflächen die Möglichkeit geschaffen, die Lichtquelle und/oder den Detektor direkt auf den optischen Körper aufzubringen, z.B. aufzukleben, oder organische oder anorganische Photoelemente z.B. OLED's oder Photozellen direkt zu beschichten.

Die Messmatrix ist bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise isotonisch, steril, pyrogenfrei und biokompatibel, da sie über die Membran in direktem Kontakt mit der interstitiellen Flüssigkeit steht. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Messmatrix (bereits vor dem Kontakt mit der interstitiellen Flüssigkeit) glukosehaltig. Es stellt sich auch in diesem Fall nach einer bestimmten Zeit ein diffusives Gleichgewicht ein, da Glukose in beiden Richtungen durch die Membran hindurch diffundieren kann. Diese Zeit ist bevorzugt kleiner als 600s, besonders bevorzugt kleiner als 180s.

Um aufgrund von äußeren Einflüssen auftretende Veränderungen, die Einfluss auf die bestimmte Glukosekonzentration nehmen, zu erkennen und gegebenenfalls zu kompensieren, wird vorzugsweise eine automatische Kalibration der erfindungsgemäßen Vorrichtung durchgeführt. Die automatische Kalibration wird vorzugsweise in vorbestimmten Abständen oder gesteuert durch einen Algorithmus, der die Glukosesignale entsprechend auswertet, durchgeführt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Anordnung von Flüssigkeitsleitungen und Ventilen auf, die so angeordnet sind, dass die als Messflüssigkeit vorliegende Messmatrix gegen eine Kalibrationsflüssigkeit ausgetauscht werden kann. Die Kalibrationsflüssigkeit mit einem definierten und bekannten Glukosegehalt wird dazu aus einem Vorratsbehälter zum Beispiel mittels einer Pumpe oder durch manuellen Druck auf den Vorratsbehälter über eine Flüssigkeitsleitung in den zuvor mit Messmatrix gefüllten Raum der erfindungsgemäßen Vorrichtung gedrückt, so dass sie diese verdrängt. Die Kalibrationsflüssigkeit muss entweder mit solcher Geschwindigkeit an der Membran vorbeiströmen, dass die Diffusion von Glukose durch die Membran nicht zu einer merklichen Änderung der Glukosekonzentration der Kalibrationsflüssigkeit während der Kalibrationszeit führt oder die Vorrichtung muss ein Unterbrechungselement (zum Beispiel ein Ventil) aufweisen, das vorübergehend den Kontakt zwischen der als neue Messmatrix dienenden Kalibrationsflüssigkeit und der interstitiellen Flüssigkeit unterbricht. Das durch den Detektor während der Kalibrationszeit (zum Beispiel zwischen 5 und 20 Sekunden lang) detektierte Signal wird mit einem bei der bekannten Glukosekonzentration erwarteten Signal verglichen und aus der Abweichung ein Kalibrationsfaktor bestimmt, mit dem nach der Kalibration ermittelte Glukosekonzentrationen der interstitiellen Flüssigkeit korrigiert werden. Vorteilhafterweise wird zur Durchführung einer regelmäßigen Kalibration nur eine sehr geringe Menge an Kalibrationsflüssigkeit benötigt. Mittels dieser Kalibration können in vorteilhafler Weise Änderungen in den optischen Eigenschaften des optischen Körpers, in der Empfindlichkeit des Detektors, in der Leistung der Lichtquelle(n), in der Güte der Ein- und Auskopplung des Lichts in den optischen Körper oder die Anlagerung beispielsweise von Proteinen z.B. am optischen Körper oder der Membran erkannt und ggf. beseitigt oder ausgeglichen werden.

Die zur Kalibration aus dem den optischen Körper umgebenden Raum verdrängte Messflüssigkeit kann über eine Flüssigkeitsleitung in einen Waste-Behälter befördert werden oder an das die interstitielle Flüssigkeit enthaltende Gewebe abgegeben werden, zum Beispiel über einen verlängerten, dafür vorgesehen Teil der Membran. Die Abgabe an das Gewebe ist unproblematisch, da keine Reaktionsprodukte entstehen und die Flüssigkeit ihre Biokompatibilität behält. Vorratsbehälter und Waste-Behälter für die Mess- und die Kalibrationsflüssigkeit können aus dünnen, diffusionsdichten Folienbeuteln gebildet werden.

Des Weiteren kann bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung ein zusätzlicher optischer Körper vorgesehen sein, der ständig zumindest teilweise mit einer Kalibrationsflüssigkeit mit bekanntem Brechungsindex in Kontakt steht, die nicht mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt steht, oder der mit einem Cladding mit bekanntem Brechungsindex umgeben ist. Dieser zusätzliche optische Körper ist Bestandteil eines zusätzlichen Messzweiges (Komparatorzweig).

Falls der zusätzliche optische Körper mit einer Kalibrationsflüssigkeit bekannter Konzentration in Kontakt steht, so weist diese Kalibrationsflüssigkeit einen geringeren Brechungsindex als der zusätzliche optische Körper auf. Ferner ist sie von der interstitiellen Flüssigkeit abgeschlossen, so dass sie ihre Zusammensetzung nicht ändert. Der Brechungsindex der Kalibrationslösung kann z.B. durch eine definierte Glukosekonzentration oder durch andere Inhaltsstoffe (beispielsweise Salze) eingestellt werden. Eine Änderung des Brechungsindizes der Kalibrationsflüssigkeit kann dann z.B. auf einer Temperaturänderung beruhen.

Falls der zusätzliche optische Körper mit einem Cladding mit bekanntem Brechungsindex umgeben ist, so besteht dieses Cladding aus einem festen Material, welches einen kleineren Brechungsindex als der zusätzliche optische Körper aufweist. Das Cladding kann beispielsweise aus Teflon^® AF von DuPont Fluoroproducts oder aus Polyvinylnonadecafluordecanoat gefertigt sein. Es hat vorzugsweise eine Dicke >1 μm.

Es wird unter Verwendung des zusätzlichen optischen Körpers eine Vergleichsmessung durchgeführt, die es erlaubt, den Einfluss von Störgrößen, wie Temperaturänderung oder mechanische Einflüsse bei der Bestimmung der Glukosekonzentration mit dem ersten optischen Körper zu berücksichtigen. Der Komparatorzweig ändert seine Transmission mit der Temperatur oder mit einer mechanisch verursachten Biegung des optischen Körpers. Das Signal aus dem Komparatorzweig kann über einen geeigneten Algorithmus zur Korrektur des Signals aus dem Messzweig dienen und damit die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens erhöhen. Als Lichtquelle für den Komparatorzweig kann dieselbe Lichtquelle dienen, die auch den ersten optischen Körper bestrahlt. Dazu wird durch geeignete Maßnahmen das emittierte Licht auf beide optische Körper verteilt, zum Beispiel durch einen Beamsplitter. Bei einer Änderung der Intensität der Lichtquelle ändert sich auch das Signal aus dem Komparatorzweig. Damit ist es auch möglich, Schwankungen der Lichtintensität auszugleichen. Es kann jedoch auch eine weitere Lichtquelle zum Beleuchten des zusätzlichen optischen Körpers vorgesehen sein.

Diese einfache automatische Kalibration kann bei der vorliegenden Erfindung auch bei einem vollimplantierten Messsystem durchgeführt werden. Kontrollmessungen der Glukosekonzentration mit Blut und mit zum Beispiel einem eine Trockenchemie enthaltenden Messstreifen sind aufgrund der Möglichkeiten zur automatischen Kalibration bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung nur noch sehr selten notwendig.

In einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden anstelle einer monochromatischen Lichtquelle mehrere monochromatische Lichtquellen oder eine Lichtquelle mit mehreren definierten Wellenlängen eingesetzt, um die optischen Körper der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu bestrahlen. Damit ist es möglich, eine bessere Korrelation der Glukosekonzentration in der Messmatrix und des Signals zu erhalten. Außer Glukose beeinflussen andere gelöste Inhaltsstoffe der interstitiellen Flüssigkeit den Brechungsindex der Messmatrix. Bei Messung der Transmission von Licht durch den optischen Körper bei einer einzigen Wellenlänge kann nicht zwischen einer Brechungsindexänderung durch Glukose oder durch andere Inhaltsstoffe unterschieden werden. Mit der Wellenlänge ändert sich der Brechungsindex der Messmatrix in Abhängigkeit von den gelösten Substanzen. Damit ist es möglich, durch Messung der Transmission bei zwei oder mehr Wellenlängen die Konzentration einer Substanz, insbesondere die Konzentration von Glukose, in einer Mehrkomponentenlösung wie der interstitiellen Flüssigkeit zu bestimmen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung einen Temperatursensor und/oder einen Leitfähigkeitssensor zum Messen der Temperatur und/oder der Leitfähigkeit der Messmatrix. Durch die Sensoren lassen sich Temperatur- und Leitfähigkeitsänderungen erfassen und deren Auswirkungen auf die Transmission von Licht in dem optischen Körper mit geeigneten Algorithmen elektronisch kompensieren. Durch die Messung z.B. der elektrischen Leitfähigkeit der Messmatrix können Änderungen der Konzentration von Elektrolytbestandteilen der Messmatrix erfasst und mit Änderungen der Transmission verrechnet werden. Damit wird eine genauere Bestimmung der Glukosekonzentration in der Messmatrix und somit auch in der interstitiellen Flüssigkeit möglich. Anstelle einer einfachen Leitfähigkeitsmessung kann auch Impedanzspektroskopie eingesetzt werden. Damit wird die Genauigkeit weiter verbessert.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine hohle, nadelförmige, die Membran enthaltende Sonde zum Einführen in subkutanes Gewebe, das die interstitielle Flüssigkeit enthält, auf. Die nadelförmige Sonde hat vorzugsweise einen Durchmesser von 100 μm bis 1000 μm. Sie wird in das subkutane Gewebe eines Patienten eingeführt, wo die Membran mit der interstitiellen Flüssigkeit in Kontakt ist. Bei dieser Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung können sich die Lichtquelle(n), der optische Körper und der Detektor in einem außerhalb des Gewebes angeordneten Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung befinden und der optische Körper wird dann über Flüssigkeitsleitungen mit Messflüssigkeit (Messmatrix) aus dem Bereich der Membran versorgt. Der optische Körper und gegebenenfalls auch die Lichtquelle und/oder der Detektor können aber auch im Bereich der Sonde angeordnet sein.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst bevorzugt ein Gehäuse mit der Energieversorgung für die Lichtquelle, den Detektor usw., mit einer Steuerelektronik, einer Signalverarbeitung, einem RF-Modul und optional mit einem Vorratsbehälter für eine Kalibrationslösung und mit einer Pumpe, wobei das Gehäuse bei einer eine Sonde enthaltenden Vorrichtung außerhalb des Gewebes bleibt: Ein Empfänger für das RF-Signal kann zum Beispiel als Display, Datenspeicher und Alarmgeber dienen.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Vorrichtung ein vollimplantierbares Messsystem, das zumindest die Membran, die Messmatrix und den optischen Körper enthält. Das Messsystem kann ferner ein Gehäuse umfassen, dessen Wände zumindest teilweise durch eine Membran gebildet werden. Das Gehäuse besteht aus einem biokompatiblen Material, insbesondere Metall oder Kunststoff. In dem Messsystem sind vorzugsweise außerdem die Lichtquelle(n) und der Detektor sowie die notwendigen elektrischen Verbindungen enthalten. Ferner kann eine von außen kontaktlos aufladbare Energieversorgung, eine Steuerelektronik, eine Signalverarbeitung, ein RF-Modul sowie ein Vorratsbehälter mit Kalibrationslösung, eine Pumpe, Flüssigkeitsleitungen und ein Waste-Behälter, optional ein Ventil, ein Temperatursensor und ein Leitfähigkeitssensor in dem Gehäuse des Messsystems angeordnet sein. Das Messsystem wird im subkutanen Gewebe implantiert, so dass die Membran sich in Kontakt mit interstitieller Flüssigkeit befindet. Bevorzugte Implantationsbereiche umfassen subkutanes Fettgewebe, Fettgewebe und den Abdominalraum. Um sehr lange Funktionszeiten zu erreichen, kann die Membran mit einer angiogenen Beschichtung versehen sein. Um Verfälschungen durch Bewegungen der Membran im Zusammenhang mit Bewegungen des Patienten zu minimieren, wird in einem Abstand von 2 bis 15 mm von der Membran auf dem Gehäuse eine Struktur, z.B. in Form von Rippen, angebracht, die das Gewebe an Relativbewegungen zur Membran behindert.

Des Weiteren kann ein externer Empfänger für das RF-Signal, zum Beispiel eine Uhr oder ein PDA (Persönlicher digitaler Assistent) oder eine ähnliche Einrichtung als Display, Datenspeicher und Alarmgeber vorgesehen sein. Solch ein Empfänger kann auch mit mobilen Rufeinrichtungen, wie einem Mobiltelefon oder mit Lokalisationseinrichtungen wie GPS oder beiden kombiniert und operativ verbunden werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einer glukosegesteuerten tragbaren oder implantierbaren Insulinpumpe kombiniert. Eine Insulinpumpe kann Insulin kontinuierlich oder als Bolus infundieren.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit gelöster Glukose mit folgenden Schritten:

(a) Kontaktieren einer Messmatrix mit der interstitiellen Flüssigkeit,
(b) Beleuchten eines optischen Körpers mit Licht durch eine Lichtquelle, wobei der optische Körper zumindest teilweise mit der Messmatrix umgeben ist, und wobei der optische Körper einen Brechungsindex besitzt, der bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005, bevorzugt 0,1 bis 0,00005, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex der Messmatrix ist,
(c) Detektieren des in einer bestimmten Richtung aus dem optischen Körper austretenden Lichts mittels eines Detektors und
(d) Bestimmen der Konzentration der Glukose auf der Grundlage des in Schritt (c) detektierten Lichts.

Für das erfindungsgemäße Verfahren gelten (soweit anwendbar) alle oben zu der erfindungsgemäßen Vorrichtung getroffenen Aussagen.

Das Beleuchten des optischen Körpers erfolgt mit monochromatischem Licht oder mit Licht mehrerer Wellenlängen. Die Beleuchtung erfolgt kontinuierlich oder in Pulsen mit einer Dauer von 1ps bis 1000s. Das Kontaktieren der Messmatrix mit der interstitiellen Flüssigkeit kann über eine für Glukose durchlässige Membran erfolgen.

Vorzugsweise wird das Detektieren bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Reflexions- oder im Transmissionsmodus durchgeführt. Im Transmissionsmodus misst der Detektor das durch den optischen Körper (von der einen zu der anderen Seite) transmittierte Licht. Lichtquelle und Detektor sind dabei auf verschiedenen Seiten des optischen Körpers angeordnet. Im Reflexionsmodus wird das Licht durch den optischen Körper zu einer reflektierenden Oberfläche geleitet, reflektiert, zurückgeleitet und nahe der Position der Lichtquelle durch den Detektor detektiert.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die in Schritt (d) bestimmte Glukosekonzentration zur Steuerung der Insulinabgabe einer Insulinpumpe verwendet. Ferner wird vorzugsweise zur Kalibration die den optischen Körper zumindest teilweise umgebende Messmatrix in Schritt (a) durch eine Kalibrationslösung mit bekannter Zusammensetzung ersetzt, um eine Kalibration der Vorrichtung durchzuführen.

Anhand der Zeichnung wird die Erfindung nachstehend näher erläutert.

Es zeigt:
1 zwei schematische Darstellungen von erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die im Transmissionsmodus betrieben werden,
2 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die im Reflexionsmodus betrieben wird,
3 mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung bei verschiedenen Glukosekonzentrationen und Wellenlängen bestimmte Transmissionskurven,
4 eine mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung bei 950 nm und verschiedenen Glukosekonzentrationen bestimmte Verlustkurve,
5 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die in das subkutane Gewebe eingesetzt ist und
6 eine schematische Darstellung einer implantierten erfindungsgemäßen Vorrichtung.
1 zeigt zwei schematische Darstellungen von erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die im Transmissionsmodus betrieben werden und anhand derer im Folgenden die Funktionsweise der erfindungsgemäßen Vorrichtung erläutert wird.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung enthält jeweils eine Lichtquelle 1, einen optischen Körper 2 und einen Detektor 3. Bei dem oberen Aufbau in 1 sind diese drei Komponenten getrennt und beabstandet zueinander angeordnet. Bei dem unteren Aufbau sind sowohl die Lichtquelle 1 als auch der Detektor 3 an dem optischen Körper 2 direkt befestigt, zum Beispiel aufgeklebt. Der optische Körper 2 ist in beiden dargestellten Fällen ein Stab in Form eines geraden Kreiszylinders. Bei dem oberen Aufbau umschließt eine Membran 4 den optischen Körper 2. Im unteren Aufbau umschließt die Membran 4 die Lichtquelle 1, den optischen Körper 2 und den Detektor 3. Die Lichtquelle 1 emittiert Licht, das in den optischen Körper 2 eingekoppelt wird. Das eingekoppelte Licht 5 ist als einzelner Strahl angedeutet. Der optische Körper 2 weist einen Brechungsindex n₁ auf. Dieser Brechungsindex n₁ ist größer als der Brechungsindex n₂ der Messmatrix 6, die den Raum zwischen der Membran 4 und dem optischen Körper 2 füllt. Der Brechungsindex n₁ ist bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit zwischen von 20 bis 800 mg/dL z.B. um 0,01 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex n₂ der Messmatrix 6. Der Brechungsindex n₂ der Messmatrix 6 hängt von der Glukosekonzentration in der Messmatrix 6 ab. Diese Glukosekonzentration wird wiederum durch die Glukosekonzentration in der die Membran 4 umgebenden interstitiellen Flüssigkeit 7 bestimmt, da sich über die Membran 4 ein diffusives Gleichgewicht einstellt. Von dem eingekoppelten Licht 5 wird ein Teil 8 aufgrund von Totalreflexion zu dem Detektor 3 transmittiert. Ein weiterer Teil 9 wird an der Grenzfläche 10 zwischen optischem Körper 2 und der Messmatrix 6 in die Messmatrix 6 hineingebrochen und ist somit durch den Detektor 3 nicht detektierbar. Der Anteil 9 an Licht, der aufgrund von Brechung in die Messmatrix 6 austreten kann und daher nicht zu dem Detektor 3 transmittiert wird, hängt von dem Verhältnis der Brechungsindizes n₁ des optischen Körpers 2 und n₂ der Messmatrix 6 ab. Je kleiner die Differenz zwischen n₁ und n₂ ist, umso weniger Licht 8 wird durch den Detektor 3 detektiert (die Transmission ist gering). Der Brechungsindex n₂ steigt mit der Glukosekonzentration der Messmatrix 6 und damit sinkt die Transmission. Mit Hilfe einer (nicht dargestellten) Auswerteelektronik wird das detektierte Signal in einen der Glukosekonzentration proportionalen Wert überführt.
2 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die im Reflexionsmodus betrieben wird.
Bei diesem Aufbau sind die Lichtquelle 1 und der Detektor 3 auf derselben Seite des optischen Körpers 2 angeordnet. Von der Lichtquelle 1 emittiertes Licht 11 wird in den optischen Körper 2 eingekoppelt. Das eingekoppelte Licht 5 wird wie oben beschrieben an der Grenzfläche 10 zwischen optischem Körper 2 und Messmatrix 6 total reflektiert 8 oder gebrochen 9. Der total reflektierte Anteil 8 wird am Ende des optischen Körpers 2 an einer als Spiegel 12 wirkenden Schicht reflektiert und das reflektierte Licht 13 wird wiederum an der Grenzfläche 10 totalreflektiert 8' oder gebrochen 9', so dass nur das total reflektierte Licht 8' von dem Detektor 3 detektiert werden kann. Die Höhe des detektierten Signals hängt, wie bezüglich 1 beschrieben, von der Glukosekonzentration in der Messmatrix 6 ab.
3 zeigt Transmissionskurven, die mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung bei verschiedenen Glukosekonzentrationen und Wellenlängen bestimmt wurden.
Auf der Y-Achse ist die Transmission T in % und auf der X-Achse die Wellenlänge λ in nm aufgetragen. Als Messmatrix wurde Wasser mit 0,9% NaCl und 0 bis 1000 mg/dL Glukose verwendet.
Die Kurven a bis h wurden bei verschiedenen Glukosekonzentrationen aufgenommen, wobei die Glukosekonzentration von a nach h ansteigt. (a: 0 mg/dL Glukose, h: 1000 mg/dL Glukose). Als optischer Körper 2 wurde eine Faser aus FEP mit einem Brechungsindex von n = 1,344 eingesetzt. Die Transmissionskurven zeigen deutlich, dass die Transmission durch den optischen Körper 2 mit steigender Glukosekonzentration abnimmt. Ferner sind die ermittelten Transmissionswerte wellenlängenabhängig. Diese Wellenlängenabhängigkeit wird bei der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung mindestens einer monochromatischen oder einer polychromatischen Lichtquelle berücksichtigt. Bei der Wahl einer geeigneten Wellenlänge ergibt sich ein auf Glukosekonzentrationsänderungen empfindlich ansprechendes Signal, das die vorliegende Erfindung auszeichnet.
4 zeigt eine Transmissionskurve, die mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung bei einer bestimmten Wellenlänge und verschiedenen Glukosekonzentrationen bestimmt wurde.
Auf der Y-Achse ist die Verluste V in % (100% – Transmission T in %) und auf der X-Achse die Glukosekonzentration C in mg/dL aufgetragen. Die Kurve wurde mit einer als optischer Körper 2 dienenden handelsüblichen Faser aus FEP von Goodfellow in Bad Nauheim mit einem Durchmesser von 0,28 mm und einem Brechungsindex von 1,344 aufgenommen. Die Faser wurde auf eine Länge von 40 mm rechtwinklig zu ihrer Längsachse abgeschnitten.
Es zeigt sich eine deutliche Signaländerung in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration der Messmatrix.
5 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die in das subkutane Gewebe eingesetzt ist.
Die Vorrichtung wird im Transmissionsmodus betrieben. Der optische Körper 2 ist zwischen der Lichtquelle 1 (LED) und dem Detektor 3 angeordnet und direkt mit diesen verbunden. Der optische Körper 2 und der Detektor 3 sind von einer Membran 4 umgeben. Auf der Innenseite der Membran 4 befindet sich die Messmatrix 6, auf der Außenseite interstitielle Flüssigkeit 7. Zwischen den Flüssigkeiten 6, 7 findet ein diffusiver Glukoseaustausch 14 über die Membran 4 statt. Das von der Lichtquelle emittierte Licht wird wie oben erläutert in Abhängigkeit von der Brechungsindex-Differenz zwischen optischem Körper 2 und Messmatrix 6 teilweise in dem optischen Körper 2 zum Detektor geleitet und teilweise an der Grenzfläche 10. gebrochen. Separat zu dem Ensemble aus Lichtquelle 1, Membran 4, optischem Körper 2 und Detektor 3 ist schematisch ein Gehäuse 15 dargestellt, das zum Beispiel die Energieversorgung, die Steuerelektronik und die Signalverarbeitung enthält. Die in dem Gehäuse 15 enthaltenden Komponenten sind über Drähte 16 mit der Lichtquelle 1 und dem Detektor 3 verbunden. Die Drähte 16 dienen ferner als Abstandhalter 17 zwischen optischem Körper 2 und Membran 4. Die Vorrichtung in 5 ist in das subkutane Gewebe eingeführt, so dass die Membran mit interstitieller Flüssigkeit 7 in Kontakt ist. Dazu durchdringt eine nadelförmige Sonde, die u.a. die Membran 4, den optischen Körper 2 und den Detektor 3 enthält, die Haut 18. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann in dieser Position mehrere Tage lang verbleiben und kontinuierlich die Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit 7 bestimmen.
6 zeigt eine schematische Darstellung einer implantierten erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Die implantierte Vorrichtung enthält eine induktiv von außen aufladbare Energieversorgungseinheit 19, mindestens eine Lichtquelle 1, einen Messzweig 20 und einen Komparatorzweig 21, einen Detektor 3 und eine Signalübertragungseinheit 22. Der Messzweig 20 umfasst einen optischen Körper 2, der von Messmatrix 6 und einer Membran 4 umgeben ist. Das aus dem optischen Körper 2 in die Messmatrix 6 gebrochene Licht 9 und der Glukoseaustausch 14 über die Membran 4 sind durch Pfeile angedeutet. Zu der implantierbaren Vorrichtung gehört eine außerhalb der Haut 18 angeordnete externe Einheit 23, die zum Beispiel eine Steuerelektronik, eine Energieversorgung, einen Empfänger und eine Signalverarbeitung enthält und die mit den unter die Haut implantierten Komponenten der erfindungsgemäßen Vorrichtung zusammenwirkt. Der Komparatorzweig 21 umfasst einen zweiten optischen Körper 24, der mit einem Cladding 25 versehen ist, durch in das im Wesentlichen kein Licht aus dem zweiten optischen Körper 24 gebrochen wird, da der bekannte Brechungsindex des Claddings 25 kleiner als der Brechungsindex des optischen Körpers 24 ist. Mit Hilfe des Komparatorzweigs 21 können z.B. Änderungen der Intensität der Lichtquelle 1, Temperaturänderungen und mechanische Belastungen (z.B. eine Biegung der optischen Körper 2, 24) erkannt und bei der Bestimmung der Glukosekonzentration berücksichtigt werden.
Eine Kalibration der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann durch ein kurzzeitiges Austauschen der Messmatrix 6 gegen eine Kalibrationsflüssigkeit 26 mit bekannter Glukosekonzentration erfolgen. Die Kalibrationsflüssigkeit 26 verdrängt dabei die von der Membran 4 umgebene Messmatrix, die über eine Ableitung 27 in einen (nicht dargestellten) Waste-Behälter oder das die implantierte Vorrichtung umgebende Gewebe entweicht. Aus der mit der Kalibrationsflüssigkeit 26 gemessenen Transmission kann ein Kalibrationsfaktor zur Berücksichtigung bei anschließend bestimmten Glukosekonzentrationen berechnet werden.

1: Lichtquelle
2: optischer Körper
3: Detektor
4: Membran
5: eingekoppeltes Licht
6: Messmatrix
7: interstitielle Flüssigkeit
8, 8': total reflektiertes Licht
9, 9': gebrochenes Licht
10: Grenzfläche
11: emittiertes Licht
12: Spiegel
13: reflektiertes Licht
14: Glukoseaustausch
15: Gehäuse
16: Drähte
17: Abstandhalter
18: Haut
19: Energieversorgungseinheit
20: Messzweig
21: Komparatorzweig
22: Signalübertragungseinheit
23: externe Einheit
24: zweiter optischer Körper
25: Cladding
26: Kalibrationsflüssigkeit
27: Ableitung

Claims

Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit (7) gelöster Glukose, gekennzeichnet durch • einen optischen Körper (2), der zumindest teilweise mit einer Messmatrix (6) umgeben ist, wobei die Messmatrix (6) mit der interstitiellen Flüssigkeit (7) in Kontakt steht, • eine Lichtquelle (1), die so angeordnet ist, dass sie Licht in den optischen Körper (2) hineinstrahlt und • einen Detektor (3), der so angeordnet ist, dass er von dem optischen Körper (2) transmittiertes und in einer bestimmten Richtung emittiertes Licht detektiert, wobei der optische Körper (2) einen Brechungsindex besitzt, der bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit (7) von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex der Messmatrix ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine für Glukose durchlässige Membran (4), über die die Messmatrix (6) mit der interstitiellen Flüssigkeit (7) in Kontakt steht.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Messmatrix eine Messflüssigkeit, ein Gel mit glukosekonzentrationsabhängigem Brechungsindex oder eine poröse Schicht ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der optische Körper (2) zumindest ein fluorhaltiges oder ein fluorfreies Polymer enthält.
Vorrichtung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das fluorhaltige Polymer mindestens ein Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe Polyhexafluorpropylentetrafluorethylen (FEP), Polypentadecafluoroctylacrylat, Polyvinylnonadecafluordecanoat, Poly(tetrafluor-3-(heptafluoropropoxy)propyl) acrylat, Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyhexafluorpropylentetrafluorethylenvinylfluorid (THV), Polyundecafluorhexylacrylat, Perfluoralkoxypolymere (PFA), Polyethylentetrafluorethylen (ETFE), Polynonafluorpentylacrylat, Poly(tetrafluor-3-(trifluormethoxy)propyl)acrylat), Polypentafluorvinylpropionat, Polyheptafluorobutylacrylat, Polytrifluorvinylacetat, Polyoctafluorpentylacrylat, Polymethyl-3,3,3-trifluorpropylsiloxan, Polypentafluorpropylacrylat, Poly(2-heptafluorbutoxy)ethylacrylat, Polyfluortrifluorethylen (PCTFE), Poly-2,2,3,4,4-hexafluorbutylacrylat, Polytrifluorethylacrylat, Poly2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)ethylacrylat, Polytrifluorisopropylmethacrylat, Poly(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)methacrylat, Poly-2-trifluorethoxyethylacrylat, Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polyethylenchlortrifluorethylen (ECTFE), Polytrifluorethylmethacrylat, Poly-2-fluorethylmethacrylat und Poly-4-fluor-2-trifluormethylstyrol.
Vorrichtung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das fluorfreie Polymer mindestens ein Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe Polymethylhydrosiloxan, Polydimethylsiloxan, Polyhexylmethylsiloxan, Polymethyloctylsiloxan, Polyisobutylmethacrylat, Polyisobutylvinylether, Polyhexadecylmethylsiloxan, Polyethylvinylether, Polymethyltetradecylsiloxan, Polyethylenglykolmonomethylether, Poly-n-butylvinylether, Poly-3-butoxypropylenglykol, Poly-n-pentylvinylether, Poly-n-hexylvinylether, Polyoctylvinylether, Polyvinyl-n-octylacrylat, Poly-2-ethylhexylvinylether, Poly-n-decylvinylether, Poly-2-methoxyethylacrylat, Polyacryloxypropylmethylsiloxan, Poly(4-methyl-1-penten), Poly-3-methoxypropylenglykol, Poly-t-butylmethacrylat, Poly-n-dodecylvinylether, Poly-3-ethoxypropylacrylat, Polyvinylpropionat, Polyvinylacetat, Polymethylvinylether, Polyethylacrylat, Polymethylvinylether, Poly-3-methoxypropylacrylat, Poly-1-octadecen, Poly-2-ethoxyethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Poly-1-decen, Polylaurylmethacrylat, Poly-sec-butylviylether, Poly-n-butylacrylat, Polydodecylmethacrylat, Polyethylensuccinat, Polytetradecylmethacrylat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetat, Polyvinylformiat, Polyethylenvinylacetat, Polyrnethyloctylsilan, Ethylcellulose, Polymethylacrylat, Polydicyanopropylsiloxan, Polyoxymethylen, Poly-sec-butylmethacrylat, Polydimethylsiloxan-alpha-methylstyrol, Poly-n-hexylmethacrylat, Poly-n-butylmethacrylat, Polyethylidendimethacrylat, Poly-2-ethoxyethylmethacrylat, Poly-n-propylmethacrylat, Polyethylenmaleat, Polyethylmethacrylat, Polyvinylbutyral, Poly(3,3,5-trimethylcyclohexyl)methacrylat, Poly(2-methyl-2-nitropropyl)methacrylat, Polydimethylsiloxandiphenylsiloxan, Poly-1,1-diethylpropylmethacrylat, Polytriethylcarbinylmethacrylat, Polymethylmethacrylat, Poly(2-decyl-1,4-butadien), Polypropylen, Polyvinylbutyral mit 11% Polyvinylalkohol, Polymercaptopropylmethylsiloxan, Polyethylglykolatmethacrylat, Poly-3-methylcyclohexylmethacrylat, Polycyclohexyl-alpha-ethoxyacrylat, Methylcellulose, Poly-4-methylcyclohexylmethacrylat und Polydecamethylenglykoldimethacrylat.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der optische Körper (2) ein Stab oder eine Faser in Form eines Kreiszylinders ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Membran (4) und dem optischen Körper (2) eine mit einer Pumpe verbundene Flüssigkeitsleitung zum Leiten von Messmatrix (6) von der Membran (4) zu dem optischen Körper (2) angeordnet ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (4) den optischen Körper (2) zumindest teilweise umschließt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (4) die Lichtquelle (1) zumindest teilweise umschließt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (4) den Detektor (3) zumindest teilweise umschließt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem optischen Körper (2) und der Membran (4) Abstandhalter (17) angeordnet sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Abstandhalter (17) eine Beschichtung des optischen Körpers (2) oder Drähte aus Metall oder Kunststoff oder mit Kunststoff beschichtete Drähte sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (4) eine Beschichtung zur Verminderung der Anlagerung von Proteinen an der Membran (4) aufweist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (4) eine Dialysemembran ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das von der mindestens einen Lichtquelle (1) emittierte Licht monochromatisch oder polychromatisch ist und in einem Wellenlängenbereich von 200 nm bis 2500 nm liegt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Lichtquelle (1) und/oder der Detektor (3) direkt an dem optischen Körper (2) befestigt ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der optische Körper (2) mit mindestens einem Lichtwellenleiter verbunden ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Detektor (3) eine Photodiode oder ein Photowiderstand ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Messmatrix (6) glukosehaltig ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, gekennzeichnet durch eine Anordnung von Flüssigkeitsleitungen und Ventilen, die so angeordnet sind, dass die Messmatrix (6) gegen eine Kalibrationsflüssigkeit (26) ausgetauscht werden kann.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, gekennzeichnet durch ein Unterbrechungselement zum vorübergehenden Unterbrechen des Kontakts zwischen Messmatrix (6) und interstitieller Flüssigkeit (7).
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen optischen Körper (24), der zumindest teilweise mit einer Kalibrationsflüssigkeit (26) in Kontakt steht oder von einem Cladding (25) mit bekanntem Brechungsindex umgeben ist.
Vorrichtung gemäß Anspruch 23, gekennzeichnet durch einen vor der Lichtquelle (1) angeordneten Beamsplitter oder mindestens eine weitere Lichtquelle zum Beleuchten des zusätzlichen optischen Körpers (24).
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, gekennzeichnet durch eine hohle, nadelförmige, die Membran (4) enthaltende Sonde zum Einführen in subkutanes Gewebe, das die interstitielle Flüssigkeit (7) enthält.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein vollimplantierbares Messsystem umfasst, das zumindest die Messmatrix (6) und den optischen Körper (2) enthält.
Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von in interstitieller Flüssigkeit gelöster Glukose mit folgenden Schritten: (a) Kontaktieren einer Messmatrix (6) mit der interstitiellen Flüssigkeit, (b) Beleuchten eines optischen Körpers (2) mit Licht durch eine Lichtquelle (1), wobei der optische Körper (2) zumindest teilweise mit der Messmatrix (6) umgeben ist, und wobei der optische Körper (2) einen Brechungsindex besitzt, der bei einer Glukosekonzentration der interstitiellen Flüssigkeit (7) von 20 bis 800 mg/dL um 0,175 bis 0,00005 größer als der Brechungsindex der Messmatrix ist, (c) Detektieren des in einer bestimmten Richtung aus dem optischen Körper (2) austretenden Lichts mittels eines Detektors (3) und (d) Bestimmen der Konzentration der Glukose auf der Grundlage des in Schritt (c) detektierten Lichts.
Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Detektieren im Reflexions- oder Transmissionsmodus durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Beleuchten kontinuierlich oder in Pulsen mit einer Dauer von 1ps bis 100s erfolgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (d) bestimmte Glukosekonzentration zur Steuerung der Insulinabgabe einer Insulinpumpe verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass zur Kalibration die den optischen Körper (2) zumindest teilweise umgebende Messmatrix (6) in Schritt (a) durch eine Kalibrationslösung mit bekannter Zusammensetzung ersetzt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (a) bis (d) mit Licht mit mindestens zwei verschiedenen Wellenlängen durchgeführt werden.