JPH07196684A - 置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式IIIで代表される置換２β−モルホリノ−
アンドロスタン誘導体またはその医薬的に容認可能な
塩、および当該化合物またはその医薬的に容認可能な塩
を含む医薬組成物。 〔式中、Ｒは、独立に（１−４Ｃ）アルキル、フェニル
及びベンジルから選択されるか、または２つの置換基Ｒ
が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは２〜６であ
る）である１〜４個の置換基を表わし；Ｒ₄はＨ₂、
（Ｈ、ＯＨ）またはＯであり；Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＳＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、モノ（又はジ）（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル等から選択され；ＹはＯまたはＳ
である〕 【効果】 かかるステロイドは極めて強力な静脈麻酔薬
である。本発明化合物は、速やかな誘導期と、理想的な
“意識消失時間”対“完全協調への覚醒”プロファイル
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換２β−モルホリノ
−アンドロスタン誘導体、その製造方法、それを含む医
薬組成物、及びかかるステロイドの麻酔薬としての使用
に係わる。

【０００２】

【産業上の利用分野及び発明が解決しようとする課題】
アンドロスタンは式 ヘキサデカヒドロ−１０，１３−
ジメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン
骨格を有するステロイドである。１３−メチル基のみを
有する化合物は１９−ノルアンドロスタンと命名されて
おり、１７位にエチル側鎖を有するアンドロスタンはプ
レグナンと命名されている。単純化のため、本明細書に
おいてはアンドロスタンなる用語のみを使用する。しか
しながらアンドロスタンなる用語は、１９−ノルアンド
ロスタン、プレグナンまたは１９−ノルプレグナンと解
釈され得る。実験説明においては一般化学名を使用す
る。

【０００３】静脈麻酔活性を有するアンドロスタン誘導
体は当分野において公知である。それらは、他のステロ
イド系麻酔薬と比較して副作用が少ない。かかるステロ
イドは幾つかの位置に置換基を有し得る（例えば英国特
許第１，３７６，８９２号、同第１，３８０，２４８
号、同第１，４３０，９３２号、同第１，５７０，３９
４号、同第１，３７７，６０８号及び同第１，５８１，
２３４号明細書；並びに米国特許第３，９８３，１１１
号明細書参照）。１つのよく知られた例に、ドイツ特許
第２，０３０，４０２号明細書に記載のごときアルファ
キサロンがある。

【０００４】種々の基で置換したときにかかるステロイ
ドは有利な特性を有し得るが、置換基が麻酔活性を低下
させ得ることも見い出されている。

【０００５】水溶性麻酔性化合物は好ましくは静脈麻酔
に使用し得るが故に、水溶性麻酔性化合物を得ることは
特に有利である。ステロイド骨格の種々の位置に水溶性
を向上させる基を有する麻酔性アンドロスタン誘導体が
公知である。かかる基を導入することで活性または安定
性が常に増加するわけではない。静脈活性を有する水溶
性麻酔性アンドロスタン誘導体の研究において、２β−
アミノ誘導体、特に２β−モルホリノ誘導体は好ましい
と言われている。例えば英国特許第１，３７７，６０８
号及び同第１，５８１，２３４号明細書並びに米国特許
第３，９８３，１１１号明細書には、モルホリノ基がス
テロイドの２β、１１αまたは２１位に結合したアンド
ロスタン誘導体が、麻酔活性を有する化合物として開示
されている。しかしながら、アルファキサロンの２β−
モルホリノ誘導体の活性はアルファキサロン自体より著
しく低い。

【０００６】モルホリノ基がアルキル、スピロシクロア
ルキル、フェニルまたはベンジルで置換された置換２β
−モルホリノ−アンドロスタン誘導体は、一般に未置換
のモルホリノ基を含む対応類似物より優れた治療指数を
有する極めて強力な麻酔性化合物であることが見い出さ
れている。更に本発明の化合物は、速やかな誘導期（ｏ
ｎｓｅｔ ｔｉｍｅ）と、理想的な“意識消失時間（ｓ
ｌｅｅｐ ｄｕｒａｔｉｏｎ）”対“完全協調への覚
醒”プロファイルとを有する。

【０００７】麻酔活性に加え、本発明化合物は、鎮静及
び無痛法や、ＧＡＢＡ関連疾患、例えば不安（例えば恐
慌攻撃）、ストレス、睡眠障害、産後うつ病及び月経前
緊張や、発作緩和に使用し得る。

【０００８】本発明は、式Ｉ：

【０００９】

【化５】

【００１０】〔式中、Ｒは、各々が独立に（１−４Ｃ）
アルキル、フェニル及びベンジルから選択されるか、ま
たは同じ炭素原子にある２つが一緒になって−（Ｃ
Ｈ₂）_n−（ここでｎは２〜６である）である１〜４個の
置換基を表わし；ＹはＯまたはＳである〕の基の窒素に
２β位で結合した置換２β−モルホリノ−アンドロスタ
ン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩に係わる。

【００１１】好ましい本発明の化合物は、式ＩＩ：

【００１２】

【化６】

【００１３】〔式中、Ｒは、各々が独立に（１−４Ｃ）
アルキル、フェニル及びベンジルから選択されるか、ま
たは同じ炭素原子にある２つが一緒になって−（Ｃ
Ｈ₂）_n−（ここでｎは２〜６である）である１〜４個の
置換基を表わし；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立にＨまたはメ
チルであり；Ｒ₄はＨ₂、（Ｈ，ＯＨ）またはＯであり；
ＺはＣＮまたはＣＯＣＨ₂Ｘであり；Ｘは、Ｈ、ハロゲ
ン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ＳＣＮ、（ハロゲンで任意に置
換された）（１−６Ｃ）アルキル、シクロヘキシル、
（１−６Ｃ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル−（１
−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アシルオキシ、（１
−６Ｃ）アシルチオ、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、及び（１−６Ｃ）アル
キルで任意に置換されたアミノから選択され；ＹはＯま
たはＳであり；破線は任意の結合であり、Ｈ（５）は、
４，５−または５，６−結合が二重結合である場合は不
在である〕のアンドロスタン誘導体またはその医薬的に
容認可能な塩である。

【００１４】特に有効な本発明の化合物は、式ＩＩＩ：

【００１５】

【化７】

【００１６】〔式中、Ｒ、Ｒ₄、Ｘ及びＹは前述の意味
を有する〕のステロイドまたはその医薬的に容認可能な
塩である。

【００１７】好ましい化合物は、Ｒが１つまたは２つの
メチル基を表わす本発明のステロイドである。より好ま
しい化合物は、モルホリノ（モルホリニル）基の２位に
２つのメチル基を有する。

【００１８】他の好ましい化合物は、Ｒ₄がＯである式
ＩＩＩのステロイドである。更に好ましいのは、Ｘが
Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ＳＣＮ、（１−６Ｃ）ア
シルオキシまたは（１−６Ｃ）アシルチオであり、Ｙが
Ｏである式ＩＩＩのステロイド誘導体である。

【００１９】最も好ましいのは、式ＩＶ：

【００２０】

【化８】

【００２１】を有するステロイドまたはその医薬的に容
認可能な塩である。

【００２２】モルホリンなる用語（及びこれから派生す
る用語）は、モルホリン及びチオモルホリンに対して使
用される。

【００２３】Ｘの定義に使用された（１−６Ｃ）アルキ
ルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状また
は非分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルを意
味する。

【００２４】（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味す
る。

【００２５】（１−６Ｃ）アシルオキシ及び（１−６
Ｃ）アシルチオに使用されるアシルなる用語は、１〜６
個の炭素原子を有する１−オキソ−アルキルを意味す
る。

【００２６】（１−６Ｃ）アルコキシなる用語は１〜６
個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味するが、こ
こでアルキルは、（１−６Ｃ）アルキル基について前記
したのと同じ意味を有する。

【００２７】ハロゲンなる用語は、フルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨウドを意味する。

【００２８】−（ＣＨ₂）_n−なる用語においてｎは２
（スピロシクロプロパン）から６（スピロシクロヘプタ
ン）である。ｎは４または５であるのが好ましくは、５
であるのが最も好ましい。

【００２９】本発明の置換２β−モルホリノ−アンドロ
スタン誘導体は当分野において周知の方法によって製造
し得る。

【００３０】一般的な方法は、適当に置換されたモルホ
リン（またはチオモルホリン）またはその塩を、必要な
場合には適当に保護した２，３−エポキシ−アンドロス
タンまたは２，３−エポキシ−１９−ノルアンドロスタ
ンと接触させることにより、置換モルホリンをアンドロ
スタン誘導体の２β位に縮合することからなる。存在す
る場合には保護基を除去した後、得られたステロイドを
当分野において公知の方法によって単離及び精製し、次
いで必要であれば、ステロイドの２１位に置換基を導入
する。

【００３１】２，２−ジ置換モルホリン誘導体は、２−
アミノエタノールと適当な２−クロロ−１，１−ジアル
キルエタノールとを縮合するか、または２−アミノエタ
ノールを適当な２，２−ジアルキルオキシランに添加す
ることにより製造される。次いで、得られたＮ−（２，
２−ジアルキル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミンを例えばピリジン中のトシル
クロリドで処理することにより保護し、Ｎ−（２，２−
ジアルキル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（４−メ
チルフェニル）−スルホニル］−Ｎ−［２−［（４−メ
チルフェニル）スルホニルオキシ］エチル］アミノを
得、これを環化し、Ｎ−脱保護し、要求される置換モル
ホリン誘導体を得る。

【００３２】他の置換モルホリン誘導体は、文献記載の
方法（Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１９９０，４２，７９７；Ｇ．Ｂｅｔ
ｔｏｎｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３
６，４０９）に従って製造し得る。

【００３３】置換モルホリノ基は１つ以上のキラル炭素
原子を含むことができ、従って化合物は純粋な立体異性
体または立体異性体の混合物として得ることができる。
純粋な立体異性体を得る方法は当分野において公知であ
り、例えばキラル誘導を伴なう合成、結晶化、またはク
ロマトグラフィーによる。

【００３４】本発明化合物は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、
Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸といった医薬的に容認可能な有機または無機酸
を用いて遊離塩基を処理することにより、医薬的に容認
可能な塩に変換し得る。

【００３５】表Ｉに、本発明化合物の治療指数を、未置
換モルホリニル基を含む対応類似物の治療指数と比較し
て示す。治療指数（Ｔ．Ｉ．）とは、動物の５０％致死
量（ＬＤ₅₀）と催眠量（ＨＤ₅₀）の比と定義される。こ
こで催眠量とは、１０秒間静脈投与した後に動物の５０
％で立ち直り反射を３０秒間以上喪失させる化合物の量
である。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】＃＝基準化合物；ｃｏｎｖ．＝痙攣性；Ａ
ｃ＝アセチル；Ｐｈ＝フェニル；＊＝２つの置換基Ｒ
ｃ。

【００４０】本発明化合物は非経口的に投与することが
でき、ヒトには体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ
の投与量で投与するのが好ましい。例えば標準参考文献
Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９０，特に第８部，第８４及び８５章参照：Ｐａｒｅ
ｎｔｅｒａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｉ
ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ）に記載
のごとく医薬的に適当な助剤と混合し、本発明化合物は
医薬的に適当な液体によって溶液、懸濁液またはエマル
ジョンの形態の注射製剤として施用し得る。有効化合物
の機能を妨害しない医薬的に容認可能な添加剤、例えば
着色料を、投与単位製剤を製造するために使用し得る。
本発明化合物は静脈投与するのが好ましい。

【００４１】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明す
る。

【００４２】通則：特に記載のない限り、旋光はクロロ
ホルム中で室温で測定した。ｃはｇ／１００ｍｌで表わ
される濃度である。

【００４３】実施例１（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−プレグナン−１１，
２０−ジオン ２，２−ジメチルモルホリン ヒドロクロリド 窒素下に１０℃で撹拌しながら２−アミノエタノール
（４００ｍｌ）に１−クロロ−２−メチル−２−プロパ
ノール（１３５ｍｌ）を１０分間かけて滴下して加え
た。次いで冷却浴を除去し、室温で４８時間撹拌を続け
た。メタノール（４４０ｍｌ）中に水酸化ナトリウム
（４８．８ｇ）を含む溶液を添加し、得られた白色懸濁
液を１０分間撹拌した。混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ
パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残油を真空
下で蒸留し、１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
−２−メチル−２−プロパノール（１３３ｇ）を得た。
融点１００〜１０８℃（１．５ｍｍＨｇ）。

【００４４】０〜１０℃のピリジン（２７５ｍｌ）中に
１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−メチル
−２−プロパノール（５８．０ｇ）を含む撹拌溶液に４
−トルエンスルホニルクロリド（１６６．１ｇ）を少し
ずつ添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、
次いで水（１リットル）中に注ぎ込んだ。混合物をジク
ロロメタンで抽出し、有機層を塩酸（２．５Ｍ）及びブ
ラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、減
圧下で溶剤を除去し、１−｛Ｎ−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スル
ホニルオキシエチル］アミノ｝−２−メチル−２−プロ
パノール（１５５．８ｇ）を得た。δ（ＣＤＣｌ₃）
１．２３（ｓ，６Ｈ），２．４４，２，４６（６Ｈ），
３．０８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．３
５（ｔ，２Ｈ）及び７．２５−７．８５（ｍ，８Ｈ）。

【００４５】メタノール（３５０ｍｌ）中に１−｛Ｎ−
［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−
メチルフェニル）スルホニルオキシエチル］アミノ｝−
２−メチル−２−プロパノール（７２．２ｇ）を含む撹
拌溶液に、ナトリウムメトキシド（９．７ｇ）を添加
し、溶液を室温で１．５時間撹拌した。ナトリウムメト
キシド（９．７ｇ）を更に添加し、混合物を更に３０分
間撹拌した。懸濁液を水（１．２リットル）中に注ぎ込
み、混合物を２０分間撹拌した。無色固体を濾別し、水
で洗浄し、真空下に６０℃で乾燥し、２，２−ジメチル
−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］モルホリ
ン（４１．０ｇ）を得た。融点９５〜９７℃。

【００４６】窒素雰囲気下７０℃の１−ペンタノール
（２５０ｍｌ）中に２，２−ジメチル−４−［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］モルホリン（２５．０ｇ）
を含む撹拌溶液に、ナトリウム（２４．０ｇ）を１．２
５時間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間還流加熱
した。１−ペンタノール（１００ｍｌ）を更に加えた
後、溶液を減圧下で蒸留し、生成物と１−ペンタノール
の混合物を冷却浴中に浸漬した容器内に回収した。メタ
ノール中に乾燥塩化水素を含む溶液を添加することによ
り留出液を酸性化した。減圧下で溶剤を除去し、メタノ
ール及びジエチルエーテルの混合物（１：５ ｖ／ｖ）
から生成物を結晶させ、２，２−ジメチルモルホリンヒ
ドロクロリド（１：１）塩（１２．４ｇ）を得た。融点
１３６〜１３７℃。

【００４７】１，２−エタンジオール中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイル
アセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌
混合物（３．５：１）（５００ｇ）に、２，２−ジメチ
ルモルホリンヒドロクロリド（８０６ｇ）及び粉末水酸
化ナトリウム（２１２ｇ）を添加した。混合物を１１３
℃で加熱し、次いで水（３０リットル）中に注ぎ込ん
だ。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、水（２．５リ
ットル）中に懸濁させた。水（５００ｍｌ）中にメタン
スルホン酸（２０４ｍｌ）を含む溶液を添加し、混合物
を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで
抽出し、水性相を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）を用
いてｐＨ９に調整した。沈殿した固体を濾別し、真空下
で乾燥し、アセトン−ヘキサンから２回結晶させ、（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジ
メチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−
ジオン（２９４ｇ）を得た。融点１６３℃；［α］_D；
１２８°（ｃ１．１）。

【００４８】実施例２（２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン （２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２
０−ジオン（８．０ｇ）、２−アミノエタノール（４０
ｍｌ）、トルエン（２００ｍｌ）及びＤｏｗｅｘ ５０
−Ｗ樹脂（０．８ｇ）を、水分離器を取り付けたフラス
コに入れた。混合物を１０時間還流加熱し、この間に約
１５ｍｌの留出液を水分離器内に回収した。フラスコの
内容物を高温のうちに濾過し、残留物を熱トルエンで濯
いだ。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下で溶剤を除去し、（２β，３α，５α）−３−ヒド
ロキシ−２０−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］−
２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナ
ン−１１−オンを得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．５０
（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，
３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）及び２．３６（ｓ，２
Ｈ）。

【００４９】テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）中に
（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２０−［（２
−ヒドロキシエチル）イミノ］−２−（２，２−ジメチ
ル−４−モルホリニル）プレグナン−１１−オン（８．
７７ｇ）を含む溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．
１６ｇ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、塩酸
（５３ｍｌ；１Ｍ）を添加した。室温で１．２５時間撹
拌した後、反応混合物を水（１リットル）中に注ぎ込ん
だ。炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを９に調整し、
沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン中
に溶解した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶
剤を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけた。精製した生成物をジエチルエーテルから結
晶させ、（２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−１１，２０−ジオン（３．２３ｇ）を
得た。融点２０６〜２０８℃（ｄｅｃ）；［α］_D＋１
３０．５°（ｃ０．５７）。

【００５０】実施例３（２β，３α，５α）−２１−（アセチルチオ）−３−
ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−１１，２０−ジオン エタノール（１１．１ｍｌ）中に実施例２の２１−クロ
ロ化合物（２．２２ｇ）を含む溶液にチオ酢酸カリウム
（１．３２ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で４
０分間還流加熱し、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ込
んだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメ
タン中に溶解した。溶液を硫酸ナトリウム上で脱水した
後、減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をメタノー
ルから結晶させ、（２β，３α，５α）−２１−（アセ
チルチオ）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオン
（１．４６ｇ）を得た。融点１８１〜１８２℃；［α］
_D＋１３１．９°（ｃ０．８８）。

【００５１】実施例４（２β，３α，５α）−２１−（アセチルオキシ）−３
−ヒドロキシ−２−（２， ２−ジメチル−４−モルホリ
ニル）プレグナン−１１，２０−ジオン 実施例２の２１−クロロ化合物（０．５ｇ）、ヨウ化カ
リウム（０．０４ｇ）、氷酢酸（１．０５ｍｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の溶液に酢
酸カリウム（０．８３ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲
気下に６５℃で１．５時間加熱した。次いで混合物を水
（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、炭酸ナトリウム水溶液を
ｐＨが９を超えるまで添加した。沈殿した固体を濾別
し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解した。硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物
をメタノールから結晶させ、（２β，３α，５α）−２
１−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（２，
２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，
２０−ジオン（０．３３ｇ）を得た。融点１５８〜１６
０℃；［α］_D＋１２３．０°（ｃ０．６８）。

【００５２】実施例５（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（シス−
２，６−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン １，２−エタンジオール（１８０ｍｌ）中に（英国特許
第１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造し
た）（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナ
ン−１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジ
イルアセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の
撹拌混合物（３．５：１）（９．０ｇ）に、シス−及び
トランス−２，６−ジメチルモルホリンの混合物（６０
ｍｌ）を添加した。混合物を１２５℃で２．５時間加熱
し、次いで水（１．８リットル）中に注ぎ込んだ。沈殿
した固体を濾別し、水で洗浄し、メタノール（１５０ｍ
ｌ）中に溶解した。次いでメタンスルホン酸をｐＨが７
より低くなるまで添加し、この溶液を室温で１時間撹拌
し、次いで水（１リットル）中に注ぎ込んだ。混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、次いで水性相に炭酸ナトリ
ウムをｐＨが９を超えるまで添加した。得られた混合物
をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶剤を除去し、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。精製
した生成物をメタノールから結晶させ、（２β，３α，
５α）−３−ヒドロキシ−２−（シス−２，６−ジメチ
ル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオ
ン（０．８７）ｇを得た。融点１７２．５〜１７４．５
℃；［α］_D＋１４２．５°（ｃ０．５４）。

【００５３】実施例６（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２
０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント
リカルボキシレート（１：１）塩 メタノール（４ｍｌ）中にクエン酸（３６８ｍｇ）を含
む溶液を、メタノール（６ｍｌ）中に実施例１の（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジ
メチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−
ジオン（８５４ｍｇ）を含む溶液に添加した。減圧下で
溶剤を除去し、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，
３−プロパントリカルボキシレート（１：１）塩（１．
２２ｇ）を得た。［α］_D＋９６．６°（ｃ１．０
３）。

【００５４】同様の方法で下記の塩を製造した。

【００５５】（ｉ）出発材料として実施例２の２１−ク
ロロ化合物とメタンスルホン酸を使用し、（２β，３
α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
１１，２０−ジオン メタンスルホネート（１：１）塩
を形成した。［α］_D＋１０４．３°（ｃ１．２０）。

【００５６】（ii）出発材料として実施例３の２１−
（アセチルチオ）化合物とメタンスルホン酸を使用し、
（２β，３α，５α）−２１−（アセチルチオ）−３−
ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−１１，２０−ジオン メタンスルホネ
ート（１：１）塩を形成した。［α］_D＋１１０°（ｃ
０．８）。

【００５７】（iii）出発材料として実施例４の２１−
（アセチルオキシ）化合物とメタンスルホン酸を使用
し、（２β，３α，５α）−２１−（アセチルオキシ）
−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モル
ホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオン メタンス
ルホネート（１：１）塩を形成した。［α］_D＋９９．
４°（ｃ０．８１）。

【００５８】（iv）出発材料として実施例５のシス−
２，６−ジメチル−４−モルホリニル化合物とクエン酸
を使用し、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２
−（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）プレ
グナン−１１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，
２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）塩を
形成した。［α］_D＋１００．５°（ｃ１．０９）。

【００５９】実施例７（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
１１，２０−ジオン メタノール（２．４リットル）中に（Ｃａｍｅｒｏｎ
ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，２８０７に記
載のごとく製造した）（３β，５α）−３−ヒドロキシ
プレグナン−１１，２０−ジオン（９７．１ｇ）を含む
撹拌溶液に塩化アセチル（９．７１ｍｌ）を添加し、次
いでメタノール（１リットル）中に臭素（１８．５ｍ
ｌ）を含む溶液を室温で３０分間かけて添加した。反応
混合物を水（３０リットル）中に注ぎ込み、沈殿した固
体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解し
た。溶液を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶剤
を除去し、粗（３β，５α）−２１−ブロモ−３−ヒド
ロキシプレグナン−１１，２０−ジオン（１２０ｇ）を
得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６１（ｓ，３Ｈ），１．０
２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），
３．４９−３．６２（ｍ，２Ｈ）及び３．８５（ｓ，２
Ｈ）。

【００６０】アセトン（４．８リットル）中に（３β，
５α）−２１−ブロモ−３−ヒドロキシプレグナン−１
１，２０−ジオン（１２０ｇ）を含む溶液に、酢酸カリ
ウム（２４０ｇ）、ヨウ化カリウム（６ｇ）及び氷酢酸
（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流加熱し
た。反応混合物を水（５０リットル）中に注ぎ込み、沈
殿した固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に
溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下
で溶剤を除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけ、精製した生成物をジエチルエーテルか
ら結晶させ、（３β，５α）−２１−（アセチルオキ
シ）−３−ヒドロキシプレグナン−１１，２０−ジオン
（２６ｇ）を得た。融点１６３〜１６５℃；［α］_D＋
１０３．３°（ｃ０．９７）。

【００６１】ピリジン（２６０ｍｌ）中に（３β，５
α）−２１−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシプレ
グナン−１１，２０−ジオン（２６ｇ）を含む溶液に４
−トルエンスルホニルクロリド（５２ｇ）を添加し、溶
液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２．６リ
ットル）中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、水で洗
浄し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液を硫酸ナトリ
ウムで脱水した後、減圧下で溶剤を除去した。残留物を
メタノールから結晶させ、（３β，５α）−２１−（ア
セチルオキシ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］オキシ｝プレグナン−１１，２０−ジオン（３
５ｇ）を得た。融点１５５〜１５６℃；［α］_D＋６
２．４°（ｃ１．１１）。

【００６２】コリジン（３５０ｍｌ）中に（３β，５
α）−２１−（アセチルオキシ）−３−｛［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］オキシ｝プレグナン−１１，
２０−ジオン（３５ｇ）を含む溶液を２時間還流加熱し
た。反応混合物を、塩酸（６１４ｍｌ；５Ｍ）を含む水
（３．５リットル）中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別
し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液を
硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶剤を除去し
た。残留物をメタノールから結晶させ、（５α）−２１
−（アセチルオキシ）プレグヌ−２−エン−１１，２０
−ジオン及びその３−エン異性体の混合物（３：１）
（１８．８ｇ）を得た。

【００６３】炭酸カリウムのメタノール溶液（１９０ｍ
ｌ；０．１９Ｍ）を、メタノール（１８８ｍｌ）中に
（５α）−２１−（アセチルオキシ）プレグヌ−２−エ
ン−１１，２０−ジオン及びその３−エン異性体（１
８．８ｇ）を含む懸濁液に添加した。得られた溶液を室
温で３０分間撹拌し、水（３．７リットル）中に注ぎ込
んだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶剤を除去
した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、（５α）−２１−ヒドロキシプレグヌ−２−エン−
１１，２０−ジオン及びその３−エン異性体の混合物
（３：１）（１５．３ｇ）を得た。

【００６４】１，２−エタンジオール（１５ｍｌ）及び
トリエチルオルトホルメート（３０ｍｌ）中の（５α）
−２１−ヒドロキシプレグヌ−２−エン−１１，２０−
ジオン及びその３−エン異性体の撹拌混合物（３：１）
（１５．２ｇ）に４−トルエンスルホン酸（０．９１
ｇ）を添加した。混合物を８０℃で１５分間加熱し、次
いで炭酸ナトリウム（０．８３ｇ）を含む水（４５０ｍ
ｌ）中に注ぎ込んだ。混合物をジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下で溶剤を除去した。残留物をアルミナ上でクロマト
グラフィーにかけ、（５α）−２１−ヒドロキシプレグ
ヌ−２−エン−１１，２０−ジオン ２０−環状１，２
−エタンジイルアセタール及びその３−エン異性体の混
合物（３：１）（１２．７ｇ）を得た。

【００６５】ジクロロメタン（２６ｍｌ）中に（５α）
−２１−ヒドロキシプレグヌ−２−エン−１１，２０−
ジオン ２０−環状１，２−エタンジイルアセタール及
びその３−エン異性体の混合物（３：１）（６．５２
ｇ）を含む撹拌溶液に、ジクロロメタン（６８ｍｌ）中
に３−クロロ過安息香酸（３．６ｇ）を含む溶液を、温
度を２５℃以下に維持しながら添加した。溶液を室温で
１．５時間撹拌し、炭酸水素カリウム（８．０５ｇ）を
添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を水、チ
オ硫酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで脱水した。減圧下で溶剤を除去し、（２
α，３α，５α）−２，３−エポキシ−２１−ヒドロキ
シプレグナン−１１，２０−ジオン ２０−環状１，２
−エタンジイルアセタール及びその３α，４α−エポキ
シ異性体の混合物（３：１）（６．８ｇ）を得た。

【００６６】１，２−エタンジオール（６０ｍｌ）中の
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシ−２１−ヒド
ロキシプレグナン−１１，２０−ジオン ２０−環状
１，２−エタンジイルアセタール及びその３α，４α−
エポキシ異性体の撹拌混合物（３：１）（３．０ｇ）に
２，２−ジメチルモルホリン（９．２ｇ）を添加し、混
合物を３時間還流加熱した。反応混合物を水（６００ｍ
ｌ）中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し
た。固体をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、メタ
ノール（５０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（３．０ｇ）
を含む溶液を添加した。この溶液を５０℃で１時間撹拌
し、真空下で約５０ｍｌに濃縮し、炭酸ナトリウム水溶
液をｐＨが９を超えるまで添加した。混合物をジクロロ
メタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。
減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけた。シュウ酸塩の結晶化によって生
成物を更に精製した。次いで水性炭酸ナトリウムメタノ
ール溶液で処理することにより遊離塩基を再生した。ア
セトンから結晶させ、（２β，３α，５α）−３，２１
−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホ
リニル）プレグナン−１１，２０−ジオン（２２７ｍ
ｇ）を得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６０（ｓ，３Ｈ），
１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２
５（ｓ，３Ｈ）及び４．１６（ｓ，２Ｈ）。

【００６７】実施例８（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
１１，２０−ジオン メタンスルホネート（１：１）塩 メタノール（１０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（１７．
７ｍｇ）を含む溶液を、メタノール（１０ｍｌ）中に
（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
１１，２０−ジオン（８５ｍｌ）を含む溶液に添加し
た。減圧下で溶剤を除去し、（２β，３α，５α）−
３，２１−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４
−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオン メ
タンスルホネート（１：１）塩（１０３ｍｇ）を得た。
δ（ＣＤＣｌ₃）０．６３（ｓ，３Ｈ），１．０７
（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，
３Ｈ）及び４．１８（ｓ，２Ｈ）。

【００６８】実施例９（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
２０−オン １，２−エタンジオール（６０ｍｌ）中の（米国特許第
３，４１５，８１７号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシ−２１−ヒド
ロキシプレグナン−２０−オン 環状１，２−エタンジ
イルアセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の
撹拌混合物（３：１）（４．０ｇ）に２，２−ジメチル
モルホリン（３．０ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気
下で４時間還流加熱した。混合物を水（１リットル）中
に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。固
体をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、メタノール
（５０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（２．０ｇ）を含む
溶液を添加した。この溶液を５５℃で１時間撹拌し、次
いで水（１リットル）中に注ぎ込んだ。炭酸ナトリウム
水溶液をｐＨが９を超えるまで添加した。沈殿した固体
を濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、溶液を硫酸ナト
リウムで脱水した。減圧下で溶剤を除去し、残留固体を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。精製した
精製物をまずアセトンから結晶させ、次いでメタノール
から結晶させ、（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒ
ドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−２０−オン（１．４０ｇ）を得た。融
点１８４〜１８６℃。

【００６９】実施例１０（２β，３α，５α）−２１−（アセチルオキシ）−３
−ヒドロキシ−２−（２， ２−ジメチル−４−モルホリ
ニル）プレグナン−２０−オン 乾燥ピリジン（９．６ｍｌ）中にメタンスルホニルクロ
リド（２．４８ｍｌ）を含む溶液を、乾燥ピリジン（３
３ｍｌ）中に実施例９の３，２１−ジヒドロキシ化合物
（３．２６ｇ）を含む溶液に−２５℃で約５分間かけて
添加した。溶液を−２５℃で約１．５時間撹拌し、水
（４００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。炭酸ナトリウム水溶液
をｐＨが９を超えるまで添加し、沈殿した固体を濾別
し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧下で溶剤を除去し、（２β，３α，５
α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−
モルホリニル）−２１−［（メチルスルホニル）オキ
シ］プレグナン−２０−オン（３．８０ｇ）を得た。δ
（ＣＤＣｌ₃）０．６５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，
３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）及び４．７９（ｍ，２
Ｈ）。

【００７０】エタノール（１５ｍｌ）中の（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−４−モルホリニル）−２１−［（メチルスルホニル）
オキシ］プレグナン−２０−オン（１．０ｇ）に無水酢
酸カリウム（４７０ｍｇ）を添加し、溶液を１．５時間
還流加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ
込み、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、固体をジク
ロロメタン中に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水
した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をメタ
ノールから結晶させ、（２β，３α，５α）−２１−
（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−
ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オン
（３３０ｍｇ）を得た。融点１７４〜１７５℃；［α］
_D＋１３．９°（ｃ０．５）。

【００７１】実施例１１（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
２０−オン メタンスルホネート（１：１）塩 メタノール（１０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（４２９
ｍｇ）を含む溶液を、メタノール（２０ｍｌ）中に実施
例９の（２β，３α，５α）−３，２１−ジヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−２０−オン（２．０ｇ）を含む溶液に添加した。
減圧下で溶剤を除去し、（２β，３α，５α）−３，２
１−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モル
ホリニル）プレグナン−２０−オン メタンスルホネー
ト（１：１）塩（２．４３ｇ）を得た。［α］_D＋１０
８．４°（ｃ０．６）。

【００７２】同様の方法で下記の塩を製造した。

【００７３】出発材料として実施例１０の２１−（アセ
チルオキシ）化合物を使用し、（２β，３α，５α）−
２１−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
２０−オン メタンスルホネート（１：１）塩を得た。
［α］_D＋１１３．３°（ｃ０．５）。

【００７４】実施例１２（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オ
ン １，２−エタンジオール（１００ｍｌ）中の（英国特許
第１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造し
た）（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナ
ン−２０−オン 環状１，２−エタンジイルアセタール
及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌混合物
（３：１）（７．０ｇ）に２，２−ジメチルモルホリン
（１０．８ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で２時
間還流加熱した。反応混合物を水（１リットル）中に注
ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。固体を
メタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５
０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（５．５ｇ）を含む溶液
を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真
空下で容積約５０ｍｌまで濃縮した。炭酸ナトリウム水
溶液をｐＨが９を超えるまで添加し、混合物を水（１リ
ットル）中に注ぎ込んだ。沈殿した固体を濾別し、ジク
ロロメタン中に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水
した後、減圧下で溶剤を除去した。固体残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、精製した生成物を
メタノールから結晶させ、（２β，３α，５α）−３−
ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−２０−オン（３．４５ｇ）を得た。融
点１７４〜１７５．５℃。

【００７５】同様の方法で、但し他の置換モルホリン誘
導体を使用し、下記のアルキル化モルホリン誘導体を製
造した。

【００７６】（ｒａｃ）−２−メチルモルホリンを使用
し、（ｉ）及び（ii）の混合物を得た： （ｉ）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−
２０−オン。融点１９６〜１９８℃；［α］_D＋１５
１．５°（ｃ０．８）； （ii）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
［（２Ｓ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−
２０−オン。融点１６３〜１６７℃；［α］_D＋１６０
°（ｃ１．０）。

【００７７】メタノール及びアセトン−ヘキサンから分
別結晶させることにより、（ｉ）及び（ii）の混合物を
分離した。

【００７８】（ｒａｃ）−２−エチルモルホリンを使用
し、（iii）及び（iv）の混合物を得た： （iii）（２β，３α，５α）−２−［（２Ｒ）−エチ
ル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナン−
２０−オン。融点１９０〜１９２℃；［α］_D＋１５
１．８°（ｃ０．９）； （iv）（２β，３α，５α）−２−［（２Ｓ）−エチル
−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナン−２
０−オン。融点１２０．５〜１２２℃；［α］_D＋１５
６．６°（ｃ０．６）。

【００７９】アセトンから分別結晶させることにより、
（iii）及び（iv）の混合物を分離した。

【００８０】（＋）−２−フェニルメチルモルホリンを
使用し、 （ｖ）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
［（２Ｒ）−フェニルメチル−４−モルホリニル］プレ
グナン−２０−オンを得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６１
（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，
３Ｈ）及び７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ）。

【００８１】（−）−２−フェニルメチルモルホリンを
使用し、 （vi）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
［（２Ｓ）−フェニルメチル−４−モルホリニル］プレ
グナン−２０−オンを得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６０
（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，
３Ｈ）及び７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ）。

【００８２】（出発材料として２，２−ジエチルオキシ
ランを用い、実施例１６で（２Ｒ）−メチルモルホリン
ヒドロクロリドについて記載した方法と同様に調製し
た）２，２−ジエチルモルホリンを使用し、 （vii）（２β，３α，５α）−（２，２−ジエチル−
４−モルホリニル）−３−ヒドロキシプレグナン−２０
−オンを得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６２（３Ｈ，
ｓ），０．８８（ｓ，３Ｈ）及び２．１０（ｓ，３
Ｈ）。

【００８３】２，６−ジメチルモルホリンを使用し、シ
ス−及び２つのトランス−２，６−ジメチル−４−モル
ホリニル異性体の混合物を得、これから、ジエチルエー
テルから塩酸塩を結晶させ、メタノールから遊離塩基を
結晶させることにより、（viii）及び（ix）を分離し
た： （viii）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−２０−オン。δ（ＣＤＣｌ₃）０．５７（ｓ，３
Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ ６．
４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ，３
Ｈ）及び２．１１（ｓ，３Ｈ）； （ix）（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
（トランス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）プ
レグナン−２０−オン。

【００８４】実施例１３（２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグ
ナン−２０−オン 実施例１２（ｉ）の（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニ
ル化合物（１．６１ｇ）、２−アミノエタノール（８ｍ
ｌ）、トルエン（４０ｍｌ）及びＤｏｗｅｘ５０−Ｗ樹
脂（１６０ｍｇ）を、水分離器を取り付けたフラスコに
入れた。混合物を７時間還流加熱し、この間に約７ｍｌ
の留出液を水分離器内に回収した。フラスコの内容物を
高温のうちに濾過し、冷却した残留物をジエチルエーテ
ルで濯いだ。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧下で溶剤を除去した。残留物をジエチルエーテ
ルから結晶させ、（２β，３α，５α）−２０−［（２
−ヒドロキシエチル）イミノ］−２−［（２Ｒ）−メチ
ル−４−モルホリニル］プレグナン−３−オールを得
た。融点１６２〜１６５℃；［α］_D＋１１１．６°
（ｃ０．７５）。

【００８５】テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中に（２
β，３α，５α）−２０−［（２−ヒドロキシエチル）
イミノ］−２−［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニ
ル］プレグナン−３−オール（１．１９ｇ）を含む懸濁
液にＮ−クロロスクシンイミド（３４８ｍｇ）を添加し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで塩酸
（７．７ｍｌ；１Ｍ）を加えた。室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。炭
酸ナトリウム水溶液をｐＨが９を超えるまで添加し、沈
殿した固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に
溶解した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶剤
を除去し、残留物をメタノールから結晶させ、（２β，
３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−
［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−
２０−オン（０．８５５ｇ）を得た。融点１９１〜１９
８℃（ｄｅｃ）；［α］_D＋１６１°（ｃ０．６９）。

【００８６】実施例１４（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オ
ン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
キシレート（１：１）塩 メタノール（２０ｍｌ）中にクエン酸（１４１ｍｌ）を
含む溶液を、メタノール（２０ｍｌ）中に実施例１２の
２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）化合物
（２９０ｍｇ）を含む溶液に添加した。減圧下で溶剤を
除去し、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−
２０−オン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント
リカルボキシレート（１：１）塩（４３０ｍｇ）を得
た。［α］_D＋９９．５°（ｃ１．０）。

【００８７】同様の方法で下記の塩を製造した。

【００８８】（ｉ）出発材料として実施例１２の２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）化合物とメタ
ンスルホン酸を使用し、（２β，３α，５α）−３−ヒ
ドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）プレグナン−２０−オン メタンスルホネート
（１：１）塩を得た。融点２１２〜２１３℃；［α］_D
＋１１３．２°（ｃ０．６）。

【００８９】（ii）出発材料として実施例１２（ｉ）の
（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）化合物とメ
タンスルホン酸を使用し、（２β，３α，５α）−３−
ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホ
リニル］プレグナン−２０−オン メタンスルホネート
（１：１）塩を得た。融点２３０℃（ｄｅｃ）；［α］
_D＋１２１．５°（ｃ０．８３）。

【００９０】（iii）出発材料として実施例１２（ii）
の（２Ｓ）−メチル−４−モルホリニル化合物とメタン
スルホン酸を使用し、（２β，３α，５α）−３−ヒド
ロキシ−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニ
ル］プレグナン−２０−オンメタンスルホネート（１：
１）塩を得た。融点１１１〜１１５℃。

【００９１】（iv）出発材料として実施例１２（iii）
の（２Ｒ）−エチル−４−モルホリニル化合物とクエン
酸を使用し、（２β，３α，５α）−２−［（２Ｒ）−
エチル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナ
ン−２０−オン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパ
ントリカルボキシレート（１：１）塩を得た。［α］_D
＋１０７．７°（ｃ１．０）。

【００９２】（ｖ）出発材料として実施例１２（iv）の
（２Ｓ）−エチル−４−モルホリニル化合物とクエン酸
を使用し、（２β，３α，５α）−２−［（２Ｓ）−エ
チル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナン
−２０−オン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン
トリカルボキシレート（１：１）塩を得た。［α］_D＋
１１３．２°（ｃ０．８）。

【００９３】（vi）出発材料として実施例１２（ｖ）の
（２Ｒ）−フェニルメチル−４−モルホリニル化合物と
メタンスルホン酸を使用し、（２β，３α，５α）−３
−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−フェニルメチル−４−
モルホリニル］プレグナン−２０−オン メタンスルホ
ネート（１：１）塩を得た。融点２０８〜２１０℃；
［α］_D＋１１３．３°（ｃ１．３）。

【００９４】（vii）出発材料として実施例１２（vi）
の（２Ｓ）−フェニルメチル−４−モルホリニル化合物
とメタンスルホン酸を使用し、（２β，３α，５α）−
３−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−フェニルメチル−４
−モルホリニル］プレグナン−２０−オン メタンスル
ホネート（１：１）塩を得た。［α］_D＋１０５．６°
（ｃ１．０）。

【００９５】（viii）出発材料として実施例１２（vi
i）の２−（２，２−ジエチル−４−モルホリニル）化
合物とクエン酸を使用し、（２β，３α，５α）−２−
（２，２−ジエチル−４−モルホリニル）−３−ヒドロ
キシプレグナン−２０−オン ２−ヒドロキシ−１，
２，３−プロパン−トリカルボキシレート（１：１）塩
を得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６３（ｓ，３Ｈ）及び
２．１２（ｓ，３Ｈ）。

【００９６】（ix）出発材料として実施例１２（viii）
の２−（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）
化合物と塩酸を使用し、（２β，３α，５α）−３−ヒ
ドロキシ−２−（シス−２，６−ジメチル−４−モルホ
リニル）プレグナン−２０−オン ヒドロクロリド
（１：１）塩を得た。融点２２８〜２３５℃；［α］_D
＋１４３．９°（ｃ０．９）。

【００９７】（ｘ）出発材料として実施例１２（ix）の
２−（トランス−２，６−ジメチル−４−モルホリニ
ル）化合物とメタンスルホン酸を使用し、（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（トランス−２，６
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オ
ン メタンスルホネート（２：３）塩（異性体Ａ）を得
た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．６３（ｓ，３Ｈ），０．９３
（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．６０（ｄ，
３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）及び２．８５（ｓ，３
Ｈ）。

【００９８】（xi）出発材料として実施例１３の２１−
クロロ−２−［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］
化合物とメタンスルホン酸を使用し、（２β，３α，５
α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）
−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−２０−オン
メタンスルホネート（１：１）塩を得た。融点２０５
〜２０７℃；［α］_D＋１３１．７°（ｃ０．８）。

【００９９】実施例１５注射用製剤 （ａ）実施例６の化合物 １０〜５０ｍｇ／ｍｌ 塩化水素 ｐＨ３に十分な量 塩化ナトリウム 等張に十分な量 注射用蒸留水 １ｍｌまで （ｂ）実施例６の化合物 １０〜５０ｍｇ／ｍｌ 酢酸ナトリウム三水和物 ２．２６ｍｇ 酢酸 ５．０ｍｇ 塩化水素または水酸化ナトリウム ｐＨ４〜５に十分な量 塩化ナトリウム 等張に十分な量 注射用蒸留水 １ｍｌまで （ｃ）実施例６の化合物 １０〜５０ｍｇ／ｍｌ リン酸一水素二ナトリウム ５ｍｇ リン酸または水酸化ナトリウム ｐＨ６〜８に十分な量 塩化ナトリウム 等張に十分な量 注射用蒸留水 １ｍｌまで （ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）：（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
において塩化ナトリウムをマンニトールで置き換え、次
いで生成物を凍結乾燥した。

【０１００】実施例１６（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２
Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−１１，
２０−ジオン （２Ｒ）−メチルモルホリンヒドロクロリド （Ｋ．Ｒｏｓｓｅｎら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
１９９３，２３，１０７１に記載の方法によって製造し
た）（Ｒ）−メチルオキシラン（２３ｇ）を、４℃の水
（６５ｍｌ）中に２−アミノエタノール（９６ｍｌ）を
含む撹拌溶液に１時間かけて滴下して加えた。混合物を
４℃で更に１．５時間撹拌し、次いで室温で１７時間撹
拌した。減圧下で水分及び過剰な２−アミノタノールを
除去し、残留物を真空下で蒸留し、（Ｒ）−１−［２−
（ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパノール（３
６．８ｇ）を得た。沸点１０６〜１１２℃（０．５ｍｍ
Ｈｇ）；［α］_D−４４．５°（ｃ０，７）。

【０１０１】実施例１で２，２−ジメチルモルホリンに
ついて記載した方法に従い、上記（Ｒ）−１−［２−
（ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパノールから
（２Ｒ）−メチルモルホリン ヒドロクロリド［δ（Ｃ
₅Ｄ₅Ｎ）１．０８（ｄ，Ｊ ６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．
９３（ｄｄ，Ｊ １２．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．２４（ｄｔ，Ｊ １２．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ）及び４．
２６（ｍ，２Ｈ）］を製造した。（２Ｒ）−メチルモル
ホリンヒドロクロリド（７．５ｇ）及び粉末水酸化ナト
リウム（２．１８ｇ）を、１，２−エタンジオール（５
０ｍｌ）中の（英国特許第１，３０９，４４１号明細書
に記載のごとく製造した）（２α，３α，５α）−２，
３−エポキシプレグナン−１１，２０−ジオン ２０−
環状１，２−エタンジイルアセタール及びその３α，４
α−エポキシ異性体の撹拌混合物（３．５：１）（５．
０ｇ）に添加し、混合物を１１０℃で２０時間加熱し
た。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、沈殿
した固体を濾別し、水で洗浄した。固体をメタノール
（４５ｍｌ）中に懸濁させ、メタンスルホン酸（１．７
ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を
周囲温度で４５分間撹拌し、水で希釈し、次いで酢酸エ
チルで抽出した。水性相に水酸化ナトリウム水溶液（４
Ｍ）をｐＨが９を超えるまで添加した。沈殿した固体を
濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、溶液を水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶剤を除去
した。固体残留物をジエチルエーテルから結晶させ、精
製した生成物（３．１７ｇ）をジクロロメタン−ジエチ
ルエーテルから再結晶させ、（２β，３α，５α）−３
−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリ
ニル］プレグナン−１１，２０−ジオン（２．３４ｇ）
を得た。融点１８０〜１８２℃；［α］_D＋１３６．５
°（ｃ０．７）。

【０１０２】同様に、２，２−ジメチルモルホリンの製
造において記載したのと同様の方法で製造した２−置換
アミンを使用し、下記の化合物を製造した。

【０１０３】（ｉ）（２β，３α，５α）−３−ヒドロ
キシ−２−［（２Ｒ）−エチル−４−モルホリニル］プ
レグナン−１１，２０−ジオン。融点１８８〜１９１
℃；［α］_D＋１３０．４°（ｃ０．５）。

【０１０４】（ii）（２β，３α，５α）−３−ヒドロ
キシ−２−［（２Ｓ）−エチル−４−モルホリニル］プ
レグナン−１１，２０−ジオン。融点８５〜８６℃；
［α］_D＋１４０°（ｃ０．６）。

【０１０５】ラセミ２−エチルモルホリンから製造した
（ｉ）及び（ii）の混合物をアセトン−ヘプタンから結
晶させて（ｉ）を得た。異性体（ii）は、母液をクロマ
トグラフィーにかけ、次いでエタノール−ジエチルエー
テルからシュウ酸塩を結晶させることにより得た。

【０１０６】（iii）（２β，３α，５α）−３−ヒド
ロキシ−２−（２，２−ジブチル−４−モルホリニル）
プレグナン−１１，２０−ジオン。融点１５９．５〜１
６２．５℃；［α］_D＋１０９．２°（ｃ０．５）。

【０１０７】実施例１７（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジフェニル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，
２０−ジオン １，２−エタンジオール（３７ｍｌ）中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイル
アセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌
混合物（３．５：１）（３．７４ｇ）に、２，２−ジフ
ェニルモルホリン（５．９７ｇ）（Ｇ．Ｅ．Ｍ．Ｍｏｕ
ｓｓａら，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．
Ｂ．，１９８０，１９，７９８）を添加した。反応混合
物を窒素雰囲気下に１２５℃で２４時間加熱し、次いで
温度を２４時間で１４０℃まで上昇させた。混合物を２
４時間還流加熱してから、水（２ｍｌ）を添加した。更
に２４時間沸騰させた後、混合物を水に注ぎ込み、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ）で抽出
し、水性相を炭酸ナトリウムでｐＨが９を超えるまで処
理した。ジエチルエーテルで抽出した後、有機相を硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下で溶剤を除去した。得られ
た油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、
精製した生成物をジエチルエーテル及びメタノールから
順次結晶させ、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジフェニル−４−モルホリニル）プレ
グナン−１１，２０−ジオン（６４３ｍｇ）を得た。融
点２４８〜２５０℃；［α］_D＋１６６．２°（ｃ０．
７）。

【０１０８】実施例１８（２β，３α，５α）−２−［（２Ｓ）−フェニルメチ
ル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナン−
１１，２０−ジオン １，２−エタンジオール（３０ｍｌ）中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイル
アセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌
混合物（３．５：１）（３．０３ｇ）に、（−）−２−
フェニルメチルモルホリン（４．３ｇ）（Ｇ．Ｒ．Ｂｒ
ｏｗｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１
９９０，４２，７９７）を添加した。反応混合物を窒素
雰囲気下に１１５℃で２４時間加熱し、水に注ぎ込み、
ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を減圧下で
乾固した。残留物をメタノール（４５ｍｌ）中に溶解
し、撹拌溶液に水（５ｍｌ）及びメタンスルホン酸
（２．５ｍｌ）を添加した。１時間後、溶液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。水性相を炭酸ナトリウムで
ｐＨが９を超えるまで処理し、次いで酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下で溶剤を除去した。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、精製した生成物をメタノールか
ら結晶させ、（２β，３α，５α）−２−［（２Ｓ）−
フェニルメチル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシ
プレグナン−１１，２０−ジオン（２．０３ｇ）を得
た。融点１６０〜１６１．５℃；［α］_D＋１５９°
（ｃ０．６）。

【０１０９】実施例１９（２β，３α，５α）−２−［２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナン−
１１，２０−ジオン 実施例１８の２（Ｓ）−フェニルメチル−４−モルホリ
ニルジアステレオ異性体において記載した方法によっ
て、但し（−）−鏡像異性体に代えて（ｒａｃ）−２−
フェニルメチルモルホリン（Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら，
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，４
２，７９７）を使用し、表題化合物を製造した。ジアス
テレオ異性体の混合物をジエチルエーテルから結晶さ
せ、（２β，３α，５α）−２−［２（Ｒ）−フェニル
メチル−４−モルホリニル］−３−ヒドロキシプレグナ
ン−１１，２０−ジオンを得た。融点１７０〜１７１．
５℃；［α］_D＋９１．６°（ｃ０．６）。

【０１１０】実施例２０（２β，３α，５α）−２−（２，２−ジエチル−４−
モルホリニル）−３−ヒドロキシプレグナン−１１，２
０−ジオン （実施例１の２，２−ジメチルモルホリンの製造と同様
の方法で公知の２，２−ジエチルオキシラン（Ｂ．Ｒｉ
ｃｋｂｏｒｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
７１，９３，１６９３）から製造した）２，２−ジエチ
ルモルホリンヒドロクロリド（９．６ｇ）を、１，２−
エタンジオール（５０ｍｌ）中の（英国特許第１，０３
９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）（２α，
３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−１１，２
０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイルアセター
ル及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌混合物
（３．５：１）（５．０ｇ）に添加した。次いで粉末水
酸化ナトリウム（２．１４ｇ）を添加し、混合物を１１
０℃で２２時間加熱し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ込ん
だ。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、メタノール
（４５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ
た。メタンスルホン酸（１．４ｍｌ）を添加し、得られ
た溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで水（５００ｍ
ｌ）中に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出した後、水性相
に水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）をｐＨが９を超える
まで添加した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、ジ
クロロメタン中に溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した後、減圧下で溶剤を除去し、非晶質
固体を得、これをジエチルエーテルから結晶させ、（２
β，３α，５α）−２−（２，２−ジエチル−４−モル
ホリニル）−３−ヒドロキシプレグナン−１１，２０−
ジオン（２．０４ｇ）を得た。融点１７７〜１７９℃；
［α］_D＋１２６．０°（ｃ０．７）。

【０１１１】実施例２１（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［４−
（１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカニ
ル）］プレグナン−１１，２０−ジオン １，２−エタンジオール（５０ｍｌ）中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイル
アセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌
混合物（９：１）（４．０ｇ）に、１−オキサ−４−ア
ザスピロ［５．５］ウンデカン（７ｇ）（Ｊ．Ｍ．Ｍｃ
Ｍａｎｕｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，
８，７６６）を添加した。混合物を１２０〜１２５℃で
２３時間加熱し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、混合
物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶剤を除去
し、残留物をメタノール（５６ｍｌ）及び水（１０ｍ
ｌ）の混合物中に溶解した。メタンスルホン酸（２．１
ｍｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで
水（５００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。ジエチルエーテルで
抽出した後、水性相に水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）
をｐＨが９を超えるまで添加し、混合物をジエチルエー
テルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下で溶剤を除去した。得られた油状物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、精製した生
成物をジエチルエーテルから結晶させ、（２β，３α，
５α）−３−ヒドロキシ−２−［（４−（１−オキサ−
４−アザスピロ［５．５］ウンデカニル）］プレグナン
−１１，２０−ジオン（２．８ｇ）を得た。融点２０３
〜２０５°；［α］_D＋１２０．０°（ｃ０．６）。

【０１１２】実施例２２（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，
２，６，６−テトラメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン １，２−エタンジオール（５０ｍｌ）中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジイル
アセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌
混合物（９：１）（５．０ｇ）に、粗２，２，６，６−
テトラメチルモルホリン ヒドロクロリド（１５．４
ｇ）（Ｅ．Ｎｏｗａｋの欧州特許出願公開第２５２８７
５号明細書）を添加した。粉末水酸化ナトリウム（３．
４３ｇ）を添加し、混合物を１２０〜１２５℃で２２時
間加熱し、次いで水（５００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。こ
の混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶剤を
除去し、残留物をメタノール（１００ｍｌ）及び水（２
０ｍｌ）中に溶解した。メタンスルホン酸（４ｍｌ）を
添加し、溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで水（１リ
ットル）中に注ぎ込んだ。ジエチルエーテルで抽出した
後、水性相に水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）をｐＨが
９を超えるまで添加した。混合物をジエチルエーテルで
抽出し、有機相を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水
した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をアセ
トン−ヘキサンから結晶させ、（２β，３α，５α）−
３−ヒドロキシ−２−（２，２，６，６−テトラメチル
−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオン
（３６１ｍｇ）を得た。融点２１２〜２１５℃；［α］
_D＋１２６．８°（ｃ０．５）。

【０１１３】実施例２３（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２
Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナン−１１，
２０−ジオン メタンスルホネート（１：１）塩 エタノール（５ｍｌ）中にメタンスルホン酸（４４５ｍ
ｇ）を含む溶液を、エタノール（２０ｍｌ）中に（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−
メチル−４−モルホリニル］プレグナン−１１，２０−
ジオン（２．０ｇ）を含む懸濁液に添加した。減圧下で
溶剤を除去し、残留物をアセトン−ジエチルエーテルか
ら結晶させ、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−
２−［（２Ｒ）−メチル−４−モルホリニル］プレグナ
ン−１１，２０−ジオン メタンスルホネート（１：
１）塩（２．２２ｇ）を得た。融点２３０℃（ｄｅ
ｃ）；［α］_D＋１０８．９°（ｃ０．８）。

【０１１４】同様の方法で下記の塩を製造した。

【０１１５】（ｉ）出発材料として実施例１６（ｉ）の
２−エチルモルホリン化合物を使用し、（２β，３α，
５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−エチル−４
−モルホリニル］プレグナン−１１，２０−ジオン メ
タンスルホネート（１：１）塩を得た。［α］_D＋１１
２．７°（ｃ０．２）。

【０１１６】（ii）出発材料として実施例１６（ii）の
２−エチルモルホリン化合物を使用し、（２β，３α，
５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−エチル−４
−モルホリニル］プレグナン−１１，２０−ジオン メ
タンスルホネート（１：１）塩を得た。［α］_D＋１１
０°（ｃ０．６）。

【０１１７】実施例２４（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジブチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２
０−ジオン メタンスルホネート（１：１）塩 エタノール（７ｍｌ）中にメタンスルホン酸（１８１ｍ
ｇ）を含む溶液を、エタノール（３ｍｌ）中に（２β，
３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジブチ
ル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオ
ン（１．０ｇ）を含む懸濁液に添加した。得られた懸濁
液を加熱して溶液にし、減圧下で溶剤を除去し、（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジ
ブチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−
ジオン メタンスルホネート（１：１）塩（１．０６
ｇ）を得た。［α］_D＋８６．３°（ｃ０．７）。

【０１１８】同様の方法で下記の塩を製造した。

【０１１９】（ｉ）出発材料として実施例１７の２，２
−ジフェニルモルホリン化合物を使用し、（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジフェニ
ル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオ
ン メタンスルホネート（１：１）塩を得た。［α］_D
＋２３．１°（ｃ０．５）。

【０１２０】（ii）出発材料として実施例２０の２，２
−ジエチルモルホリン化合物を使用し、（２β，３α，
５α）−２−（２，２−ジエチル−４−モルホリニル）
−３−ヒドロキシプレグナン−１１，２０−ジオン メ
タンスルホネート（１：１）塩を得た。［α］_D＋９
７．７°（ｃ０．７）。

【０１２１】（iii）出発材料として実施例２１の２−
スピロシクロヘキシルモルホリン化合物を使用し、（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［４−（１−
オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカニル）］プ
レグナン−１１，２０−ジオンメタンスルホネート
（１：１）塩を得た。［α］_D＋９８．１°（ｃ０．
８）。

【０１２２】実施例２５（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，
２，６，６−テトラメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン メタンスルホネート （１：
１）塩 メタノール（５ｍｌ）中にメタンスルホン酸（６３ｍ
ｇ）を含む溶液を、メタノール（５ｍｌ）中に（２β，
３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２，６，６
−テトラメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン（３１１ｍｇ）を含む懸濁液に添加し
た。減圧下で溶剤を除去し、残留物をジエチルエーテル
から結晶させ、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ
−２−（２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリ
ニル）プレグナン−１１，２０−ジオン メタンスルホ
ネート（１：１）塩（３５４ｍｇ）を得た。融点２１１
〜２１７℃（ｄｅｃ）；［α］_D＋１０９．７°（ｃ
０．６）。

【０１２３】実施例２６（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２
Ｓ）−フェニルメチル−４−モルホリニル］プレグナン
−１１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボキシレート（１：１）塩 メタノール（２０ｍｌ）中にクエン酸（７６６ｍｇ）を
含む溶液を、メタノール（８０ｍｌ）中に（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−フェニ
ルメチル−４−モルホリニル］プレグナン−１１，２０
−ジオン（２．０３ｇ）を含む溶液に添加した。減圧下
で溶剤を除去し、（２β，３α，５α）−３−ヒドロキ
シ−２−［（２Ｓ）−フェニルメチル−４−モルホリニ
ル］プレグナン−１１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ
−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：
１）塩（２．８ｇ）を得た。［α］_D＋１２０．０°
（ｃ０．７）。

【０１２４】同様の方法で下記の塩を製造した。

【０１２５】（ｉ）出発材料として実施例１９の２−フ
ェニルメチルモルホリン化合物を使用し、（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−フェニ
ルメチル−４−モルホリニル］プレグナン−１１，２０
−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ
カルボキシレート（１：１）塩を得た。［α］_D＋８
６．０°（ｃ０．７）。

【０１２６】（ii）出発材料として実施例２０の２，２
−ジエチルモルホリン化合物を使用し、（２β，３α，
５α）−２−（２，２−ジエチル−４−モルホリニル）
−３−ヒドロキシプレグナン−１１，２０−ジオン ２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレ
ート（１：１）塩を得た。［α］_D＋９０．９°（ｃ
１．０）。

【０１２７】実施例２７（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン １，２−エタンジオール（１６０ｍｌ）中の（英国特許
第１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造し
た）（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナ
ン−１１，２０−ジオン 環状１，２−エタンジイルア
セタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の撹拌混
合物（３．５：１）（８．０ｇ）に、２，２−ジメチル
チオモルホリン（４０ｍｌ）（Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ
ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，７６６）
を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１２５℃で５
時間加熱し、次いで塩化ナトリウム水溶液（１．６リッ
トル）中に注ぎ込んだ。沈殿した固体を濾別し、水で洗
浄し、メタノール（１６０ｍｌ）及びジクロロメタン
（５〜１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。水（１０ｍ
ｌ）及びメタンスルホン酸（３ｍｌ）を添加した後、溶
液を４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を加
え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水性相を炭酸ナト
リウムでｐＨが９を超えるまで処理し、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
下で溶剤を除去した。生成物をジクロロメタン−メタノ
ールから結晶させ、（２β，３α，５α）−３−ヒドロ
キシ−２−（２，２−ジメチル−４−チオモルホリニ
ル）プレグナン−１１，２０−ジオン（１．８８ｇ）を
得た。融点２０１〜２０３℃；［α］_D＋１４９．７°
（ｃ０．６）。

【０１２８】実施例２８（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−２０
−オン １，２−エタンジオール（５０ｍｌ）中の（英国特許第
１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナン−
２０−オン 環状１，２−エタンジイルアセタール及び
その３α，４α−エポキシ異性体の撹拌混合物（３：
１）（２．５ｇ）に、２，２−ジメチルチオモルホリン
（１０ｍｌ）（Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，７６６）を添加した。
反応混合物を７時間還流加熱し、次いで塩化ナトリウム
水溶液（８００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。沈殿した固体を
濾別し、水で洗浄した。メタノール（２００ｍｌ）中に
溶解し、水（２ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２．０
ｇ）を添加した後、溶液を４５分間撹拌し、次いで減圧
下で濃縮した。得られた溶液を水で希釈し、次いで炭酸
ナトリウムでｐＨが９を超えるまで処理した。沈殿した
固体を濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧下で溶剤を除去した。残留固体をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、精製した生成
物をメタノールから結晶させ、（２β，３α，５α）−
３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−チオモ
ルホリニル）プレグナン−２０−オン（６７２ｍｇ）を
得た。融点１８４〜１８５℃；［α］_Ｄ−９６．２°
（ｃ０．９）。

【０１２９】実施例２９（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロ
パントリカルボキシレート（１：１）塩 （２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン（１．３９ｇ）に、メタノール（７０
ｍｌ）中にクエン酸（５７６ｍｇ）を含む溶液を添加し
た。混合物を暖めて溶液とし、減圧下で溶剤を除去し、
（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−１
１，２０−ジオン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロ
パントリカルボキシレート（１：１）塩（１．９６ｇ）
を得た。［α］_D＋９２．２°（ｃ０．５）。

【０１３０】実施例３０（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−２０
−オン メタンスルホネート（１：１）塩 メタノール（２０ｍｌ）中にメタンスルホン酸（１００
ｍｇ）を含む溶液を、メタノール（３０ｍｌ）中に（２
β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジ
メチル−４−チオモルホリニル）プレグナン−２０−オ
ン（４６４ｍｇ）を含む溶液に添加した。減圧下で溶剤
を除去し、残留物をアセトンから結晶させ、（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−４−チオモルホリニル）プレグナン−２０−オン メ
タンスルホネート（１：１）塩（３３７ｍｇ）を得た。
融点１７１〜１７７℃；［α］_D＋１０４．６°（ｃ
０．９）。

【０１３１】実施例３１（２β，３α，５α，１１β）−３，１１−ジヒドロキ
シ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレ
グナン−２０−オン １，２−エタンジオール（４００ｍｌ）中の（英国特許
第１，０３９，４４１号明細書に記載のごとく製造し
た）（２α，３α，５α）−２，３−エポキシプレグナ
ン−１１，２０−ジオン ２０−環状１，２−エタンジ
イルアセタール及びその３α，４α−エポキシ異性体の
撹拌混合物（３．５：１）（２０ｇ）に、２，２−ジメ
チルモルホリンヒドロクロリド（１２０ｇ）を添加し
た。次いで無水炭酸ナトリウム（４２ｇ）を慎重に加
え、発泡がおさまるまで混合物を６０〜７０℃で加熱し
た。更に混合物を１２０〜１３０℃で４．５時間加熱
し、次いで水（４リットル）中に注ぎ込んだ。沈殿した
固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られ
た固体（Ａ）の一部（２．５ｇ）を撹拌しながらエタノ
ール（２５ｍｌ）中に懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム
（２．２５ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１
５時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、沈殿し
た固体を濾別し、水で洗浄し、メタノール（２５ｍｌ）
中に溶解した。メタンスルホン酸（１．０ｍｌ）を添加
し、溶液を室温で１時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）中に
注ぎ込んだ。ジクロロメタンで抽出した後、水性相に炭
酸ナトリウムをｐＨが９を超えるまで添加した。得られ
た混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶剤を除去し
てゴム質を得、それをジエチルエーテルから結晶させ、
（２β，３α，５α，１１β）−３，１１−ジヒドロキ
シ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレ
グナン−２０−オン（７５５ｍｇ）を得た。融点２２４
〜２２８℃；［α］_D＋１３６．４°（ｃ０．１４）。

【０１３２】実施例３２（２β，３α，５α，１１α）−３，１１−ジヒドロキ
シ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレ
グナン−２０−オン 実施例３１の固体（Ａ）の一部（４．０ｇ）をエタノー
ル（１４０ｍｌ）中に溶解し、ナトリウム（８．５ｇ）
を４時間かけて少しずつ添加した。混合物を水（１．４
リットル）中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾別し、水で
洗浄し、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。メタン
スルホン酸（１．６ｍｌ）を添加し、溶液を室温で１時
間撹拌し、水（４００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。酢酸エチ
ルで抽出した後、水性相に炭酸ナトリウムをｐＨが９を
超えるまで添加した。得られた混合物をジクロロメタン
で抽出し、有機相を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱
水した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をジ
エチルエーテルから結晶させ、（２β，３α，５α，１
１α）−３，１１−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメ
チル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オン（７
５０ｍｇ）を得た。融点１８２〜１８５℃；［α］_D＋
１２５．６°（ｃ０．２５）。

【０１３３】実施例３３（２β，３α，５α，１１β）−３，１１−ジヒドロキ
シ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレ
グナン−２０−オン ２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
ロパントリカルボキシレート（１：１）塩 メタノール（３ｍｌ）中にクエン酸（９２ｍｇ）を含む
溶液を、メタノール（２ｍｌ）中に（２β，３α，５
α，１１β）−３，１１−ジヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オ
ン（２１３ｍｇ）を含む懸濁液に添加した。得られた溶
液を減圧下で乾固し、（２β，３α，５α，１１β）−
３，１１−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４
−モルホリニル）プレグナン−２０−オン ２−ヒドロ
キシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１）塩を得た。［α］_D＋１１９°（ｃ０．
３）。

【０１３４】同様の方法で下記の塩を製造した。

【０１３５】出発材料として実施例３２の１１α−ヒド
ロキシ化合物を使用し、（２β，３α，５α，１１α）
−３，１１−ジヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−
４−モルホリニル）プレグナン−２０−オン ２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１）塩を得た。［α］_D＋９０．６°（ｃ０．
６）。

【０１３６】実施例３４（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−２１−チオシアナト
プレグナン−２０−オン メタノール（６３ｍｌ）中に（２β，３α，５α）−２
１−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−４−モルホリニル）プレグナン−２０−オンメタンス
ルホネート（１：１）塩（１．５ｇ）を含む混合物に、
水（３２ｍｌ）中にチオシアン酸カリウム（５．１４
ｇ）を含む溶液を添加した。得られた溶液を室温で７２
時間撹拌し、次いで水中に注ぎ込み、炭酸ナトリウムを
ｐＨが９を超えるまで添加した。沈殿した固体を濾別
し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液を
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶剤を除去した。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、精製
した生成物をまずメタノールから結晶させ、次いでジエ
チルエーテルから結晶させ、（２β，３α，５α）−３
−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリ
ニル）−２１−チオシアナトプレグナン−２０−オン
（４９７ｍｇ）を得た。融点１６５．５〜１６６．５
℃；［α］_D＋１２１．１°（ｃ１．３）。

【０１３７】実施例３５（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−２１−チオシアナト
プレグナン−１１，２０−ジオン （２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン（３．１ｇ）に、メタノール
（６３ｍｌ）中にメタンスルホン酸（６１５ｍｇ）を含
む溶液を添加し、次いで水（３２ｍｌ）中にチオシアン
酸カリウム（１２．４ｇ）を含む溶液を添加した。得ら
れた溶液を室温で２４時間撹拌し、水に注ぎ込み、炭酸
ナトリウムをｐＨが９を超えるまで添加した。沈殿した
固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタン中に溶解し
た。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶剤
を除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、精製した生成物をまずジエチルエーテルから
結晶させ、次いでメタノールから結晶させ、（２β，３
α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−４−モルホリニル）−２１−チオシアナトプレグナン
−１１，２０−ジオン（５７２ｍｇ）を得た。融点１９
７〜１９８℃；［α］_D＋９９．３°（ｃ０．８）。

【０１３８】実施例３６（２β，３α，５α）−２１−アジド−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン メタノール（１０ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）中に
（２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン（５００ｍｇ）、アジ化ナト
リウム（１４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１．２５ｍｌ）を含む撹拌混合物を２時間還流加熱
し、冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。得られた
沈殿物を濾別し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で溶
剤を除去し、残留物（４２２ｍｇ）をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をジクロロ
メタン−メタノールから結晶させ、（２β，３α，５
α）−２１−アジド−３−ヒドロキシ−２−（２，２−
ジメチル−４−モルホリニル）プレグナン−１１，２０
−ジオン（１７６ｍｇ）を得た。δ（ＣＤＣｌ₃）０．
６２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２２
（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）及び３．８５
（ｓ，２Ｈ）。

【０１３９】実施例３７（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−１１，２０−ジオキ
ソプレグナン−２１−カルボニトリル メタノール（１０ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）中に
（２β，３α，５α）−２１−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）プレグ
ナン−１１，２０−ジオン（５００ｍｇ）、シアン化ナ
トリウム（５００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１．２５ｍｌ）を含む撹拌混合物を１６時間還流
加熱した。得られた溶液を冷却し、水（５０ｍｌ）中に
注ぎ込んだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相
を水でｐＨが７になるまで洗浄した。溶液を硫酸ナトリ
ウムで脱水した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物（４
３０ｍｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た。精製した生成物（２０８ｍｇ）をジクロロメタン−
メタノールから結晶させ、（２β，３α，５α）−３−
ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）−１１，２０−ジオキソプレグナン−１１，２０−
カルボニトリル（９６ｍｇ）を得た。δ（ＣＤＣｌ₃）
０．６２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２
２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）及び３．３８
（ｓ，２Ｈ）。

【０１４０】実施例３８（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−２１−チオシアネー
トプレグナン−２０−オン メタンスルホネート（１：
１）塩 メタノール（１００ｍｌ）中にメタンスルホン酸（８８
ｍｇ）を含む溶液を、（２β，３α，５α）−３−ヒド
ロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）
−２１−チオシアネートプレグナン−２０−オン（４５
５ｍｇ）に添加し、得られた溶液から溶剤を除去し、
（２β，３α，５α）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）−２１−チオシアナト
プレグナン−２０−オン メタンスルホネート（１：
１）塩（４３２ｍｇ）を得た。［α］_D＋１００．８°
（ｃ０．４）。

【０１４１】同様の方法で下記の塩を製造した。

【０１４２】（ｉ）出発材料として実施例３５の２１−
チオシアナト化合物を使用し、（２β，３α，５α）−
３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホ
リニル）−２１−チオシアナトプレグナン−１１，２０
−ジオン メタンスルホネート（１：１）塩を得た。
［α］_D＋８３．３°（ｃ０．５）。

【０１４３】（ii）出発材料として実施例３６の２１−
アジド化合物を使用し、（２β，３α，５α）−２１−
アジド−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４
−モルホリニル）プレグナン−１１，２０−ジオン メ
タンスルホネート（１：１）塩を得た。［α］_D＋１１
６．５°（ｃ０．９）。

【０１４４】（iii）出発材料として実施例３７の２１
−シアノ化合物を使用し、（２β，３α，５α）−３−
ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）−１１，２０−ジオキソプレグナン−２１−カルボ
ニトリル メタンスルホネート（１：１）塩を得た。δ
（ＣＤＣｌ₃）０．６６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，
３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３
Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）及
び４．２７（ｔ，Ｊ １３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１４５】実施例３９（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタ
ン−１７−カルボニトリル １，２−エタンジオール（１２ｍｌ）中に（英国特許第
１，４３４，９１９号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α，１７β）−２，３−エポキシアン
ドロスタン−１７−カルボニトリル（１．２ｇ）を含む
混合物に、２，２−ジメチルモルホリンヒドロクロリド
（２．４３ｇ）及び水酸化ナトリウム（６４０ｍｇ）を
添加し、混合物を窒素雰囲気下１３５℃で２４時間加熱
した。反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、沈
殿した固体を濾別し、ジクロロメタン中に溶解した。溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で
溶剤を除去し、残留物（１．５５ｇ）をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。精製した生成物（１．１
８ｇ）をエーテル−ヘプタンから結晶させ、（２β，３
α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−
ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタン−１７−
カルボニトリル（９０３ｍｇ）を得た。融点１７０〜１
７３℃；［α］_D＋１１７．５°（ｃ０．８）。

【０１４６】実施例４０（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタ
ン−１１−オン−１７−カルボニトリル １，２−エタンジオール（５０ｍｌ）中の（英国特許第
１，４３４，９１９号明細書に記載のごとく製造した）
（２α，３α，５α，１７β）−２，３−エポキシアン
ドロスタン−１１−オン−１７−カルボニトリル及びそ
の３α，４α−エポキシ異性体の混合物（４：１）
（１．２ｇ）に、２，２−ジメチルモルホリンヒドロク
ロリド（９．６７ｇ）及び水酸化ナトリウム（２．５５
ｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で、まず１２０℃
で１９時間加熱し、次いで１５０℃で４．５時間加熱し
た。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、沈殿
した固体を濾別し、ジクロロメタン中に溶解した。溶液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で
溶剤を除去し、残留物（６．９ｇ）をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。精製した生成物（４．３
ｇ）をエタノール及びアセトン−ジエチルエーテルから
順次結晶させ、（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒ
ドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニ
ル）アンドロスタン−１１−オン−１７−カルボニトリ
ル（２．３７ｇ）を得た。融点２０６〜２１０℃；
［α］_D＋１２２．９°（ｃ０．８）。

【０１４７】実施例４１（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタ
ン−１７−カルボニトリル メタンスルホネート（１：
１）塩 エタノール（２ｍｌ）中にメタンスルホン酸（１８６ｍ
ｇ）を含む溶液を、エタノール（８ｍｌ）中に（２β，
３α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタン−１７
−カルボニトリル（８００ｍｇ）を含む懸濁液に添加
し、混合物を５分間撹拌した。減圧下で溶剤を除去して
固体を得、これをエタノール−ジエチルエーテルから析
出させ、（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒドロキ
シ−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）アン
ドロスタン−１７−カルボニトリル メタンスルホネー
ト（１：１）塩（８９０ｍｇ）を得た。［α］_D＋１０
０．２°（ｃ０．２）。

【０１４８】実施例４２（２β，３α，５α，１７β）−３−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）アンドロスタ
ン−１１−オン−１７−カルボニトリル ２−ヒドロキ
シ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：
１）塩 エタノール（５ｍｌ）中に（２β，３α，５α，１７
β）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−
モルホリニル）アンドロスタン−１１−オン−１７−カ
ルボニトリル（５００ｍｇ）を含む混合物を５分間撹拌
した。減圧下で溶剤を除去し、ジクロロメタン−ジエチ
ルエーテルから結晶させ、（２β，３α，５α，１７
β）−３−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−４−
モルホリニル）アンドロスタン−１１−オン−１７−カ
ルボニトリル ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン
トリカルボキシレート（１：１）塩（４２７ｍｇ）を得
た。［α］_D＋８０．８°（ｃ０．５）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒは１〜４個の置換基を表わし、各置換基が独
   立に（１−４Ｃ）アルキル、フェニル及びベンジルから
   選択されるか、または同じ炭素原子にある２つが一緒に
   なって−（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは２〜６である）であ
   り；ＹはＯまたはＳである〕の基の窒素に２β位で結合
   した置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘導体また
   はその医薬的に容認可能な塩。
2. 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒは１〜４個の置換基を表わし、各置換基が独
   立に（１−４Ｃ）アルキル、フェニル及びベンジルから
   選択されるか、または同じ炭素原子にある２つが一緒に
   なって−（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは２〜６である）であ
   り；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立にＨまたはメチルであり；
   Ｒ₄はＨ₂、（Ｈ，ＯＨ）またはＯであり；ＺはＣＮまた
   はＣＯＣＨ₂Ｘであり；Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ
   Ｎ、Ｎ₃、ＳＣＮ、（ハロゲンで任意に置換された）
   （１−６Ｃ）アルキル、シクロヘキシル、（１−６Ｃ）
   アルコキシ、フェノキシ、フェニル−（１−６Ｃ）アル
   コキシ、（１−６Ｃ）アシルオキシ、（１−６Ｃ）アシ
   ルチオ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
   チオモルホリニル、及び（１−６Ｃ）アルキルで任意に
   置換されたアミノから選択され；ＹはＯまたはＳであ
   り；破線は任意の結合であり、Ｈ（５）は、４，５−ま
   たは５，６−結合が二重結合である場合は不在である〕
   を有する請求項１に記載の置換２β−モルホリノ−アン
   ドロスタン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩。
3. 【請求項３】 式ＩＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒは、独立に（１−４Ｃ）アルキル、フェニル
   及びベンジルから選択されるか、または２つの置換基Ｒ
   が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは２〜６であ
   る）である１〜４個の置換基を表わし；Ｒ₄はＨ₂、
   （Ｈ，ＯＨ）またはＯであり；Ｘは、Ｈ、ハロゲン、Ｏ
   Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＳＣＮ、（ハロゲンで任意に置換され
   た）（１−６Ｃ）アルキル、シクロヘキシル、（１−６
   Ｃ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル−（１−６Ｃ）
   アルコキシ、（１−６Ｃ）アシルオキシ、（１−６Ｃ）
   アシルチオ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
   ル、チオモルホリニル、及び（１−６Ｃ）アルキルで任
   意に置換されたアミノから選択され；ＹはＯまたはＳで
   ある〕を有する請求項１に記載の置換２β−モルホリノ
   −アンドロスタン誘導体またはその医薬的に容認可能な
   塩。
4. 【請求項４】 ＸがＨ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ＳＣ
   Ｎ、Ｃ（１−６）アシルオキシまたはＣ（１−６）アシ
   ルチオであり、ＹがＯである請求項３に記載の置換２β
   −モルホリノ−アンドロスタン誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒが、モルホリノ基の２位にある１つま
   たは２つのメチル基を表わす請求項１から４のいずれか
   一項に記載の置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘
   導体。
6. 【請求項６】 Ｒ₄がＯである請求項１から５のいずれ
   か一項に記載の置換２β−モルホリノ−アンドロスタン
   誘導体。
7. 【請求項７】 式Ｖ： 【化４】 を有する請求項１に記載の置換２β−モルホリノ−アン
   ドロスタン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩。
8. 【請求項８】 請求項１から７のいずれか一項に記載の
   置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘導体の製造方
   法であって、適当に置換されたモルホリン（またはチオ
   モルホリン）またはその塩を、必要な場合には適当に保
   護した２，３−エポキシ−アンドロスタンまたは２，３
   −エポキシ−１９−ノルアンドロスタン誘導体と接触さ
   せることにより前記置換モルホリンをアンドロスタン誘
   導体の２β位に縮合し、次いで存在する場合には保護基
   を除去し、得られたステロイドを、当分野において公知
   の方法によって単離及び精製し、必要であれば前記ステ
   ロイドの２１位に置換基を導入することを特徴とする方
   法。
9. 【請求項９】 請求項１から８のいずれか一項に記載の
   置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘導体及び医薬
   的に適当な助剤を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１から８のいずれか一項に記載
    の置換２β−モルホリノ−アンドロスタン誘導体の、麻
    酔活性を有する医薬の製造のにおける使用。