CZ300694A3 - Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ300694A3
CZ300694A3 CZ943006A CZ300694A CZ300694A3 CZ 300694 A3 CZ300694 A3 CZ 300694A3 CZ 943006 A CZ943006 A CZ 943006A CZ 300694 A CZ300694 A CZ 300694A CZ 300694 A3 CZ300694 A3 CZ 300694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
2beta
5alpha
3alpha
substituted
morpholinyl
Prior art date
Application number
CZ943006A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Cupples Campbell
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of CZ300694A3 publication Critical patent/CZ300694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 2beta-morfolinandrostanových derivátů, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složku uvedené látky obsahují a také použití uvedených steroidních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Androstany jsou steroidy, které mají hexadekahydro-10,13-dimethyl-lH-cyklopenty/a/-fenantrenovou strukturu. Sloučeniny, které obsahují pouze methylovou skupinu v poloze 13 se označují jako 19-norandrostany. Androstany s ethylovým postranním řetězcem v poloze 17 jsou pregnany. Pro jednoduchost je v průběhu popisu používán pouze název androstany. Jde tedy o 19-norandrostan, pregnan nebo 19-norpregnan. V průběhu příkladové části je pak užíváno běžné chemické názvosloví .
Deriváty androstanu s anestetickým účinkem po nitrožilním podání jsou známé. Tyto látky mají méně vedlejších účinků než jiná steroidní anestetika. Uvedené steroidní deriváty mohou obsahovat substituenty v různých polohách, jak bylo popsáno například v britských patentových spisech č.
376 892, 1 380 248, 1 430 932, 1 570 394, 1 377 608 a
581 234 a v US patentovém spisu č. 3 983 111. Dobře známým příkladem těchto látek je alfaxalon, popsaný v DE 2 030 402.
Bylo prokázáno, že u těchto steroidů je při substituci různými skupinami možno dosáhnout výhodných vlastností, na druhé straně však může substituce vést také ke snížení anestetického účinku.
Je velmi výhodné mít k disposici anestetické látky, rozpustné ve vodě vzhledem k tomu, že takové látky je s výhodou možno použít nitrožilně. Anestetické deriváty androstanu se skupinami, které zlepšují rozpustnost těchto látek ve vodě a jsou uloženy v různých polohách steroidní struktury, jsou známé. Zavedení takových skupin nemá vždy za následek zvýšení účinnosti nebo stálosti. Při vyhledávání ve vodě rozpustných derivátů androstanu s anestetickým účinkem při nitrožilním podání bylo uváděno, že 2beta-aminoderiváty a zvláště 2beta-morfolinové deriváty mají velmi dobré vlastnosti. Androstanové deriváty s morfolinovou skupinou, vázanou v polohách 2beta, Haifa nebo 21steroidní struktury se uvádějí jako sloučeniny s anestetickým účinkem například v britských patentových spisech č. 1 377 608 a 1 581 234, a v US patentovém spisu č. 3 983 111. 2beta-morfolinový derivát alfaxalonu však má podstatně menší účinnost než samotný alfaxalon.
Nyní bylo prokázáno, že substituované 2beta-morfolinoandrostanové deriváty, v nichž je morfolinová skupina substituována alkylovou, spirocykloalkylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinou, jsou velmi účinné anestetické sloučeniny, které obecně mají lepší terapeutický index než odpovídající analogy, které obsahují nesubstituovanou morfolinovou skupinu. Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu rychlý nástup účinku a ideální dobu spánku, po níž nastává probuzení bez dalších nepříjemných pocitů.
Kromě svého anestetického účinku mají sloučeniny uvedeného typu vlastnosti, které dovolují jejich použití jako uklidňující a analgetických látek a také jejích použití pro léčení chorob, spojených s GABA, jako jsou úzkostné stavy, například panické reakce, stres, poruchy spánku, poporodní deprese a premenstruální tense a v případech podobných poruch nálady.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty, vázané svou polohou 2beta na atom dusíku ve skupině obecného vzorce I
kde
R znamená jeden až čtyři substituenty, které se nezávisle volí z alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylové a benzylové skupiny, nebo tvoří dva z těchto substituentů na tomtéž atomu uhlíku skupinu -(^H2^n-’ n číslo 2 až 6 a
Y znamená atom kyslíku nebo síry, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou androstanové deriváty obecného vzorce II
kde
R znamená jeden až 4 substituenty, které se nezávisle volí z alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylové a benzylové skupiny, nebo tvoří dva z těchto substituentů na tomtéž atomu uhlíku skupinu -(0Η£)η-, v níž n znamená celé číslo 2 až 6,
R^, Rg a R^ znamenají nezávisle atom vodíku nebo methyl,
R^ znamená H^, (Ha OH) nebo atom kyslíku,
Z znamená skupinu CN nebo CO-CH^X,
X znamená atom vodíku, atom halogenu, OH, CN, N^, SCN, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, cyklohexyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, acylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,
Y znamená atom kyslíku nebo síry a přerušované čáry znamenají případné vazby, přičemž atom vodíku v poloze 5 chybí v případě, že vazba v poloze 4,5- nebo
5,6- je dvojná vazba, jakož i soli těchto derivátů, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Zvláště vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou steroidní deriváty obecného vzorce III
(III) kde R, R , X a Y mají svrchu uvedený význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou steroidy, v nichž R znamená jednu nebo dvě methylové skupiny. Velmi výhodné sloučeniny obsahují dvě methylové skupiny v poloze 2 mcrfolinylové skupiny.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří steroidy obecného vzorce III, v němž znamená atom kyslíku. Výhodné jsou také steroidní deriváty obecného vzorce III, v němž X znamená H, Cl, OH, CN, , SCN, acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a Y znamená atom kyslíku.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je steroidní derivát vzorce IV
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Pod pojmem morfolin a také v odvezených pojmech se rozumí morfolin i thiomorfolin.
Alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu X může být alkylové skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl, ethyl,.propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl nebo hexyl.
Alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl nebo terc.butyl.
Pod pojmem acyl, tak jak je užíván v acyloxyskupině a acylthioskupině vždy o 1 až 6 atomech uhlíku se rozumí
1-oxoalkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku je alkyloxyskupina, v níž alkyl má tentýž význam, který byl uveden svrchu pro alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Ve skupině znamena n celé číslo 2 (spirocyklopropan) až 6 (spirocykloheptan). Výhodným významem pro n je 4 nebo 5, nejvýhodněji 5.
Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Obecný postup je kondenzace příslušně substituovaného morfolinu do polohy 2beta- androstanového derivátu tak, že se uvede do reakce substituovaný morfolin nebo thiomorfolin nebo sůl této látky a 2,3-epoxyandrostanový nebo 2,3-epoxy-19-norandrostanový derivát, v případě potřeby vhodným způsobem chráněný. Po odstranění případně přítomných ochranných skupin se získaný steroid izoluje a čistí známým způsobem, načež se v případě potřeby zavede substituent do polohy 21 steroidního derivátu.
2,2-disubstituované morfolinové deriváty je možno připravit kondenzací 2-aminoethanolu a příslušného 2-chlor-1,1-dialkylethanolu nebo adicí 2-aminoethanolu na příslušný 2,2-dialkyloxiran. Pak se do získaného N-(2,2-dialkyl-2-hydroxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)aminu zavedou ochranné skupiny, například působením tosylchloridu v pyridinu, čímž se získá N-(2,2-dialkyl-2-hydroxyethyl)-N-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-N-/2-/(4-methylfenyl)sulfonyloxy/ethyl/aminoderivát, který se cyklizuje a pak se odstraní ochranná skupina na dusíkovém atomu, čímž se získá požadovaný substituovaný morfolinový derivát.
Další substituované morfolinové deriváty je možno připravit například podle publikací G. R. Brown a další, J. Pharm. Pharmacol., 1990, 42, 797, G. Bettoni a další, Tetrahedron, 1980, 36, 409.
Substituovaná morfolinová skupina může obsahovat jeden nebo větší počet chirálních atomů uhlíku a sloučeniny je tedy možno získat jako čisté stereoísomery nebo jako směs stereoisomerů. Způsoby výroby čistých stereoisomerů jsou v oboru známy, je možno použít například syntézy s chirální indukcí, krystalizaci nebo chromatografii.
Sloučeniny podle vynálezu je možno převést na farmaceuticky přijatelné soli, tak, že se na volnou bázi působí farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propionovou, glykolovou, maleinovou, malonovou, methansulfonovou, fumarovou, jantarovou, vinnou, citrónovou, benzoovou nebo askorbovou.
V následující tabulce I je uveden terapeutický index pro sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s terapeutickým indexem odpovídajících analogů, které obsahují nesubstituovanou morfolínylovou skupinu. Terapeutický index T.I. je definován jako poměr dávky, která je letální pro 50 % pokusných zvířat, LD^q a hypnotické dávky HD^q, jde o takovou dávku sloučeniny, která po nitrožilním podání způsobí v průběhu 10 sekund ztrátu vzpřimovacího reflexu u 50 % pokusných zvířat na dobu alespoň 30 sekund.
Tabulka I
R a Rb RC R4 Z Y T.I. myš
1 # H H H 2H coch3 0 4.3
ch3 ch3 H 2H coch3 0 9.4
H H (R)-CH3 2H coch3 0 8.3 .
H H (S)-CH3 2H coch3 0 4.9
H H (r)-C2H5 2H coch3 0 5.7
H H (S)-C2H5 2H coch3 0 6.6
H H (R)-CH2Ph 2H coch3 0 5.0
H H (S)-CH2Ph 2H coch3 0 4.8
ch3 H CH3(cis) 2H coch3 0 6.2
ch3 ch3 H 2H coch2scn 0 4.0
H H (R)-CH3 2H coch2ci 0 6.2
ch3 ch3 H 2H CN 0 8.5
#H H H 2H coch2oh 0 4.9
ch3 ch3 H 2H coch2oh 0 9.6
#H H H 2H COCH2OAc 0 3.6
ch3 ch3 H 2H coch2oac 0 8.6
Tabulka I - pokrač.
1“ Ra I Rb Rc R4 z Y 1 1 .í T . I í l| .mys ||
H H 0 coch2ci 0 conv.
ch3 ch3 H 0 coch2ci 0 7.8
ch3 ch3 H 0 coch2scn 0 4.4
ch3 ch3 H 0 coch2n3 0 <11
ch3 ch3 H 0 coch2cn 0 6.7
#H H H 0 C0CH2SAc 0 5.6
ch3 ch3 H 0 C0CH2SAc 0 11.2
ch3 ch3 H 0 COCH2OAC 0 11.6
#H H H 0 coch3 0 4.4
ch3 ch3 H 0 coch3 0 13.4 -
ch3 H CH3(cis) 0 coch3 0 5.8
H H (R)-CH3 0 coch3 0 5.4
H H (R)-C2H5 0 coch3 0 5.8
H H (S)-C2H5 0 coch3 0 8.1
C4H9 C4H9 H 0 coch3 0 3.8
Ph Ph H 0 coch3 0 >3.3
H H (R)-CH2Ph 0 coch3 0 6.3
H H (S)-CH2Ph 0 coch3 0 6.9
C2H5 C2H5 H 0 coch3 0 7
~(C H2^5~ H 0 coch3 0 8.3
ch3 ch3 ch3,ch3* 0 coch3 0 15.4
ch3 ch3 H 2H coch3 s 3.7
ch3 ch3 H 0 coch3 s 16.3
#H H H 0 CN 0 5.9
ch3 ch3 H 0 CN 0 10.3
#= referenční sloučenina, conv. = způsobuje křeče, Ac = acetyl, Ph = fenyl, = dva substituenty R .
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat parenterálně, vhodná dávka pro člověka je v rozmezí 0,001 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti. Je možno použít běžné pomocné látky, tak jak jsou popsány například v publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8, kap. 84 a 85: Parenteral Preparations and Intravenous Admixtures, vzniknou kapaliny, přijatelné z farmaceutického hlediska a vhodné pro podání ve formě injekcí jako roztoky, suspenze nebo emulze. Je možno přidat ještě další farmaceuticky přijatelné přísady, jako jsou barviva, pokud tyto látky neinterferují s účinkem účinné látky a jsou neškodné. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají nitrožilně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
V průběhu příkladové části byla optická otáčivost jednostlivých látek vždy měřena v chloroformu při teplotě místnosti, není-li výslovně uvedeno jinak. Symbol c znamená koncentraci sloučeniny v g/100 ml.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion
2,2-dimethylmorfolinhydrochlorid
Za stálého míchání se do 400 ml 2-aminoethanolu přidá po kapkách při 10 °C pod dusíkem během 10 minut 135 ml 1-chlor-2-methyl-2-propanolu. Chledicí lázeň se odstraní a míchání pokračuje 48 hodin při teplotě místnosti. Do vzniklé bílé suspenze se za stálého míchání přidá během 10 minut roztok
48,8 g hydroxidu sodného ve 440 ml methanolu. Směs se filtruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý olej se destiluje ve vakuu za vzniku 133 g 1 —/(2-hydroxyethyl)amino/-2-methyl-2-propanolu, jehož taplota tání je 100 až 108 °C při tlaku 199,5 Pa.
Do míchaného roztoku 58,0 g 1-/(2-hydroxyethyl)amino/-2-methyl-2-propanolu ve 275 ml pyridinu se při teplotě 0 až 10 °C přidá 166,1 g 4-toluensulfonylchloridu. Vzniklý roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do jednoho litru vody. Směs se extrahuje dichlormethanem a organický podíl se 2,5 M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad sulfátem horečnatým se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku za vzniku 155,8 g 1-/N-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-N-/(4-methylfenyl)sulfonyloxyethyl/amino/-2-methyl-2-propanolu.
(CDC13): 1,23 (s, 6H), 2,44, 2,46 (6H), 3,08 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), a 7,25 - 7,85 (m, 8H).
Do míchaného roztoku 72,2 g l-/N-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-N-/(4-methylfeny1)sulfonyloxyethyl/amino/-2-methyl13
-2-propanolu ve 350 ml methanolu se přidá 9,7 g methoxidu sodného a vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 9,7 g methoxidu sodného se směs míchá 30 minut a pak se suspenze vlije do 1,2 litru vody. Po 20 minutách míchání se bezbarvý pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu za vzniku 41,0 g 2,2-dimethy1-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/morfolinu o teplotě tání 95 až 97 °C.
Do 25,0 g míchaného roztoku 2,2-dimethyl-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/morfolinu ve 250 ml 1-pentanolu se při teplotě 70 °C v atmosféře dusíku postupně během 1,25 hodin přidá 24,0 g sodíku. Směs se refluxuje jednu hodinu. Po přidání 100 ml 1-pentanolu se roztok destiluje za sníženého tlaku a směs produktu a 1-pentanolu se odděluje zařízením vloženého do chladící lázně. Destilát se přivede na kyselé pH přidáním roztoku bezvodého chlorovodíku v methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se uvede do krystalizace ze směsi methanolu a deithyletheru v poměru objemů 1:5. Vznikne k2,4 g 2,2-dímethylmorfolinhydrochloridu v poměru 1 : 1 o teplotě tání 136 až 137 °C.
Do 500 g míchané směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, v 5 litrech 1,2-ethandiolu se přidá 806 g 2,2-dimethylmorfolinhydrochloridu a 212 g práškového hydroxidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu 113 °C a pak se vlije do 30 litrů vody. Sraženina se jako pevný podíl odstraní filtrací, promyje vodou a uvede do suspenze ve 2,5 litrech vody. Pc přidání 204 ml roztoku kyseliny methansulfonové v 500 ml vody se vzniklá reakční směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po filtraci se vzniklý filtrát extrahuje ethylacetátem a vodná vrstva se přivede na pH 9 přidáním 4M vodného hydroxidu sodného. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, suší se ve vakuu a dvakrát se krystalizuje ze směsi acetonu a hexanu za vzniku 294 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu o teplotě tání 163 °C.
/alfa/D +128° (c = 1,1).
Příklad 2 (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion
Do lahve opatřené separátorem vody se přidá 8,0 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-pregnan-11,20-dionu, 30 ml 2-aminoethanolu, 200 ml toluenu a 0,8 g pryskyřice Dowex 50-W. Směs se zahřívá pod refluxem 10 hodin a během této doby se oddělí asi 15 ml destilátu do separátoru vody. Horký obsah baňky se filtruje a vzniklý zbytek se promyje horkým toluenem. Filtrát se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vznikne (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-20-/(2-hydroxyethyl)iminol/-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11-on.
(CDC13): 0,50 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H)a 2,36 (s, 2H).
Do roztoku 8,77 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-20-/(2-hydroxyethyl)imino/-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll-onu ve 175 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,16 g N-chlorsukcinimidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po přidání 53 ml 1M kyseliny chlorovodíkové se reakční směs míchá 1,25 hodin a pak se vlije do 1 litru vody. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH reakční směsi přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje se vodou a rozpustí se v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografií. Čištěný produkt se nechá krystalizovat z diethyletheru za vzniku 3,23 g (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu o teplotě tání 206 až 208 °C.
/alfa/D +130,5° (c = 0,57).
Příklad 3 ( 2beta,3alfa,5alfa)—21—(acetylthio)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion
Do roztoku 2,22 g výsledné sloučeniny příkladu 2 v
11,1 ml ethanolu se přidá 1,32 g thioacetátu draselného. Směs se zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku 40 minut. Pak se vlije do 100 ml vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí tiltrací. Po rozpuštění v dichlormethanu se roztok suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po absorpci na silikagel se zbytek čistí chromatografií a čištěný produkt se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 1,46 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 181 až 182 °C.
/alfa/D +131,9° (c = 0,88).
Příklad 4 (2beta,3alfa,5alfa)-21-(acetyloxy)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-on
Do roztoku 0,5 g výsledné sloučeniny příkladu 2, 0,04 g jodidu draselného, 1,05 ml ledové kyseliny octové a 20 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,83 g acetátu draselného. Směs se 1,5 hodiny zahřívá při teplotě 65 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 200 ml vody a přidáním vodného uhličitanu sodného se pH směsi přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 3,23 g (2beta,3alfa, 5alfa)-21-acetyloxy-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dionu o teplotě tání 158 až 160 °C. /alfa/D + 123,0° (c = 0,68).
Příklad 5 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion
Do míchané směsi v poměru 3,5 : 1 (2beta,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a 9,0 g jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, ve 180 ml 1,2-ethandiolu se přidá 60 ml cis- a trans-2,6-dimethylmorfolinu. Směs se 2,5 hodiny zahřívá při teplotě 125 °C, a následně se reakční směs vlije do 1,8 litrů vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje se vodou a rozpustí se ve 150 ml methanolu. Přidáním kyseliny methansulfonové se pH směsi přivede na pH vyšší než 7. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a následně se vlije do 1 litru vody. Směs se extrahuje diethyletherem a přidáním uhličitanu sodného se pH směsi přivede na pH 9. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec šili kagelu čistí chromatografií. Čištěný produkt se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 0,87 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 172,5 až 174,5 °C.
/alfa/D +142,5° (c = 0,54).
Příklad 6 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1)
Do roztoku 854 mg výsledné sloučeniny příkladu 1 ( 2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dionu v 6 ml methanolu se přidá 368 mg kyseliny citrónové ve 4 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 1,22 g výsledné sloučeniny.
/alfa/ +96,6° (c = 1,03).
Podle obdobného postupu byly připraveny i následující sloučeniny:
i) Z výsledné sloučeniny příkladu 2 a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)pregnan-11, 20-dion methansulfonát (1 : 1).
/alfa/D +104,3° (c = 1,20).
ii) Z výsledné sloučeniny příkladu 3 a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,3alfa,5alfa)— 21—(acetylthio)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dionmethansulfonát (1 : 1).
/alfa/D +110° (c = 0,8).
iii) Z výsledné sloučeniny příkladu 4 a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,3alfa, 5alfa)-21-(acetyloxy)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion methansulfonát (1 : 1)- /alfa/D +99,4° (c = 0,81).
iv) Z výsledné sloučeniny příkladu 5 a kyseliny citrónové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,3alfa,5alfa)-3-
-hydroxy-2-(cis-2,6-dimethy1-4-morfolinyl)pregnan-l1,20-dion
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1).
/alfa/D +100,5° (c = 1,09).
Příklad 7 ( 2beta,3alfa,5alfa)-3,21-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion
Do míchaného roztoku 97,1 g (3beta 5alfa)-3-hydroxypregnan-11,20-dionu, jehož příprava je popsaná Cameronem a dalšími v J. Chem. Soc., 1955, 2807, ve 2,4 litrech methanolu se přidá 9,71 ml acetylchloridu. Během 30 minut se přidá 18,5 ml bromu v 1 litru methanolu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 30 litrů vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za vzniku 120 g (3beta,5alfa)-21-brom-3-hydroxypregnan-ll,20-dionu jako surového produktu.
(CDC13): 0,61 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,49 - 3,62 (m, 2H) a 3,85 (s, 2H).
Do roztoku 120 g (3beta,5alfa)-21-brom-3-hydroxypregnan-11,20-dionu v 4,8 litru acetonu se přidá 204 g acetátu draselného, 6 g jodidu draselného a 250 ml ledové kyseliny octové. Směs se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se vlije do 50 litrů vody, sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení pod síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií, Čištěný produkt se nechá krystalizovat z diethyletheru za vzniku 26 g (3beta,5alfa)-21-acetyloxy-3-hydroxypreganan-ll,20-dionu o teplotě tání 163 až 165 °C.
/alfa/D +103,3° (c = 0,97).
Do roztoku 26 g (3beta,5alfa)-21-acetyloxy-3-hydroxypregnan-11,20-dionu ve 260 ml pyridinu se přidá 52 g 4-toluensulfonylchloridu a vzniklý roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 2,6 litrů vody, sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 35 g (3beta,5alfa)-21-(acetyloxy)-3-//(4-methylfenyl)sulfonyl/oxy/pregnan-11,20-dionu o teplotě tání 155 až 156 °C.
/alfa/D +62,4° (c = 1,11).
Roztok 35 g (3beta,5alfa)-21-(acetoxy-3-//(4-methylfenyl)sulfonyl/oxy/pregnan-11,20-onu ve 350 ml kolidinu se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Reakční směs se vlije do 3,5 litrů vody obsahující 614 ml 5M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 18,8 g směsi (3 : 1) (5alfa)-21-(acetyloxy)pregn.2-en-ll,20-dionu a jeho 3-en-isomeru.
Do suspenze 18,8 g (5alfa)-21-(acetyloxy)pregn-2-en-11,20-dionu a jeho 3-en-isomeru ve 188 ml methanolu se přidá 190 ml 0,19 M uhličitanu draselného v methanolu. Vzniklý reakční roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a vlije se do 3,7 litrů vody. Směs se extrahuje dichlormethanem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií. Vznikne 15,3 g (5alfa)-21-(hydroxy)pregn-2-en-ll,20-dionu a jeho 3-en-isomeru.
Do 15,2 g míchané směsi v poměru 3 : 1 (5alfa)-21-hydroxypregn-2-en-ll,20-dionu a jeho 3-en-isomeru v 15 ml
1,2-ethandiolu a 30 ml triethylorthomravenčanu se přidá 0,91 g kyseliny 4-toluensulfonové. Směs se 15 minut zahřívá při teplotě 80 °C. Reakční směs se extrahuje diethyletherem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na oxid hlinitý čistí chromatografií za vzniku 12,7 g směsi v poměru 3 : 1 5alfa-21-hydroxypregn-2-en-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3-en-isomeru.
Do 6,52 g míchané směsi v poměru 3 : 1 5alfa-21-hydroxypregn-2-en-ll,20-dionu 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3-en-isomeru ve 26 ml dichlormethanu se přidá při teplotě nižší než 25 °C, roztok 3,6g kyseliny 3-chlorperbenzoové v 68 ml dichlormethanu. Roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a následně se přidá 8,05 g hydrogenuhličitanu draselného. Po přidání 100 ml vody se organický podíl promyje vodou, roztokem thiosíranu sodného a vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za vzniku 6,8 g směsi v poměru 3 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxy-21-hydroxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru.
Do 3,0 g míchané směsi v poměru 3 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,3-epoxy-21-hydroxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického
1.2- ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru v 60 ml
1.2- ethanolu se přidá 9,2 g 2,2-dimethylmorfolinu a směs se refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se vlije do 600 ml vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací a promyje vodou. Pevný podíl se rozpustí ve 100 ml methanolu a následně se přidá roztok 3,0 g kyseliny methansulfonové v 50 ml methanolu. Roztok se míchá jednu hodinu při teplotě 50 °C, zahustí se ve vakuu na objem asi 50 ml. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH roztoku přivede na pH 9. Směs se extrahuje dichlormethanem a organický podíl se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Produkt se dále čistí krystalizací oxalátu. Volné baze se regenerují působením roztoku uhličitanu sodného ve vodném methanolu. Krystalizací z acetonu vznikne 227 mg (2beta,3alfa,5alfa)-
-3,21-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion.
(CDC13): 0,60 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) a 4,16 (s, 2H).
Příklad 8 (2beta,3alfa,5alfa)-3,21-dihydroxy-2-( 2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion methansulfonát (1 : 1)
Do roztoku 85 ml (2beta,3alfa,5alfa)-3,21-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu v 10 ml methanolu se přidá roztok 17,7 mg kyseliny methansulfonové v 10 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 103 mg výsledné sloučeniny.
(CDC13): 0,63 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) a 4,18 (s, 2H).
Příklad 9 (2beta,3alfa,5alfa)-3,21-dihydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Do 4,0 g míchané směsi v poměru 3 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,2-epoxy-21-hydroxypregnan-20-on 20-cyklického
1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru v 60 ml 1,2-ethandiolu, jehož příprava je popsána v US patentu č. 3 415 817, se přidá 3,0 g 2,2-dimethylmorfolinu a směs se refluxuje 4 hodiny v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 1 litru vody a sraženina se jako pevný podíl filtruje a promyje vodou. Pevný podíl se rozpustí ve 100 ml methanolu a pak se přidá roztok 2,0 g kyseliny methansulfonové v 50 ml methanolu. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 55 °C, a vlije do 1 litru vody. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH roztoku přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl filtruje, rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Čištěný produkt se nechá krystalizovat z acetonu, a pak z methanolu za vzniku 1,40 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 184 až 186 °C.
Příklad 10 (2beta,3alfa,5alfa)-21-acetoxy-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Do roztoku 3,26 g výsledné sloučeniny příkladu 9 ve 33 ml bezvodého pyridinu se přidá při teplotě -25 °C během asi 5 minut 2,48 ml methansulfonylchloridu v 9,6 ml bezvodého pyridinu. Roztok se míchá při teplotě -25 °C 1,5 hodiny a pak se vlije do 400 ml vody. Přidáním vodného roztoku uhličitanu sodného se přivede pH roztoku na pH 9 a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za vzniku 3,80 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-/(methylsulfonyl)oxy/pregnan-20-onu.
(CDC13): 0,65 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 3,22 (s, 3H) a 4,79 (m, 2H).
Do 1,0 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-/(methylsulfonyl)oxy/pregnan-20-onu v 15 ml ethanolu se přidá 470 mg bezvodého acetátu draselného a roztok se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny. Reakční směs se vlije do 150 ml vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje se vodou a pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu. Po sušení na síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku s vzniklý zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Čištěný produkt se krystalizuje z methanolu za vzniku 330 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 174 až 175 °C.
/alfa(D +13,9° (c = 0,5) .
Příklad 11 (2beta-3alfa-5alfa)-3,21-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1)
Roztok 429 mg kyseliny methansulfonové v 10 ml methanolu se přidá do 2,0 g výsledné sloučeniny příkladu 9 ve 20 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2,43 g výsledné sloučeniny.
/alfa/D +108,4° (c = 0,6).
Podle stejného postupu se vyrobí (2beta,3alfa,5alfa)-21-acetyloxy-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on methansulfonátu (1 : 1), při použití výsledné sloučeniny příkladu 10 jako výchozí sloučeniny.
/alfa/D +113,3° (c = 0,5).
Příklad 12 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Do 7,0 g míchané směsi v poměru 3 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,3-epoxypregnan-20-on cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru v 60 ml 1,2-ethanolu, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, se přidá 10,8 g 2,2-dimethylmorfolinu a směs se refluxuje 2 hodiny v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 1 litru vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací a promyje vodou. Pevný podíl se rozpustí ve 200 ml methanolu a následně se přidá roztok 5,5 g kyseliny methansulfonové v 50 ml methanolu. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na objem asi 50 ml. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH roztoku přivede na pH 9. Směs se vlije do 1 litru vody, pevný podíl se oddělí filtrací, rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Čištěný produkt se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 3,45 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 174 až 175 °C.
Podle obdobného postupu byly připraveny i následující alkylované morfolinové deriváty. Způsob výroby se pouze liší použitím jiných morfolinových derivátů jako výchozích sloučenin :
Za užití racemického 2-methylmorfolinu se připraví směs i) a ii):
i) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on, o teplotě tání 196 až 198 °C, /alfa/ +151,5° (c = 0,8).
ii) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-methyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on o teplotě tání 163 až 167 °C, /alfa/D +160° (c = 1,0).
Směs i) a ii) se oddělí frakční krystalizací z methanolu a ze směsi acetonu a hexanu.
Za použití racemického 2-ethylmorfolinu se připraví směs iii) a iv):
iii) (2beta,3alfa,5alfa)-2-/(2R)-ethy1-4-morfolinyl)-3-hydroxy-pregnan-20-on o teplotě tání 190 až 192 °C, /alfa/ +151,8° (c = 0,9).
iv) (2beta,3alfa,5alfa)-2-/(2S)-ethy1-4-morfolinyl)-3-hydroxy-pregnan-20-on o teplotě tání 120,5 až 122 °C, /alfa/D +156,5° (c = 0,6).
Směs iii) a iv) se oddělí frakční krystalizací z acetonu.
Za použití (+)-2-fenylmethylmorfolinu se připraví:
v) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-fenylmethyl-4-morfolinyl/pregnan-20-on.
(CDC13): 0,61 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 2,12 (s, 3H a
7,15 - 7,38 (m, 5H).
Za použití (-)-2-fenylmethylmorfolinu se připraví:
vi) ( 2beta, 3alfa, 5alfa)-3-hydroxy-2-z z ( 2S)-fenylmethyl-
-4-morfolinyl/pregnan-20-on.
(CDC13): 0,60 (s, 3H) , 0,80 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) a 7,12 - 7,35 (m, 5H).
Za použití 2,2-diethylmorfolinu, jehož příprava je obdobná jako příprava (2R)-methylmorfolinhydrochloridu v příkladu 16 za použití 2,2-diethyloxiranu jako výchozí sloučeniny, se připraví:
vii) (2beta,3alfa,5alfa)-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-
-3-hydroxypregnan-20-on.
(CDC13): 0,62, 3H, s), 8,88 (s, 3H), a 2,10 (s, 3H).
Za použití 2,6-dimethylmofrolinu vznikne směs isomerů cis- a trans-2,6-dimethyl-4-morfolinu, ze které je viii) a ix) odděleno krystalizací jejich chloridů z diethyletheru a pak krystalizací jejich volných baží z methanolu:
viii) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(cis-2,6-dimethyl-
-4-morfolinyl)pregnan-20-on.
(CDC13): 0,57 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,14 (d,
J = 6,4 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H) a 2,11 (s, 3H).
ix) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(trans-2,6-dimethyl-
-4-morfolinyl)pregnan-20-on.
Příklad 13 (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-/(2R)-methyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Do baňky opatřené separátorem vody se přidá 1,61 g (2R)-methyl-4-morfolinyl) sloučeniny příkladu 12i), 8 ml
2-aminoethanolu, 40 ml toluenu a 160 mg pryskyřice Dowex 50-W. Směs se zahřívá pod refluxem 7 hodin a během této doby se oddělí do separátoru vody asi 7 ml destilátu. Horký obsah baňky se filtruje a po ochlazení se vzniklý zbytek promyje horkým toluenem. Filtrát se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystalizací vzniklého zbytku z diethyletheru vznikne (2beta,3alfa,5alfa)-20-/(2-hydroxyethyl)imino/-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl)pregnan-3-ol o teplotě tání 162 až 165 °C.
/alfa/D +111,6° (c = 0,75).
Do suspenze 1,19 g (2beta,3alfa,5alfa)-20-/(2-hydroxyethyl)amino/-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl/pregnan-3-ol ve 24 ml tetrahydrofuranu se přidá 348 mg N-chlorsukcinimidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po přidání
7,7 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové se reakčni směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do 150 ml vody. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH reakčni směsi přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje se vodou a rozpustí se v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 0,855 g (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl/gregnan-20-onu o teplotě tání 191 až 198 °C. /alfa/D +161° (c = 0,69).
(2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-dion 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1)
Do roztoku 290 mg 2-(2,2-dimethyl-4-morfolinylového derivátu z příkladu 12 ve 20 ml methanolu se přidá 141 mg kyseliny citrónové ve 20 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 430 mg výsledné sloučeniny.
/alfa/D +99,5° (c = l,o) .
Podle obdobného postupu byly připraveny i následující sloučeniny:
i) z výlsedné sloučeniny příkladu 12 a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,
3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1), o teplotě tání 212 až 213 °C.
/alfa/ +113,2° (c = 0,6).
ii) Z výsledné sloučeniny příkladu 12i) a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-2-methyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on mathansulfonát (1 : 1), o teplotě tání 230 °C. /alfa/D +121,5° (c = 0,83).
iii) Z výsledné sloučeniny příkladu 12ii) a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-21-(acetyloxy)-3-hydroxy-2-/(2S)-2-methyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1), o teplotě tání 111 až 115 °C.
iv) Z výsledné sloučeniny příkladu 12iii) a kyseliny citrónové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,
3alfa,5alfa)-2-/(2R)-ethyl-4-morfolinyl/-3-hydroxypregnan-20-on 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1). /alfa/D +107,7° (c = 1,0).
v) Z výsledné sloučeniny příkladu 12iv) a kyseliny citrónové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-2-/(2S)-ethyl-4-morfoliny1/-3-hydroxypregnan-20-on 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1). /alfa/D +113,2° (c = 0,8).
vi) Z výsledné sloučeniny příkladu 12v) a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,
3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-fenylmethyl-4-morfolinyl/pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1), o teplotě tání 208 až 210 °C. /alfa/ +113,3° (c = 1,3).
vii) Z výsledné sloučeniny příkladu 12vi) a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-fenylmethyl-4-morfolinyl/pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1).
/alfa/ + 105,6° (c = 1,0).
viii) Z výsledné sloučeniny příkladu 12vii) a kyseliny citrónové jako výchozích sloučeniny se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-2-/(2,2-diethyl-4-morfolinyl)-3-hydroxypregnan-20-on 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1).
(CDC13): 0,63 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
ix) Z výsledné sloučeniny příkladu 12viii) a kyseliny chlorovodíkové jako výchozích sloučenin se vyrobí směs (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(cis-2,6-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on hydrochlorid (1 : 1), o teplotě tání 228 až 235 °C.
/alfa/D +143,9° (c = 0,9).
x) Z výsledné sloučeniny příkladu 12ix) a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta,
3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(trans-2,6-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on methansulfonát (2 : 3) (isomer A). (CDC13): 0,63 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, 1,60 (d, 3H) , 2,12 (s, 3H) a 2,85 (s, 3H).
xi) Z výsledné sloučeniny příkladu 13 a kyseliny methansulfonové jako výchozích sloučenin se vyrobí (2beta, 3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-/(2R)-methy1-4-morfolinyl/pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1), o teplotě tání 205 až 207 °C.
/alfa/D +131,7° (c = 0,8).
Příklad 15
a) sloučenina příkladu 6 10 - 50 mg/ml
kyselina chlorovodíková chlorid sodný voda pro injekční podání do pH 3
do isotonicity
do 1 ml
b) sloučenina příkladu 6 10 - 50 mg/ml
trihydrát octanu sodného 2,26 mg
kyselina octová kyselina chlorovodíková nebo 5,0 mg
hydroxid sodný do pH 4 - 5
chlorid sodný do isotonicity
voda pro injekční podání do 1 ml
c) sloučenina příkladu 6 10 - 50 mg/ml
hydrogenfosforečnan sodný kyselina fosforečná nebo 5 mg
hydroxid sodný do pH 6 - 8
chlorid sodný isotonický roztok
voda pro injekční podání do 1 ml
d), e) a f) :
jako a), b) a c), kde místo chloridu sodného se použije manitol a pak se produkt lyofilizuje.
Příklad 16 (2beta-3alfa-5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl/pregnan-11,20-dion (2R)-methylmorfolinhydrochlorid
Při teplotě 4 °C se do míchaného roztoku 96 ml 2-aminoethanolu v 65 ml vody přidá po kapkách během jedné hodiny 23 g (R)-methyloxiranu, jehož příprava je popsána K. Rossenem a další, Synth. Commun., 1993, 23, 1071. Vzniklá směs se míchá při teplotě 4 °C další 1,5 hodinu a pak 17 hodin přiteplotě místnosti. Po odstranění vody a přebytku 2-aminoethanolu za sníženého tlaku a po destilaci vzniklého zbytku ve vakuu vznikne 36,8 g (R)-l-/2-(hydroxyethyl)amino/-2-propanolu o teplotě tání 106 až 112 °C při tlaku 66,5 Pa. /alfa/D -44,5° (c = 0,7).
(2R)-methylmorfolinylhydrochlorid NMR (C^D^N): 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,93 (dd, J = 12,6, 11,0 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 12,4, 4,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), se připraví použitím výše uvedeného (R)-l-/2-(hydroxyethyl)amino/-2-propanolu podle postupu příkladu 1 pro syntézu 2,2-dimethylmorfolinu. Do 5,o g směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion
20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č.
039 441, v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 7,5 g methylmorfolinhydrochloridu a 2,18 g hydroxidu sodného v práškové formě. Směs se 20 hodin zahřívá při teplotě 110 °C. Reakční směs se vlije do 500 ml vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a uvede do suspenze ve 45 ml methanolu. Po přidání 1,7 ml kyseliny methansulfonové a 10 ml vody se směs míchá 45 minut při teplotě místnosti a pak se ředí vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem a přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9. Vznillá sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, rozpustí se v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a 3,78 g vzniklého pevného zbytku se nechá krystalizovat z diethyletheru a znovu rekrystalizovat ze směsi dichlormethanu a diethyletheru za vzniku 2,34 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 180 až 182 °C.
/alfa/ +136,5° (c = 0,7).
Podle obdobného postupu popsaného pro syntézu 2,2- _ -dimethylmorfolinu byly připraveny i následující sloučeniny. Způsob výroby se pouze liší použitím aminů substituovaných v poloze 2 jako výchozích sloučenin:
i) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-ethy1-4-morfolinyl/pregnan-11,20-dion o teplotě tání 188 až 191 °C. /alfa/ +130,4° (c = 0,5).
ii) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-ethy1-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion o teplotě tání 85 až 86 °C. /alfa/ +140° (c = 0,6).
Směs i) a ii), která se připraví z racemického
2-ethylmorfolinu se nechá krystalizovat ze směsi acetonu a heptanu za vzniku i). Isomer ii) se získá chromatografií matečné kapaliny a krystalizací oxalátu ze směsi ethanolu a diethyletheru.
iii) (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dibutyl-4-morfo- linyl)pregnan-11,20-dion o teplotě tání 159,5 až
152,5 °C, /alfa/ +109,2° (c = 0,5).
Příklad 17 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-difeny1-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion
Do 3,74 g směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu δ. 1 039 441 v 37 ml 1,2-ethandiolu, se přidá za stálého míchání 5,97 g 2,2-difenylmorfolinu, jehož příprava je popsána G. E. M. Moussanem a dalšími, Indián J. Chem. séct. B, 1980, 19, 798. Směs se 24 hodin zahřívá při teplotě 125 °C v atmosféře dusíku a pak se na 24 hodin teplota zvýší na teplotu 140 °C. Směs se refluxuje 24 hodin a pak se přidají 2 ml vody. Směs se dalších 24 hodin vaří, vlije se do vody. Po extrakci diethyletherem se organický podíl extrahuje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a přidáním uhličitanu sodného se pH přivede na pH 9. Po extrakci diethyletherem se organický podíl suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý olej se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje ze směsi diethyletheru a methanolu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 248 až 250 °C.
/alfa/D +166,2° (c = 0,7).
Příklad 18 (2beta,3alfa,5alfa)-2-/(2S)-fenylmethy1-4-morfoliny1/-3-hydroxypregnan-ll,20-dion
Do 3.03 g míchané směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru ve 30 ml 1,2-ethandiolu, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, se přidá 4,3 g (-)-2-fenylmethylmorfolinu, jehož příprava je popsána G. R. Brownem a dalšími, J. Pharm. Pharmacol, 1990, 42, 797, a směs se zahřívá při teplotě 155 °C 24 hodin v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje terč.butylmethyletherem a organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 45 ml methanolu a pak se do míchaného roztoku přidá 5 ml vody a 2,5 ml kyseliny methansulfonové. Po 1 hodině se roztok ředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Přidáním vodného uhličitanu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9, a pak se roztok extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Čištěný produkt se nechá krystalizovat z methanolu za vzniku 2,03 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 160 až 161,5 °C. /alfa/D +159° (c = o,6).
Příklad 19 (2beta,3alfa,5alfa)-2-/(2R)-fenylmethy1-4-morfolinyl/-3-hydroxypregnan-11,20-dion
Produkt se získá podle postupu přípravy 2(S)-fenylmethyl-4-morfolinyldiastereoisomeru v příkladě 18 a za použití racemického 2-fenylmethylmorfolinu, jehož příprava je popsána G. R. Brownem a dalšími, J. Pharm. Pharmacol., 1990, 42, 797, namísto (-)-enanciomeru. Krystalizací směsi distereoisomerů z diethyletheru vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 179 až 171,5 °C. /alfa/ +91,6° (o = 0,6).
Příklad 20 (2beta,3alfa,5alfa)-2-(2,2-diethyl-4-morfolinyl)-3-hydroxypregnan-11,20-dion
Do 4,0 g směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiyl- acetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 9,6 g 2,2-diethylmorfolinhydrochloridu, jehož příprava z 2,2-diethyloxiranu (syntéza popsaná B. Rickbornem a dalšími, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1693) je obdobná jako příprava 2,2-dimethylmorfolinu v příkladu 1. Do reakční směsi se přidá 2,14 g hydroxidu sodného v práškové formě. Směs se 22 hodin zahřívá při teplotě 110 °C. Reakční směs se vlije do 500 ml vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a uvede do suspenze ve 45 ml methanolu a v 10 ml vody. Po přidání 1,4 ml kyseliny methansulfonové se směs míchá 45 minut při teplotě místnosti a následně se vlije do 500 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a přidáním 4 M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vodného podílu převede na pH 9. Vzniklá sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, rozpustí se v dichlormethanu a roztok se promyje vodou.
Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za vzniku amorfní pevné látky, která se nechá krystalizovat z diethyletheru za vzniku 2,04 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 177 až 179 °C.
/alfa/ +126,0° (c = 0,7).
Příklad 21 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/2-(l-oxa-4-azaspiro/5,5/undekanyl)/pregnan-11,20-dion
Do 4,0 g směsi v poměru 9 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 6 g l-oxa-4-azaspiro/5,5/undekan, syntéza popsaná J. M. McManusem a dalšími, J. Med. Chem., 1965, 8, 766. Směs se 23 hodiny zahřívá při teplotě 120 až 125 °C. Reakční směs se vlije do 500 ml vody a extrahuje diethyletherem. Organický podíl se promyje vodou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 56 ml methanolu a v 10 ml vody. Po přidání 2,1 ml kyseliny methansulfonové se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do 500 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a přidáním 4 M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9. Směs se extrahuje dichloretherem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt se krystalizuje z diethyletheru za vzniku 2,8 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 203 až 205 °C.
/alfa/ +120,0° (c = 0,6).
Příklad 22 ( 2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2,6,6-tetrámethy1-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion
Do 5,0 g směsi v poměru 9 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441, v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 15,4 g surového 2,2,6,6-tetramethylmorfolinu, jehož příprava je popsána E. Nowakem, EP č. 252 875. Po přidání 3,43 ghydroxidu sodného v práškové formě se 22 hodin zahřívá při teplotě 120 až 125 °C, a pak se vlije do vody. Po extrakci diethyletherem se organický podíl promyje vodou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, rozpustí ve 100 ml methanolu a 20 ml vody a po přidání 4 ml kyseliny methansulfonové se roztok míchá 45 minut při teplotě místnosti. Po vlití do 1 litru vody se směs extrahuje diethyletherem a přidáním 4M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vodného podílu přiveden na pH 9. Směs se extrahuje diethyletherem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje ze směsi acetonu a hexanu za vzniku 361 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 212 až 215 °C · /alfa/D +126,8° (c = 0,5).
Příklad 23 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion methansulfonát (1 : 1)
Do suspenze 2,0 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-methyl-4-morfolinyl/pregnan-ll,20-dionu ve 20 ml ethanolu se přidá 445 mg kyseliny methansulfonové v 5 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi acetonu a diethyletheru za vzniku 2,22 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 230 °C. /alfa/ / +108,9° (c = 0,8).
Podle obdobného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
i) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 16i) jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-ethyl-4-morfolinyl/pregnan-ll,20-dion methansulfonát (1 : 1).
/alfa/ +112,7° (c = 0,2).
ii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 16ii) jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-ethyl-4-morfolinyl/pregnan-11,20-dion methansulfonát (1 : 1).
/alfa/ +110° (c = 0,6).
Příklad 24 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dibutyl-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion methansulfonát (1 : 1)
Do 1,0 g suspenze (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dibutyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion ve 3 ml ethanolu se přidá 181 mg kyseliny methansulfonové v 5 ml ethanolu. Vzniklá suspenze se zahřívá do vzniku roztoku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 1,06 g výsledné sloučeniny. /alfa/D +86,3° (c. = 0,7).
Podle obdobného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
i) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 17, jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-difenyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion methanszlfonát (1 : 1) /alfa/D -23,1° (c = 0,5).
ii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 20 jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-2-(2,2-díethyl-4-morfolinyl)-3-hydroxypregnan-ll,20-on methansulfonát (1 : 1).
/alfa/D +97,7° (c = 0,7).
iii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 21, jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/4-(l-oxa-4-azaspiro/5,5/undekanyl)/pregnan-11,20-dion methansulfonát (1 : 1).
/alfa/D +98,1° (c = 0,8).
Příklad 25 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2,6,6-tetrámethy1-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion methansulfonát
Do 311 mg suspenze (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2,6,6-tetraměthy1-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dion v 5 ml methanolu se přidá 63 mg kyseliny methansulfonové v 5 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek krystaluje z diethyletheru za vzniku 354 mg výsledné sloučeniny.
/alfa/D +109,7° (c = 0,6).
Příklad 26 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-fenylmethy1-4-morfolinyl/pregnan-11,20-dion 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1)
Do roztoku 2,03 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2S)-fenylmethyl-4-morfolinyl/pregnan-ll,20-dionu v 80 ml methanolu se přidá 766 mg kyseliny citrónové v 80 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku
2,8 g výsledné sloučeniny.
/alfa/D +120° (c = 0,7) .
Podle obdobného postupu byly připraveny následující sloučeniny:
i) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 19, jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-/(2R)-fenylmethy1-4-morfolinyl/pregnan-11,20-dion
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1).
/alfa/D +86,0° (c = 0,7).
ii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 20, jako výchozí sloučeniny se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-2-
- (2,2-diethy1-4-morfoliny1)-3-hydroxypregnan-ll,20-on
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1).
/alfa/D +90,9° (c = 1,0).
Příklad 27 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-thiomorfolínyl)pregnan-11,20-dion
Do 8,0 g směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441 ve 160 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 40 ml 2,2-dimethylthiomorfolinu (syntéza popsaná J. M. McManusem a dalšími, J. Med. Chem., 1965, 8, 766). Směs se 5 hodin zahřívá při teplotě 125 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 1,6 litru vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí ve směsi ve 160 ml methanolu a 5 až 10 ml dichlormethanu. Po přidání 10 ml vody a 3 ml kyseliny methansulfonové se roztok míchá 45 minut a zahustí se za sníženého tlaku. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem a přidáním uhličitanu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9 a extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt krystalizuje ze směsi dichlormethanu a methanolu za vzniku 1,88 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 201,5 až 203 °C. /alfa/D +149,7° (c = 0,6).
Příklad 28 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-thiomorfolinyl)pregnan-20-on
Do 2,5 g směsi v poměru 3 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa)-2,3-epoxypregnan-ll,20-dion cyklického 1,2-ethandiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 039 441 v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá za stálého míchání 10 ml 2,2-dimethylthiomorfolinu (syntéza popsána J. M. McManusem a dalšími, J. Med. Chem., 1965, 8, 766). Směs se 7 hodin refluxuje a pak se vlije do 800 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a směs se rozpustí ve 200 ml methanolu. Po přidání 2 ml vody a 2,0 g kyseliny methansulfonové se směs míchá 45 minut a zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý roztok se ředí vodou a po přidání uhličitanu sodného se pH přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, rozpustí v dichlormethanu a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý produkt jako pevná látka se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje z methanolu za vzniku 672 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 184 až 185 °C. //alfa/D -96,2° (c = 0,9).
Příklad 29 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-thiomorfolinyl)pregnan-ll,20-dion 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1)
Do 1,39 g (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu se přidá 576 mg kyseliny citrónové v 70 ml methanolu. Směs se zahřívá do vzniku roztoku a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 1,96 g výsledné sloučeniny.
/alfa/ +92,2° (c = 0,5).
Příklad 30 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-5-thiomorfolínyl)pregnan-20-on methansulfonát (1 : 1)
Do 464 mg roztoku (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-thiomorfolinyl)pregnan-20-on ve 30 ml methanolu se přidá 100 mg kyseliny methansulfonové ve 20 ml metha nolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje z acetonu za vzniku 337 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 171 až 177 °C.
/alfa/D +104,6° (c = 0,9).
Příklad 31 (2beta,3alfa,5alfa,llbeta)-3,ll-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Do 20 g míchané směsi v poměru 3,5 : 1 (2alfa,3alfa, 5alfa)-2,3-epoxy-21-hydroxypregnan-ll,20-dion 20-cyklického
1,2-ethándiylacetalu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru ve 400 ml 1,2-ethandiolu se přidá 120 g 2,2-dimethylmorfolinhydrochloridu. Po opatrném přidání 42 g bezvodého uhličitanu sodného se směs zahřívá při teplotě 60 až 70 °C tak dlouho, až ustane efervescence. Směs se pak zahřívá 4,5 hodiny při teplotě 120 až 130 °C a vlije se do 4 litrů vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu. 2,5 g pevného podílu (A) se uvede do suspenze v míchaném 25 ml ethanolu. Po částech se přidá 2,25 g borhydridu sodného a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, vlije do 250 ml vody a sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací. Po promytí vodou a rozpuštění ve 25 ml methanolu se přidá 1,0 ml kyseliny methansulfonové. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, vlije do 250 ml vody a extrahuje dichlormethanem. Přidáním uhličitanu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9. Směs se extrahuje dichlormethanem, organický podíl se promyje vodou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku pryže, která se čistí krystalizací z diethyletheru za vzniku 755 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 224 až 228 °C.
/alfa/D +136,4° (c = 0,14).
Příklad 32 ( 2beta, 3alfa, 5alfa, Haifa)-3 , ll-dihydroxy-2-( 2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
Ve 140 ml ethanolu a 8,5 g sodíku se po částech během 4 hodin rozpustí 4,0 g pevné látky (A), jejíž příprava je uvedena v příkladu 31. Reakční směs se vlije do 1,4 litrů vody, sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací a promyje vodou. Po rozpuštění ve 40 ml methanolu se přidá 1,6 ml kyseliny methansulfonové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se vlije do 400 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a přidáním uhličitanu sodného se pH vodného podílu přivede na pH 9. Vzniklá směs se extrahuje dichloretherem a organický podíl se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sní- ženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje z diethyletheru za vzniku 750 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 182 až 185 °C.
/alfa/D +125,6° (c = 0,25).
Příklad 33 (2beta,3alfa,5alfa,llbeta)-3,ll-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1)
Do suspenze 213 mg (2beta,3alfa,5alfa,llbeta)-3,11-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-onu ve 2 ml methanolu se přidá 92 mg kyseliny citrónové ve 3 ml methanolu. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha za vzniku výsledné sloučeniny.
/alfa/D +119° (c = 0,3).
Podle obdobného postupu se připraví následující sloučenina :
Za použití výsledné sloučeniny příkladu 32 jako výchozí sloučeniny, se připraví (2beta,3alfa,5alfa,llalfa)-3,ll-dihydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-20-on
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1). /alfa/D +90,6° (c = 0,6).
Příklad 34 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-thiokyanátpregnan-20-on
Do 1,4 g směsi v poměru (1 : 1) (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfollny1)pregnan-20-onu methansulfonátu v 63 ml methanolu se přidá roztok 5,14 g thiokyanátu draselného ve 32 ml vody. Vzniklý roztok se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, vlije se do vody a přidáním uhličitanu sodného se pH přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje z methanolu a následně z diethyletheru za vzniku 497 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání
165,5 až 166,5 °C.
/alfa/ +121,1° (c = 1,3).
Příklad 35 ( 2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-thiokyanátopregnan-ll,20-dion
Do 3,1 g (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu se přidá roztok 615 mg kyseliny methansulfonové v 63 ml methanolu, a pak roztok 12,4 g thiokyanátu draselného ve 32 ml vody. Vzniklý roztok se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, a pak se vlije do vody. Přidáním uhličitanu sodného se pH přivede na pH 9. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje z diethyletheru a pak z methanolu za vzniku 572 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 197 až 198 °C. /alfa/D +99,3° (c = 0,8).
Příklad 36 (2beta,3alfa,5alfa)-21-azido-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dion
Míchaná směs 500 mg (2beta,3alfa,5alfa)-21chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)pregnan-11,20-dionu, 140 mg azidu sodného, 1,25 ml N,N-dimethylformamidu v 10 ml methanolu a 0,25 ml vody se refluxuje 2 hodiny, zchladí se a vlije do 50 ml vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu. Po promytí roztoku vodou a sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a 422 mg vzniklého zbytku se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a čištěný produkt krystalizuje ze směsi dichlormethanu a methanolu za vzniku 176 mg výsledné sloučeniny. NMR-spektrum (CDC1 ): 0,62 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) a 3,85 (s, 2H).
Příklad 37 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-11,20-dioxypregnan-21-karbonitril
Do míchané směsi 500 mg (2beta,3alfa,5alfa)-21-chlor-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)pregnan-ll,20-dionu se přidá 500 mg kyanidu sodného, 1,25 ml N,N-dimethylformamidu v 10 ml methanolu a 0,25 ml vody. Vzniklá směs se refluxuje 16 hodin, zchladí se a vlije do 50 ml vody. Směs se extrahuje dichlormethanem a organický podíl se promyje vodou do pH 7. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a 430 mg vzniklého zbytku se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií a 208 mg čištěného produktu se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a methanolu za vzniku 96 mg výsledné sloučeniny.
NMR_spektrum (CDC13): 0,62 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) a 3,38 (s, 2H).
Příklad 38 (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-thiokyanatopregnan-20-on methansulfonát (1 : 1)
Do roztoku 88 mg kyseliny methansulfonové ve 100 ml methanolu se přidá 445 mg (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-thiokyanatopregnan-20-onu.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 432 mg výsledné sloučeniny.
/alfa/ +100,8° (c = 0,4).
Podle obdobného postupu se vyrobí následující sloučeniny :
i) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 35 se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-21-thiokyanatopregnan-ll,20-dion methansulfonát (1 : 1). Optická otáčivost: /alfa/^ +83,3° (c = 0,5).
ii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 36 se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-21-azido-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-pregnan-11,20-dion methansulfonát (1 : 1). Optická otáčivost: /alfa/D +116,5° (c = 0,9).
iii) Za použití výsledné sloučeniny příkladu 37 se připraví (2beta,3alfa,5alfa)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)-11,20-dioxopregnan-21-karbonitril methansulfonát (1:1). NMR-spektrum: (CDClg): 0,66 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H) a 4,27 (t,
J = 13 Hz, 1H).
Příklad 39 (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)amdrostan-17-karbonitrii
Do 1,2 g směsi (2alfa,3alfa,5alfa,17beta)-2,3-epoxyandrostan-17-karbonitrilu, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 434 919, ve 12 ml 1,2-ethandiolu se přidá 2,43 g 2,2-dimethylmorfolinhydrochloridu a 640 mg hydroxidu sodného. Směs se 24 hodin zahřívá při teplotě 135 °C v atmo sféře dusíku. Reakční směs se vlije do 100 ml vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, rozpustí se v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a 1,55 g vzniklého zbytku se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Po krystalizaci 1,18 g čištěného produktu ze směsi etheru a heptanu vznikne 903 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 170 až 173 °C.
Optická otáčivost: /alfa/D +117,5° (c = 0,8).
Příklad 40 (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)androstan-ll-on-17-karbonitrii
Do 5,0 g směsi v poměru 4 : 1 (2alfa,3alfa,5alfa, 17beta)-2,3-epoxyandrostan-ll-on-17-karbonitrilu a jeho 3alfa,4alfa-epoxyisomeru, jehož příprava je popsána v britském patentu č. 1 434 919, v 50 ml 1,2-ethandiolu se přidá 9,67 g 2,2-dimethylmorfolinhydrochloridu a 2,55 g hydroxidu sodného. Směs se 19 hodin zahřívá pří teplotě 120 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 500 ml vody. Sraženina se jako pevný podíl oddělí filtrací, rozpustí se v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní a 6,9 g vznikléhozbytku se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií. Po krystalizaci 4,3 g čištěného produktu z ethanolu a ze směsi acetonu a diethyletheru vznikne 2,37 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 206 až 210 °C. Optická otáčivost: /alfa/D +122,9° (c = 0,8).
Příklad 41 (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)androstan-17-karbonitril methansulfonát (1:1)
Do roztoku 186 mg kyseliny methansulfonové ve 2 ml ethanolu se přidá suspenze 800 mg (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfolinyl)androstan-17-karbonitrilu v 8 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku pevné látky, jejíž precipitací ze směsi ethanolu a diethyletheru vznikne 890 mg výsledné sloučeniny.
Optická otáčivost: /alfa/D +100,2° (c = 0,2).
Příklad 42 (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-4-morfolinyl)androstan-ll-on-17-karbonitril 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1)
Směs 500 mg (2beta,3alfa,5alfa,17beta)-3-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-4-morfoliny1)androstan-1l-on-17-karbonitrilu a 224 mg kyseliny citrónové v 5 ml methanolu se 5 minut míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a po krystalizaci vzniklého zbytku ze směsi dichlormethanu a diethyletheru vznikne 427 mg výsledné sloučeniny. Optická otáčivost: /alfa/D +80,8° (c = 0,5).
Zastupuje:

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1· Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty, vázané v poloze 2beta na atom dusíku skupiny obecného · vzorce I kde
    R znamená 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí z alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylové a benzylové skupiny, nebo tvoří dva substituenty na tomtéž atomu uhlíku skupinu -() -, v níž n znamená celé číslo 2 až 6 a
    Y znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce II (II) kde
    R znamená jeden až 4 substituenty, které se nezávisle volí z alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, » fenylové a benzylové skupiny, nebo tvoří dva z těchto substituentů na tomtéž atomu uhlíku skuoinu -(CH„)
    2 n v níž n znamená celé číslo 2 až 6,
    R1, R2 a R^ znamenají nezávisle atom vodíku nebo methyl, znamená H^, (H a OH) nebo atom kyslíku,
    Z znamená skupinu CN nebo CO-CH^X,
    X znamená atom vodíku, atom halogenu, OH, CN, Νθ, SCN, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, cyklohexyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu. o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, acylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry a přerušované čáry znamenají případné vazby, přičemž atom vodíku v poloze 5 chybí v případě, že vazba v poloze 4,5- nebo
    5,6-'je dvojná vazba, jakož i soli těchto derivátů, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  3. 3. Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce III (III) kde
    R znamená jeden až čtyři substituenty, které se nezávisle volí z alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylové nebo benzylové skupiny, nebo tvoří dva substituenty R, vázané na tentýž atom uhlíku společně skupinu -^CH2^n-’ v n znamená číslo 2 až 6,
    R4 znamená Hg, (Ha OH) nebo 0,
    X znamená atom vodíku, atom halogenu, OH, CN, N , SCN, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, cyklohexyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, acylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a
    Y znamená atom kyslíku nebo atom síry, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
  4. 4. Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty obecného vzorce III podle nároku 3, v nichž X znamená H, Cl, OH, CN, N3, SCN, acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a Y znamená 0.
  5. 5. Substituované 2beta-morfolinandrostanové deriváty podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, v nichž R znamená jednu nebo dvě methylové skupiny v poloze 2 morfollnového zbytku.
    • podle 6. Substituované nároku 1, 2, 3, 4 2beta-morfolinandrostanové nebo 5, v nichž R. znamená ’ 4 deriváty 0. • 7. Substituovaný 2beta-morfolinandrostanový derivát podle nároku 1, vzorce ’ V
    (IV) jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 8. Způsob výroby substituovaných 2beta-morfolinandrostanových derivátů podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7,vyznačující se tím, že se příslušně substituovaný morfolin nebo thiomorfolin kondenzuje do polohy 2beta androstanového derivátu tak, že se uvede do reakce substituovaný morfolin nebo jeho sůl a 2,3-epoxyandrostannebo 2,3-epoxy-19-norandrostanový derivát, popřípadě vhodným způsobem chráněný, načež se odstraní případně přítomné ochranné skupiny, vzniklý steroidní derivát se izoluje a čistí známým způsobem, načež se v případě potřeby zavede substituent do polohy 21 steroidu.
  7. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje substituovaný 2beta-morfolinandrostanový derivát podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 a mimoto farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
  8. 10. Použití substituovaných 2beta-morfolinandrostanových derivátů podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, pro výrobu farmaceutického prostředku s anestetickým účinkem.
CZ943006A 1993-12-02 1994-11-02 Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof CZ300694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93309663 1993-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300694A3 true CZ300694A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=8214625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943006A CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1994-11-02 Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5593983A (cs)
JP (1) JPH07196684A (cs)
KR (1) KR950018038A (cs)
AT (1) ATE151436T1 (cs)
AU (1) AU681714B2 (cs)
CA (1) CA2136915A1 (cs)
CZ (1) CZ300694A3 (cs)
DE (1) DE69402514D1 (cs)
FI (1) FI945674A (cs)
HU (1) HUT69391A (cs)
NO (1) NO944626L (cs)
NZ (1) NZ270024A (cs)
PL (1) PL306065A1 (cs)
RU (1) RU94046107A (cs)
ZA (1) ZA949226B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6787530B1 (en) 1996-08-23 2004-09-07 Monash University Use of pregnane-diones as analgesic agents
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
GB2445746A (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Texcontor Ets Use of carbonated water as a solvent for freeze drying, and method of purification comprising dissolution of material in carbonated water and freeze drying
US20150291654A1 (en) 2011-10-14 2015-10-15 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP3909966A1 (en) 2013-04-17 2021-11-17 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
RS61733B1 (sr) 2013-07-19 2021-05-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe
PT3488852T (pt) 2013-08-23 2021-02-03 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
NZ731034A (en) 2014-10-16 2024-02-23 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ731095A (en) 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
HUE049014T2 (hu) 2014-11-27 2020-09-28 Sage Therapeutics Inc Készítmények és módszerek a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére
JP6745274B2 (ja) 2015-01-26 2020-08-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3481845B1 (en) 2016-07-11 2023-09-13 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
JOP20210293A1 (ar) 2019-05-31 2023-01-30 Sage Therapeutics Inc ستيرويدات ذات فعالية عصبية وتركيبات منها

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294500A (cs) * 1962-07-09
GB1138605A (en) * 1965-02-19 1969-01-01 Organon Labor Ltd Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes
GB1317184A (en) * 1969-06-20 1973-05-16 Glaxo Lab Ltd Steroid-containing pharmaceutical preparations
US3816624A (en) * 1970-06-17 1974-06-11 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic steroids
GB1376892A (en) * 1970-11-12 1974-12-11 Glaxo Lab Ltd 2beta-substituted-3alpha-hydroxysteroids and their esters
GB1377608A (en) * 1970-12-17 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy or acyloxy pregnene-21-ethers
GB1380248A (en) * 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy steroids and esters thereof
GB1430932A (en) * 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-fluoro-pregnanes
US3983111A (en) * 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1454749A (en) * 1972-11-29 1976-11-03 Akzo Nv 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation
GB1570394A (en) * 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
GB1581234A (en) * 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
IE53463B1 (en) * 1981-06-15 1988-11-23 Akzo Nv Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same
GB8708886D0 (en) * 1987-04-14 1987-05-20 Akzo Nv 2beta-morpholino-androstane derivatives
GB8709565D0 (en) * 1987-04-23 1987-05-28 Akzo Nv 2beta,16beta-diaminoandrostanes
ZA934972B (en) * 1992-07-22 1994-02-01 Akzo Nv 21-Chloro-pregnane derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NO944626L (no) 1995-06-06
HU9403454D0 (en) 1995-02-28
HUT69391A (en) 1995-09-28
US5593983A (en) 1997-01-14
JPH07196684A (ja) 1995-08-01
ATE151436T1 (de) 1997-04-15
CA2136915A1 (en) 1995-06-03
FI945674A0 (fi) 1994-12-01
NO944626D0 (no) 1994-12-01
AU7917594A (en) 1995-06-08
ZA949226B (en) 1995-08-01
PL306065A1 (en) 1995-06-12
RU94046107A (ru) 1996-09-27
DE69402514D1 (de) 1997-05-15
KR950018038A (ko) 1995-07-22
NZ270024A (en) 1995-10-26
AU681714B2 (en) 1997-09-04
FI945674A (fi) 1995-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300694A3 (en) Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
KR100487647B1 (ko) 벤조피란함유화합물및이들의사용방법
US6294517B1 (en) Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
KR20180071274A (ko) 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
BG62048B1 (bg) Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди
JPH02117657A (ja) アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤
JPH0717611B2 (ja) スピロインダニルカンファースルホニルオキシトシン拮抗剤のアミド置換誘導体
EA010595B1 (ru) Производные простагландинов
US5364847A (en) Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
JPWO2004037812A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
PH12014501079B1 (en) 4-pregenen-11-17-21-triol-3,20-dione derivatives for the treatment of ocular conditions
HU215846B (hu) Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására
WO2011059969A2 (en) Mammalian metabolites of steroids
JP4167806B2 (ja) メビノリン誘導体
AU2005267210A1 (en) Estrogen receptor modulators
JP2023525951A (ja) グルタルイミド骨格に基づく化合物及びその使用
JP2009515828A (ja) アンドロステロン誘導体とその利用方法
AU2018359224B2 (en) Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
ES2355379T3 (es) Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos con efecto antitumoral.
WO2019195789A1 (en) Phenothiazine derivatives and uses thereof
JPS62187452A (ja) 環状アミン誘導体
BRPI0710732A2 (pt) canabidióis anormais como agentes para redução da pressão intraocular
AU2004318212A1 (en) Estrogen receptor modulators
CN112851741B (zh) 一种取代的甾体类化合物及其应用