JPH07179444A - 縮合環化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】スクアレン合成酵素阻害物質およびその用途を
提供する。 【構成】式（I） 〔例えば（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸エチルエステル〕で表
される縮合７員環化合物またはその塩。 【効果】高コレステロール血症などの治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、縮合７員環化合物又は
その塩、及びこれらを有効成分として含有するスクアレ
ン合成酵素阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高コレステロール血症は、高血圧、喫煙
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。血中コレステロール
値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Choles
tyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸
を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第
４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）
（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡ
Ｔ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するも
の等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注
目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、
特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイ
ムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチ
ン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号に開
示）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４
４４４７８４号に開示）、プラバスタチン（Pravastati
n）（米国特許第４３４６２２７号に開示）等が医薬に
供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害
するとコレステロールの生合成以外に、ユビノキン、ド
リコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の
生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸
念されている。スクアレン合成酵素は、新たなコレステ
ロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。こ
の酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量
化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。

【０００３】一方、スクアレン合成酵素を阻害すること
によるコレステロールの生合成阻害が期待される化合物
としては、Journal of Medicinal Chemistry,Vol. 51,
No.10, 1869頁〜1871頁, 1988年、 特開平１−２１３２
８８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２
−２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公
報、特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９
１号公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許
第５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５
号、ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号、Ｗ
Ｏ９３１３０９６号に開示されている。また、スクアレ
ン合成を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合
物が種々知られている（特開平４−２７９５８９号公
報、ＥＰ−４７５７０６、ＥＰ−４９４６２２、ＥＰ−
５０３５２０など）。４，１−ベンゾオキサゼピン誘導
体のうち、２位にケトン基の置換した４，１−ベンゾオ
キサゼピン−２−オン誘導体において、３位の１つの水
素原子が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭５
７−３５５７６号公報及びChem. Pharm. Bull., 34, 14
0(1986)に開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ユビノキン、ドリコー
ル、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−２−オン誘導体が優れたスクアレン合成酵素阻害
作用を有し、さらに抗真菌作用を併有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）式（I）

【化３】 〔式中、Ｒ₁は水素あるいは置換されていてもよい炭化
水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素、置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
フェニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環
基を、Ｚは二重結合を含んでいる炭素鎖あるいは−Ｚ'
−Ｃ(ＯＨ)−（Ｚ'は結合手あるいは直鎖状もしくは分
枝状のアルキレン鎖を示す）を、破線部分

【化４】 は二重結合あるいは単結合を、Ｙはエステル化されてい
てもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバ
モイル基、置換されていてもよい水酸基、置換されてい
てもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子
を有する置換されていてもよい複素環残基を示し、環Ａ
は置換されていてもよい〕で表される縮合７員環化合物
またはその塩、および（２）式（I）で表される縮合７
員環化合物またはその塩を含有してなるスクアレン合成
酵素阻害剤を提供するものである。

【０００６】更に本発明は、式（I）で表わされる新規
化合物又はその塩の製造法を提供するものである。上記
式（I）において、Ｒ₁で表わされる「置換されていても
よい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭
化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げら
れるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。該
炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状ま
たは分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、なか
でも低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基などが好ましい。該低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメ
チルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチル
ブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチ
ル、ｎ−ヘプチルなどのＣ_1-7アルキルが挙げられ、な
かでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネ
オペンチルなどのＣ_3-5アルキルが好ましく、さらにイ
ソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該低級アルケ
ニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペ
ニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−
１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペン
テニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_2-6アル
ケニルが挙げられ、中でも、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブ
テニル等が特に好ましい。該低級アルキニル基として
は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_2-6ア
ルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル等が特に好ましい。

【０００７】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル
基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、
３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−
１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロ
ブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が
挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例え
ば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−
シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサ
ジエン−１−イルなどが挙げられる。該炭化水素基のア
リール基としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水
素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げら
れ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等
が特に好ましい。

【０００８】Ｒ₁で表される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基としては，置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もし
くはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、
これらの任意の置換基で１〜５個（好ましくは１〜３
個）置換していてもよい。該置換されていてもよいアリ
ール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げ
られ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
が好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基
としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げら
れ、これらの任意の置換基で１〜２個置換していてもよ
い。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロ
アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の
Ｃ_3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されて
いてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数とし
ては、前記置換されていてもよいアリール基における置
換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されてい
てもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基とし
ては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアルケニル
基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアル
ケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換され
ていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と
個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の
複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）とし
て、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原
子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香
族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好まし
くは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基として
は、芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニル等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフ
ラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、
インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベン
ゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベン
ゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、
β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，
２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニ
ル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−ト
リアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられる
が、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソイン
ドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが好
ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシ
ラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリ
ジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。該置換されて
いてもよい複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個
のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が
挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオ
ール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ_1-3）
アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げ
られる。また、Ｒ₁で表わされる置換されていてもよい
炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又は
アリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数
１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
など）でもよい。

【０００９】Ｒ₂およびＲ₃で示される「置換されていて
もよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、炭
素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙
げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ_1-4アルキル基が挙
げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。Ｒ₂およびＲ₃で
示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基
としては、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよ
い水酸基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられ、これらの
置換基の同一または異なる１〜３個（好ましくは１〜２
個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとして
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルな
どの炭素数１〜４個のアルキル基が挙げられるが、特に
メチル、エチルが好ましい。該低級アルコキシとして
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４個のアルコキシが
挙げられるが、特にメトキシ、エトキシが好ましい。該
置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されてい
てもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げら
れ、任意の位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換
されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基にお
ける置換基としては、例えば低級（Ｃ_1-4）アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル等）、アラルキル基（例、ベンジル、フェ
ネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基
は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、例
えば、

【化５】 で示されるものが挙げられ、さらに該環は低級
（Ｃ_1-3）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルなど）などで置換されていてもよい。

【００１０】Ｒ₂およびＲ₃で示される「置換されていて
もよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、Ｒ
₁で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、な
かでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル
などが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、
炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル等）などが挙げられる。上記した中でも、Ｒ₂お
よびＲ₃としては、置換されていてもよいフェニル基が
好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、
特にハロゲン，低級アルコキシなどで置換されたフェニ
ル基が好ましい。Ｚで示される「二重結合を含んでいる
炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭
素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるもの
が挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖におけ
る二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか
一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直
鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に
含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されない
が、１〜２個が好ましい。該二重結合を含んでいる炭素
鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレ
ン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレ
ン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチ
ルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレ
ン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プ
ロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，
ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，
ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メ
チン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエ
ニレンが挙げられる。

【００１１】Ｚ'で示される「直鎖状もしくは分枝状の
アルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝
状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例え
ば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレ
ン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレ
ン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プ
ロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレ
ン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、
好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロ
ピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。Ｙで
示される「エステル化されていてもよいカルボキシル
基」としては、低級アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，tert−ブトキシカルボニル，sec−ブトキシカルボ
ニル，ペンチルオキシカルボニル，イソペンチルオキシ
カルボニル，ネオペンチルオキシカルボニル，tert−ペ
ンチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシカルボ
ニル（例、フェノキシカルボニル，１−ナフトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げら
れる。なかでもカルボキシル基，メトキシカルボニル，
エトキシカルボニルが好ましい。

【００１２】Ｙで示される「置換されていてもよいカル
バモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい
低級（Ｃ_1-6）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブ
チル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキシル，イソヘキシルなど）、置換されてい
てもよいＣ_3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
ど）、置換されていてもよいアリール基（例、フェニ
ル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されてい
てもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルな
ど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なっ
て１個又は２個置換していてもよい。該置換されていて
もよい低級（Ｃ_1-6）アルキルおよび置換されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基における置換基としては、
低級（_1-5）アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イ
ソペンチル，ネオペンチルなど）でエステル化されてい
てもよいカルボキシル基，芳香族複素環基（例、フリ
ル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニ
ル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミ
ノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置
換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよ
い。該置換されていてもよいアリール基および置換され
ていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素，塩素，臭素、ヨウ素），低
級（_1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチルなど）でエステル化
されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。ま
た、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になっ
て環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状
アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリ
ジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルな
どが挙げられる。

【００１３】Ｙで示される「置換されていてもよい水酸
基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，t−ブチルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルなど）、置換されていてもよいアリール基
（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、
置換されていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フ
ェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていても
よいアリール基および置換されていてもよいアラルキル
基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩
素，臭素、ヨウ素），低級（_1-4）アルキル（例、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブ
チルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル
基などが挙げられる。Ｙで示される「置換されていても
よいアミノ基」の置換基としては、例えば低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ_3-6シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていても
よいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナ
フチルなど）、置換されていてもよいアラルキル基
（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。
該置換されていてもよいアリール基および置換されてい
てもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素、ヨウ素），低級（_1-4）ア
ルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，ｔ−ブチルなど）でエステル化されていて
もよいカルボキシル基などが挙げられる。また、２個の
窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミ
ノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の
例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピ
ペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げら
れる。

【００１４】Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原
子を有する，置換されていてもよい複素環残基」の複素
環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を
含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基
（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられる。例え
ば、テトラゾール−５−イルまたは式

【化６】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)₂を示す〕で表される基（なかで
も、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルが好ましい）などが挙げられる。上記複素
環残基は、置換されていてもよい低級アルキル（好まし
くはＣ_1-4アルキル）またはアシルなどで保護されてい
てもよい。該置換されていてもよい低級アルキルとして
は、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エ
トキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベン
ジルなど）などが挙げられる。該アシルとしては、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられ
る。上記したなかでも、Ｙとしては、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい
カルバモイル基が好ましい。

【００１５】環Ａの置換基としては、水酸基，ハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），ニトロ，シア
ノ，炭素数１〜４の低級アルキル基（例えば、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど），炭
素数１〜４の低級アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，tert−ブトキシ
など）が挙げられ、メチル，エチル，メトキシ，エトキ
シ，塩素が好ましく、特にメトキシ，クロルが好まし
い。これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置
換していてもよい。式（Ｉ）において、破線部分として
は、二重結合であるものが好ましい。

【００１６】本発明化合物を以下に具体的に開示する
と、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル、（３
ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−グリコール酸 エチルエステル、７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸エチルエステル、７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステ
ル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−グリコール酸、（３ＲＳ，５ＲＳ，α
ＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール
酸、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−グリコール酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，α
ＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール
酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル、（３
ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−グリコール酸 エチルエステル、

【００１７】（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−Δ（3,α）−酢酸 エチルエステル、（Ｅ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１
−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）
−酢酸 エチルエステル、（Ｅ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−Δ（3,α）−酢酸 エチルエステル、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−Δ（3,α）
−酢酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチ
ルエステル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロ
ピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸
エチルエステル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−
プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン
酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、（３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチルエステ
ル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エ
チルエステル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオ
ン酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、
（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチルエス
テル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチ
ルエステル、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン
酸、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸、

【００１８】Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸
エチルエステル、Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）
−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリル〕アミ
ノ酢酸、Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,
α）−アセチル〕アミノ酢酸、Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プ
ロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸
エチルエステル、Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢酸、Ｎ−〔（Ｅ）
−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕
アミノ酢酸 エチルエステル、Ｎ−〔（Ｅ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−アセチル〕アミノ酢
酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ
（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，４−
ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−
クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）
−酢酸、

【００１９】（Ｅ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（３
−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−
７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェ
ニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,
α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキ
シ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロ
ロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−
酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２
−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキ
ソ−１−プロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−エ
トキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−プ
ロピル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロ
ロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢
酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メ
トキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（３
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−
７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,
α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−
４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−Δ（3,α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５
−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢酸、
（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−
１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,α）−酢
酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ（3,
α）−酢酸、（Ｅ）−７−クロロ−５−（２−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−Δ
（3,α）−酢酸、などの化合物が挙げられる。

【００２０】化合物（I）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アルミニウム塩等の金属塩、トリエチルアミン
塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許
容されうる塩が挙げられる。

【００２１】本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式（I）の化合物のうち、式（Ia）

【化７】 〔式中、Ｒ₄は、Ｙで定義されるエステル化されたカル
ボキシル基のアルキル部分を示し、他の記号は前記と同
意義〕は、以下の方法により製造することができる。

【化８】 〔式中、記号は前記と同意義〕 式（II）と式（III）で示される化合物を反応させ、式
（IV）で示される化合物を製造する方法は、アミノ基の
アシル化反応であり、自体公知の方法で容易に製造する
ことができる。すなわち、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素等
のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘ
プタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド等の溶媒中、必要により水及び塩基
（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエチルア
ミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジ
アミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナ
トリウム，水素化カリウム）等の存在下に行なうことが
できる。式（II）で表わされる化合物１モルに対して、
式（III）で示される酸クロリドは、通常１〜１０モル
量、好ましくは１〜３モル量程度用いられる。また反応
時間は、通常約１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間
程度である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃程度である。

【００２２】式（IV）で示される化合物より式（Ia）で
表わされる化合物への製造法は、ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジ
クロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化
炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサ
ン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、メタノール，エタノ
ール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要に
より塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリ
エチルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエ
チレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリ
ウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム）等の存在下に行なうことができる。反応時間は１時
間から２４時間、好ましくは５時間から２０時間程度で
ある。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０
℃程度である。原料となる式（II)で示される化合物は、
D.A.Walsh.Synthesis. 677 (1980)に記載またはその文
献に引用された方法、またはそれに準じる方法で合成す
ることができる。

【００２３】式（I）の化合物のうち、式（Ib）

【化９】 〔式中、記号は前記と同意義〕の製造は、式（Ia）で示
される化合物の水酸基を、メタンスルホニル化，トルエ
ンスルホニル化を行なう。反応は自体公知であり、式
（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物
より、式（IV）で示される化合物の製造と同様の方法で
製造することができる。次にメタンスルホニル化又はト
ルエンスルホニル化された化合物を、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，
四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，
ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要によ
り塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン，トリエ
チルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチ
レンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基、
水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナトリウムメトキ
サイド，ナトリウムエトキサイド，酢酸ナトリウム，酢
酸カリウム，プロピオン酸ナトリウム，プロピオン酸セ
シウム，カリウム第三ブトキサイド）等の存在下に行な
うことができる。用いる塩基は、メタンスルホニル化又
はトルエンスルホニル化された化合物１モルに対し、１
〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量程度であ
り、反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは５〜１０
時間程度、反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜
１００℃程度である。

【００２４】式（I）の化合物のうち、式（Ic）

【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義〕の製造法は式（V）

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で示される化合物をシ
アノヒドリンに変換した後、シアノ基を加水分解するこ
とにより製造することができる。シアノヒドリンの製造
は、式（V）で示される化合物をアセトンシアノヒドリ
ン中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノピ
リジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン等）
の存在下行なうことができる。反応時間は１０分〜５時
間、好ましくは３０分〜２時間、反応温度は０〜１００
℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。用いる塩基は
式（V）で示される化合物１モルに対し、０．１〜３モ
ル当量、好ましくは０．２〜０．５モル当量程度用い
る。得られたシアノヒドリンの加水分解は、自体公知の
方法で行なうことができ、溶媒としてメタノール，エタ
ノール，プロパノールのアルコール系溶媒、酸（例え
ば、塩化水素，硫酸）存在下、行なうことができる。反
応温度は３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃程
度、反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜１
時間程度である。

【００２５】式（I）の化合物のうち、式（Id）

【化１２】 〔式中、Ｚ''およびＺ'''はそれぞれ結合手または二重
結合を含んでいてもよい炭素鎖を示し、他の記号は前記
と同意義〕の製造法は、式（V′）

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で示される化合物と、
式（VI）

【化１４】 〔式中、記号は前記と同意義〕で示される化合物を反応
させて行なうことができる。例えば、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，
四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，
ヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式
（V′）で示される化合物１モルに対し、式（VI）で示
される化合物が１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モ
ル当量程度、反応温度は５０〜２００℃、好ましくは８
０〜１００℃程度、反応時間は１時間〜２４時間、好ま
しくは３時間〜１０時間程度である。

【００２６】式（I）の化合物のうち、式（Ie）

【化１５】 〔式中、記号は前記と同意義〕の製造は、式（Ia），式
（Ib），式（Ic），式（Id），後述の（Ij)で示される
化合物を、水やメタノール，エタノール，プロパノール
等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化バリ
ウム等），酸（塩酸，硫酸，硝酸等）の存在下、行なう
ことができる。反応時間は１時間〜２４時間、好ましく
は２時間〜３時間程度、反応温度は０〜１００℃、好ま
しくは２０〜５０℃程度である。

【００２７】式（I）の化合物のうち、式（If）

【化１６】 〔式中、Ｙ'はＹで定義される置換されていてもよいカ
ルバモイル基を示し、他の記号は前記と同意義〕の製造
法は、式（Ie）で示される化合物と置換されていてもよ
いカルバモイル基と同じ置換基を有するアミンとの縮合
反応により製造することができる。例えば、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル
系，ベンゼン，トルエン，ヘキサン，ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲ
ン系溶媒、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド溶媒
中、式（Ie）で示される化合物１モルに対し、置換され
ていてもよいカルバモイル基と同じ置換基を有するアミ
ンが通常１〜５モル量、好ましくは１〜１．５モル量程
度用いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜
５０℃程度である。反応時間は１〜２４時間、好ましく
は２〜５時間程度である。この際用いられる縮合剤は、
シアノりん酸ジエチル，ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等であり、式（Ic），式（Ie）で示される化合物１モ
ルに対し、縮合剤は通常１〜５モル量、好ましくは１〜
２モル量程度である。

【００２８】式（I）の化合物のうち、式（Ig）

【化１７】 〔式中、記号は前記と同意義〕の製造法は、式（Ia），
式（Ib），式（Ic），式（Id）,後述の（Ij）で示され
る化合物をジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、水素化リチウムアルミニ
ウムで還元して行なうことができる。式（Ia），式（I
b），式（Ic），式（Id）で示される化合物１モル量に
対し、水素化リチウムアルミニウムは０．１〜３モル
量、好ましくは０．３〜１モル量程度、反応時間は０．
５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜３時間程度、反
応温度は０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃程度で
ある。又式（Ig）で示される化合物は、式（Ie）で示さ
れる化合物をクロロ炭酸エチルで反応させた後、ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエー
テル系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム，水素化リチウ
ムアルミニウム等で還元することによっても製造するこ
とができる。式（Ie）で示される化合物とクロロ炭酸エ
チルとの反応は、エチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，
クロロホルム，ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘ
キサン，ヘプタン，ベンゼン，トルエン等の炭化水素系
溶媒中、必要により塩基（例えば、４−ジメチルアミノ
ピリジン，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，
テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば
炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウ
ム）等の存在下に行なうことができる。式（Ie）で示さ
れる化合物１モル量に対しクロロ炭酸エチルが通常１〜
５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温
度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度であ
る。反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時
間程度である。水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチ
ウムアルミニウム等で還元する場合、クロロ炭酸エチル
を反応して得られた化合物１モルに対し、還元剤は０．
１〜３モル量、好ましくは０．３〜１モル量程度用い、
反応時間は０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜
３時間程度、反応温度は０〜１００℃、好ましくは３０
〜７０℃程度である。

【００２９】式（I）の化合物のうち、式（Ih）

【化１８】 〔式中、Ｙ''はＹで定義される置換されている水酸基を
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物
は、式（Ig）で示される化合物と式（VII) Ｗ−Ｒ₅ （VII） 〔式中、Ｒ₅はＹ''で定義される置換されている水酸基
の置換基を示し、 Ｗは塩素，臭素またはヨウ素を示す〕
で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。式（Ig）で示される化合物を炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン，４−ジメチル
アミノピリジン，トリエチレンジアミン，テトラメチル
エチレンジアミン等の有機塩基，水素化ナトリウムなど
の塩基存在下、メタノール，エタノール，プロパノー
ル，ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶
媒中、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式（VII)
で示される化合物と反応させる。式（Ig）で示される化
合物１モルに対し、式（VII）で示される化合物は０.５
〜１.５モル当量を用い、また式（Ig）で示される化合
物１モルに対し、用いられる塩基は１〜５モル当量，好
ましくは１〜２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好
ましくは２０〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時
間、好ましくは１〜３時間程度である。

【００３０】式（I）の化合物のうち、式（Ii）

【化１９】 〔式中、Ｙ'''はＹで定義される置換されていてもよい
アミノ基を示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされ
る化合物のうち、式（Ii'）

【化２０】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物
は、例えば、式（Ie）で示される化合物を、溶媒中、塩
基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させた
後、得られた生成物を溶媒中酸で処理することにより得
ることができる。式（Ie）で示される化合物とジフェニ
ルホスホリルアジドとの反応における用いられる溶媒
は、反応を妨げない溶媒であればいずれでもよく、例え
ばジメチルホルムアミドやジクロロメタン，クロロホル
ム，ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶
媒などが挙げられる。用いられる塩基としては、トリエ
チルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，トリエチレ
ンジアミン，テトラメチルエチレンジアミン等が挙げら
れる。式（Ie）で示される化合物１モルに対し、ジフェ
ニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量，好ましくは
１．５〜３モル当量程度を用いる。反応温度は−２０〜
５０℃，好ましくは０〜２０℃で行い、反応時間は０．
５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。

【００３１】式（Ii）で表される化合物のうち、式（I
i''）

【化２１】 〔式中、Ｙ''''はＹ'''で定義される置換されたアミノ
基を示し、 他の記号は前記と同意義である〕で表される
化合物は、式（Ii'）で示される化合物を、塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸中で、亜硝酸ナトリウムでジアゾ
化した後、加熱することにより製造することができる
（反応温度は２０〜２００℃，好ましくは５０〜１００
℃で、反応時間は５分〜２時間、好ましくは１５〜３０
分間程度）式（VIII）

【化２２】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で示される中間体
と式（IX） Ｈ−Ｙ'''' （IX） 〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。式
（VIII）で示される化合物を炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの無
機塩基、トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチレンジア
ミン等の有機塩基，水素化ナトリウムなどの塩基存在
下、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で、式（IX)で示される化合
物と反応させる。式（VIII）で示される化合物１モルに
対し、式（IX）で示される化合物は０.５〜１.５モル当
量を用い、また式（VIII）で示される化合物１モルに対
し、用いられる塩基は１〜５モル当量，好ましくは１〜
２モル当量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０
〜１００℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは
１〜３時間程度である。

【００３２】式（I）の化合物のうち、式（Ij）

【化２３】 〔式中、Ｚ''''は二重結合を含んでいてもよい炭素鎖を
示し、他の記号は前記と同意義である〕で表される化合
物は式（Ig'）

【化２４】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物
を、溶媒を用いないか、またはジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン，トルエン，ヘキサ
ン，ヘプタンなどの炭化水素系溶媒を用いて、塩化チオ
ニル，五塩化リン，オキシ塩化リンなどを、 式（Ig'）
で示される化合物１モルに対し、０.５〜５モル当量，
好ましくは１〜１.５モル当量を用い、反応温度０〜２
００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間０．５〜５
時間、好ましくは１〜２時間で反応させることにより、
水酸基を塩素に変換した中間体を、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、シアン化ナト
リウム，シアン化カリウムを反応させて、式（X）

【化２５】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で表される化合物
を製造する。塩素に変換した中間体１モルに対し、シア
ン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを１〜１０モル
当量，好ましくは１〜１.５モル当量を用いて、反応温
度２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃、反応時
間１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度で反応さ
せる。得られた式（X）で表される化合物の加水分解
は、自体公知の方法で行うことができる。溶媒としてメ
タノール，エタノール，プロパノールのアルコール系溶
媒、酸（例えば，塩化水素，硫酸）存在下行うことがで
きる。反応温度３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１０
０℃、反応時間１０分〜５時間、好ましくは３０分〜１
時間程度である。

【００３３】本発明の一般式（I）で表わされる化合物
またはその塩は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真
菌作用を有するが、本発明で使用される化合物の中に
は、コレステロール生合成経路の他の酵素をも抑制する
ものもある。いずれにしても本発明の一般式（I）で表
わされる化合物は、コレステロール生合成を抑制するの
で、哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネ
コ，牛，豚，ヒト等）の高コレステロール血症や冠動脈
硬化症の予防又は治療に有用であり、また真菌感染の予
防又は治療に有用である。かかる化合物を人に投与する
場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートによ
ってもよい。経口投与のための組成物としては、固体又
は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコー
ティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁
剤等が挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法によ
って製造でき、製剤分野において通常用いられる担体も
しくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の
担体もしくは賦形剤としては、乳糖，でんぷん，蔗糖，
ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

【００３４】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤，坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤，
皮内注射剤，筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。

【００３５】一般式（I）で表わされる化合物又はその
塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の
投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等
によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療
剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経
口投与の場合、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２
００mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。一
般式（I）で表わされる化合物はスクアレン合成酵素阻
害剤として哺乳動物（例、ヒト等）に投与される場合、
成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約
１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非
経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１
００mg、好ましくは約１〜２０mgである。さらに、一般
式（I）で表される化合物は、ブロスまたは寒天希釈法
によって決定されるように広範囲の抗菌活性を示す。一
般式（I）で表される化合物は、真菌治療の目的で、哺
乳動物（例、ヒトなど）に投与される場合、成人１日当
たりの有効な投与量は、経口投与の場合、約０．１〜１
００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇであり、非経口投
与（例、注射剤、坐剤等）の場合、約０．１〜１００ｍ
ｇ、好ましくは１〜５０ｍｇが挙げられる。

【００３６】

【実施例】以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものでないことはいうまでもない。尚、以下の記載
において、３位と５位に不斉炭素が存在することによ
り、化合物の種類によっては、２種のラセミのジアステ
レオマーが得られることがある。ここで７員環の面に対
して、３位と５位の置換基が同方向を向いている異性体
をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
更に不斉炭素が存在する化合物で、例えば（３ＲＳ，５
ＲＳ，αＳＲ）は、（３Ｒ，５Ｒ，αＳ）と（３Ｓ，５
Ｓ，αＲ）の混合物を意味する。 実施例１ （３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸 エチルエステル、および（３
ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−グリコール酸 エチルエステル

【化２６】 （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカ
ルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジ
ルアルコール ＤＬ−トランス−２，３−エポキシこはく酸 モノエチ
ル エステル（３．１ｇ）の塩化メチレン（９０ml）溶
液に氷冷下、(ジクロロメチレン)ジメチルイミニウム
クロリド（３．１４ｇ）を加え、１時間撹拌した。５−
クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピ
ルアミノベンジル アルコール（４．０ｇ）と重曹
（５．４２ｇ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反
応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカ
ルボニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジ
ル アルコール（５．６ｇ）が結晶として得られた。融
点 １４３−１４６℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.
１０ 実測値： Ｃ，５８.５５； Ｈ，５.３１； Ｎ，３.
１２

【００３７】（２）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエス
テル及び、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−
（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニ
ル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアル
コール（１０．０ｇ）をエタノール（２００ml）に溶解
し、炭酸カリウム（３．０６ｇ）を加えて室温で一夜撹
拌した。溶媒を減圧留去し、水（２００ml）と酢酸エチ
ル（３００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル
（７．２ｇ，７２％）が（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）体
と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体の１：１混合物として
得られた。この混合物をヘキサン−酢酸エチルで２回再
結晶し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オ
キソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル（１．
７５ｇ）がプリズム晶として得られた。 融点 １８８−１８９℃ マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ⁺） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.
１０ 実測値： Ｃ，５８.６３； Ｈ，５.３１； Ｎ，３.
１２ 再結晶の濾液を合わせて、ヘキサン−酢酸エチルで結晶
化させ、得られる結晶をヘキサン−酢酸エチルで２回再
結晶すると、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２
−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル
（１．２ｇ）がプリズム晶として得られた。 融点 １４１−１４２℃ マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ⁺） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.
１０ 実測値： Ｃ，５８.５５； Ｈ，５.０２； Ｎ，３.
１１

【００３８】実施例２ （３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸 エチルエステル及び、（３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−グリコール酸 エチルエステル

【化２７】 （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボ
ニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルア
ルコール ＤＬ−シス−２，３−エポキシこはく酸 モノエチル
エステル（１０．１ｇ）の塩化メチレン（２００ml）溶
液に氷冷下、(ジクロロメチレン)ジメチルイミニウム
クロリド（１０．２ｇ）を加え、１時間撹拌した。５−
クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソプロピ
ルアミノベンジル アルコール（１５．０ｇ）と重曹
（２０．３ｇ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反
応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボ
ニル）ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジル
アルコール（１７．９ｇ）が結晶として得られた。 融点 １３９−１４１℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.
１０ 実測値： Ｃ，５８.６４； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.
０１

【００３９】（２）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエス
テル及び、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−
（シス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニル）
ブチリル−Ｎ−イソプロピル〕アミノベンジルアルコー
ル（１５．０ｇ）をエタノール（１５０ml）に溶解し、
炭酸カリウム（４．６ｇ）を加えて室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、水（２００ml）と酢酸エチル
（３００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル（９．０
ｇ，６０％）が（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）体と（３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，αＳＲ）体の約１：１混合物として得られ
た。 ＩＲ ν_max ^neatcm^-1：3440(OH); 1735, 1665(C=O) マススペクトル（m／e）：４５１（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(200MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J
=7.2Hz), 1.28(3H,d,J=7.2Hz), 1.55(3H,d,J=7.2Hz),
4.0-4.1(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.2Hz), 4.39(1H,d,J=2.8
Hz), 4.50(1H,dd,J=8.6，2.8Hz), 4.7-4.9(1H,m), 5.18
(1H,d,J=8.6Hz), 6.01(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.
2-7.8(7H,m)

【００４０】実施例３ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエ
ステル

【化２８】 （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカ
ルボニル）ブチリル−Ｎ−イソブチル〕アミノベンジル
アルコール ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−イソブ
チルアミノベンジルアルコール（１０ｇ）を用い、実施
例１−（１）と同様の操作により油状化合物（１４．０
ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.75-1.05(6H,m), 1.15-1.4
(3H,m), 1.7-2.0(1H,m),2.7-3.3(2H,m), 3.3-3.9(2H,
m), 4.0-4.45(3H,m), 6.1-6.4(1H,m), 7.0-7.8(7H,m) （２）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エ
チルエステル ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−〔Ｎ−
（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカルボニ
ル）ブチリル−Ｎ−イソブチル〕アミノベンジル アル
コール（１３．０ｇ）と炭酸カリウム（３．８５ｇ）を
エタノール（１５０ml）に加え、終夜室温で撹拌した。
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステルに溶かし、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、無色結晶（７．０ｇ）を得た。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５９.２４； Ｈ，５.４０； Ｎ，３.
００ 実測値： Ｃ，５９.１４； Ｈ，５.３７； Ｎ，２.
９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.7-1.1(6H,m), 1.2-1.4(5H,
m), 1.7-2.1(1H,m), 3.35-4.0(2H,m), 4.0-4.8(5H,m),
6.15 and 6.19(1H,each s), 6.55 and 6.96(1H,each d,
J=2.4Hz), 7.15-7.8(6H,m)

【００４１】実施例４ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−プロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエス
テル

【化２９】 ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−プロピ
ルアミノベンジル アルコールを用いて、実施例１−
（１），実施例３−（２）と同様の操作により製造し
た。 （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（トランス−２，３−エポキシ−４−エトキシカ
ルボニル）ブチリル−Ｎ−プロピル〕アミノベンジル
アルコール 油状化合物¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.75-1.05(3H,m), 1.1-1.8(5
H,m), 2.6-3.9(4H,m), 4.0-4.5(3H,m), 6.1-6.4(1H,m),
6.9-7.9(7H,m) （２）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
プロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸エチル
エステル 無色結晶 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１２； Ｎ，３.
１０ 実測値： Ｃ，５８.４０； Ｈ，５.２３； Ｎ，３.
０１¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.7-1.05(3H,m), 1.15-1.4(3
H,m), 1.45-1.8(2H,m),3.4-3.9(2H,m), 4.0-4.7(4H,m),
6.08 and 6.10(1H,each s), 6.5-7.8(7H,m)

【００４２】実施例５ （３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸

【化３０】 実施例１で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエス
テル（０．３ｇ）をエタノール（８ml）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（２ml）を加えて、室温で２０分間
静置した。１Ｎ 塩酸（５０ml）を加えて酸性とし、酢
酸エチル（５０ml）で抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、（３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−グリコール酸（０．２６ｇ）がプリズム晶として得
られた。 融点 ２４５−２４７℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＮＯ₅として 計算値： Ｃ，５６.６２； Ｈ，４.５１； Ｎ，３.
３０ 実測値： Ｃ，５６.４７； Ｈ，４.４０； Ｎ，３.
３２

【００４３】実施例６ （３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸

【化３１】 実施例１で得られた（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエス
テル（０．３ｇ）を実施例５と同様の操作により無色結
晶０．２６ｇを得た。 融点 ２３７−２３９℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃl₂ＮＯ₅として、 計算値：Ｃ，５６.６２； Ｈ，４.５１； Ｎ，３.３
０ 実測値：Ｃ，５６.８３； Ｈ，４.６２； Ｎ，３.３
４

【００４４】実施例７ （３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸及び、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲ
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸

【化３２】 実施例２で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル
と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸 エチルエステルの混合物
（４．５ｇ）をエタノール（５０ml）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（３０ml）を加えて、室温で３０分間
撹拌した。１Ｎ 塩酸（１００ml）を加えて酸性とし、
酢酸エチル（２００ml）で抽出する。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物
をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、（３ＲＳ，５Ｓ
Ｒ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリ
コール酸と（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−グリコール酸の混合物（３．３ｇ）
が得られた。これをヘキサン−エタノールで２回再結晶
し、（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−グリコール酸（０．９４ｇ）が板状晶と
して得られた。 融点 ２２６−２３０℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃl₂ＮＯ₅・ＥtＯＨとして、 計算値：Ｃ，５６.１８； Ｈ，５.３６； Ｎ，２.９
８ 実測値：Ｃ，５６.１２； Ｈ，５.４１； Ｎ，２.９
６ 再結晶の濾液を合わせて、減圧留去し、得られた結晶を
ヘキサン−エタノールで２回再結晶し、（３ＲＳ，５Ｒ
Ｓ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリ
コール酸（０．４９ｇ）が板状晶として得られた。 融点 ２２０−２２４℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃl₂ＮＯ₅として、 計算値：Ｃ，５６.６２； Ｈ，４.５１； Ｎ，３.３
０ 実測値：Ｃ，５６.８０； Ｈ，４.８０； Ｎ，３.２
４

【００４５】実施例８ （３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸 エチルエステル

【化３３】 実施例７で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．１５ｇ）、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６mg）とエタノール
（２０ml）の混合物を１０時間加熱還流した。エタノー
ルを減圧留去し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）
を加えて抽出した。抽出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、（３ＲＳ，５Ｓ
Ｒ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリ
コール酸 エチルエステル（９５mg）がプリズム晶とし
て得られた。 融点 １２６−１２８℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃl₂ＮＯ₅として、 計算値：Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.１
０ 実測値：Ｃ，５８.３１； Ｈ，５.１５； Ｎ，３.１
５

【００４６】実施例９ （３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−グリコール酸 エチルエステル

【化３４】 実施例７で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＲＳ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．１５ｇ）、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７mg）とエタノール
（２０ml）の混合物を２４時間加熱還流した。エタノー
ルを減圧留去し、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）
を加えて抽出した。抽出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、（３ＲＳ，５Ｒ
Ｓ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリ
コール酸 エチルエステル（０．１４g）がプリズム晶
として得られた。 融点 １１９−１２０℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｃl₂ＮＯ₅として、 計算値：Ｃ，５８.４２； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.１
０ 実測値：Ｃ，５８.５３； Ｈ，５.１８； Ｎ，３.２
６

【００４７】実施例１０ (Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸
エチルエステル及び、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル

【化３５】 （１）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α−（メタンス
ルホニルオキシ）酢酸 エチルエステル 実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコ
ール酸 エチルエステル（０．８ｇ）を酢酸エチル（３
０ml）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．
１８ml）とトリエチルアミン（０．３２ml）を加え、室
温で１時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝１０：５：１）で精製し、（３ＲＳ，
５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）
酢酸 エチルエステル（０．８２ｇ）がプリズム晶とし
て得られた。 融点 １５９−１６０℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｃl₂ＮＯ₇Ｓとして、 計算値：Ｃ，５２.０８； Ｈ，４.７５； Ｎ，２.６
４ 実測値：Ｃ，５２.２５； Ｈ，４.８０； Ｎ，２.７
４

【００４８】（２）(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル及び、(Ｅ)−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸 エチルエ
ステル プロピオン酸（０．２３ｇ）をメタノール（１０ml）に
溶解し、炭酸セシウム（０．３４ｇ）を加えて、室温で
３０分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、トルエン
を（１０ml）加えて、再び減圧留去し、プロピオン酸セ
シウムが粉末として得られた。本品と（３ＲＳ，５Ｓ
Ｒ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢
酸 エチルエステル（１．０ｇ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ml）の混合物を８０℃で２時間撹
拌した。反応液に水（５０ml）と酢酸エチル（１００m
l）を加えて抽出し、酢酸エチル層を１Ｎ 塩酸と重曹
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で分離精
製し、第１画分から、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル（０．３１ｇ）
がプリズム晶として得られた。 融点 １９４−１９５℃ マススペクトル（m／e）：４３３（Ｍ⁺） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₄として、 計算値：Ｃ，６０.８４； Ｈ，４.８７； Ｎ，３.２
２ 実測値：Ｃ，６０.７６； Ｈ，４.９９； Ｎ，３.３
２

【００４９】また、第２画分から、(Ｅ)−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル
（０．１３ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １４３−１４４℃ マススペクトル（m／e）：４３３（Ｍ⁺） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₄として、 計算値：Ｃ，６０.８４； Ｈ，４.８７； Ｎ，３.２
２ 実測値：Ｃ，６０.５９； Ｈ，４.８４； Ｎ，３.３
０ 同様にして、実施例１で得た（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳ
Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸 エチル
エステル（１．０ｇ）をプロピオン酸セシウムと反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製す
ると、第１画分から、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,
２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル（０．３３５
ｇ）がプリズム晶として得られた。また、第２画分か
ら、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−
酢酸 エチルエステル（０．１７ｇ）がプリズム晶とし
て得られた。

【００５０】（３）（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳＲ）−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−α
−（メタンスルホニルオキシ）酢酸 エチルエステル （３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコール酸エチル
エステル（０．６ｇ）を酢酸エチル（３０ml）に溶解
し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．１３ml）とト
リエチルアミン（０．２４ml）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル
＝１０：５：１）で精製し、（３ＲＳ，５ＲＳ，αＳ
Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−α−（メタンスルホニルオキシ）酢酸 エチル
エステル（０．６３ｇ）がプリズム晶として得られた。 融点 １４３−１４４℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｃl₂ＮＯ₇Ｓとして、 計算値：Ｃ，５２.０８； Ｈ，４.７５； Ｎ，２.６
４ 実測値：Ｃ，５２.３８； Ｈ，４.８９； Ｎ，２.７
７

【００５１】実施例１１ (Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸

【化３６】 実施例１０で得た(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル（０．３ｇ）をメ
タノール（３０ml）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム
水溶液（５ml）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。メ
タノールを減圧留去した後、１Ｎ 塩酸（５０ml）と酢
酸エチル（１００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留
去し、(Ｚ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)
−酢酸（０．２６ｇ）がプリズム晶として得られた。融
点 ２３４−２３９℃ ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1：1670, 1655(C=O, C=C) 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｃl₂ＮＯ₄として、 計算値：Ｃ，５９.１３； Ｈ，４.２２； Ｎ，３.４
５ 実測値：Ｃ，５９.０２； Ｈ，４.２１； Ｎ，３.３
７₁ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（200MHz,CDCl₃）δ：1.31(3H,
d,J=7.0Hz), 1.61(3H,d,J=7.0Hz), 4.7-4.9(1H,m), 5.4
8(1H,s), 6.54(1H,s), 6.57(1H,d,J=2.2Hz), 7.3-7.6(5
H,m), 8.05(1H,d,J=7.8Hz)

【００５２】実施例１２ (Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△(3,α)−酢酸

【化３７】 実施例１０で得た(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−△(3,α)−酢酸 エチルエステル（０．１６ｇ）を
メタノール（２０ml）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム水溶液（５ml）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。
メタノールを減圧留去した後、１Ｎ 塩酸（５０ml）と
酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出した。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
留去し、(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−△
(3,α)−酢酸（０．１３５ｇ）がプリズム晶として得ら
れた。 融点 ２０９−２１４℃（分解） ＩＲ ν_max ^KBrcm^-1：1720, 1650, 1630(C=O,C=C) 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｃl₂ＮＯ₄として、 計算値：Ｃ，５９.１３； Ｈ，４.２２； Ｎ，３.４
５ 実測値：Ｃ，５８.９７； Ｈ，４.２４； Ｎ，３.４
２¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（200MHz,CDCl₃）δ：1.34(3H,
d,J=7.0Hz), 1.62(3H,d,J=7.0Hz), 4.8-5.0(1H,m), 5.4
1(1H,s), 6.51(1H,s), 6.54(1H,d,J=1.8Hz), 7.3-7.6(5
H,m), 7.78(1H,d,J=7.0Hz)

【００５３】実施例１３ 実施例１０，実施例１２，実施例１３と同様の操作によ
り〔表１〕に示す化合物を得た。

【表１】

【００５４】実施例１４ （３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチルエステ
ル，および（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピ
ル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチ
ルエステル

【化３８】 （１）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
エタノール ３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（３．０ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．９７ml）の
テトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、−１０℃でクロ
ロ炭酸エチル（０．８４ml）を加え、１０分間撹拌し
た。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ）
を加え、室温で１０分間加熱した。溶媒を留去し、希塩
酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無
色結晶（２．２７ｇ）を得た。 融点 １８４−１８６℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，６０.９２； Ｈ，５.３７； Ｎ，３.５
５ 実測値：Ｃ，６１.０３； Ｈ，５.２７； Ｎ，３.５
３

【００５５】（２）３，５−トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセトアルデヒド オキサリルクロリド（０．６０ml）のジクロロメタン
（５ml）溶液に、−６５℃で５分間かけて、ジメチルス
ルホキシド（０．５３ml）のジクロロメタン（２ml）溶
液を滴下し、５分間撹拌した。反応溶液に（１）で合成
した化合物（２．１ｇ）のジクロロメタン（２０ml）溶
液を滴下し、更に−６５℃で１５分間撹拌した。同温で
トリエチルアミン（２．９ml）を加え、室温で１０分間
撹拌した。１規定塩酸（５０ml）を加え、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
固体をヘキサン／ジクロロメタンより再結晶し、無色結
晶１．６４ｇを得た。 融点 １５７−１５９℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃl₂ＮＯ₃・０.４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０.１３； Ｈ，５.００； Ｎ，３.５
１ 実測値：Ｃ，６０.２４； Ｈ，４.８６； Ｎ，３.５
７ （３）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−アセトアルデヒド シアノヒドリン，（３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアルデヒド シアノヒドリン （２）で合成した化合物（１．５ｇ）とアセトンシアノ
ヒドリン（５ml）とトリエチルアミン（０．１ml）の混
合物を３０分間室温で撹拌後、エチルエーテルを加え、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、第１フラクションから（３ＲＳ，５ＳＲ，α
ＲＳ）体が無色結晶（０．４２ｇ）として得られた。 融点 １５９−１６２℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ，６０.１５； Ｈ，４.８１； Ｎ，６.６
８ 実測値：Ｃ，６０.１８； Ｈ，４.９７； Ｎ，６.５
４

【００５６】第２フラクションから（３ＲＳ，５ＳＲ，
αＳＲ）体が無色結晶（０．６１ｇ）として得られた。 融点 １７７−１８０℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ，６０.１５； Ｈ，４.８１； Ｎ，６.６
８ 実測値：Ｃ，５９.９４； Ｈ，４.７６； Ｎ，６.５
２ （４）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチルエ
ステル （３）で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）体化合物
（０．４０ｇ）をエタノール（１０ml）と４規定塩化水
素のジオキサン溶液（１０ml）の混合溶媒に溶かし、３
０分間加熱撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル
エステルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、油状化合物０．４０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.27(3
H,t,J=7.2Hz), 1.5-1.9(1H,d,J=6.2Hz), 3.4-3.6(1H,
m), 4.0-4.5(4H,m), 6.08(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.4Hz),
7.2-7.8(6H,m) （５）（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸 エチルエ
ステル （３）で得られた（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）体化合物
（０．４５ｇ）から（４）と同様の操作により油状化合
物（０．４５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）， １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， １．５−１．９（２Ｈ，ｍ）， ２．３−２．
５（２Ｈ，ｍ）， ３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）， ３．４−３．６（１Ｈ，ｍ）， ４．０−４．
５（４Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ）， ６．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．２−７．８（６
Ｈ，ｍ）

【００５７】実施例１５ （３ＲＳ，５ＳＲ，αＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，
２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸

【化３９】 実施例１４−（４）で得た化合物（０．２ｇ）をエタノ
ール（３ml）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。１規定塩酸
（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をヘキサンより再結晶し、無色結晶（０．１５ｇ）
を得た。 融点 ２１０−２１４℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₅として 計算値：Ｃ，５７.５５； Ｈ，４.８３； Ｎ，３.２
０ 実測値：Ｃ，５７.３８； Ｈ，４.９３； Ｎ，２.９
９

【００５８】実施例１６ （３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−（α−ヒドロキシ）プロピオン酸

【化４０】 実施例１４−（５）で得た化合物（０．２ｇ）より実施
例１５と同様の操作により無色結晶０．１６ｇを得た。 融点 １３８−１４１℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₅として 計算値：Ｃ，５７.５５； Ｈ，４.８３； Ｎ，３.２
０ 実測値：Ｃ，５７.２７； Ｈ，５.０３； Ｎ，２.９
５

【００５９】実施例１７ 実施例１４，実施例１５と同様の方法により〔表２〕
〔表３〕に示す化合物を得た。

【表２】

【表３】 ａ：¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.27(3H,t,J=7.2Hz), 1.
30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.8Hz), 2.01(1H,ddd,
J=14.4,10.4,4.0Hz), 2.50(1H,ddd,J=14.4,9.0,3.0Hz),
2.99(1H,d,J=6.4Hz), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.1-4.3(1
H,m), 4.35-4.5(1H,m), 4.7-5.0(1H,m), 6.05(1H,s),
6.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.6(6H,m) ｂ：¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.18(3H,t,J=7.1Hz), 1.
29(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.8Hz), 2.3-2.45(2H,
m), 3.22(1H,d,J=4.5Hz), 4.0-4.3(3H,m), 4.3-4.4(1H,
m), 4.7-4.95(1H,m), 6.00(1H,s), 6.49(1H,d,J=2.2H
z), 7.2-7.8(6H,m) ｃ：¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.
03(3H,d,J=6.6Hz), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.1(1H,
m), 2.52(1H,ddd,J=14.3,9.2,2.6Hz), 2.9-3.05(1H,m),
3.42(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 4.05-4.55(4H,m), 6.18(1
H,s), 6.52(1H,d,J=2.3Hz), 7.2-7.85(6H,m) ｄ：¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.
04(3H,d,J=6.6Hz), 1.18(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.1(1H,
m), 2.25-2.5(2H,m), 3.1-3.3(1H,br), 3.43(1H,dd,J=1
3.6,5.4Hz), 4.0-4.45(5H,m), 6.14(1H,s), 6.51(1H,d,
J=2.2Hz), 7.2-7.8(6H,m)

【００６０】中間体の物性 （１）３，５−トランス−７−クロロ−（２−クロロフ
ェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
エタノール 融点 １８８−１８９℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，６０.９２； Ｈ，５.３７； Ｎ，３.５
５ 実測値：Ｃ，６１.１２； Ｈ，５.３９； Ｎ，３.７
２ （２）３，５−トランス−７−クロロ−（２−クロロフ
ェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセトアルデヒド 油状化合物¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3
H,d,J=6.6Hz), 2.88(1H,ddd,J=17.6,5.4,1.6Hz), 3.09
(1H,ddd,J=17.6,6.6,1.0Hz), 4.37(1H,t,J=6.1Hz), 4.8
-5.0(1H,m), 6.02(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.
8(6H,m) （３）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エタノール 融点 １４７−１４９℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｃl₂ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，６１.７７； Ｈ，５.６８； Ｎ，３.４
３ 実測値：Ｃ，６１.６４； Ｈ，５.８７； Ｎ，３.５
４ （４）３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアルデヒド 油状化合物¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：0.94(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.6Hz), 1.85-2.1(1H,m), 2.90(1H,ddd,J=17.6,
5.4,1.4Hz), 3.12(1H,ddd,J=17.6,6.6,1.0Hz), 3.45(1
H,dd,J=13.8,5.6Hz), 4.31(1H,dd,J=13.8,8.2Hz), 4.4-
4.55(1H,m), 6.15(1H,s), 6.54(1H,d,J=2.4Hz), 7.2-7.
8(6H,m), 9.84(1H,s)

【００６１】参考例１ ３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
（β−ヒドロキシ）酪酸 エチルエステル

【化４１】 ジイソプロピルアミン（０．７０ml）の乾燥テトラヒド
ロフラン（５ml）溶液に−１５℃〜−２０℃でｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（３．０３ml，１．６４mol/
L）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を−７８
℃に冷却し、そこへ酢酸エチルエステル（０．４９ml）
を加え、１５分間撹拌した後、３，５−トランス−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒドの乾燥テ
トラヒドロフラン（１０ml）溶液を５分間滴下した。３
０分間撹拌し、希塩酸（５０ml）を加え、酢酸エチルエ
ステルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、無色結晶（１．２０ｇ）を得た。 融点 １１９−１２１℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｃl₂ＮＯ₅として 計算値：Ｃ，６０.０１； Ｈ，５.６７； Ｎ，２.９
２ 実測値：Ｃ，６０.１６； Ｈ，５.７８； Ｎ，２.９
７

【００６２】参考例２ ３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
（β−ヒドロキシ）酪酸

【化４２】 実施例１５と同様の操作により非結晶性固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.29,1.30(3H,each d,J=7.0H
z), 1.56,1.57(3H,eachd,J=6.8Hz), 2.0-2.15(2H,m),
2.45-2.7(2H,m), 4.05-4.2(1H,m), 4.2-4.4(1H,m), 4.
75-4.95(1H,m), 6.01(1H,s), 6.45-6.55(1H,m), 7.2-7.
8(6H,m)

【００６３】参考例３ （３ＲＳ，５ＳＲ，βＲＳ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−（β−ヒドロキシ）エタノール

【化４３】 実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−グリコール酸 エチルエステル
（１．０ｇ）のエタノール（３０ml）溶液に水素化ホウ
素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌
した。反応液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルエステル
で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色結晶
（０．６２ｇ）を得た。 融点 ２２９−２３０℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯ₄として 計算値：Ｃ，５８.３３； Ｈ，５.１６； Ｎ，３.４
１ 実測値：Ｃ，５８.４９； Ｈ，５.２１； Ｎ，３.３
２

【００６４】参考例４ 実施例１４，実施例１７で得た化合物により、参考例３
と同様の操作により、〔表４〕に示す化合物を得た。

【表４】

【００６５】参考例５ ３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
（γ−ヒドロキシ）ブタノール

【化４４】 参考例１で得た化合物を参考例３と同様の操作により、
非結晶性固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.30(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3
H,d,J=6.6Hz), 1.6-1.9(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 3.8-3.
95(2H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.75-4.95(1H,m), 6.02(1H,
s), 6.5-6.6(1H,m), 7.2-7.8(6H,m)

【００６６】実施例１８ Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸 エチルエステ
ル

【化４５】 実施例１で得た（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−グリコール酸（０．３ｇ）とグ
リシンエチルエステル塩酸塩（０．１２ｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、氷冷下、シ
アノりん酸ジエチル（０．１５ｇ）とトリエチルアミン
（０．２４ml）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、
水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）を加えて抽出
した。酢酸エチル層を１Ｎ 塩酸と重曹水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル−１：１）で精製し、Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，
αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−グリコリ
ル〕アミノ酢酸 エチルエステル（０．３０ｇ）がプリ
ズム晶として得られた。 融点 １５７−１５９℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ，５６.５９； Ｈ，５.１４； Ｎ，５.５
０ 実測値：Ｃ，５６.６０； Ｈ，５.２１； Ｎ，５.５
２

【００６７】実施例１９ Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−グリコリル〕アミノ酢酸

【化４６】 Ｎ−〔（３ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−グリコリル〕グリシンエチルエステル
（０．２ｇ）をエタノール（１０ml）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム（２ml）を加えて１５分間撹拌した。
１Ｎ 塩酸水（１００ml）を加えて酸性とし、酢酸エチ
ル（１００ml）で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、Ｎ−〔（３
ＲＳ，５ＳＲ，αＳＲ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−グリコリル〕アミノ酢酸（０．１８ｇ）が結晶とし
て得られた。 融点 １４２−１４５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₆・1/4Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４.３９； Ｈ，４.６６； Ｎ，５.７
７ 実測値：Ｃ，５４.２９； Ｈ，４.６１； Ｎ，５.７
７

【００６８】実施例２０ Ｎ−〔(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−△(3,α)−ア
セチル〕アミノ酢酸 エチルエステル

【化４７】 実施例１２で得た(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
△(3,α)−酢酸（０．３ｇ）とグリシン エチルエステ
ル塩酸塩（０．１２４ｇ）のジメチルホルムアミド（１
０ml）溶液にシアノりん酸ジエチル（０．１５２ｇ）と
トリエチルアミン（０．２５ml）を加え、室温で３０分
間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステルを加え、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、無色結晶（０．３５ｇ）を得た。 融点 ２０７−２０８℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ，５８.６７； Ｈ，４.９２； Ｎ，５.７
０ 実測値：Ｃ，５８.６２； Ｈ，４.９７； Ｎ，５.６
８

【００６９】実施例２１ Ｎ−〔(Ｅ)−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−△(3,α)−ア
セチル〕アミノ酢酸

【化４８】 実施例２０で得た化合物（０．２５ｇ）のエタノール
（２０ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４
ml）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を希塩
酸で酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をヘキサンより再結晶し、無色結晶（０．２１ｇ）を
得た。 融点 ２１７−２２１℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₅・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５５.９４； Ｈ，４.４８； Ｎ，５.９
３ 実測値：Ｃ，５６.１７； Ｈ，４.６０； Ｎ，６.０
５

【００７０】実施例２２ 実施例１３で得た化合物より実施例２５，実施例２６と
同様の操作により、〔表５〕で示す化合物を得た。

【表５】

【００７１】スクアレン合成酵素阻害活性の測定法 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験
例２で示した酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−³Ｈ〕ファルネシルピロリン酸
（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元
型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５
mＭのＭgＣl₂、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン
酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被験薬剤（水溶液
又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μ
l）に、実験例１及び実験例２で調製した酵素液（蛋白
量０．８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させ
た。１５０μlのクロロホルム・メタノール（１：２）
混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μlのクロ
ロホルム及び５０μlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むク
ロロホルム層（下層）５０μlとトルエン系液体シンチ
レータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンター
でその放射活性を測定した。スクアレン合成酵素阻害活
性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％
阻害する濃度（ＩＣ₅₀、モル濃度（Ｍ））で示した。

【００７２】実験例１ ラット酵素の調製 ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓
を摘出した。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、
１５ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム（ｐＨ
７．４）、１５mＭニコチンアミド、２mＭのＭgＣl₂〕
中でホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間（４
℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００
×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷
１００mＭリン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７．４)に懸濁
後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離
した。このようにして得られた沈査（ミクロソーム画
分）を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁（蛋白濃度約４０mg／ml、ピアス社ＢＣＡプ
ロティンアッセイキットで測定）し、これを酵素液とし
た。

【００７３】実験例２ ヒト酵素の調製 １０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃、５％ＣＯ₂存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０⁹cells）を１０ml氷冷緩
衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．
４）、３０mＭニコチンアミド、２．５mＭのＭgＣl₂〕
に懸濁後、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞
を破砕した。得られたソニケートより、実験例１と同様
の操作によってミクロソーム画分を得た。これを氷冷１
００mＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁
（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。その
結果を〔表６〕に示す。

【表６】

【００７４】製剤例 本発明の式（I）で表わされる縮合７員環化合物又はそ
の塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素
阻害剤は、例えば、高コレステロール血症の治療剤とし
て使用する場合、次のような処方によって製造すること
ができる。 １．カプセル剤 (１)実施例１３−４で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の1／2を混和した後、
顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチン
カプセルに封入する。 ２．錠 剤 (１)実施例１３−４で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の2／3及び(５)の1／2
を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 ３．注射剤 (１)実施例１３−４で得られた化合物のナトリウム塩 １０mg (２)イノシット １００mg (３)ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留
水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で
行う。

【００７５】 ４．カプセル剤 (１)実施例２２−４で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ９０mg (３)微結晶セルロース ７０mg (４)ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の1／2を混和した後、
顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチン
カプセルに封入する。 ５．錠 剤 (１)実施例２２−４で得られた化合物 １０mg (２)ラクトース ３５mg (３)コーンスターチ １５０mg (４)微結晶セルロース ３０mg (５)ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (１)、(２)と(３)の全量及び(４)の2／3及び(５)の1／2
を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)及び(５)
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 ６．注射剤 (１)実施例２２−４で得られた化合物のナトリウム塩 １０mg (２)イノシット １００mg (３)ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (１)、(２)及び(３)を全量２mlになるように注射用蒸留
水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で
行う。

【００７６】

【発明の効果】本発明の縮合７員環化合物又はその塩を
有効成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤は、
高コレストロール血症等の治療などに有用である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（I） 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素あるいは置換されていてもよい炭化
   水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素、置
   換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
   フェニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環
   基を、Ｚは二重結合を含んでいる炭素鎖あるいは−Ｚ'
   −Ｃ(ＯＨ)−（Ｚ'は結合手あるいは直鎖状もしくは分
   枝状のアルキレン鎖を示す）を、破線部分 【化２】 は二重結合あるいは単結合を、Ｙはエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバ
   モイル基、置換されていてもよい水酸基、置換されてい
   てもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子
   を有する置換されていてもよい複素環残基を示し、環Ａ
   は置換されていてもよい〕で表される縮合７員環化合物
   またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ₁が脂肪族鎖式炭化水素基である請求項
   １記載の縮合７員環化合物またはその塩。
3. 【請求項３】脂肪族鎖式炭化水素基がアルキル基である
   請求項２記載の縮合７員環化合物またはその塩。
4. 【請求項４】アルキル基が低級アルキル基である請求項
   ３記載の縮合７員環化合物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ₂またはＲ₃が置換されていてもよいフェ
   ニル基である請求項１記載の縮合７員環化合物またはそ
   の塩。
6. 【請求項６】Ｚで示される二重結合を含んでいる炭素鎖
   の直鎖部分を構成する炭素数が１ないし４個である請求
   項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｙがエステル化されていてもよいカルボキ
   シル基あるいは置換されていてもよいカルバモイル基で
   ある請求項１記載の縮合７員環化合物またはその塩。
8. 【請求項８】破線部分が二重結合である請求項１記載の
   縮合７員環化合物またはその塩。
9. 【請求項９】請求項１記載の縮合７員環化合物またはそ
   の塩を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。