JPH07145101A - グアヤコール構造を有する新規化合物、その製造法及び該化合物を有効成分とするアドレナリンβ遮断薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なグアヤコール構造を有する化合物、そ
の製造法及び該化合物を有効成分とするアドレナリンβ
遮断薬の提供。 【構成】 次の一般式で表される新規化合物（Ｉ）。グ
アヤコール構造を有するバニリン、ジンゲロン及びデヒ
ドロジンゲロンよりなる群から選択された化合物に、エ
ピハロヒドリンを反応させて中間体を合成し、これにプ
ロパノールアミンを反応させる化合物（Ｉ）の製法、及
び化合物（Ｉ）と担体とよりなるアドレナリンβ遮断薬
組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アドレナリンβ遮断作
用を有するグアイヤコール構造を持つ新規化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】日常生活で使われる生薬及び調味料に
は、例えば生姜、チョウジ、肉桂皮、ニンニク、トウガ
ラシ、胡椒等多くの香料化合物が含まれている。その
内、生姜は調味料の外に伝統的漢方医薬として非常に重
要な効用があって、駆風、健胃、興奮、利尿、せき止
め、鎮吐等の性質がある。また多くの漢方処方に含まれ
る生姜は、ショウガ科植物であり、主な香料化合物とし
て、ジンゲロン、ジンゲロール、ショウガオールを含む
ものであって、この中で、ジンゲロール、ショウガオー
ルは突然変異誘導性があり、ジンゲロンにはそのような
活性がなく、突然変異を抑制する。チョウジはフトモモ
科植物であり、それに含まれる主な香料化合物はオイゲ
ノール、バニリンであり、抗菌、消炎等の作用がある。

【０００３】一般に薬物は生物体内で、各種の組織、器
官、細胞中の特定の受容体を結合し、生理反応を示し、
これらの受容体は興奮性と抑制性の二種類に分けられ
る。その内、β受容体は作用が複雑であるが、受容体理
論の確立によって、多くの受容体が続けて発見されると
共に、受容体と結合又は遮断する薬物が次々と実用化さ
れ、現在ではβ遮断薬は臨床上高血圧、狭心症、心室性
不整脈等の心血管疾病及び甲状腺機能亢進症、心筋肥
大、心筋梗塞、偏頭痛、緑内障及び胃腸出血等の症状に
広く採用されており、非常に広い用途を有している。

【０００４】現在、多くのβ遮断薬が開発され、一般分
類の上で、多くは下記の観点から薬効を評価している。
即ち、(1) 心臓選択性、(2) アドレナリンβ遮断作用の
有無、(3) 内在性交感神経活性の有無、(4) 局部麻酔作
用の有無、及び(5) 生物体内代謝、分布等の相関薬物動
力学パラメーター等の面から評価し、その特性を比較し
ている。また、上記観点からの薬効の評価は新規合成さ
れたβ遮断薬を開発するときのテストとして行なわれて
いる。現在臨床上使用されている心臓選択性のβ遮断薬
には、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール
等があり、他方の非選択性β遮断薬としては臨床上気管
支痙攣、インスリン依頼性糖尿病患者に多く施用されて
いる。一般に薬物の各種の選択性の有無を評価するに
は、多くはβ1 とβ2 受容体に対して異なる組織で抑制
作用が発生するに必要な剤量を比較するのが普通であ
る。又一般の生体外テストとしては、異なる動物の心臓
組織、脂肪組織、及び気管、子宮等の部位の平滑筋と人
体リンパ球に適用し、β1 とβ2 交感活性に対する抑制
効果を評価している。

【０００５】β遮断薬に血小板に影響する機能があるこ
とは、1977年にWeksler, B.B. が、1985年にGreer, I.
A. が続けて発表している。また、1987年にSrivastava,
K.C.らが、Leuk. Med.、第29巻、第74-84 頁に脂溶性
β遮断薬は元来細胞膜安定活性があり、血小板凝集を抑
制し、血小板内血栓因子トロンボキサンの生成を抑制す
ることを発見し提案している。

【０００６】さらにGreer, I.A. 等はThromb. Haemost.
第54巻、第480-84頁にβ遮断薬は血小板のホスホリパー
ゼＡ2 の活性を抑制することを発表している。又、Weks
ler,B.B. 等はBlood 第49巻、第185-96頁にプロプラノ
ロール等と似ているβ遮断薬は細胞内カルシウムイオン
の流動を干渉する結果であることを提案している。しか
しプロプラノロールは血小板の放出反応及び血小板とコ
ラーゲンとの間の粘着を抑制するが、血小板の形状変化
を抑制することはない。

【０００７】1983年にKierstead, R.W. ら、J. Med. Ch
em. 第26巻、第1561-69 頁の報告により、フェノキシプ
ロパノールアミンと多くのβ遮断薬の構造間に化学構造
と活性の関係が存在していることが明らかになった。且
つ、フェニルエチルアミンの基本骨格において、窒素に
イソプロピル基を連結した後、β受容体とのより大きい
親和性が発生することも明らかになった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこれに鑑み、
生薬中に芳香環骨格を有する香料成分の化合物、例えば
ジンゲロンやその脱水素誘導体、例えばデヒドロジンゲ
ン（ＤＺ）にプロパノールアミンを導入し、グアヤコキ
シプロパノールアミン誘導体を合成し、さらにこの合成
された化合物にβ遮断薬の活性があるかを検討した。ま
た、これらの化合物の水溶性の向上と毒性の低減等を目
的として、薬物の使用方法と安全性を増加することも検
討した。生薬としての生姜成分に含まれる成分のうち、
ジンゲロンは構造がシンプルで、且つ極めて大量合成し
易い化合物であり、ベンセン環３位のメトキシ、４位の
ヒドロキシ基を置換すると本来の辛い性質は変化し、さ
らにフェニル基を置換すると、その辛い性質は全部失う
ことを見い出し、本発明に至った。すなわち、本発明
は、グアヤコール構造を有する新規化合物を提供するこ
とを課題とする。また、本発明は、このような新規化合
物の製造法を提供することを課題とする。さらに、本発
明は、このような新規化合物を有効成分とする医薬を提
供することを課題とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物はグ
アヤコキシプロパノールアミン誘導体であって、下記式
(I) で示される化合物及びその塩である。

【化３】 （式中、R¹は炭素数１〜６のアルキル基、R³ NR⁴または
水素を、R²は飽和または不飽和の炭素数１〜６のケトン
基をそれぞれ示す。またR³は炭素数１〜６の第二級アル
コール基を、R⁴は炭素数１〜８のアルキル基をそれぞれ
示す。ただし、R¹が水素の場合、R²はメチルエチルケト
ン基を除く）。

【００１０】本発明において新規に合成されるβ遮断の
活性があるグアヤコキシプロパノールアミン誘導体は図
１に示す通り、それぞれバニリンより脱水素ジンゲロン
を合成するか、又はオイゲノールよりアルカリ性有機溶
液にて、エピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリン等
のエピハロゲノヒドリンと反応させてから、イソプロポ
キシアミン等のアミン化合物と反応させて合成する。

【００１１】この際のアミン化合物としてはメチルアミ
ン、エチルアミン、プロペニルアミン、シクロプロピル
アミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、第二ブチル
アミン、第三ブチルアミン、ペンチルアミン、３−アミ
ノペンタン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、
ヘパチルアミン及びアニリン等がある。

【００１２】その他のグアヤコール構造を有する化合物
は、同様にそれぞれのプロパノールアミン基を有する式
(I) の化合物を合成するが、これらの化合物を結晶化さ
せた後、融点を測定し、純化された生成物をそれぞれ水
素核磁気共鳴スペクトルＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)、紫外線吸
収（ＵＶ）、元素分析（ＭＳ）、赤外線スペクトル等の
物理化学データを測定し、これらのデータより、新規化
合物にはプロパノールアミン基の構造があることを確認
した。また、本発明ではグアヤコキシプロパノールアミ
ン誘導体の活性を確定する為、本発明は適宜な実験モデ
ルにより薬理作用を評価した。

【００１３】本発明のグアヤコキシプロパノールアミン
誘導体(1) を製造するデヒドロジンゲロン、ジンゲロン
等の原料の製造方法の工程は図１の通りである。本発明
における最も好適なグアヤコキシプロパノールアミン誘
導体は、メトキシ基とＯＲ¹ がメタ位で、Ｒ² とＯＲ¹
がパラ位で、Ｒ¹ の置換基は炭素数1-6のアルキル基、
Ｒ³ ＮＲ⁴ または水素で、Ｒ² は飽和又は不飽和の炭素
数1-6 のケトン基で、Ｒ³ は炭素数1-6 の二級アルコー
ル基で、Ｒ⁴ は炭素数1-8 のアルキル基を示す、但し、
Ｒ¹ が水素の場合、Ｒ² はメチルエチルケトン基になら
ない。Ｒ¹ の置換基はハロゲンの場合、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム等の塩に生成し易い、又は先ず亜
硫酸ナトリウム塩、エチルアルコールエーテル、アセチ
ルクロリド、カルボニルアセチル、フェニルエーテルに
生成してから、水素に転換する。

【００１４】本発明の化合物の薬理作用について説明す
る。 辛味刺激性試験 本発明の新規化合物にそれぞれ１０％の無水アルコー
ル、５％のTween 80を加え、溶液、懸濁液を調製し、Sz
olcsanyi, J.等の1975年Arzneim-Forsch(Drug Res.) 第
25巻、第1877-81 頁により、ラットの目拭き実験を行っ
た。10^-4Ｍ、10^-3Ｍ、10^-2Ｍの異なる濃度で、毎度 0.0
5ml をWistarラットの単眼に滴下し、化合物の辛味刺激
性を評価した。５分間を投薬単位とし、30分間内の拭く
(Wiping Movement) 回数を計測した。実験の結果は図３
に示す通り、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）及び第三ブチルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＢＮ）の辛味刺激性はジンゲロン及びデヒドロジ
ンゲロン（ＤＺ）より低く、カプサインのような強力な
辛味刺激性がない。激性がない。

【００１５】鎮痛作用の試験 Koster, R.ら1959年、Fed. Proc.第 18 巻、第412 頁の
鎮痛実験により、腹内注射の方式で本発明の新規化合物
であるエポキシデヒドロジンゲロン（ＤＺＥ）、イソプ
ロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）を0.25, 1.
25, 2.50mg/kgの各剤量でマウスに投与し、30分後0.2 c
c. の0.7%酢酸を腹内に注射すると、上記化合物の抽搦
（Number of Writhes)回数を抑制する鎮痛効果はいずれ
も剤量と相関性を示す（図４参照）。酢酸注射後の初期
段階では抽搦症状を明らかに抑制する、３０分間の抽搦
回数を表わすと図４の通りである。対照と比較すると、
４種の化合物はこれら３つの用量で生物統計上有意差を
示している。更に４種化合物の鎮痛効果を比較すると、
表１に示す通り、ジンゲロンのＥＤ₅₀は0.253 mg/kg
で、デヒドロジンゲロン（ＤＺ）は0.377 mg/kg で、エ
ポキシデヒドロジンゲロン（ＤＺＥ）は0.228 mg/kg
で、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）
は0.107 mg/kg であり、ジンゲロンの鎮痛効果が最も優
れていて、約デヒドロジンゲロン（ＤＺ）の3.5 倍であ
る。

【００１６】心搏と血圧に対する作用 （１） 0.1, 0.5, 1.0 mg/kg の異なる剤量のイソプロ
ピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）を麻酔されて
いるラットに静脈投与し、心搏と血圧に対する影響をテ
ストすると、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）は剤量と相関的に心搏を減少させ、しかも１
時間以上持続する。血圧は、イソプロピルアミンデヒド
ロジンゲロン（ＤＺＮ）においては対照のプロプラノー
ルと同じく、注射後約５−１０分間に軽い降圧作用を示
し、ラットの全身血圧反応に対しては、投薬前と比べて
有意の差を示さない（図５、６、７参照）。

【００１７】（２） イソプロテレノール 0.5μg/kgを
麻酔しているラットの大腿静脈に投与すると、心搏を減
少し、血圧を低下する。プロプラノールを静脈投与する
ことにより、イソプロテレノールの心搏と血圧に対する
反応を抑制する（図８参照）。約 0.5mg/kgのイソプロ
テレノールはプロプラノールの作用を完全に抑制でき
る。これは1972年、Baird, J. R. C. らのJ. Pharmc.
第24巻、第880-85頁の研究結果と一致している。約 2mg
/kg のイソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺ
Ｎ）の静脈投与により、平常状態の心搏速度を低下させ
るばかりか、プロプラノールの作用も完全に抑制した。
このことは、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）はプロプラノールと同じく、β遮断薬の作用
を抑制できることを示している。Litchfield, J. l. ら
のJ. Pharmacol. Exp. Ther., 第96巻、第99-113頁の方
法によれば、プロプラノールがイソプロテレノールを抑
制するラットの心搏速度の変化のＩＤ₅₀は0.１４mg/kg
で、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）
は0.22 mg/kgである（表２参照）。

【００１８】β1 アドレナリン刺激性に対する抑制作用
:この発明では、 Malta, E らの1985年、Br. J. Pharm
ac. 第85巻、第179-87頁の実験を参考に、モルモットの
摘出右心房に、先ずフェノキシベンザミン５０μＭを注
入し、αアドレナリン刺激性受容体の可能な反応を遮断
してから、イソプロテレノール累積剤量 １０^-10 −３
×１０^-8Ｍを投与することにより、モルモットの摘出心
臓の収縮力が増加し、心搏速度も累積的に増加し、イソ
プロテレノールが３×１０^-8Ｍの時に心搏速度が最高に
達することを発見した（図９参照）。

【００１９】又、実験を異なる濃度のイソプロピルアミ
ンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）で前処理を行っておく
と、モルモットの摘出心臓の心搏速度が最高に達するに
必要なイソプロテレノールの濃度はそれぞれ対照より高
く、心搏速度と剤量との間に相関性があることもわかっ
た（図９、１０参照）。

【００２０】この現象より、異なる濃度のイソプロピル
アミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）で前処理すると、
相対濃度のイソプロテレノールを投与しないと心搏速度
が最高に達しない。イソプロピルアミンデヒドロジンゲ
ロン（ＤＺＮ）とイソプロテレノールの投与濃度と作用
の関係をグラフ化すると、図１１に示す通り、対照のＣ
字型曲線から平行に右へ移動した図形が得られ、心搏速
度が最高に達した図形でさえ低下の現象がない。これは
プロプラノール（ｐＡ2 ＝8.36 )の状況と似ている、計
算で得たイソプロピルアミンデヒドロジンゲロンのｐＡ
2 は8.16であり、回帰線勾配は0.96である（図１２参
照）。尚、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（Ｄ
ＺＮ）はプロプラノールと同じく、１０^-8−１０^-6Ｍの
異なる濃度で処理後、より大きい収縮力を発生させるに
増加すべきイソプロテレノールの濃度はそれぞれ対照よ
り高い（図９、１０参照）。

【００２１】β2 アドレナリン刺激性に対する抑制作用
:本発明ではPiercy, V.らの1988年 J. Pharmac. Metho
ds、第20巻、第125-33頁の実験を参考に、雌のラットの
腹内に、先ず24時間前にスチルベストロール1 mg/kg を
注入し、子宮筋のβ2 アドレナリン刺激性受容体に対す
る敏感性を増加させる。レセルピンで前処理して、ラッ
トの摘出子宮角の内在性カテコールアミンを排除し、先
ずフェノキシベンザミンを加え、神経元間と神経元運転
の中間効能、又はアドレナリン刺激性受容体の間に存在
しうる中間効能を遮断する。浸漬溶液をクレブ溶液に換
えた場合、子宮角平滑筋は復極が除去され、急速な収縮
が発生した後、徐々に弛緩し安定した状態になる。平衡
後、累積剤量でイソプロテレノール１０^-8−１０^-6Ｍの
濃度を投与すると、子宮角の平滑筋は弛緩を示し、濃度
増加につれて相関性低下を呈する（図１３参照）。イソ
プロテレノール１０^-8Ｍの濃度を投与すると、最大の弛
緩効能を生じて、これを対照とする。

【００２２】同じ実験にて、イソプロピルアミンデヒド
ロジンゲロン（ＤＺＮ）を１０^-8−１０^-6Ｍの濃度で前
処理すると、最大の弛緩効能に達するに必要なイソプロ
テレノールの濃度はそれぞれ対照より高く、相関性を示
す（図１３、１４参照）。図１３、１４に示す通り、イ
ソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）を１０
^-8の濃度で前処理した後、最大の効能に達するに必要な
イソプロテレノールの濃度は１０^-7Ｍである。投与濃度
と作用の状況を作図すると、イソプロピルアミンデヒド
ロジンゲロン（ＤＺＮ）を異なる濃度で前処理した後、
それぞれ対照のＣ字型曲線から平行に右へ移動し、図１
５に示す通りである。

【００２３】計算により勾配が0.99±0.11の回帰線を得
た。図１6 に示す通り、イソプロピルアミンデヒドロジ
ンゲロン（ＤＺＮ）のｐＡ2 は7.53であり、回帰線勾配
は0.96である。イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）−プロプラノールとの濃度−抑制作用曲線と
較べると、回帰線勾配は0.99であり、ｐＡ2 は8.33であ
る。従って、表３に示す通り、イソプロピルアミンデヒ
ドロジンゲロン（ＤＺＮ）がβ2 アドレナリン刺激性の
作用−対数濃度曲線を比較して得たｐＡ2 値より、イソ
プロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）の心臓選
択性は4.26であった。

【００２４】受容体親和性の分析法 ４℃にてモルモットを打撃混迷させて放血し、素早くモ
ルモットの心室を取り出し、250mM の蔗糖、50mMのTri
s、1mM の塩化マグネシウムを含むpH 7.4の氷冷したTri
s緩衝溶液中に置き、重量を計ったモルモットの心室を
体積１０倍の緩衝液に置き、ホモジナイザー（polytro
n) で１回１５秒の均質化を３−４回行い、均質液（ini
tial homogenate) をガーゼで加圧濾過し、濾液を遠心
し(700g ×12分間) 、上清を更に遠心し(10,000g) 、最
後に得た蛋白粒子を75mMのTris、25mMの塩化マグネシウ
ムを含む少量のTris緩衝溶液中に懸濁させ、蛋白質分析
染料で細胞膜中の蛋白質含有量を測定してから、適宜に
希釈する。

【００２５】次に細胞膜を含む緩衝液１００μｌ、 ³Ｈ
- ジヒドロアルプレノロール（ ³Ｈ- ＤＨＡ）５０μ
ｌ，異なる濃度の競合薬物５０μｌを加え、体積計２５
０μｌの溶液を調製し、均一化後、室温２５℃にて６０
分間振盪し、１ ml の氷冷したTris緩衝溶液で希釈し、
結合反応を終了させる。吸引ポンプと Whatman GF/C 硝
子繊維の濾紙で加圧濾過し、更に 5 ml の氷冷した緩衝
溶液で３回洗い、硝子繊維の濾紙を使い６０℃のオーブ
ンで２時間乾燥してから、４ ml の液体シンーチレータ
を加え、β計数器で放射活性（ｃｍｐ）を計算した結
果、図１７Ａ，表４に示す通り、第三ブチルアミンデヒ
ドロジンゲロン（ＤＺＢＮ）、イソプロピルアミンデヒ
ドロジンゲロン（ＤＺＮ）のＥＣ₅₀は公知βアドレナリ
ン刺激性作用剤であるアテノロールと非常に近い。

【００２６】内在性交感神経活性（ＩＳＡ）の評価：レ
セルピンで前処理したラットの摘出右心房に、イソプロ
テレノール累積剤量を投与することにより、摘出心臓の
収縮力と心搏速度が累積的に増加する（図１８参照）。
投与濃度と作用の関係をグラフ化すると、図１９に示す
通り、１０^-6Ｍのイソプロテレノールの濃度最大の効能
に達する。イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（Ｄ
ＺＮ）の累積剤量を投与しても心搏速度が増加しない。
イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）は１
０^-6Ｍの濃度で段々と心搏速度が低下し、イソプロテレ
ノールの場合と全く異なる。また、イソプロピルアミン
デヒドロジンゲロン（ＤＺ）は１０^-9−１０^-5Ｍの濃度
内で心搏速度に対して作用がない。

【００２７】血小板凝集作用 Yeh. H. I.の1987年Thromb. Res.、第45巻、第39-49
頁、又は1987年Srivastava, K.C.らの、Leuk. Med.第29
巻、第74-84 頁の実験により、10μg/ml濃度のコラゲン
を多血小板血漿性に加えると、遅延相の単相凝集曲線を
示す。異なる濃度のプロプラノール、ジンゲロン、デヒ
ドロジンゲロン（ＤＺ）、エポキシデヒドロジンゲロン
（ＤＺＥ）、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）で処理した後、コラーゲンによる血小板凝集
作用はこの化合物と濃度の相関性の抑制作用を受ける
（図２０、表３参照）。プロプラノールは２５０μＭ、
ジンゲロンは１００μＭ、デヒドロジンゲロン（ＤＺ）
は２５０μＭ、エポキシデヒドロジンゲロン（ＤＺＥ）
は１００μＭ、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）は２５０μＭで殆ど完全に血小板を凝集し、
遅延相を延長する。

【００２８】急性毒性試験：Litchfield, J. l. らのJ.
Pharmacol. Exp. Ther.、第96巻、第99-113頁の報告の
方法により、イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン
（ＤＺＮ）、デヒドロジンゲロン（ＤＺ）を口服と腹内
注射した致死剤量ＬＤ₅₀は表３の通りである。本発明の
化合物をステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ粉
末、澱粉、乳糖、ヒドロキシメチルセルロースナトリウ
ム、エタノール、グリセリン等の各種賦形剤に加え、各
種の剤型に調製する。その内、イソプロピルアミンデヒ
ドロジンゲロン（ＤＺＮ）は親水性で、刺激性のない化
合物であり、注射剤型、点眼剤又は各種の液体投与剤型
に極めて適合している。一般点眼剤の投薬濃度は0.25
%,0.5 % であり、一日二回、一回一滴適用する。

【００２９】

【実施例１】 デヒドロジゲロン（ＤＺ）の調製；50 g のバニリンを
氷で反応瓶外を包み、温度を25℃以下に制御し、徐々に
30%の水酸化ナトリウムに加え、完全に溶解させる。ア
ルカリ性とし、さらに徐々に7 モル倍のアセトンを加
え、均等に攪拌し、48時間反応させる。反応液を塩酸で
pH値を6.5 に調製し、4 ℃にて一夜放置した後、結晶を
減圧濾過し、更にメタノールで再結晶を繰り返すことに
より、純化した黄色結晶の４−〔４’ヒドロキシ−３’
−メトキシフェニル〕−３−ブテン−２−オン、即ちデ
ヒドロジンゲロン（ＤＺ）を得た、収率７０％。再度、
デヒドロジンゲロン（ＤＺ）を再結晶して黄色結晶を得
た、融点125-126 ℃。 mp : 125-126℃ UV λmax nm (log ε) : 241.5(4.12) 、337(4.43).¹ H-NMR(CDCI₃) : δ7.46(d,1H,CH＝CH) 、6.92-7.14(m.
3H,Ar)、6.59(d,1H,Ar-CH)、6.25(s,1H,OH) 、3.93(s,3
H,OCH₃) 、2.37(s,3H,CH₃). IR (KBr) : 1650 cm^-1(carbonyl, C＝0)、1595cm^-1(con
jugated C＝C). FAB-MS m/z : 193〔M+H 〕⁺ . Anal (C₁₁H₁₂O₃) C.H.

【００３０】

【実施例２】 エポキシデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）の調製；実施例
１で得られた、純化したデヒドロジンゲロン（ＤＺ） 2
0 g を適量の絶対アルコールに溶かして、等モル数の水
酸化ナトリウムを加え、７０℃にて３０分間回流した
後、５倍モル数のエピクロロヒドリン又はエピブロモヒ
ドリンを加え、実施例と同じ条件で１時間反応し、冷却
後濾過して、減圧濃縮すると、微黄色の沈殿物が得られ
る。絶対アルコールで再結晶を繰り返すことにより、純
化した４−〔４’−２，３−エポキシ−３’−メトキシ
フェニル〕−３−ブテン−２−オン、即ち、エポキシデ
ヒドロジンゲロン（ＤＺＥ）を得た、収率７５％。さら
に無水アルコールで再結晶してエポキシデヒドロジンゲ
ロン（ＤＺＥ）の微黄色結晶を得た、融点123-124 ℃。 mp : 123-124℃ UV λmax nm (log ε) : 239.5(4.16) 、331(4.41).¹ H-NMR(CDCI₃) : δ7.42-7.50 (d,1H,CH＝CH) 、6.92-
7.14(m.3H,Ar)、6.57-6.65(d,1H,Ar-CH) 、4.02-4.37
(m,2H,CH₂OAr)、3.92(s,3H,OCH₃) 、3.40-3.42(br s,1
H,CHO)、2.75-2.95(m,2H,CH₂ of the epoxide)、2.38
(s,3H,CH₃). IR (KBr) : 1650 cm^-1(carbonyl, C＝0). FAB-MS m/z : 249〔M+H 〕⁺ . Anal (C₁₄H₁₆O₄) C.H.

【００３１】

【実施例３】 イソプロピルアミノデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）の製
造；実施例で得られた、純化したエポキシデヒドロジン
ゲロン（ＤＺＥ） 10 g に３倍モル数のイソポロピルア
ミンを加え、５５℃にて１時間回流した後、減圧濃縮
し、沈殿物を４℃にて一夜放置した後、エーテルを加
え、白色沈殿物を濾取し、トルエンで再結晶を繰り返す
ことにより、純化した４−〔４’−（２−ヒドロキシシ
−３−イソポロピルアミノプロポキシ）−３’−メトキ
シフェニル〕−３−ブテン−２−オン、即ち、イソポロ
ピルアミノデヒドロジンゲロン（ＤＺＮ）を得た、収率
４５％。イソポロピルアミノデヒドロジンゲロン（ＤＺ
Ｎ）をベンゼンで再結晶して微黄色結晶を得た、融点10
9-110 ℃。 mp : 109-110℃ UV λmax nm (log ε) : 330(4.39).¹ H-NMR(CDCI₃) : δ7.42-7.50 (d,1H,CH＝CH) 、6.89-
7.08(M.3H,Ar)、6.56-6.65(d,1H,Ar-CH) 、4.07(m,3H,O
CH₂CHO)、3.89(s,3H,OCH₃) 、2.80-2.86(s,3H,CH₂NHCH)
、2.57(br s,2H,exchangeable OH & NH)、2.37(s,3H,C
H₃)、1.08-1.11(d,6H,CHMe₂). IR (KBr) : 3300 cm^-1amine(N-H)、1650cm^-1carbonyl(C
＝0). FAB-MS m/z : 308〔M+H 〕⁺ . Anal (C₁₇H₂₅NO₄) C.H.N.

【００３２】

【実施例４】 ４−〔４’−（２−ヒドロキシ−３−（イソポロピルア
ミノ）プロポキシ）−３’−メトキシフェニル〕−２−
ブタノン（ＩＺ）の製造；１０ｍｌの第三ブチルアミン
にジンゲロン５ g及びエタノール５０ｍｌを加え、窒素
雰囲気にて攪拌下に５０−５５℃に加熱して４時間反応
した後、減圧下乾燥するまで蒸発し、４０ｍｌのジクロ
ロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を濃縮し、メタノ
ールから結晶をすることにより、純化したイソプロピル
アミノジンゲロン（ＩＺ）を得た、収率９０％。さらに
イソプロピルアミノジンゲロン（ＩＺ）をメタノールか
ら再結晶させて表記化合物の白色結晶を得た。¹ H-NMR(CDCI₃) : δ6.68-6.86 (m,3H,Ar) 、4.07(m,3H,
OCH₂CH) 、3.85(s,3H,OCH₃) 、2.74-2.88(m,7H,CH₂CH₂
& CH₂NHCH)、2.15(s,3H,CH₃)、1.10-1.13(d,6H,CHMe₂). FAB-MS m/z : 310〔M+H 〕⁺ . Anal (C₁₇H₂₇NO₄) C.H.N.

【００３３】

【実施例５】 ４−〔４’−（２−ヒドロキシ−３−第三ブチルアミノ
プロポキシ）−３’−メトキシフェニル〕−２−ブテン
−２−オン、即ち、第三ブチルアミノジンゲロン（ＤＺ
ＢＮ）の製造；実施例２で得られたエポキシデヒドロジ
ンゲロン１００ｇを無水メタノール５０ｍｌに溶かし、
３倍モル数の第三ブチルアミンを加え、窒素を通し、５
５℃にて２時間回流反応し、減圧下乾燥するまで蒸発さ
せ、少量のジクロロメタンを加え、４℃で一夜放置し、
減圧濾過により沈殿物を回収し、ジクロロメタンで結晶
化し、純化した黄色の第三ブチルアミノジンゲロン（Ｄ
ＺＢＮ）の結晶を得た、収率７５％。融点96-97 ℃。 mp : 96-97℃¹ H-NMR(CDCI₃) : δ7.52-7.60 (d,1H, C＝CHCO) 、7.07
-7.45(m.3H,Ar)、6.7-6.8(d,1H,ArCH)、4.98(br,1H,O
H)、3.9-4.05(m,AroCH₂CH)、3.8(s,3H,OCH₃)、2.5-2.7
(m,3H,CH₂NCH)、2.3(s,3H,COCH₃) 、1.03(s,9H,CH₃x3). IR (KBr) : 3300、1690、1595、1510、1270、1150、81
0 cm^-1. FAB-MS m/z : 322〔M+H 〕⁺ . Anal (C₁₈H₂₇NO₄) C.H.N.

【００３４】

【実施例６】 Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル
アミノ）プロポキシ）−３−メトキシベンジル〕−２−
プロピレンの製造；実施例１の方法で、約８０ｍｌのエ
ピクロロヒドリンを３８ｇのオイゲノール、及び８ｇの
水酸化ナトリウムを含むエタノール水溶液１３０ｍｌに
加え、７０℃で1.5 時間加熱し、冷却後、約５０ｍｌの
イソプロピルアミンを加え、室温にて６日反応させる。
得られた生成物を減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて酢酸エチルで溶出した、収率８５％。
ヘキサンから再結晶することにより表記化合物の白色の
結晶を得た、融点６３−６４℃。 mp : 63-64℃¹ H-NMR'CDCI₃ :δ1.06(d,6H,CH₃X2)、1.98(br 1H,OH,ex
changable)、2.6-2.9(m,3H,CH₂-N-CH)、3.35(d,2H,arCH
₂)、3.85(S,3H,OCH₃) 、3.9-4.1(m,3H,CH-CH₂-O)、5.03
-5.14(m,2H,-C ＝CH₂)、5.85-6.1(m,1H,HC＝C)、6.7-6.
9(m,2H,Ar). IR (KBr) : 3400、3300、1525、1475、1250、1040c
m^-1. Anal (C₁₆H₂₅NO₃) C.H.N.

【００３５】

【実施例７】 Ｎ−〔４−０−（２、３−エポキシプロポキシ）−３−
メトキシベンジル〕−ノナミド（ＮＶＡＥ）の製造；３
ｇの水酸化ナトリウムをエタノール６０ｍｌに溶かし、
３０ｍｌのエピクロロヒドリンと１０ｇ（３４ｍｍｏ
ｌ）のノナミドと混合し、８０℃に３時間加熱し、濾液
を蒸発し、絶対エタノールから再結晶することによりＮ
−〔４−０−（２、３−エポキシプロポキシ）−３−メ
トキシベンジル〕−ノナミド（ＮＶＡＥ）無色の結晶を
得た、収率８５％。 mp : 124-125℃ UV λmax nm (log ε) : 228.5(3.98) 、278(3.48).¹ H-NMR(CDCI₃) : δ0.87(t,3H,CH₃)、1.26(m,10H,CH₂X
5) 、1.65(s,2H.CH₂x1)、2.20(t,2H,CH₂x1)、2.74-2.90
(m,2H.epoxy CH₂) 、3.36(br s,1H,epoxy CH₂) 、3.86
(s,3H.OCH₃) 、4.03-4.12(dd,2H,Ar-CH₂) 、4.36(d,2H.
Ar-CH₂) 、5.71(s,1H,NH) 、6.81-6.91(m,3H,Ar). IR (KBr) : 1640、1600、1220 (cm^-1). FAB-MS m/z : 349〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₀H₃₁NO₄) C.H.N.

【００３６】

【実施例８】上記の方法で同様に次の化合物を製造し
た。 （１） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）プロポキシ）−３−メトキシベンジ
ル〕−ノナミド（ＮＶＡＥ） mp : 120-121℃. UV λmax nm (log ε) : 228.5(3.95) 、278(3.47).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.87(t,3H,CH₃)、1.11(d,6H,CH₃x
2)、1.26-2.24(m,14H,CH₂x7)、2.54(br s,1H,exchangea
ble,OH) 、2.70-2.90(m,3H,CH₂-NH-CH) 、3.83(s,3H,OC
H₃) 、3.95-4.06(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-) 、4.35(d,2H,
Ar-CH₂) 、5.71(s,1H,NH) 、6.81-6.91(m,3H,Ar). IR (KBr) : 3400、1640cm^-1. FAB-MS m/z : 408〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₄₀N₂O₄) C.H.N.

【００３７】（２） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−３−メト
キシベンジル〕−ノナミド mp : 132-133℃. UV λmax nm (log ε) : 228(4.23)、277.5(3.73).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.99(s,3H,-CH₃) 、1.85-1.95(gt,2
H,-CH₂-CH₃) 、3.05(brs,1H,exchangeable,OH) 、3.03-
3.38(m,4H,CH₂-NH-CH₂)、4.02(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-). FAB-MS m/z : 408〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₄₀N₂O₄) C.H.N.

【００３８】（３） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（メチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキシベ
ンジル〕−ノナミド mp : 101-104℃. UV λmax nm (log ε) : 229(3.70)、278(3.38).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ1.96(br s,1H,exchangeable,OH) 、
2.47(s,3H,NH-CH₃) 、2.79(dd,2H,-CH₂-NH) 、4.01(d,2
H,Ar-OCH₂)、4.08(m,1H,-CH(OH)-) 、5.69(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 380〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₁H₃₆N₂O₄) C.H.N.

【００３９】（４） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（エチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキシベ
ンジル〕−ノナミド mp : 102-103℃. UV λmax nm (log ε) : 229(3.72)、278.5(3.27).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ1.12(t,3H,-CH₃) 、2.62(br s,1H,e
xchangeable,OH) 、2.63-2.83(m,4H,-CH₂-NH-CH₂) 、3.
98(d,2H,Ar-OCH₂)、4.05(m,1H,-CH(OH)-) 、5.88(s,1H,
NH). FAB-MS m/z : 393〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₂H₃₈N₂O₄) C.H.N.

【００４０】（５） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（アリルアミノ）プロポキシ）−３−メトキシベ
ンジル〕−ノナミド UV λmax nm (log ε) : 228.5(4.18)、278(3.69).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ2.40(br s,1H,exchangeable,OH) 、
2.82(m,2H,-(OH)CH-CH₂-NH-)、3.28(dt,2H,-NH-CH₂-CH
=) 、4.02(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.15(m,2H,-CH=C
H₂)、5.77(s,1H,NH) 、5.89(m,1H,-CH=CH₂). FAB-MS m/z : 406〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₃₈N₂O₄) C.H.N.

【００４１】（６） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（シクロプピルアミノ）プロポキシ）−３−メト
キシベンジル〕−ノナミド mp : 95-99℃. UV λmax nm (log ε) : 227(3.71)、278(3.30).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.40(m,4H,-CH₂-CH₂-)、2.19(m,1H,
-NH-CH) 、2.33(br s,1H,exchangeable,OH) 、2.90(m,2
H,-CH-CH₂-NH-)、4.12(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.77
(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 406〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₃₈N₂O₄) C.H.N.

【００４２】（７） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキ
シベンジル〕−ノナミド mp : 97-101℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.21)、278(3.74).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.95(s,3H,-CH₃) 、1.45(m,4H,CH₂x
2)、2.42(br s,1H,exchangeable,OH) 、2.63(t,2H,-NH-
CH₂-) 、2.80(m,2H,-CH₂-NH)、4.02(m,3H,Ar-OCH₂-CH(O
H)-)、5.78(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 422〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₄H₄₂N₂O₄) C.H.N.

【００４３】（８） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（イソブチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキ
シベンジル〕−ノナミド mp : 98-102℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.20)、278(3.72).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.94(s,6H,CH₃x2)、1.75(m,1H,NH-C
H₂-CH-) 、2.12(br s,1H,exchangeable,OH) 、2.46(d,2
H,-NH-CH₂-CH-)、2.80(m,2H,-CH₂-NH-) 、4.04(m,3H,Ar
-OCH₂-CH(OH)-)、5.78(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 422〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₄H₄₂N₂O₄) C.H.N.

【００４４】（９） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（第二ブチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキ
シベンジル〕−ノナミド mp : 97-101℃. UV λmax nm (log ε) : 228(4.28)、278(3.82).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.94(m,3H,-CH₃) 、1.05(d,3H,-CH
(CH₂)-)、2.16(br s,1H,exchangeable,OH) 、2.65(m,1
H,-NH-CH-)、2.80(m,2H,-(OH)CH-CH₂-NH-)、4.02(m,3H,
Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.78(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 422〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₄H₄₂N₂O₄) C.H.N.

【００４５】（10） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（第三ブチルアミノ）プロポキシ）−３−メトキ
シベンジル〕−ノナミド mp : 95-96℃. UV λmax nm (log ε) : 228(3.51)、277.5(3.01).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ1.12 (s,9H,-CH₃x3)、2.47(br s, 1
H, exchangeable,OH) 、2.75(m,2H,-CH₂-NH-C)、3.99
(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.77(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 422〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₄H₄₂N₂O₄) C.H.N.

【００４６】（11） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ｎ−ペンチルアミノ）プロポキシ）−３−メト
キシベンジル〕−ノナミド mp : 95-99℃. UV λmax nm (log ε) : 228(3.56)、278(3.10).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.87(m,3H,-CH₃) 、1.26(m,4H,-CH₂
x2) 、1.49(t,2H,CH₂x2)、2.75(br s,1H,exchangeable,
OH) 、2.60-2.82(m,4H,CH₂-NH-CH₂)、3.99(m,3H,Ar-OCH
₂-CH(OH)-)、5.91(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 436〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₅H₄₄N₂O₄) C.H.N.

【００４７】（12） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（３−アミノペンタアミノ）プロポキシ）−３−
メトキシベンジル〕−ノナミド mp : 97-101℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.16)、278(3.72).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.88(m,6H,-CH₃x2) 、1.42(m,4H,-C
H₂x2) 、2.42(br s,1H,exchangeable,OH) 、2.37(m,1H,
-NH-CH) 、2.82(m,2H,-CH₂-NH-) 、4.00(m,3H,Ar-OCH₂-
CH(OH)-)、5.81(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 436〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₅H₄₄N₂O₄) C.H.N.

【００４８】（13） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ｎ−ヘキシルアミノ）プロポキシ）−３−メト
キシベンジル〕−ノナミド mp : 93-97℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.17)、278(3.74).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.87(m,3H,-CH₃) 、1.26(m,4H,-CH₂
x2) 、1.49(t,2H,CH₂x1)、2.75(br s,1H,exchangeable,
OH) 、2.60-2.82(m,4H,-CH₂-NH-CH₂) 、3.99(m,3H,Ar-O
CH₂-CH(OH)-)、5.91(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 450〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₆H₄₆N₂O₄) C.H.N.

【００４９】（14） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（シクロヘキシルアミノ）プロポキシ）−３−メ
トキシベンジル〕−ノナミド mp : 95-99℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.15)、278(3.74).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ1.26(s,4H,-CH₃x2) 、1.67(m,4H,-C
H₂x2) 、1.90(d,2H,-CH₂x1) 、2.21(br s,1H,exchangea
ble,OH) 、2.43(m,1H,-NH-CH) 、2.87(m,4H,-CH₂-NH-)
、3.99(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.76(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 448〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₆H₄₄N₂O₄) C.H.N.

【００５０】（15） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ｎ−ヘプチルアミノ）プロポキシ）−３−メト
キシベンジル〕−ノナミド mp : 93-97℃. UV λmax nm (log ε) : 227(3.86)、278(3.42).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.88(m,3H,-CH₃) 、1.26(s,8H,-CHx
4)、1.48(t,2H,-CH₂x1)、2.05(br s,1H,exchangeable,O
H) 、2.68(dd,2H,-NH-CH₂-)、2.81(m,2H,-CH₂-NH-) 、
4.08(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.78(s,1H,NH). FAB-MS m/z : 464〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₇H₄₈N₂O₄) C.H.N.

【００５１】（16） Ｎ−〔４−０−（２−ヒドロキシ
−３−（ベンジルアミノ）プロポキシ）−３−メトキシ
ベンジル〕−ノナミド mp : 96-102℃. UV λmax nm (log ε) : 227(4.17)、278(3.72).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ2.58(br s,1H,exchangeable,OH) 、
2.85(m,2H,-CH₂-NH-) 、3.81(d,2H,-NH-CH₂-Ar) 、4.01
(m,3H,Ar-OCH₂-CH(OH)-)、5.82(s,1H,NH) 、7.33(m,3H,
-Ar). FAB-MS m/z : 456〔Ｍ〕⁺ ． Anal (C₂₇H₄₀N₂O₄) C.H.N.

【００５２】（17） Ｎ−（４−０−ジメチルアミノエ
チル−３−メトキシベンジル）−ノナミド mp : 78-80℃. UV λmax nm (log ε) : 201(5.47).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.87(t,3H,CH₃)、1.20-2.25(m,14H,
CH₂x7)、2.39-2.43(s,6H,(CH₃)₂N) 、2.8-2.9(t,2H,NCH
₃)、3.85(s,3H,OCH₃) 、4.13(t,2H,OCH₂) 、4.36-4.40
(d,2H,ArCH₂) 、5.70(br 1H,NH)、6.81-6.83(m,3H,Ar). IR (KBr) : 3300、3100、2800-3000 、1600、1500、12
00、650 cm^-1. FAB-MS m/z : 364〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₁H₃₆N₂O₃) C.H.N.

【００５３】（18） Ｎ−（４−０−ジエチルアミノエ
チル−３−メトキシベンジル）−ノナミド mp : 51-53℃. UV λmax nm (log ε) : 201(5.14).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.87(t,3H,-CH₃) 、1.05-1.13(t,6
H,CH₃x2) 、1.20-2.25(m,14H,CH₂x7)、2.60-2.75(q,4H,
(CH₂)₂N) 、2.95-3.0(t,2H,NCH₂) 、3.85(s,3H,OCH₃)
、4.11(t,2H,OCH₂) 、4.32-4.40(d,2H,ArCH₂) 、5.70
(br,1H,NH)、6.78-6.90(m,3H,Ar). IR (KBr) : 3300、2800-3000 、1620、1520、 800、65
0 cm^-1. FAB-MS m/z : 392〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₄₀N₂O₃) C.H.N.

【００５４】（19） Ｎ−（４−０−ピリジルメチル−
３−メトキシベンジル）−ノナミド mp : 99-101℃. UV λmax nm (log ε) : 280 (4.15)、314 (3.18)、32
7 (3.20).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.86(m,3H,CH) 、1.25-2.22(m,14H,
CH₂x7)、3.5(s,3H,OCH₃)、3.9(s,2H,NCH₂-Ar) 、4.5(d,
2H,OCH-Ar)、5.3(s,1H,CONH)、6.8(m,3H,Ar)、7.2-7.8
(m,4H,Ar). IR (KBr) : 3300、2850-3000 、1620、1525、1280、 8
00、750 cm^-1. FAB-MS m/z : 385〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₃H₃₃O₃N₂)

【００５５】（20） Ｎ−（４−０−ピペラジルエチル
−３−メトキシベンジル）−ノナミド mp : 77-78℃. UV λmax nm (log ε) : 280(3.50).¹ H-NMR(CDCl₃) : δ0.8-0.9(t,3H,-CH₃)、1.2-1.6(m,6
H,CH₂x3) 、1.2-2.8(m,14H,CH₂x7)、3.4(m,3H,CH₂NC
H)、3.7(s,3H,OCH₃)、4.0-4.2(m,2H,OCH₃)、6.7-6.8(m,
3H,Ar)、8.2(s,1H,CONH). IR (KBr) : 3300、2850-3000 、1620、1510、1220、 8
00、750 cm^-1 _. FAB-MS m/z : 403〔Ｍ〕⁺ . Anal (C₂₄H₃₉N₂O₃) C.H.N.

【００５６】

【実施例９】 調剤例 （１）点眼薬処方 １ デヒドロジンゲロン ５００ｍｇ 塩化ナトリウム 0.9% １００ｃ.c （２）点眼薬処方 ２ 第三ブチルアミンデヒドロジンゲロン ２５０ｍｇ 塩化ナトリウム 0.9% １００ｃ.c

【００５７】

【表１】

【００５８】

【表２】

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【図面の簡単な説明】

【図１】ジンゲロン、デヒドロジンゲロンの製造関連工
程

【図２】本発明の出発物質、中間体、最終生成物の製造
関連図

【図３】種々の化合物の濃度−ワイピング応答曲線の比
較

【図４】マウス腹腔に酢酸を投与時の応答に対するジン
ゲロン、ＤＺ、ＤＺＥ、ＤＺＮの投与量応答曲線 各点は±Ｓ．Ｅ．Ｍ（ｎ＝８）、（＊Ｐ＜０．０５）を
示す。

【図５】麻酔ラットの血圧、心拍数に対するプロプラノ
ロールとＤＺＮの静注の効果

【図６】ラット心拍数に対するＤＺＮの投与量依存性効
果 各点は±ＳＤ．（ｎ＝８）を示す。

【図７】ラットの平均血圧に対するＤＺＮの効果

【図８】麻酔ラットの血圧と心拍数のチャートにおい
て、 0.5μg/kgイソプロテレノールへの応答に対するプ
ロプラノロール（Ｐ）とＤＺＮ（Ｄ）の用量増加下での
効果を示す。

【図９】イソプロテレノールへの張力と心拍数の最大応
答に対するＤＺＮによる抑制

【図１０】イソプロテレノールへの張力と心拍数の最大
応答に対するＤＺＮによる抑制

【図１１】イソプロテレノール単独あるいはＤＺＮと併
用時の心拍数における濃度／効果曲線

【図１２】モルモット摘出心房においてアゴニストとし
てイソプロテレノールを用いるプロプラノロールとＤＺ
Ｎのシルドプロット（Schild plot)。 縦軸：（濃度比−１）の対数；横軸：プロプラノロール
とＤＺＮのモル濃度の負対数

【図１３】ラットの摘出子宮角の平滑筋におけるイソプ
ロテレノールへの張力の最大弛緩応答に対するＤＺＮの
抑制効果

【図１４】ラットの摘出子宮角の平滑筋におけるイソプ
ロテレノールへの最大弛緩応答に対するＤＺＮの抑制効
果

【図１５】イソプロテレノール単独あるいはＤＺＮの存
在下における弛緩効果の濃度／効果曲線

【図１６】ラット摘出子宮角の平滑筋においてアゴニス
トとしてイソプロテレノールを用いるプロプラノロール
とＤＺＮのシルドプロット。 縦軸：（濃度比−１）の対数；横軸：プロプラノロール
とＤＺＮのモル濃度の負対数

【図１７】³Ｈ−ＤＨＡを結合したモルモット心室筋肉
細胞膜における種々ベータブロッカーの結合活性

【図１８】イソプロテレノール、ＤＺＮおよびＤＺの種
々濃度の投与後摘出したレゼルピン化ラットの心房にお
ける張力と心拍数の変化

【図１９】レゼルピン化ラットの自発性拍動心房におけ
る種々濃度のイソプロテレノール、ＤＺＮおよびＤＺの
陽性周期変動効果。 縦軸：最大応答に対する％で表示した陽性周期変動効
果；横軸イソプロテレノール、ＤＺＮおよびＤＺのモル
濃度の負対数

【図２０】コラーゲン誘発凝集におけるプロプラノロー
ルとＤＺＮの効果。血小板を生食（対照）あるいは化合
物（最終濃度が示されている）とともにインキュベート
し、１０秒間撹拌続いてコラーゲン（10μ／ml）を血小
板凝集開始のために添加した。

【符号の説明】

ＤＺ；デヒドロジンゲロン ＤＺＥ；エポキシデヒドロジンゲロン ＤＺＮ；イソプロピルアミンデヒドロジンゲロン ＤＺＢＮ；第３ブチルアミンデヒドロジンゲロン

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示される化合物及びその
   塩。 【化１】 （式中、R¹は炭素数１〜６のアルキル基、R³ NR⁴または
   水素を、R²は飽和または不飽和の炭素数１〜６のケトン
   基をそれぞれ示す。またR³は炭素数１〜６の第二級アル
   コール基を、R⁴は炭素数１〜８のアルキル基をそれぞれ
   示す。ただし、R¹が水素の場合、R²はメチルエチルケト
   ン基を除く）。
2. 【請求項２】 エーテル構造を有するグアヤオキシプロ
   プラノールアミンより中間体を合成してから、プロパノ
   ールアミン基を導入することにより、一般式（Ｉ）で示
   される化合物及びその製薬上許容される酸付加塩を製造
   する方法。
3. 【請求項３】 バニリンを原料とする請求項２記載の方
   法。
4. 【請求項４】 デヒドロジンゲロン(DZ)を原料とする請
   求項２記載の方法。
5. 【請求項５】 ジンゲロンを原料とする請求項２に記載
   の方法。
6. 【請求項６】 カプサイシンを原料とする請求項２に記
   載の方法。
7. 【請求項７】 オイゲノールを原料とする請求項２に記
   載の方法。
8. 【請求項８】 一般式（Ｉ）で示される化合物及びその
   塩と製剤上許容される担体とよりなるβ遮断活性医薬組
   成物。 【化２】 （式中、R¹は炭素数１〜６のアルキル基、R³ NR⁴または
   水素を、R²は飽和または不飽和の炭素数１〜６のケトン
   基をそれぞれ示す。またR³は炭素数１〜６の第二級アル
   コール基を、R⁴は炭素数１〜８のアルキル基をそれぞれ
   示す。ただし、R¹が水素の場合、R²はメチルエチルケト
   ン基を除く）。