JPH07103042B2 - ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用 - Google Patents
ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用Info
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- JPH07103042B2 JPH07103042B2 JP2301245A JP30124590A JPH07103042B2 JP H07103042 B2 JPH07103042 B2 JP H07103042B2 JP 2301245 A JP2301245 A JP 2301245A JP 30124590 A JP30124590 A JP 30124590A JP H07103042 B2 JPH07103042 B2 JP H07103042B2
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- A61K38/217—IFN-gamma
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ガンマーインターフェロン活性を有するポ
リペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の
製造への利用方法に関係する。
リペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の
製造への利用方法に関係する。
［従来の技術］ ガンマーインターフェロンは、その抗ウィルス及び抗−
増殖特性に加えて、強力な免疫調節（immunomodulatin
g）活性を持ち、それがガンマーインターフェロンをア
ルファ及びベータインターフェロンから区別する。それ
は貪食細胞を刺激し、特に、ある種の腫瘍細胞の溶解を
許す。末期癌患者のガンマーインターフェロンに対する
許容度の研究は、これらの癌の軽快の観察へ導かない
（Vadhan−Rajら、（1986）、J.Clin.Oncol.4巻（２）1
37−146頁、またはVan Der Burgら、（1985）、J.Biol.
Resp.Mod.4巻、264−272頁）、そして、特に、皮下経路
で投与を受けた中皮腫の患者において、軽快が見られな
い（W.CoxらProceedings ofAACR、27巻、191頁、３月、
1986年）。
増殖特性に加えて、強力な免疫調節（immunomodulatin
g）活性を持ち、それがガンマーインターフェロンをア
ルファ及びベータインターフェロンから区別する。それ
は貪食細胞を刺激し、特に、ある種の腫瘍細胞の溶解を
許す。末期癌患者のガンマーインターフェロンに対する
許容度の研究は、これらの癌の軽快の観察へ導かない
（Vadhan−Rajら、（1986）、J.Clin.Oncol.4巻（２）1
37−146頁、またはVan Der Burgら、（1985）、J.Biol.
Resp.Mod.4巻、264−272頁）、そして、特に、皮下経路
で投与を受けた中皮腫の患者において、軽快が見られな
い（W.CoxらProceedings ofAACR、27巻、191頁、３月、
1986年）。
初期の胸膜癌は、本質的に、広汎な中皮腫を含み、肉腫
は稀にしか含まない。それに対する現行の外科的治療、
化学療法、及び放射線療法は、単独で、または組み合わ
せても、認められた効果を示さない。
は稀にしか含まない。それに対する現行の外科的治療、
化学療法、及び放射線療法は、単独で、または組み合わ
せても、認められた効果を示さない。
それゆえ、悪性中皮腫は、アスベストにさらされること
との関係が示唆され、それから10〜70％の場合について
確かめられており、（Antman、N.Eng.J.Med.（1980）、
303巻、200−202頁;Antmanら、Am.J.Med.（1980）、68
巻、356−362頁）、そして腹膜よりも頻繁に、胸膜に局
在し（比率2.5/1）ているが、効果的な治療を施さない
と数カ月で致命的と成る。
との関係が示唆され、それから10〜70％の場合について
確かめられており、（Antman、N.Eng.J.Med.（1980）、
303巻、200−202頁;Antmanら、Am.J.Med.（1980）、68
巻、356−362頁）、そして腹膜よりも頻繁に、胸膜に局
在し（比率2.5/1）ているが、効果的な治療を施さない
と数カ月で致命的と成る。
ガンマーインターフェロンの、様々な新しいヒト癌細胞
における効果は、Hamburgerらによって述べられたいわ
ゆる“ヒト腫瘍クローニング系”によって、特許出願W0
87/05518で、例えば、卵巣、肺、腎臓癌のコロニー、特
に、胸膜癌のコロニーにおいて、示された。
における効果は、Hamburgerらによって述べられたいわ
ゆる“ヒト腫瘍クローニング系”によって、特許出願W0
87/05518で、例えば、卵巣、肺、腎臓癌のコロニー、特
に、胸膜癌のコロニーにおいて、示された。
これらの観察に次いで、臨床的研究が、例えば、卵巣癌
を持つ患者において成された。しかしながら、ガンマー
インターフェロンはインビボでは、静脈経由の投与（We
landerら、Am.J.Clin.Oncol.（1988）11巻（４）、465
−469頁）でも、または腹腔経由の投与のプロトコール
によっても（D' Acquistoら、J.Clin.Oncol.（1988）、
６巻、689−695頁）効果が観察されなかった。
を持つ患者において成された。しかしながら、ガンマー
インターフェロンはインビボでは、静脈経由の投与（We
landerら、Am.J.Clin.Oncol.（1988）11巻（４）、465
−469頁）でも、または腹腔経由の投与のプロトコール
によっても（D' Acquistoら、J.Clin.Oncol.（1988）、
６巻、689−695頁）効果が観察されなかった。
一般的方法において、ガンマーインターフェロンの抗癌
作用は他の治療薬との組み合わせを必要とする（Saito
ら、Cancer Che−mother.Pharmacol.（1989）、19巻、2
33−239頁）。今、出願者は、ガンマーインターフェロ
ンが胸膜癌に活性を示すという結果を得た。
作用は他の治療薬との組み合わせを必要とする（Saito
ら、Cancer Che−mother.Pharmacol.（1989）、19巻、2
33−239頁）。今、出願者は、ガンマーインターフェロ
ンが胸膜癌に活性を示すという結果を得た。
［発明の概要］ 従って、この発明は、ガンマーインターフェロン活性を
有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬
組成物の製造への利用方法に関係する。ガンマーインタ
ーフェロン活性を有するポリペプチドとは、天然のヒト
ガンマー中性インターフェロン並びに、例えば、Grayら
によって、Nature（1982）、295巻、503−508頁で、ま
たは、特許EP77670において述べられたような（例えば
特許出願EP161504で述べられたような、対立遺伝子やそ
れらの産物の誘導体の）組換えDNA技術によって得られ
るヒト組換えガンマーインターフェロンを意味する。こ
の発明に関係する初期胸膜癌は、一般的に、胸膜浸出液
により臨床的に特徴付けられる胸膜中皮腫と肉腫を含
む。
有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬
組成物の製造への利用方法に関係する。ガンマーインタ
ーフェロン活性を有するポリペプチドとは、天然のヒト
ガンマー中性インターフェロン並びに、例えば、Grayら
によって、Nature（1982）、295巻、503−508頁で、ま
たは、特許EP77670において述べられたような（例えば
特許出願EP161504で述べられたような、対立遺伝子やそ
れらの産物の誘導体の）組換えDNA技術によって得られ
るヒト組換えガンマーインターフェロンを意味する。こ
の発明に関係する初期胸膜癌は、一般的に、胸膜浸出液
により臨床的に特徴付けられる胸膜中皮腫と肉腫を含
む。
特に、この発明の主題は、胸膜癌が中皮種であることに
よって特徴付けられる利用方法である。
よって特徴付けられる利用方法である。
胸膜中皮腫は、一般的に、臨床的に、胸水と関連した胸
の痛みまたは呼吸困難によって特徴付けられ、その診断
は、それを、炎症性肋膜炎、初期の肺癌または他の初期
の癌からの転移と区別する。この発明は、治療における
ヒトガンマーインターフェロンの利用と、多分外科手術
は受けたが化学療法または放射線療法は受けていない胸
膜中皮腫の患者において約30％の応答率によって示され
る効果を述べる。
の痛みまたは呼吸困難によって特徴付けられ、その診断
は、それを、炎症性肋膜炎、初期の肺癌または他の初期
の癌からの転移と区別する。この発明は、治療における
ヒトガンマーインターフェロンの利用と、多分外科手術
は受けたが化学療法または放射線療法は受けていない胸
膜中皮腫の患者において約30％の応答率によって示され
る効果を述べる。
［発明の具体的な説明］ 特に、この発明の主題は、ヒトガンマーインターフェロ
ン活性を有するポリペプチドが、純粋な組換えガンマー
インターフェロンであることにより特徴付けられる利用
法である。この発明によって製造された製薬組成物は、
上で述べたような対立遺伝子またはその誘導体の組換え
ヒトガンマーインターフェロンを含む。その精製技術は
この分野の者には知られたものが用いられ、それは高純
度の産物の製造を可能にする。このガンマーインターフ
ェロンは、特に、大腸菌（E.coli）株から出発し、Ｎ−
末端のメチオニンを持つ天然のガンマーインターフェロ
ンの配列と対応する143アミノ酸を含んで得られるとい
うものである。
ン活性を有するポリペプチドが、純粋な組換えガンマー
インターフェロンであることにより特徴付けられる利用
法である。この発明によって製造された製薬組成物は、
上で述べたような対立遺伝子またはその誘導体の組換え
ヒトガンマーインターフェロンを含む。その精製技術は
この分野の者には知られたものが用いられ、それは高純
度の産物の製造を可能にする。このガンマーインターフ
ェロンは、特に、大腸菌（E.coli）株から出発し、Ｎ−
末端のメチオニンを持つ天然のガンマーインターフェロ
ンの配列と対応する143アミノ酸を含んで得られるとい
うものである。
この発明で用いられる産物の比活性は、少なくとも１×
107U/mgに等しい。それは小水泡性口内炎ウィルスに感
染したヒトウィシュ細胞（human Wish cell）でのNIH標
準と比較した抗ウィルス活性の測定による標準テストに
従って決定された。この活性は、この産物のミリグラム
で表される最大許容量より少量の効果的な投与を可能に
する。それゆえ、この発明による利用方法は、高純度の
組換えガンマーインターフェロンを必要とする。
107U/mgに等しい。それは小水泡性口内炎ウィルスに感
染したヒトウィシュ細胞（human Wish cell）でのNIH標
準と比較した抗ウィルス活性の測定による標準テストに
従って決定された。この活性は、この産物のミリグラム
で表される最大許容量より少量の効果的な投与を可能に
する。それゆえ、この発明による利用方法は、高純度の
組換えガンマーインターフェロンを必要とする。
特に、この発明の主題は、ガンマーインターフェロンが
胸膜腔経由で１回に1000〜5000万単位の量が注射により
投与されることで特徴付けられ、特に、ガンマーインタ
ーフェロンが4000万単位の量で投与されることにより特
徴付けられる利用方法である。
胸膜腔経由で１回に1000〜5000万単位の量が注射により
投与されることで特徴付けられ、特に、ガンマーインタ
ーフェロンが4000万単位の量で投与されることにより特
徴付けられる利用方法である。
特に、この発明の主題は、ガンマーインターフェロンが
反復法で、少なくとも１週間に連続しない２日に、胸膜
腔経由で投与されることにより特徴付けられ、更に特
に、ガンマーインターフェロンが反復法で少なくとも２
か月にわたって投与されることによって特徴付けられる
利用方法である。投与量、注射の頻度、及び治療の継続
時間は、患者の状態によって変更される。ガンマーイン
ターフェロンは薬物成分に含まれ、好ましくは、0.5〜
２ミリグラムの活性成分が分取瓶（dispensing bottle
s）中で凍結乾燥され、注射時に蒸留水で戻されるのが
良い。得られた溶液は、任意に、直ちに、溶液、例え
ば、胸膜腔灌流の場合は、0.9％の塩化ナトリウム、を
用いて希釈される。この発明の好ましい利用方法によれ
ば、ガンマーインターフェロンは２×107U/mgの比活性
を持ち、投与量は１回の注射当たり4000万単位であり、
注射の頻度は週２回であり、そして投与の継続期間は２
カ月であるが、これは、全量で、72000万単位、36ミリ
グラムのガンマーインターフェロンが、胸膜腔経路の灌
流によって投与されることになる。それから、上述の条
件に従って、ガンマーインターフェロンの皮下注射によ
る保存的治療が薦められる。以下の例は、発明を制限す
ることなく説明する ［実施例１］注射用製薬組成物 皮下経路による注射のための製剤は次の処方による ガンマーインターフェロン 1mg 賦形剤 50mg 滅菌水 1ml ［実施例２］注射用製薬組成物 胸膜腔経由による灌流のための製剤は次の処方による ガンマーインターフェロン 2mg 賦形剤 100mg 滅菌水 10ml 0.9％塩化ナトリウム 100mg ［実施例３］胸膜の治療の臨床的研究 中皮腫 この研究は、組織学的に確認され、胸膜に限られ、任意
に、肺、胸腔、またはリンパ節に広げられる胸膜中皮腫
（ButchartのステージＩ、IIまたはIII）を持つ患者、
そして以前に、化学療法または放射線療法を受けたこと
のない患者を含む。
反復法で、少なくとも１週間に連続しない２日に、胸膜
腔経由で投与されることにより特徴付けられ、更に特
に、ガンマーインターフェロンが反復法で少なくとも２
か月にわたって投与されることによって特徴付けられる
利用方法である。投与量、注射の頻度、及び治療の継続
時間は、患者の状態によって変更される。ガンマーイン
ターフェロンは薬物成分に含まれ、好ましくは、0.5〜
２ミリグラムの活性成分が分取瓶（dispensing bottle
s）中で凍結乾燥され、注射時に蒸留水で戻されるのが
良い。得られた溶液は、任意に、直ちに、溶液、例え
ば、胸膜腔灌流の場合は、0.9％の塩化ナトリウム、を
用いて希釈される。この発明の好ましい利用方法によれ
ば、ガンマーインターフェロンは２×107U/mgの比活性
を持ち、投与量は１回の注射当たり4000万単位であり、
注射の頻度は週２回であり、そして投与の継続期間は２
カ月であるが、これは、全量で、72000万単位、36ミリ
グラムのガンマーインターフェロンが、胸膜腔経路の灌
流によって投与されることになる。それから、上述の条
件に従って、ガンマーインターフェロンの皮下注射によ
る保存的治療が薦められる。以下の例は、発明を制限す
ることなく説明する ［実施例１］注射用製薬組成物 皮下経路による注射のための製剤は次の処方による ガンマーインターフェロン 1mg 賦形剤 50mg 滅菌水 1ml ［実施例２］注射用製薬組成物 胸膜腔経由による灌流のための製剤は次の処方による ガンマーインターフェロン 2mg 賦形剤 100mg 滅菌水 10ml 0.9％塩化ナトリウム 100mg ［実施例３］胸膜の治療の臨床的研究 中皮腫 この研究は、組織学的に確認され、胸膜に限られ、任意
に、肺、胸腔、またはリンパ節に広げられる胸膜中皮腫
（ButchartのステージＩ、IIまたはIII）を持つ患者、
そして以前に、化学療法または放射線療法を受けたこと
のない患者を含む。
この患者は多分手術を受けて、病気が再発した患者であ
る。
る。
この発明に従って製造されたガンマーインターフェロン
成分は、4000万単位量の注射を可能にする。それは、１
回の注射当たり2mgで、週２回の割合で、２か月に渡っ
て、６時間の胸膜腔経路の灌流による。実施例２で述べ
られた成分が用いられる。
成分は、4000万単位量の注射を可能にする。それは、１
回の注射当たり2mgで、週２回の割合で、２か月に渡っ
て、６時間の胸膜腔経路の灌流による。実施例２で述べ
られた成分が用いられる。
全体的または部分的応答を示す患者は、それから、可能
ならば、4000万単位の皮下注射による保存的治療を受け
る。それは１回の注射当たり２ミリグラムで、１週間に
２回の注射の割合で、出来るだけ長く行なわれる。実施
例１で述べられた成分が用いられる。
ならば、4000万単位の皮下注射による保存的治療を受け
る。それは１回の注射当たり２ミリグラムで、１週間に
２回の注射の割合で、出来るだけ長く行なわれる。実施
例１で述べられた成分が用いられる。
その後再発を見せる患者、または部分的応答か病気の安
定しか見せない患者は、再び上述のように胸膜腔内経路
によって治療される。
定しか見せない患者は、再び上述のように胸膜腔内経路
によって治療される。
この患者の肉腫の病変は、治療の前と終に、巨視的病変
の胸部スキャナーと胸部検査による測定により、鑑定さ
れる。組織学的確認は、以前に病気にかかった領域の多
くのバイオプシーと体壁側または横隔膜側胸膜のランダ
ムバイオプシーによって得られる。
の胸部スキャナーと胸部検査による測定により、鑑定さ
れる。組織学的確認は、以前に病気にかかった領域の多
くのバイオプシーと体壁側または横隔膜側胸膜のランダ
ムバイオプシーによって得られる。
13人の再鑑定患者において、以下の応答が得られた。
この結果は、４例の完全な応答（CR）を示す。それは、
応答率約30％で、完全な巨視的な応答を含むが、組織検
査で腫瘍細胞の残存が見られる。
応答率約30％で、完全な巨視的な応答を含むが、組織検
査で腫瘍細胞の残存が見られる。
Claims (3)
- 【請求項１】初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製
造方法であって、下記の工程： ａ）ヒトガンマーインターフェロン活性を有するポリペ
プチドを用意し、 ｂ）該ポリペプチドを製薬上許容し得るキャリアー又は
稀釈剤と混合する ことを含む上記の製造方法。 - 【請求項２】胸膜癌が中皮腫であることにより特徴付け
られる、請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】ヒトガンマーインターフェロン活性を有す
るポリペプチドが、純粋な組換えガンマーインターフェ
ロンであることにより特徴付けられる、請求項２に記載
の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR898914780A FR2654343B1 (fr) | 1989-11-10 | 1989-11-10 | Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interferon gamma pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de cancers primitifs de la plevre. |
| FR89-14780 | 1989-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03188025A JPH03188025A (ja) | 1991-08-16 |
| JPH07103042B2 true JPH07103042B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=9387288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2301245A Expired - Lifetime JPH07103042B2 (ja) | 1989-11-10 | 1990-11-08 | ガンマーインターフェロン活性を有するポリペプチドの、初期胸膜癌の治療のための製薬組成物の製造への利用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5108743A (ja) |
| EP (1) | EP0427633B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07103042B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169975B1 (ja) |
| AT (1) | ATE96035T1 (ja) |
| AU (1) | AU645042B2 (ja) |
| CA (1) | CA2029670A1 (ja) |
| DE (1) | DE69004051T2 (ja) |
| DK (1) | DK0427633T3 (ja) |
| FR (1) | FR2654343B1 (ja) |
| HU (1) | HU206049B (ja) |
| IL (1) | IL96229A (ja) |
| OA (1) | OA09469A (ja) |
| ZA (1) | ZA907649B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2482687C (en) * | 2003-09-29 | 2012-11-20 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of mesothelioma |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3669263D1 (de) * | 1985-10-15 | 1990-04-12 | Hoffmann La Roche | Stabilisierung von interferonen. |
| EP0302862A1 (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-15 | Schering Corporation | Treatment of cancers with gamma interferon |
| ZA878295B (en) * | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
| EP0278715A3 (en) * | 1987-02-09 | 1989-03-08 | Schering Corporation | Use of human gamma interferon for treatment of basal cell carcinoma |
-
1989
- 1989-11-10 FR FR898914780A patent/FR2654343B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-25 ZA ZA907649A patent/ZA907649B/xx unknown
- 1990-10-30 US US07/605,986 patent/US5108743A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-02 IL IL96229A patent/IL96229A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-08 DE DE90403174T patent/DE69004051T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 AT AT90403174T patent/ATE96035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-08 EP EP90403174A patent/EP0427633B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-08 DK DK90403174.7T patent/DK0427633T3/da active
- 1990-11-08 JP JP2301245A patent/JPH07103042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-09 KR KR1019900018127A patent/KR0169975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 CA CA002029670A patent/CA2029670A1/fr not_active Abandoned
- 1990-11-09 OA OA59887A patent/OA09469A/xx unknown
- 1990-11-09 AU AU66511/90A patent/AU645042B2/en not_active Ceased
- 1990-11-16 HU HU907180A patent/HU206049B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03188025A (ja) | 1991-08-16 |
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