JPH07101877A - 血小板減少症治療剤 - Google Patents
血小板減少症治療剤Info
- Publication number
- JPH07101877A JPH07101877A JP5247840A JP24784093A JPH07101877A JP H07101877 A JPH07101877 A JP H07101877A JP 5247840 A JP5247840 A JP 5247840A JP 24784093 A JP24784093 A JP 24784093A JP H07101877 A JPH07101877 A JP H07101877A
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- Japan
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- thrombocytopenia
- platelet
- blood
- growth hormone
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 血小板減少症治療用の薬剤を提供する。
【構成】 分子量約２００００ダルトンのヒト成長ホル
モンを有効成分として含有する血小板減少症治療剤 【効果】 本発明の血小板減少症治療剤は、末梢血中の
血小板数を増加させる活性を有するものであり、血小板
減少症患者、特に化学療法・放射線療法・骨髄移植療法
後の癌患者、また血小板輸血時のウイルス感染等に抵抗
力の低い患者等の治療に有効である。
モンを有効成分として含有する血小板減少症治療剤 【効果】 本発明の血小板減少症治療剤は、末梢血中の
血小板数を増加させる活性を有するものであり、血小板
減少症患者、特に化学療法・放射線療法・骨髄移植療法
後の癌患者、また血小板輸血時のウイルス感染等に抵抗
力の低い患者等の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板減少症治療剤に関
し、詳細には分子量約２００００ダルトンのヒト成長ホ
ルモン（以下２０ＫｈＧＨと略記する）を有効成分とす
る血小板減少症治療剤に関する。
し、詳細には分子量約２００００ダルトンのヒト成長ホ
ルモン（以下２０ＫｈＧＨと略記する）を有効成分とす
る血小板減少症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト成長ホルモン（以下ｈＧＨと略記す
る）は、下垂体から分泌されるポリペプチドホルモンで
ある。生体内には、１９１個のアミノ酸からなる分子量
約２２０００ダルトンのヒト成長ホルモン（以下２２Ｋ
ｈＧＨと略記する）が７０−７５％、１７６個のアミノ
酸からなる２０ＫｈＧＨが５−１０％存在することが知
られている。また最近では、遺伝子工学的手法により生
産される２２ＫｈＧＨは、下垂体性小人症及び成長ホル
モン分泌不全を伴うＴｕｒｎｅｒ症候群に臨床適応可能
であることが確認されている。また、２２ＫｈＧＨを下
垂体を摘出したラットに投与すると末梢血中の血小板数
が有意に増加することが知られている（高田幸伸ら、日
本内分泌学会雑誌、Vol.67,pp.1162-1177,(1991).）。
しかしながら、今まで２０ＫｈＧＨの血小板造血に関す
る薬効についての報告はない。
る）は、下垂体から分泌されるポリペプチドホルモンで
ある。生体内には、１９１個のアミノ酸からなる分子量
約２２０００ダルトンのヒト成長ホルモン（以下２２Ｋ
ｈＧＨと略記する）が７０−７５％、１７６個のアミノ
酸からなる２０ＫｈＧＨが５−１０％存在することが知
られている。また最近では、遺伝子工学的手法により生
産される２２ＫｈＧＨは、下垂体性小人症及び成長ホル
モン分泌不全を伴うＴｕｒｎｅｒ症候群に臨床適応可能
であることが確認されている。また、２２ＫｈＧＨを下
垂体を摘出したラットに投与すると末梢血中の血小板数
が有意に増加することが知られている（高田幸伸ら、日
本内分泌学会雑誌、Vol.67,pp.1162-1177,(1991).）。
しかしながら、今まで２０ＫｈＧＨの血小板造血に関す
る薬効についての報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、血小板減少
症の治療を目的とする薬剤の提供を目的とする。
症の治療を目的とする薬剤の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに
２０ＫｈＧＨが生体内投与で末梢血血小板数を増加させ
る事、更に２０ＫｈＧＨの末梢血血小板数を増加させる
活性は２２ＫｈＧＨのそれよりも顕著に高いことを見出
し、本発明を完成した。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに
２０ＫｈＧＨが生体内投与で末梢血血小板数を増加させ
る事、更に２０ＫｈＧＨの末梢血血小板数を増加させる
活性は２２ＫｈＧＨのそれよりも顕著に高いことを見出
し、本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は分子量約２００００ダルト
ンのヒト成長ホルモンを有効成分とする血小板減少症治
療剤を提供するものである。
ンのヒト成長ホルモンを有効成分とする血小板減少症治
療剤を提供するものである。
【０００６】血小板は血栓の形成や血液凝固の過程に関
与して出血を止める働きを担っている重要な血球成分で
ある。血小板が減少する疾患としては遺伝性血小板減少
症、再生不良性貧血の他、抗癌剤投与後の血小板減少
症、放射線治療後の血小板減少症、骨髄移植後の血小板
減少症等があるが、これらの疾患では生体が止血機構を
欠き、場合によっては出血死に至ることがある。血小板
減少症に対してよく用いられている方法は、血小板輸血
である。この方法では血小板が正常値に戻るまでに数カ
月を要すことがあり、このためにＨＬＡが不一致の血小
板の輸血を何回も続けることが必要となる。このために
抗血小板抗体が生じて血小板数が増加しなくなることが
多い。また、輸血によりウイルス等の感染の危険性も高
くなる。したがって血小板輸血の回数は減らすのが望ま
しい。患者自身の血小板造血を亢進させることができれ
ば、血小板輸血の回数を減らしたり、血小板輸血をする
必要がなくなり、血小板減少症の治療に有効であると期
待できる。血小板造血に関する液性因子としてこれまで
トロンボポエチン、インタ−ロイキン６及びインタ−ロ
イキンII等の因子が報告されているが、その実体は必ず
しも明らかではない。本発明に用いるヒト成長ホルモン
は下垂体からの抽出或いは組換えＤＮＡ技術によって得
ることができる公知のものが使用できる。下垂体からの
２０ＫｈＧＨの抽出・精製についてはＬｅｗｉｓらの報
告（Lewis et al,J.Biol.Chem.,Vol.253,pp.2679-2687,
(1977)）、Ｃｈａｐｍａｎらの報告（Chapman et al.,
J.Biol.Chem.,Vol.256,pp.2395-2401,(1981)）及びＫｏ
ｓｔｙｏらの報告（Kostyo et al.,Biochem.Biopys.Act
a,Vol.925,pp.314-324,(1987)）に詳細に述べられてい
る。また、２０ＫｈＧＨを組換えＤＮＡ技術によって得
ることに関しては、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞お
よ動物細胞等適当な宿主に２０ＫｈＧＨをコ−ドする遺
伝子を適当なベクタ−を用いて形質転換により導入し、
該細胞株を培養することにより２０ＫｈＧＨを生産し、
適当な精製法により精製することにより得ることができ
る。２０ＫｈＧＨのｃＤＮＡの１次構造が公知であり
（Masuda et al,Biochem.Biopys.Acta,Vol.949,pp.125-
131,(1988)）、２０ＫｈＧＨ遺伝子の大腸菌での発現と
生産物の生理的活性の検討の報告がなされている（Kost
yo et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.82,pp.4250-425
3,(1985)、Ader et al,Endocrinal,Vol.120,pp.725-73
1,(1987)）。本発明の血小板減少症治療剤は静脈内注
射、筋肉内注射、あるいは皮下注射剤として用いること
ができる。この場合には治療上許容されるグリシンなど
のアミノ酸、血清アルブミン等の安定化剤、マニト−ル
等の賦形剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロ−ス
等の増粘剤及び各種無機塩のｐＨ調節剤などを添加剤と
して加えることができる。本発明の血小板減少症治療剤
の成人１回当たりの投与量は、年齢、性別、体重、症状
等によって異なるが、一般に０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ
であり、１日当たり１回または必要に応じて数回投与す
ればよい。
与して出血を止める働きを担っている重要な血球成分で
ある。血小板が減少する疾患としては遺伝性血小板減少
症、再生不良性貧血の他、抗癌剤投与後の血小板減少
症、放射線治療後の血小板減少症、骨髄移植後の血小板
減少症等があるが、これらの疾患では生体が止血機構を
欠き、場合によっては出血死に至ることがある。血小板
減少症に対してよく用いられている方法は、血小板輸血
である。この方法では血小板が正常値に戻るまでに数カ
月を要すことがあり、このためにＨＬＡが不一致の血小
板の輸血を何回も続けることが必要となる。このために
抗血小板抗体が生じて血小板数が増加しなくなることが
多い。また、輸血によりウイルス等の感染の危険性も高
くなる。したがって血小板輸血の回数は減らすのが望ま
しい。患者自身の血小板造血を亢進させることができれ
ば、血小板輸血の回数を減らしたり、血小板輸血をする
必要がなくなり、血小板減少症の治療に有効であると期
待できる。血小板造血に関する液性因子としてこれまで
トロンボポエチン、インタ−ロイキン６及びインタ−ロ
イキンII等の因子が報告されているが、その実体は必ず
しも明らかではない。本発明に用いるヒト成長ホルモン
は下垂体からの抽出或いは組換えＤＮＡ技術によって得
ることができる公知のものが使用できる。下垂体からの
２０ＫｈＧＨの抽出・精製についてはＬｅｗｉｓらの報
告（Lewis et al,J.Biol.Chem.,Vol.253,pp.2679-2687,
(1977)）、Ｃｈａｐｍａｎらの報告（Chapman et al.,
J.Biol.Chem.,Vol.256,pp.2395-2401,(1981)）及びＫｏ
ｓｔｙｏらの報告（Kostyo et al.,Biochem.Biopys.Act
a,Vol.925,pp.314-324,(1987)）に詳細に述べられてい
る。また、２０ＫｈＧＨを組換えＤＮＡ技術によって得
ることに関しては、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞お
よ動物細胞等適当な宿主に２０ＫｈＧＨをコ−ドする遺
伝子を適当なベクタ−を用いて形質転換により導入し、
該細胞株を培養することにより２０ＫｈＧＨを生産し、
適当な精製法により精製することにより得ることができ
る。２０ＫｈＧＨのｃＤＮＡの１次構造が公知であり
（Masuda et al,Biochem.Biopys.Acta,Vol.949,pp.125-
131,(1988)）、２０ＫｈＧＨ遺伝子の大腸菌での発現と
生産物の生理的活性の検討の報告がなされている（Kost
yo et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.82,pp.4250-425
3,(1985)、Ader et al,Endocrinal,Vol.120,pp.725-73
1,(1987)）。本発明の血小板減少症治療剤は静脈内注
射、筋肉内注射、あるいは皮下注射剤として用いること
ができる。この場合には治療上許容されるグリシンなど
のアミノ酸、血清アルブミン等の安定化剤、マニト−ル
等の賦形剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロ−ス
等の増粘剤及び各種無機塩のｐＨ調節剤などを添加剤と
して加えることができる。本発明の血小板減少症治療剤
の成人１回当たりの投与量は、年齢、性別、体重、症状
等によって異なるが、一般に０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ
であり、１日当たり１回または必要に応じて数回投与す
ればよい。
【０００７】
【実施例】 本発明をより詳細に記
述するために、実施例により説明するが、本発明の範囲
はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
述するために、実施例により説明するが、本発明の範囲
はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【０００８】実施例１ 下垂体摘出ラットにおける血小
板増加作用 ４週令のＳＤ系雄又は雌ラットより下垂体を摘出し、６
週令より４日または１０日間毎日２０ＫｈＧＨ又は２２
ＫｈＧＨを皮下投与した。最終投与の１日後にペントバ
ルビタールの麻酔下で背大静脈より採血し、血液をＥＤ
ＴＡ処理した試験管に取り、血液自動分析機にて血小板
数を測定した。その結果、第１表（表１）に示したよう
に、ヒト成長ホルモン投与により用量依存的に血小板数
は増加し、血小板数の増加量は２２ＫｈＧＨに比べ２０
ＫｈＧＨの方がはるかに高かった。
板増加作用 ４週令のＳＤ系雄又は雌ラットより下垂体を摘出し、６
週令より４日または１０日間毎日２０ＫｈＧＨ又は２２
ＫｈＧＨを皮下投与した。最終投与の１日後にペントバ
ルビタールの麻酔下で背大静脈より採血し、血液をＥＤ
ＴＡ処理した試験管に取り、血液自動分析機にて血小板
数を測定した。その結果、第１表（表１）に示したよう
に、ヒト成長ホルモン投与により用量依存的に血小板数
は増加し、血小板数の増加量は２２ＫｈＧＨに比べ２０
ＫｈＧＨの方がはるかに高かった。
【０００９】
【表１】
【００１０】参考例１ 正常ラットにおける作用 ６週令のＳＤ系雄性ラットに２０ＫｈＧＨ又は２２Ｋｈ
ＧＨを４日間毎日皮下投与し、最終投与の１日後にペン
トバルビタール麻酔下で背大静脈より採血し、血液をＥ
ＤＴＡ処理した試験管に取り、血液自動分析機にて血小
板数を測定した。その結果、第２表（表２）に示したよ
うに、２０ＫｈＧＨ又は２２ＫｈＧＨは正常ラットの血
小板数に対しては有意な作用を示さず、正常動物の血小
板数には影響を与えないことがわかった。
ＧＨを４日間毎日皮下投与し、最終投与の１日後にペン
トバルビタール麻酔下で背大静脈より採血し、血液をＥ
ＤＴＡ処理した試験管に取り、血液自動分析機にて血小
板数を測定した。その結果、第２表（表２）に示したよ
うに、２０ＫｈＧＨ又は２２ＫｈＧＨは正常ラットの血
小板数に対しては有意な作用を示さず、正常動物の血小
板数には影響を与えないことがわかった。
【００１１】
【表２】
【００１２】実施例２ 制癌剤投与による血小板減少症
マウスに対する作用 ＤＢＡ／２マウス（雌７週令）に５−フルオロウラシル
（５−Ｆｕ）を１５０ｍｇ／ラット静脈内投与した。０
−１２日間毎日２０ＫｈＧＨをそれぞれ５０μｇ／ラッ
ト皮下投与し、１２日目にマウスを屠殺した。屠殺した
マウスより採血し、血液をＥＤＴＡ処理した試験管に取
り、血液自動分析機にて血小板数を測定した。その結
果、第３表（表３）に示したように、血小板数は２０Ｋ
ｈＧＨの投与により、対照よりも有意な高値を示した。
マウスに対する作用 ＤＢＡ／２マウス（雌７週令）に５−フルオロウラシル
（５−Ｆｕ）を１５０ｍｇ／ラット静脈内投与した。０
−１２日間毎日２０ＫｈＧＨをそれぞれ５０μｇ／ラッ
ト皮下投与し、１２日目にマウスを屠殺した。屠殺した
マウスより採血し、血液をＥＤＴＡ処理した試験管に取
り、血液自動分析機にて血小板数を測定した。その結
果、第３表（表３）に示したように、血小板数は２０Ｋ
ｈＧＨの投与により、対照よりも有意な高値を示した。
【００１３】
【表３】
【００１４】実施例３ Ｘ線照射による血小板減少症マ
ウスに対する作用 ＤＢＡ／２マウス（雌７週令）に４ＧｙのＸ線を照射し
た。０−１２日間毎日２０ＫｈＧＨ（５０μｇ／ラッ
ト）を皮下投与し、１２日目にマウスを屠殺した。屠殺
したマウスより採血し、血液をＥＤＴＡ処理した試験管
に取り、血液自動分析機にて血小板数を測定した。その
結果、第４表（表４）に示したように、血小板数は２０
ＫｈＧＨ投与により、対照よりも有意な高値を示した。
ウスに対する作用 ＤＢＡ／２マウス（雌７週令）に４ＧｙのＸ線を照射し
た。０−１２日間毎日２０ＫｈＧＨ（５０μｇ／ラッ
ト）を皮下投与し、１２日目にマウスを屠殺した。屠殺
したマウスより採血し、血液をＥＤＴＡ処理した試験管
に取り、血液自動分析機にて血小板数を測定した。その
結果、第４表（表４）に示したように、血小板数は２０
ＫｈＧＨ投与により、対照よりも有意な高値を示した。
【００１５】
【表４】
【００１６】
【発明の効果】以上説明したように、２０ＫｈＧＨは正
常動物の血小板数には影響を与えなかったが、下垂体摘
出、制癌剤投与及びＸ線照射等の血小板数が減少してい
る動物に対しては血小板数の増加作用を示した。また、
２０ＫｈＧＨは２２ＫｈＧＨに比べて末梢血中の血小板
を増加させる作用が顕著に強かった。本発明の２０Ｋｈ
ＧＨを含有することを特徴とする血小板減少症治療剤
は、血小板減少症患者、特に化学療法・放射線療法・骨
髄移植療法後の癌患者、また血小板輸血時のウイルス感
染等に抵抗力の低い患者等の治療に有用である。
常動物の血小板数には影響を与えなかったが、下垂体摘
出、制癌剤投与及びＸ線照射等の血小板数が減少してい
る動物に対しては血小板数の増加作用を示した。また、
２０ＫｈＧＨは２２ＫｈＧＨに比べて末梢血中の血小板
を増加させる作用が顕著に強かった。本発明の２０Ｋｈ
ＧＨを含有することを特徴とする血小板減少症治療剤
は、血小板減少症患者、特に化学療法・放射線療法・骨
髄移植療法後の癌患者、また血小板輸血時のウイルス感
染等に抵抗力の低い患者等の治療に有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 分子量約２００００ダルトンのヒト成長
ホルモンを有効成分とする血小板減少症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5247840A JPH07101877A (ja) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | 血小板減少症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5247840A JPH07101877A (ja) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | 血小板減少症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101877A true JPH07101877A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=17169462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5247840A Pending JPH07101877A (ja) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | 血小板減少症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101877A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1016413A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-05 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells |
| EP1016414A3 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-31 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Human growth hormone to stimulate hematopoiesis and immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation in humans |
| EP2062593A2 (en) | 2000-12-01 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
-
1993
- 1993-10-04 JP JP5247840A patent/JPH07101877A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1016414A3 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-31 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Human growth hormone to stimulate hematopoiesis and immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation in humans |
| EP1016413A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-05 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells |
| WO2000040260A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells |
| JP2002534393A (ja) * | 1998-12-30 | 2002-10-15 | アプライド・リサーチ・システムズ・エイアールエス・ホールディング・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 多能性造血幹細胞の動員を刺激するためのヒト成長ホルモン |
| EP1779865A1 (en) * | 1998-12-30 | 2007-05-02 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Use of human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells |
| JP4808316B2 (ja) * | 1998-12-30 | 2011-11-02 | メルク・セローノ・ソシエテ・アノニム | 多能性造血幹細胞の動員を刺激するためのヒト成長ホルモン |
| EP2062593A2 (en) | 2000-12-01 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040601 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041026 |