JPH069393A

JPH069393A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPH069393A
Application number: JP5035990A
Authority: JP
Inventors: Tameo Iwasaki; 為雄岩▲崎▼; Kazuhiko Kondo; 一彦近藤; Kouji Horikawa; 袷志堀川; Tadahiro Matsushita; 忠弘松下; Totaro Yamaguchi; 東太郎山口
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-25
Publication date: 1994-01-18
Anticipated expiration: 2012-08-20
Also published as: JP2643754B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式〔Ｉ〕（式中、R¹は水素原子等、R²は水素原子又はエステル残
基、R³は水素原子、低級アルキル基等を表す。）で示さ
れる１−メチルカルバペネム誘導体又はその薬理的に許
容しうる塩を有効成分としてなる抗菌剤。【効果】この有効成分である１−メチルカルバペネム
誘導体は、優れた抗菌作用を示すため、抗菌剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム誘導体の一種であるチエナ
マイシンは、グラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐
性菌に対しても強い抗菌力を示す抗菌剤として注目され
ている。しかしながら、チエナマイシンは、人体内に存
在するデヒドロペプチダーゼＩにより分解されて活性を
失い、また経口吸収性が低い等という欠点があった。こ
のため、各種微生物に対してより優れた抗菌活性を有
し、デヒドロペプチダーゼＩに対して安定であり、かつ
高い経口吸収性を示すカルバペネム誘導体を抗菌剤とし
て用いる研究が行われている。

【０００３】例えば、特開平２−４９７８３号公報に
は、２位が２−オキソピロリジン−４−イルチオ基で置
換された６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸が開示されてい
る。

【０００４】しかしながら、１−メチルカルバペネム骨
格の２位に２−チオキソピロリジン−４−イルチオ基を
有する化合物は、従来知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、１−メチル
カルバペネム骨格の２位に２−チオキソピロリジン−４
−イルチオ基を導入することにより、従来既知のカルバ
ペネム誘導体に較べて、より一層優れた抗菌作用を有
し、デヒドロペプチダーゼＩに対しても優れた安定性を
示し、かつ経口吸収性も高い新規１−メチルカルバペネ
ム誘導体を有効成分としてなる抗菌剤を提供するもので
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化２】

【０００８】(式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ²は水素原子またはエステル残基を表
し、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を表す。）で示される１−メチルカルバペネム誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
抗菌剤に関する。

【０００９】本発明の有効成分である１−メチルカルバ
ペネム誘導体〔Ｉ〕において、Ｒ¹で示される水酸基の
保護基の具体例としては、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換もしく
は非置換フェニル低級アルキル基（例えば、ニトロ基ま
たは低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル
基）、トリ低級アルキルシリル基、置換もしくは非置換
フェニル低級アルコキシカルボニル基（例えば、ニトロ
基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベン
ジルオキシカルボニル基）があげられる。

【００１０】また、Ｒ²で示されるエステル残基の例と
しては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基があげられる。

【００１１】生体内で代謝を受け加水分解されるエステ
ル残基としては、式−Ａ−ＯＣＯＲ⁴、−Ａ−ＯＣＯ₂
Ｒ⁴または−Ａ−Ｏ−Ｒ⁴（式中、Ａは低級アルキレン
基、Ｒ⁴は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）で示される
基があげられる。

【００１２】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基があげられる。

【００１３】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、例えば、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジ
ル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげられる。

【００１４】これら１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕のうち、治療上好ましいものとしては、Ｒ¹が水
素原子であり、Ｒ²が水素原子又は生体内で代謝を受け
加水分解されるエステル残基であり、Ｒ³が水素原子又
は低級アルキル基である化合物があげられる。

【００１５】また、本発明の有効成分である１−メチル
カルバペネム誘導体〔Ｉ〕には、その不斉炭素に基づく
種々の異性体が存在するが、本発明はこれら異性体のひ
とつ又は混合物のいずれをも含むものである。しかしな
がら、カルバペネム骨格の１、５及び６位がそれぞれ
Ｒ、Ｓ及びＳ配位であり、６位置換基の１位がＲ配位で
あり、ピロリジン環の置換位がＳ又はＲ配位である化合
物が治療上好ましい。

【００１６】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例として
は、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のもの、低級
アルカノイル基及び低級アルケニル基としては、炭素数
２〜８、とりわけ炭素数２〜６のもの、さらに低級アル
ケノイル基及びシクロアルキル基としては、炭素数３〜
８、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられる。

【００１７】本発明の有効成分である１−メチルカルバ
ペネム誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも、またその薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ア
ルミニウム塩等の非毒性金属塩；トリアルキルアミン
（例えば、トリエチルアミン）、ピリジン、エタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等の非毒性アミンとの塩；リジン、アルギニン等の塩
基性アミノ酸との付加塩等があげられる。また当該化合
物の塩は、例えば、アミノ基又は四級アミノ基を含むポ
リスチレン樹脂などで形成される樹脂との塩の形であっ
てもよい。

【００１８】１−メチルカルバペネム誘導体〔Ｉ〕又は
その薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法・患者
の年令・体重・状態あるいは疾患の程度等により異なる
が、通常１日当たり約０．００２〜０．０４ｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．００５〜０．０１ｇ／ｋｇが適当であ
る。

【００１９】また、１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非
経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与する
ことができる。

【００２０】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００２１】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００２２】本発明の有効成分である１−メチルカルバ
ペネム誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔II〕

【００２３】

【化３】

【００２４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるケトン化合物の２位オキソ基における
反応性誘導体と式〔III 〕

【００２５】

【化４】

【００２６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるメルカプタン化合物又はその塩とを反
応させることにより製造することができる。

【００２７】ケトン化合物〔II〕の２位オキソ基におけ
る反応性誘導体としては、慣用のものをいずれも使用で
きる。そのような反応性誘導体としては、例えば、一般
式〔II−ａ〕

【００２８】

【化５】

【００２９】で示され、Ｘがジフェニルホスホリル基、
ジ低級アルキル基置換フェニルホスホリル基、ジ低級ア
ルキルホスホリル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニルスルホニル基または低級アルキル基置換フェニルス
ルホニル基である反応性誘導体が挙げられ、ケトン化合
物〔II〕と対応するホスホリルハライド又はスルホン酸
化合物等とを塩基の存在又は非存在下に反応させて得る
ことができる。

【００３０】一方、メルカプタン化合物〔III 〕の塩と
しては、例えば、アルカリ金属塩、トリ低級アルキルア
ンモニウム塩等を適宜用いることができる。

【００３１】ケトン化合物〔II〕の反応性誘導体とメル
カプタン化合物〔III 〕又はその塩との反応は、塩基の
存在又は非存在下で実施することができる。

【００３２】かくして得られた化合物〔Ｉ〕において、
Ｒ¹が水酸基の保護基であるか、または／及びＲ²がエ
ステル残基である場合、当該保護基または／及びエステ
ル残基を除去することにより、一般式〔Ｉ−ａ〕

【００３３】

【化６】

【００３４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を得ることができ、
保護基又はエステル残基の除去は、常法に従って実施す
ることができる。

【００３５】さらに、かくして得られた化合物〔Ｉ−
ａ〕は、常法により、エステル化することにより一般式
〔Ｉ−ｂ〕

【００３６】

【化７】

【００３７】(式中、Ｒ²¹はエステル残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物に
変換することができる。

【００３８】実験例１〔抗菌活性（最小発育阻止濃度）〕（検体化合物）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩（方法）上記検体化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ．Ｉ．
Ｃ．，μｇ／ｍｌ）を感性ディスク用培地−Ｎ（Ｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｉｔｙＤｉｓｃＡｇａｒ−Ｎ）（ＳＤ
Ａ；ニッスイ社製）培地を使用して寒天平板希釈法（日
本化学療法学会標準法）により測定して求めた。

【００３９】（結果）結果を下記第１表に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】実験例２〔マウス腹腔内感染に対する治療効果〕（検体化合物）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・イソブチリルオキ
シメチルエステル（方法）スタフィロコッカス・アウレウススミス（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ・ａｕｒｅｕｓＳｍｉｔ
ｈ）を、３７℃で１６時間培養後、６％ムチン液に懸濁
して、マウス腹腔内に接種〔２．８×１０⁵ｃｅｌｌｓ
／ｍｏｕｓｅ（１３６×ＬＤ₅₀）〕した。上記検体化合
物を２０％ジメチルスルホキシド溶液に溶解させ、接種
１時間後にマウスに経口投与し、５日間経過後の生存数
からプロビット法によりＥＤ₅₀値を算出した。

【００４２】（結果）上記検体化合物のＥＤ₅₀値は、
０．４６ｍｇ／ｋｇであった。

【００４３】製造例１ (1) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペナ
ム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル７．
６ｇを無水アセトニトリル５３mlに溶解し、窒素気流
下、ジイソプロピルエチルアミン２．９ｇ及びジフェニ
ルホスホリルクロリド６．１ｇを０℃以下で順次滴下す
る。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物〔（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−２−ジフェニルホルホリルオキシ−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルを含有〕に（４Ｓ）−４−メルカプトピロリ
ジン−２−チオン２．５ｇ及びジイソプロピルエチルア
ミン２．９ｇの無水アセトニトリル５３ml溶液を−１５
℃以下で滴下する。同温度で１．５時間攪拌後、反応混
合液に水５３mlを加えアセトニトリルを減圧留去し、残
留物を酢酸エチルで抽出後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧
留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：１）で
精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル４．７ｇを無定形粉末として得る。

【００４４】NMR(CDCl₃) δppm : 1.29(3H,d),1.36(3
H,d),2.90(1H,dd),3.23-3.34(2H,m),3.61-3.71(2H,m),
4.00-4.32(5H,m),5.23,5.49(2H,d),7.65,8.23(4H,d),7.
83(1H,br,s) (2) 本品０．５ｇ、炭酸水素カリウム０．１０５ｇ、テ
トラヒドロフラン１０ml及びエタノール１０mlの混合物
に、窒素気流下１０％パラジウム−炭素１ｇを加え、室
温常圧で１時間水素添加する。触媒をろ去後、有機溶
媒を減圧留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。水層を
減圧留去後、残留物を非イオン性吸着樹脂（ＣＨＰ−２
０Ｐ；三菱化成社製）充填カラム（溶出液；水）で精製
することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４
Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩０．１
１ｇを無定形粉末として得る。

【００４５】NMR(Ｄ₂ Ｏ) δppm : 1.20(3H,d),1.28(3
H,d),2.84(1H,dd),3.24-3.47(3H,m),3.62-3.72(1H,m),
4.08-4.27(4H,m) 製造例２ (1) （４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−チオン
に代えて（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジン−２−チ
オン１．１ｇを用いる以外は、製造例１−(1)と同様に
処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル１．８ｇを無色針状晶として得る。

【００４６】ｍ．ｐ．１６８−１７０℃ NMR(DMSO) δppm : 1.15(6H,d),2.74(1H,dd),3.30-3.51
(4H,m),3.97-4.31(4H,m),5.08(1H,d),5.29,5.47(2H,d),
7.70,8.24(4H,d),10.39(1H,br,s) (2) 本品０．５ｇを製造例１−(2) と同様に処理するこ
とにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩０．１２ｇを
無定形粉末として得る。

【００４７】NMR(Ｄ₂ Ｏ) δppm : 1.20(3H,d),1.29(3
H,d),2.94(1H,dd),3.28-3.67(4H,m),4.06-4.27(4H,m) 製造例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩０．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ml懸濁液に、炭酸カリウム０．１２
ｇを加え、氷冷下イソブチリルオキシメチルヨージド
０．２７ｇを滴下する。同温度で３０分間攪拌後、反応
混合液に酢酸エチル１０mlを加え、洗浄し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶媒／クロロホルム：エ
タノール＝２０：１）で精製後、イソプロピルエーテ
ル、酢酸エチルより結晶化することにより、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン
−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸・イソブチリルオキシメチルエステル０．１２ｇを
無色針状晶として得る。

【００４８】ｍ．ｐ．１５８−１５９℃ 製造例４〜８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩と各種アルカノイルオキシ
メチルヨージドとを用いて、製造例３と同様に処理する
ことによって、下記第２表記載のエステル化合物を得
る。

【００４９】

【表２】

【００５０】製造例９〜２８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩と各種置換メチルヨージド
又は１−置換エチルヨージドとを用いて、製造例３と同
様に処理することによって、下記第３表記載のエステル
化合物を得る。

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】製造例２９ (1) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペナ
ム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル２
５．２ｇを無水アセトニトリル１７３mlに溶解し、窒素
気流下、ジイソプロピルエチルアミン１３ml及びジフェ
ニルホスホリルクロリド１５．５mlを０℃以下で順次加
える。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物に（４Ｒ）
−Ｎ−メチル−４−メルカプトピロリジン−２−チオン
１３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１１．５ｇの無
水アセトニトリル１７３ml溶液を−５℃以下で滴下す
る。０℃で１．５時間攪拌後、反応混合液をリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）１リットルに加える。析出晶をろ取
し、クロロホルム２リットル、テトラヒドロフラン１リ
ットルの混合液に溶解させ、洗浄、乾燥後、減圧濃縮
し、エーテルを加えて析出晶をろ取することにより、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエス
テル２３．５ｇを無色針状晶として得る。

【００５６】ｍ．ｐ．１５７−１５８℃ (2) 本品６ｇ、テトラヒドロフラン２５０ml及びエタノ
ール２５０mlの混合物に、炭酸水素ナトリウム１．０３
ｇの２５０ml水溶液を加え、さらに窒素気流下１０％パ
ラジウム−炭素（含水量５２％）２２．８ｇを加えて、
室温常圧で１．５時間水素添加する。触媒をろ去後、有
機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。水
層を活性炭処理し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、エタノ
ールを加えた後、結晶をろ取することにより、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン
−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸・ナトリウム塩３．２ｇを無色針状晶
として得る。

【００５７】ｍ．ｐ．１７０−１８０℃（分解）製造例３０（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩４００mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁させ、炭酸
カリウム１４６ｍｇを加える。該混合物にアセトキシメ
チルヨージド２７５ｍｇを５〜７℃で加え、同温度で１
時間攪拌する。該反応液をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒／クロロホルム−クロロホルム：エ
タノール＝９８：２）で精製し、テトラヒドロフラン及
びエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−チ
オン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸・アセトキシメチルエステル２５０ｍｇを無色
針状晶として得る。

【００５８】ｍ．ｐ．１２４−１２６℃ 製造例３１〜３７（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩と各種置換
メチルヨージドを用いて、製造例３０と同様に処理する
ことによって、下記第４表記載のエステル化合物を得
る。

【００５９】

【表７】

【００６０】製造例３８ (1) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペナ
ム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルと
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−メルカプトピロリジン−２
−チオンを、製造例２９−(1) と同様に処理することに
より、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−Ｎ−メ
チルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルを無定形粉末として得る。

【００６１】NMR(CDCl₃) δppm : 1.29(3H,d),1.36(3
H,d),3.00-3.15(1H,m),3.25(3H,s),3.15-3.35(2H,m),3.
40-3.60(1H,m),3.65-3.80(1H,m),3.85-4.00(1H,m),4.05
-4.20(1H,m),4.20-4.35(2H,m),5.22,5.50(2H,ABq),7.6
4,8.23(4H,A₂B₂q) (2) 本品を、製造例２９−(2) と同様に処理することに
より、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−Ｎ−メ
チルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩を針
状晶として得る。

【００６２】ｍ．ｐ．１８５−１９０℃（分解）製造例３９〜４６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩と各種メチ
ルヨージドとを用いて、製造例３０と同様に処理するこ
とにより、下記第５表記載の化合物を得る。

【００６３】

【表８】

【００６４】製造例４７ (1) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カルバ
ペナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル
８．３ｇを無水アセトニトリル５０mlに溶解し、窒素気
流下、ジイソプロピルエチルアミン４ml及びジフェニル
ホスホリルクロリド４．８mlを０℃以下で順次滴下す
る。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物に（３Ｒ）−
３−メルカプトピロリジン−２−チオン４ｇ及びジイソ
プロピルエチルアミン４mlの無水アセトニトリル５０ml
溶液を−１５℃以下で滴下する。同温度で１．５時間攪
拌後、反応混合液に水５０mlを加え、アセトニトリルを
減圧留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
９：１）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（３Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−３−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル４．３ｇを無定形粉末として得
る。

【００６５】NMR(CDCl₃) δppm : 1.20-1.40(6H,m),1.
68(1H,br,s),2.20-2.40(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.30-
3.50(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.60-3.90(2H,m),4.20-4.
40(2H,m),4.40-4.50(1H,m),5.22(1H,d),5.50(1H,d),7.6
2(2H,d),8.12(1H,br,s),8.22(2H,d) (2) 本品２ｇ、水７８ml、テトラヒドロフラン３９ml、
エタノール３９ml及び炭酸水素カリウム０．４２ｇの混
合物に、１０％パラジウム−炭素４ｇを加え、室温常圧
で２時間水素添加する。触媒をろ去後、ろ液の有機溶媒
を減圧留去し、水層を洗浄し、減圧濃縮する。残渣を、
非イオン性吸着樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ；三菱化成社製）
充填カラム（溶出液；水）で精製することにより、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジン−２−
チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸・カリウム塩０．９ｇを無定形粉末として得
る。

【００６６】NMR(Ｄ₂ Ｏ) δppm : 1.20-1.40(6H,m),2.
20-2.40(1H,m),2.60-2.80(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.70
-3.90(2H,m),4.20-4.40(2H,m),4.50-4.60(1H,m) 製造例４８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに懸濁させる。該懸濁液に、氷冷
下、イソブチリルオキシメチルヨージド３３８ｍｇを加
え、同温度で３０分間攪拌する。反応混合液に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒／クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することによ
り、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステ
ル０．１４ｇを無定形粉末として得る。

【００６７】NMR(CDCl₃) δppm : 1.20-1.40(12H,m),
2.20-2.40(2H,m),2.60-2.90(2H,m),3.30-3.40(2H,m),3.
60-3.90(2H,m),4.20-4.30(2H,m),4.40-4.50(1H,dd),5.8
7(1H,d),5.98(1H,d),8.15(1H,br,s) 製造例４９（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルと
（３Ｓ）−３−メルカプトピロリジン−２−チオンを製
造例４７と同様に処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−３
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸・カリウム塩を得る。

【００６８】NMR(Ｄ₂ Ｏ) δppm : 1.20-1.40(6H,m),2.
20-2.40(1H,m),2.70-2.90(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.60
-3.90(3H,m),4.20-4.40(3H,m) 製造例５０（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩とイソブチリルオキシメチ
ルヨージドとを製造例４８と同様に処理することにより
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステルを
得る。

【００６９】NMR(CDCl₃) δppm : 1.10-1.40(12H,m),
2.10-2.40(2H,m),2.50-2.80(2H,m),3.20-3.30(1H,m),3.
60-3.90(3H,m),4.20-4.40(3H,m),5.84(1H,d),5.94(1H,
d),7.82(1H,br,s) 参考例１ (1) （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．５
ｇをテトラヒドロフラン３００mlに懸濁し、トリフェニ
ルホスフィン２３．４ｇを加え10分間攪拌後、アゾジカ
ルボン酸ジエチル１４mlを−１０℃以下で滴下し、同温
度で１０分間攪拌する。反応混合物に、チオ酢酸６．３
mlを−１０℃以下で滴下し、同温度で２時間攪拌後、溶
媒を減圧留去する。残留物をジイソプロピルエーテルで
結晶化し、結晶をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：エタノール＝９８：２）で精製することにより、
（４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ピロリドン３．８ｇ
を油状物として得る。

【００７０】NMR(CDCl₃) δppm : 2.29(1H,dd),2.35(3
H,s),2.81(1H,dd),3.31(1H,dd),3.88(1H,dd),4.10-4.23
(1H,m),7.02-7.17(1H,b) (2) 本品４．８ｇ、トルエン１００ml及びローソン試薬
〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
チア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィ
ド〕６．１ｇの混合物を１５分間加熱還流後、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝９５：５）で精
製することにより、（４Ｓ）−４−アセチルチオピロリ
ジン−２−チオン３．６ｇを無色針状晶として得る。

【００７１】ｍ．ｐ．９１−９２℃ 〔α〕_D ²³ −５７．５°（ｃ＝１、メタノール） (3) 本品３．６ｇ及び１６％アンモニア−メタノール溶
液３６mlの混合物を、氷冷下、３０分間撹拌する。溶媒
を減圧留去後、残渣にトルエン３６mlを加え濃縮するこ
とにより、（４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−
チオン２．７ｇを粗生成物として得る。本品は精製する
ことなく、次工程に用いた。

【００７２】参考例２ (1) （４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン１．７
ｇを参考例１−(1) と同様に処理することにより、（４
Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ピロリドン２ｇを油状物
として得る。

【００７３】NMR(CDCl₃) δppm : 2.29(1H,dd),2.35(3
H,s),2.80(1H,dd),3.31(1H,dd),3.89(1H,dd),4.10-4.23
(1H,m) (2) 本品１．９ｇを参考例１−(2) と同様に処理するこ
とにより、（４Ｒ）−４−アセチルチオピロリジン−２
−チオン１．８ｇを無色針状晶として得る。

【００７４】ｍ．ｐ．９１−９３℃ 〔α〕_D ²⁵ ＋５７．７°（ｃ＝１、メタノール） (3) 本品１．７ｇを参考例１−(3) と同様に処理するこ
とにより、（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジン−２−
チオン１．３ｇを粗生成物として得る。本品は精製する
ことなく、次工程に用いた。

【００７５】参考例３ (1) （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ハ
イドロキシ−２−ピロリドン１１６ｇ、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド８１．４ｇ、イミダゾール６７．４
ｇ及びジメチルホルムアミド３５０ｍｌの混合物を室温
で１７時間かくはん後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢
酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製すること
により、（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリドン１
６０ｇを無色針状晶として得る。

【００７６】ｍ．ｐ．５９−６０℃ (2) 本品１６０ｇをメタノール１リットルに溶解させ、
パラジウムブラック５ｇを加えて接触還元する（水素圧
３．５ｋｇ／ｃｍ²、室温、１時間）。触媒をろ別し、
ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１から１：２）で精製することにより、（４Ｓ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリドン５１
ｇを無色針状晶として得る。

【００７７】ｍ．ｐ．９０−９３℃ (3) 本品５１ｇを、水素化ナトリウム（６２％）１０．
１ｇのジメチルホルムアミド５１０ｍｌ懸濁液に−４０
℃にて加え、１０分後、ヨウ化メチル３７ｇを加える。
撹拌しながら、１．５時間かけて４０℃まで加熱したの
ち、酢酸を加える。反応混合液を、氷水１．５リットル
中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層
を洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより（４Ｓ）−
Ｎ−メチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−ピロリドン４１ｇを無色油状物として得る。

【００７８】NMR(CDCl₃) δppm : 0.00(6H,s),0.81(9
H,s),2.20-2.32(1H,m),2.45-2.60(1H,m),2.78(3H,s),3.
12-3.20(1H,m),3.45-3.50(1H,m),4.30-4.42(1H,m) (4) 本品４１ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解させ、氷
冷下、６Ｎ−塩酸４０ｍｌを加えて、室温で１０分間撹
拌する。反応終了後、反応混合液に炭酸水素ナトリウム
３０ｇを加えて中和した後、メタノールを減圧留去す
る。残留物を、洗浄後、減圧乾固する。残渣にアセトン
を加えて、不溶物をろ別する。ろ液を減圧濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム：エタノール＝１０：１）で精製することにより
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２−ピロリド
ン２１ｇを無色油状物として得る。

【００７９】NMR(CDCl₃) δppm : 2.30-2.40(1H,m),2.
60-2.75(1H,m),2.65(3H,s),3.25-3.35(1H,m),3.60-3.70
(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.64(1H,d) (5) 本品２１．３ｇを参考例１−(1) 及び(2) と同様に
処理することにより、（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−アセ
チルチオピロリジン−２−チオン２６ｇを黄色油状物と
して得る。

【００８０】NMR(CDCl₃) δppm : 2.35(3H,s),2.90-3.
05(1H,m),3.26(3H,s),3.40-3.55(1H,m),3.60-3.70(1H,
m),4.05-4.15(1H,m),4.15-4.30(1H,m) (6) 本品１６．９ｇ及び１６％アンモニア−メタノール
溶液１００ｍｌの混合物を、室温で２０分間撹拌する。
溶媒を減圧留去後、残渣にアセトニトリル５０ｍｌを加
え濃縮することにより、（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−メ
ルカプトピロリジン−２−チオン１３ｇを粗生成物とし
て得る。本品は精製することなく、次工程に用いた。

【００８１】参考例４ (1) （３Ｒ）−３−アセチルチオピロリジン−２−オン
９ｇを参考例１−(2)と同様に処理することにより、
（３Ｒ）−３−アセチルチオピロリジン−２−チオン
６．４ｇを得る。

【００８２】ｍ．ｐ．９８−１００℃ 〔α〕_D ²³ −１２３．１°（ｃ＝０．７２、メタノー
ル） (2) 本品４ｇ及び１６％アンモニア−メタノール溶液１
００ｍｌの混合物を、室温で４０分間放置する。溶媒を
減圧留去し、残渣を洗浄することにより、（３Ｒ）−３
−メルカプトピロリジン−２−チオン４ｇを粗生成物と
して得る。本品は精製することなく、次工程に用いた。

【００８３】参考例５（３Ｓ）−３−アセチルチオピロリジン−２−オンを参
考例１−(2) と同様に処理することにより、（３Ｓ）−
３−アセチルチオピロリジン−２−チオンを得る。

【００８４】ｍ．ｐ．９７−１００℃ 〔α〕_D ²³ −１２６．６°（ｃ＝０．５６、メタノー
ル）参考例６イソプロポキシカルボニルオキシエチルクロリド（２−
クロロエチルイソプロピルカルボネート）１．６７ｇ、
四塩化炭素１０ｍｌ、ヨウ化ナトリウム２．１０及び無
水塩化亜鉛０．０８ｇの混合物を、室温で２時間撹拌し
た後、氷水を加え、有機層を分取する。水層を四塩化炭
素で２回抽出し、有機層と合わせた後、洗浄、乾燥し、
溶媒を減圧留去することにより、イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルヨージド（２−ヨードエチル−イソプ
ロピルカルボネート）１．４８ｇを油状物として得る。

【００８５】NMR(CDCl₃) δppm : 1.31(6H,d,J=6Hz),
2.20(3H,d,J=6Hz),5.00(1H,m),6.82(1H,q,J=6Hz)

【００８６】

【発明の効果】１−メチルカルバペネム骨格の２位に、
２−チオキソピロリジン−４−イルチオ基を有する本発
明の有効成分である１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、エシェリ
キア(Escherichia) 属、サルモネラ(Salmonella)属、シ
ゲラ(Shigella)属、クレブシエラ (Klebsiella) 属、プ
ロテウス(Proteus) 属、モルガネラ(Morganella)属、プ
ロビデンシア(Providencia)属、シトロバクター(Citrob
acter) 属、バクテロイデス(Bacteroides) 属、ストレ
プトコッカス(Streptococcus) 属、スタフィロコッカス
(Staphylococcus)属、エンテロバクター(Enterobacter)
属、セラチア(Serratia)属、シュードモナス(Pseudomon
as) 属等のグラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲
の各種微生物に対し優れた抗菌活性を有し、かつ病原性
の臨床分離株に対しても高い抗菌活性を有するため、感
染症に対して優れた治療効果を示す。

【００８７】例えば、本発明の有効成分である１−メチ
ルカルバペネム誘導体〔Ｉ〕は、特開平２−４９７８３
号に記載された２位の置換基が２−オキソピロリジン−
４−イルチオ基である化合物と比較して、スタフィロコ
ッカス・アウレウス(S.aureus)、スタフィロコッカス・
エピデルミディス(S.epidermidis) 、エシェリキア・コ
リ(E.coli)、プロテウス・ブルガリス(P.vulgaris)、シ
ュードモナス・アエルギノーザ(P.aeruginosa)に対し２
倍から４倍以上強い抗菌活性を有する。

【００８８】さらに、本発明の有効成分である１−メチ
ルカルバペネム誘導体〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容
しうる塩は、１−メチルカルバペネム骨格の２位を２−
チオキソピロリジン−４−イルチオ基とすることによ
り、デヒドロペプチターゼＩに対してもより一層高い安
定性を示すという優れた特性を有する。

【００８９】例えば、上記特開平２−４９７８３号記載
化合物と比較して、本発明の有効成分である１−メチル
カルバペネム誘導体〔Ｉ〕は、デヒドロペプチターゼＩ
に対して約２倍以上優れた安定性を示す。

【００９０】また、１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、高い経口
吸収性を示す。このため、本発明の有効成分は経口投与
した場合でも、血中への移行性や尿中排泄率が高く、優
れた治療効果を発揮するという特長をも有する。例え
ば、マウスに１−メチルカルバペネム誘導体〔Ｉ〕を経
口投与した場合、その尿中排泄率は特開平２−４９７８
３号記載化合物の約２倍以上高い。更に、スタフィロコ
ッカス・アウレウス(S.aureus)感染マウスに１−メチル
カルバペネム誘導体〔Ｉ〕を経口投与した場合、上記特
開平２−４９７８３号記載化合物を経口投与したときに
較べて、２から８倍高い治療効果を示す。

【００９１】また、１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、胆道感染
症の原因菌として注目されている嫌気性菌に対しても優
れた抗菌活性を有し、かつ胆汁への移行性が高いため、
胆道感染症に対して特に有効であると考えられる。

【００９２】加えて、１−メチルカルバペネム誘導体
〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で
あり、医薬として高い安全性を示す。

【００９３】例えば、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・イソブチリ
ルオキシメチルエステルをマウスに４０００mg／kg経口
投与し、７日間観察しても死亡例は認められなかった。

【００９４】また、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４
Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩をマウ
スに２０００ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し、５日間観察して
も死亡例は認められなかった。

【００９５】従って、本発明の抗菌剤は、例えば、各種
微生物によって惹起される感染症治療・予防剤として、
人間を含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは動物
飼料の添加剤として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山口東太郎埼玉県浦和市領家７丁目４番７号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】 (式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ²は水素原子またはエステル残基を表し、Ｒ³は水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表す。）
で示される１−メチルカルバペネム誘導体又はその薬理
的に許容し得る塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項２】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が水素原子
であるか又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級
アルケノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基及び低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオ
キシ低級アルキル基から選ばれるエステル残基であり、
Ｒ³が水素原子又は低級アルキル基である請求項１記載
の抗菌剤。
【請求項３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）
−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とする抗菌
剤。
【請求項４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とする抗菌
剤。
【請求項５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）
−Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその
薬理的に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とす
る抗菌剤。
【請求項６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
−Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその
薬理的に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とす
る抗菌剤。
【請求項７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）
−ピロリジン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とする抗菌
剤。
【請求項８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）
−ピロリジン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
に許容し得る塩又はそのエステルを有効成分とする抗菌
剤。