JPH0689012B2 - Ｃｌ‐１５７７‐ｂ▲下４▼化合物およびその製法 - Google Patents
Ｃｌ‐１５７７‐ｂ▲下４▼化合物およびその製法Info
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- JPH0689012B2 JPH0689012B2 JP61055178A JP5517886A JPH0689012B2 JP H0689012 B2 JPH0689012 B2 JP H0689012B2 JP 61055178 A JP61055178 A JP 61055178A JP 5517886 A JP5517886 A JP 5517886A JP H0689012 B2 JPH0689012 B2 JP H0689012B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質およびその製造方法およびその使用
に関するものである。更に詳しくは、本発明は、抗生物
質CL−1577−B4、該化合物を含有する薬学的組成物およ
びその製造方法およびその使用に関するものである。
に関するものである。更に詳しくは、本発明は、抗生物
質CL−1577−B4、該化合物を含有する薬学的組成物およ
びその製造方法およびその使用に関するものである。
本発明の一見地によれば、多数のグラム−陽性およびグ
ラム−陰性細菌ならびにある酵母および糸状かびに対し
て活性を示す抗生物質CL−1577−B4が提供される。更
に、該化合物は、試験管内においてL1210に対しておよ
び生体内においてP388ネズミ白血病細胞株に対して活性
を示す。
ラム−陰性細菌ならびにある酵母および糸状かびに対し
て活性を示す抗生物質CL−1577−B4が提供される。更
に、該化合物は、試験管内においてL1210に対しておよ
び生体内においてP388ネズミ白血病細胞株に対して活性
を示す。
本発明の他の見地によれば、はじめにATCC39363と称さ
れる微生物の精製された単離体を好気条件下で同化性の
炭素および窒素源を含有する栄養ブロス中において化合
物CL−1577AまたはCL−1577Bの十分な量が生産されるま
で培養し、それから栄養ブロスからCL−1577AまたはCL
−1577Bを単離し、そして次に加溶媒分解によつてCL−1
577AまたはCL−1577BをCL−1577−B4化合物に変換する
工程からなるCL−1577−B4の製法が提供される。
れる微生物の精製された単離体を好気条件下で同化性の
炭素および窒素源を含有する栄養ブロス中において化合
物CL−1577AまたはCL−1577Bの十分な量が生産されるま
で培養し、それから栄養ブロスからCL−1577AまたはCL
−1577Bを単離し、そして次に加溶媒分解によつてCL−1
577AまたはCL−1577BをCL−1577−B4化合物に変換する
工程からなるCL−1577−B4の製法が提供される。
更に本発明の他の見地によれば、薬学的に許容し得る担
体と組み合された抗菌的に有効な量の化合物CL−1577−
B4からなる哺乳動物の微生物感染の治療に有用な薬学的
組成物が提供される。
体と組み合された抗菌的に有効な量の化合物CL−1577−
B4からなる哺乳動物の微生物感染の治療に有用な薬学的
組成物が提供される。
本発明の他の見地によれば、薬学的に許容し得る担体と
組み合された抗菌的に有効な量の化合物CL−1577−B4か
らなる薬学的組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなる哺乳動物の微生物感染の治療法が提供
される。
組み合された抗菌的に有効な量の化合物CL−1577−B4か
らなる薬学的組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなる哺乳動物の微生物感染の治療法が提供
される。
更に、本発明の他の見地によれば、薬学的に許容し得る
担体と組み合された細胞毒性的に有効な量の化合物CL−
1577−B4からなる薬学的組成物が提供される。
担体と組み合された細胞毒性的に有効な量の化合物CL−
1577−B4からなる薬学的組成物が提供される。
本発明の他の見地によれば、薬学的に許容し得る担体と
組み合された細胞毒性的に有効な量のCL−1577−B4から
なる薬学的組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることからなる哺乳動物の腫瘍の治療法が提供される。
組み合された細胞毒性的に有効な量のCL−1577−B4から
なる薬学的組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることからなる哺乳動物の腫瘍の治療法が提供される。
本発明によれば、CL−1577−B4抗生物質は、はじめにAT
CC39363と称される放線菌（actinomy−cete）の選択さ
れた単離体を好気醗酵の人工的条件下で培養して在来の
手段によつて栄養ブロスから化合物を単離することを可
能にするような十分な量の化合物CL−1577Aおよび（ま
たは）CL−1577Bを生産することによつて製造される。C
L−1577Aおよび（または）CL−1577B化合物は栄養ブロ
スから単離しそして次に化学的加溶媒反応によつてCL−
1577AおよびCL−1577Bに共通の分子フラグメントである
化合物CL−1577−B4に変換する。
CC39363と称される放線菌（actinomy−cete）の選択さ
れた単離体を好気醗酵の人工的条件下で培養して在来の
手段によつて栄養ブロスから化合物を単離することを可
能にするような十分な量の化合物CL−1577Aおよび（ま
たは）CL−1577Bを生産することによつて製造される。C
L−1577Aおよび（または）CL−1577B化合物は栄養ブロ
スから単離しそして次に化学的加溶媒反応によつてCL−
1577AおよびCL−1577Bに共通の分子フラグメントである
化合物CL−1577−B4に変換する。
分子構造において異なつているけれども、化合物CL−15
77AおよびCL−1577Bは、好適には例えば無水のメタノー
ル性HClのような無水の酸性媒質中におけるアシドリシ
スによつてもとの化合物から得ることのできる同じ下部
構造単位CL−1577−B4を有している。
77AおよびCL−1577Bは、好適には例えば無水のメタノー
ル性HClのような無水の酸性媒質中におけるアシドリシ
スによつてもとの化合物から得ることのできる同じ下部
構造単位CL−1577−B4を有している。
更に以下に記載するように、CL−1577−B4は、多数の微
生物に対して活性を有しそして試験管においてL1210ネ
ズミ白血病細胞株に対しておよび生体内において移植P3
88ネズミ白血病細胞株に対して活性を示す。
生物に対して活性を有しそして試験管においてL1210ネ
ズミ白血病細胞株に対しておよび生体内において移植P3
88ネズミ白血病細胞株に対して活性を示す。
本発明のCL−1577AおよびCL−1577B中間体化合物の製造
の目的に適した放線菌単離体は、USA、テネシー州で採
取した土壌試料に見出された。この微生物は、塩化カリ
ウム、硫酸マグネシウムおよび硫酸第一鉄のような塩お
よびグリセロールおよびアスパラギンのような炭素源を
含有する適当な寒天平板培地を使用して土壌試料から単
離された。
の目的に適した放線菌単離体は、USA、テネシー州で採
取した土壌試料に見出された。この微生物は、塩化カリ
ウム、硫酸マグネシウムおよび硫酸第一鉄のような塩お
よびグリセロールおよびアスパラギンのような炭素源を
含有する適当な寒天平板培地を使用して土壌試料から単
離された。
この微生物を単離するために、土壌試料を炭酸カルシウ
ム前処理し、寒天培地に移しそして移したらすぐに有利
な温度特に33℃で培養して土壌微生物の発育を可能にす
る。
ム前処理し、寒天培地に移しそして移したらすぐに有利
な温度特に33℃で培養して土壌微生物の発育を可能にす
る。
CL−1577複合体を生産する微生物は、寒天平板技術によ
つて土壌試料から単離されそしてまだ同定されていない
放線菌である。この微生物は、USA、マリーランド、ロ
ツクビレーのアメリカン・タイプ・カルチヤー・コレク
シヨンに寄託され、ATCC 39363として保持されている。
CL−1577AおよびCL−1577Bを生産するこの微生物は、ま
た、USA、ミシガン、アンナーバー、プリマウスロード2
800のワーナーランバート／パークデービス培養菌収集
所に凍結乾燥管、低温バイアルおよび土壌管中の休眠培
養菌として保持されそしてそれはこの収集所においてWP
−444の名称を有している。
つて土壌試料から単離されそしてまだ同定されていない
放線菌である。この微生物は、USA、マリーランド、ロ
ツクビレーのアメリカン・タイプ・カルチヤー・コレク
シヨンに寄託され、ATCC 39363として保持されている。
CL−1577AおよびCL−1577Bを生産するこの微生物は、ま
た、USA、ミシガン、アンナーバー、プリマウスロード2
800のワーナーランバート／パークデービス培養菌収集
所に凍結乾燥管、低温バイアルおよび土壌管中の休眠培
養菌として保持されそしてそれはこの収集所においてWP
−444の名称を有している。
化合物CL−1577AおよびCL−1577Bは、調節された人工条
件下での好気醗酵中に単離体ATCC39363によつて生産さ
れる。醗酵培地は、炭素、窒素、鉱物質および生長因子
源からなる。適当な炭素源の例は、グリセロールおよび
種々な簡単な糖類例えばグルコーズ、マンノーズ、フラ
クトーズ、キシローズ、リボーズまたは他の炭水化物含
有化合物例えばデキストリン、澱粉、玉蜀黍粉末および
ホエーである。醗酵培地中の炭素源物質の通常の量は、
約0.1〜10重量に変えられる。
件下での好気醗酵中に単離体ATCC39363によつて生産さ
れる。醗酵培地は、炭素、窒素、鉱物質および生長因子
源からなる。適当な炭素源の例は、グリセロールおよび
種々な簡単な糖類例えばグルコーズ、マンノーズ、フラ
クトーズ、キシローズ、リボーズまたは他の炭水化物含
有化合物例えばデキストリン、澱粉、玉蜀黍粉末および
ホエーである。醗酵培地中の炭素源物質の通常の量は、
約0.1〜10重量に変えられる。
醗酵培地中の炭素源は、有機、無機または混合有機−無
機物質である。このような物質の例は、綿実粉、大豆
粉、玉蜀黍発芽粉、玉蜀黍浸出液、デイスチラーズ・ド
ライド・ソリユーブルス、落花生粉、ペプトン化ミルク
および種々なアンモニウム塩である。
機物質である。このような物質の例は、綿実粉、大豆
粉、玉蜀黍発芽粉、玉蜀黍浸出液、デイスチラーズ・ド
ライド・ソリユーブルス、落花生粉、ペプトン化ミルク
および種々なアンモニウム塩である。
培地に対する鉱物質および生長因子の添加もまたCL−15
77AおよびCL−1577B化合物の生産に有用である。醗酵培
地鉱物質添加剤の例は、塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム、硫酸第一鉄、炭酸カルシウム、塩化第一コバルトお
よび硫酸亜鉛を包含する。生長因子源は、種々な酵母お
よびミルク生成物を包含する。
77AおよびCL−1577B化合物の生産に有用である。醗酵培
地鉱物質添加剤の例は、塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム、硫酸第一鉄、炭酸カルシウム、塩化第一コバルトお
よび硫酸亜鉛を包含する。生長因子源は、種々な酵母お
よびミルク生成物を包含する。
CL−1577AおよびCL−1577B化合物を生産する好適な方法
は、液内培養醗酵による。この方法によれば、醗酵ブロ
ス成分を溶液または懸濁液となしそして得られた混合物
をオートクレーブ処理または水蒸気加熱によつて減菌す
る。水性培地のpHを好適には約pH4と約pH8との間に調節
しそして混合物を減菌後約16〜45℃の間の温度に冷却す
る。冷却した減菌醗酵ブロスに微生物を接種しそしてそ
の後醗酵を通気および攪拌下で実施する。
は、液内培養醗酵による。この方法によれば、醗酵ブロ
ス成分を溶液または懸濁液となしそして得られた混合物
をオートクレーブ処理または水蒸気加熱によつて減菌す
る。水性培地のpHを好適には約pH4と約pH8との間に調節
しそして混合物を減菌後約16〜45℃の間の温度に冷却す
る。冷却した減菌醗酵ブロスに微生物を接種しそしてそ
の後醗酵を通気および攪拌下で実施する。
液内培養法においては、醗酵は振盪フラスコまたは静置
タンク醗酵器中で実施する。振盪フラスコにおいては、
通気は培地と空気との混合をもたらすようにフラスコを
攪拌することによつて達成される。静置タンク醗酵にお
いては、攪拌は、デスクタービン、羽根車、オープンタ
ービンまたは船舶用プロペラの形態をとり得る羽根車に
よつて与えられる。通気は、空気または酸素を攪拌混合
物に射出することによつて達成される。
タンク醗酵器中で実施する。振盪フラスコにおいては、
通気は培地と空気との混合をもたらすようにフラスコを
攪拌することによつて達成される。静置タンク醗酵にお
いては、攪拌は、デスクタービン、羽根車、オープンタ
ービンまたは船舶用プロペラの形態をとり得る羽根車に
よつて与えられる。通気は、空気または酸素を攪拌混合
物に射出することによつて達成される。
CL−1577AおよびCL−1577B化合物の十分な生産は、通常
これらの条件で２〜10日の期間後に達成される。
これらの条件で２〜10日の期間後に達成される。
前述したことに代る他の方法においては、CL−1577Aお
よびCL−1577Bは、また、微生物を適当な固体培養培地
の表面に生長させる微生物の固体状態醗酵によつて製造
することができる。
よびCL−1577Bは、また、微生物を適当な固体培養培地
の表面に生長させる微生物の固体状態醗酵によつて製造
することができる。
CL−1577AおよびCL−1577Bを製造する醗酵法の以下の例
は、当業者が本発明を実施することができるようにする
ために与えるものである。これらの例は、特許請求の範
囲によつて定義されているような本発明の範囲を限定す
るものとしてみられるべきではない。
は、当業者が本発明を実施することができるようにする
ために与えるものである。これらの例は、特許請求の範
囲によつて定義されているような本発明の範囲を限定す
るものとしてみられるべきではない。
CL−1577AおよびCL−1577B化合物の醗酵生産 例１ 適当な寒天平板培地上の土壌試料から単離した後のATCC
39363と称する微生物の精製された単離体を、CIM23栄
養培地を含有する寒天斜面培養管に移しそして28℃で７
〜14日培養する。
39363と称する微生物の精製された単離体を、CIM23栄
養培地を含有する寒天斜面培養管に移しそして28℃で７
〜14日培養する。
第１表 CIM23栄養培地の処方 アミデツクス玉蜀黍澱粉 1.0％ Ｎ−Ｚアミノ（タイプＡ） 0.2％ 牛肉エキス（ジフコ） 0.1％ 酵母エキス（ジフコ） 0.1％ 塩化コバルト五水化物 0.002％ 寒天 2.0％ 水 100.0％にする量 例２ 寒天斜面培養管からの微生物生長物の一部を使用してAR
M 1550種子培地5mlを含有する18mm×150mm管に接種す
る。接種した種子培地を33℃で３日振盪する。
M 1550種子培地5mlを含有する18mm×150mm管に接種す
る。接種した種子培地を33℃で３日振盪する。
第２表 ARM 1550栄養培地の処方 バクト−酵母エキス（ジフコ） 0.5％ グルコーズ−水化物 0.1％ 可溶性澱粉（ジフコ） 2.4％ バクトートリプトン（ジフコ） 0.5％ バクトー牛肉エキス（ジフコ） 0.3％ 炭酸カルシウム 0.2％ 水 100.0％にする量 備考：炭酸カルシウムの添加前に培地のpHをNaoHによつ
て7.5に調節する。
て7.5に調節する。
例３ 種子管からの微生物生長物の一部mlをSM−13生産栄養培
地50mlを含有する300mlのバツフル付振盪フラスコに移
す。
地50mlを含有する300mlのバツフル付振盪フラスコに移
す。
第３表 SM−13栄養培地の処方 デキストリン−アミデツクスB411 1.5％ （アメリカメイズ） ラクトーズ（マリンクロド） 1.0％ フアルマメジア（トレダーズ） 0.65％ 魚粉（ツアパタハイニー） 0.35％ トラル酵母（st.レジス） 0.25％ 接種したフラスコ内容物を振盪（170rpm旋回振盪機、行
程5cm）しながら35℃で４日培養する。５日の期間後
に、醗酵液は黄褐色となり、菌糸体は外観顆粒でありそ
して醗酵液のpHは約6.4である。
程5cm）しながら35℃で４日培養する。５日の期間後
に、醗酵液は黄褐色となり、菌糸体は外観顆粒でありそ
して醗酵液のpHは約6.4である。
例４ ATCC 39363単離体培養菌の懸濁液約1mlを含有する低温
的に保存さた試料を使用して2lのバツフル付振盪フラス
コ中に含有されているSD−05種子培地600mlに接種す
る。接種したフラスコ内容物を130rpmの旋回振盪機（行
程5cm）上で振盪しながら33℃で76時間培養する。
的に保存さた試料を使用して2lのバツフル付振盪フラス
コ中に含有されているSD−05種子培地600mlに接種す
る。接種したフラスコ内容物を130rpmの旋回振盪機（行
程5cm）上で振盪しながら33℃で76時間培養する。
第４表 SD−05栄養培地の処方 アンベレツクス1000 1.0％ （アンバーラボラトリーズ） グルコーズ−水化物 0.2％ デキストリン−アミデツクスB411 0.1％ （アメリカンメイズ） Ｎ−Ｚケース（フムコシエフイルド） 0.1％ 噴霧−乾燥ミートソリユーブルス 0.002％ （デーリン） 寒天 2.0％ 水 100.0％にする量 76時間後に、種子フラスコの内容物をSD−05種子培地16
lを含有する30lのステンレス鋼製醗酵器に減菌的に移
す。接種した醗酵器内容物を300rpmで攪拌しながらそし
て１容量／容量／分の速度で空気を導入しながら33℃で
24時間培養する。
lを含有する30lのステンレス鋼製醗酵器に減菌的に移
す。接種した醗酵器内容物を300rpmで攪拌しながらそし
て１容量／容量／分の速度で空気を導入しながら33℃で
24時間培養する。
例５ 例４からの微生物生長物を使用して200ガロン（757l）
のステンレス鋼製醗酵器に含有されているSD−05種子培
地75ガロン（284l）に接種する。培地は121℃で40分水
蒸気加熱することによつて減菌し、その後醗酵器および
内容物を33℃に冷却しそして例４からの微生物含有ブロ
ス約16lを接種する。得られた混合物を155rpmで攪拌し
ながらそして約0.75容量／容量／分の速度で空気を導入
しながら33℃で約20時間培養する。
のステンレス鋼製醗酵器に含有されているSD−05種子培
地75ガロン（284l）に接種する。培地は121℃で40分水
蒸気加熱することによつて減菌し、その後醗酵器および
内容物を33℃に冷却しそして例４からの微生物含有ブロ
ス約16lを接種する。得られた混合物を155rpmで攪拌し
ながらそして約0.75容量／容量／分の速度で空気を導入
しながら33℃で約20時間培養する。
例６ 例５からの微生物生長物を使用して2000ガロン（7571
）のステンレス鋼製醗酵器に含有されているSM−121
栄養培地約1300ガロン（4921）に接種する。培地は、
接種前に121℃で40分水蒸気で加熱することによつて減
菌する。減菌後に、醗酵器および内容物を33℃に冷却
し、接種しそして125rpmで攪拌しながらそして約0.75容
量／容量／分の速度で空気を導入しながら５日間培養す
る。
）のステンレス鋼製醗酵器に含有されているSM−121
栄養培地約1300ガロン（4921）に接種する。培地は、
接種前に121℃で40分水蒸気で加熱することによつて減
菌する。減菌後に、醗酵器および内容物を33℃に冷却
し、接種しそして125rpmで攪拌しながらそして約0.75容
量／容量／分の速度で空気を導入しながら５日間培養す
る。
SM−121培地は、大豆粉、粉砕された黄色玉蜀黍、粉砕
された小麦、玉蜀黍麸質粉、小麦粗粉、乾燥したミルク
生成物、BHAで防腐した動物脂肪、粉砕された甜菜パル
プ、炭酸カルシウム、シユクローズ、脱水したムラサキ
ウマゴヤシ粉、燐酸二カルシウム、ビール乾燥酵母、
塩、ビタミンB12補給物、パントテン酸カルシウム、ニ
アシン、コリンクロライド、メナジオンナトリウムバイ
サルフエート（ビタミンＫ活性源）、葉酸、ピリドキシ
ン塩酸塩、チアミン、アスコルビン酸、ビタミンＡ補給
物、Ｄ活性化動物ステロール（ビタミンD3源）、ビタミ
ンＥ補給物、炭酸鉄、硫酸鉄、沃素酸カルシウム、酸化
第一マンガン、酸化銅、炭酸コバルトおよび酸化亜鉛か
らなる供給混合物1.75重量％からなつている。
された小麦、玉蜀黍麸質粉、小麦粗粉、乾燥したミルク
生成物、BHAで防腐した動物脂肪、粉砕された甜菜パル
プ、炭酸カルシウム、シユクローズ、脱水したムラサキ
ウマゴヤシ粉、燐酸二カルシウム、ビール乾燥酵母、
塩、ビタミンB12補給物、パントテン酸カルシウム、ニ
アシン、コリンクロライド、メナジオンナトリウムバイ
サルフエート（ビタミンＫ活性源）、葉酸、ピリドキシ
ン塩酸塩、チアミン、アスコルビン酸、ビタミンＡ補給
物、Ｄ活性化動物ステロール（ビタミンD3源）、ビタミ
ンＥ補給物、炭酸鉄、硫酸鉄、沃素酸カルシウム、酸化
第一マンガン、酸化銅、炭酸コバルトおよび酸化亜鉛か
らなる供給混合物1.75重量％からなつている。
醗酵サイクルは、pHおよび沈降％のような醗酵パラメー
ターを測定および記録することによつて監視する。デー
タは第５表に示す通りである。
ターを測定および記録することによつて監視する。デー
タは第５表に示す通りである。
第５表 醗酵時間 沈降％（時間） pH （生長） 0 6.65 ０ 24 8.10 10.0 46 7.40 29.3 75 7.30 25.4 96 7.90 20.0 116 8.20 25.4 116時間の醗酵後に、醗酵液1140ガロン（4315l）を収穫
しそしてCL−1577AおよびCL−1577B化合物を以下に記載
するようにして単離する。
しそしてCL−1577AおよびCL−1577B化合物を以下に記載
するようにして単離する。
CL−1577AおよびCL−1577Bの化学的単離 例７ 過しない醗酵液（4500l）をEtOAc 3200lと一緒に２時
間攪拌する。混合物をセライト545 115kgで処理しそし
て次にプレートおよびフレームフイルタープレスを通し
て過する。過ケーキをEtOAc 280lづつで２回洗滌し
そして洗液を液に加える。下部水性層を分離しそして
有機抽出液を真空濃縮して29.5lにする。この濃縮液を
石油エーテル91でうすめそして混合物をMeOH−H2O
（1:1）22lで抽出する。下部の水性メタノール層（25
l）を石油エーテル7lで抽出しそして次に濃縮して3lに
する。残つた有機可溶性物質のすべてを深意深くEtOAc
9lに移す。この溶液を乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して
2lにする。濃縮物をCH2Cl24lでうすめそして−20℃で一
夜貯蔵する。不溶性物質をセライト545 200gを使用して
過によつて除去する。過後、セライト床をCH2Cl2:E
tOAc（2:1）１で洗滌する。洗液および液を合し（7
l）そしてCH2Cl21.5lでうすめる。この溶液を、CH2Cl2
中で充填した40μｍアミノプロピル−シリカゲル（CA.
ハーバーシテイーのアナリチケムインターナシヨナル
社）8.2kgを含有する10cm（内部直径）カラムに加え
る。次に、樹脂を順次にCH2Cl244l、CH2Cl235〜20％を
含有するCHCl380lそして最後にCHCl3:EtOH（95:5）30l
で溶離する。0.70kg/cm2の頭部圧力を使用して約400ml/
分の流速を維持する。全体で24のフラクシヨンを２〜16
lの容量で集める。それぞれのフラクシヨンのHPLC分析
は、CL−1577Aの大部分がCHCl3−CH2Cl2（80:20）で溶
離され（溶離液Ａ）そしてCL−1577Bの大部分がCHCl3−
EtOH（95:5）で溶離されている（溶離液Ｂ）ことを示
す。溶離液Ａ（61）を真空濃縮して150mlにする。こ
の濃縮液を石油エーテル1.2lで処理して固体（生成物
Ａ）3.04gを沈澱させる。HPLCは、生成物ＡがCL−1577A
1.29gおよびCL−1577B0.396gを含有していることを示
す。溶離液Ｂ（19.5l）を同様に処理してCL−1577A0.47
gおよびCL−1577B1.75gを含有する固体（生成物Ｂ）4.1
5gを得る。
間攪拌する。混合物をセライト545 115kgで処理しそし
て次にプレートおよびフレームフイルタープレスを通し
て過する。過ケーキをEtOAc 280lづつで２回洗滌し
そして洗液を液に加える。下部水性層を分離しそして
有機抽出液を真空濃縮して29.5lにする。この濃縮液を
石油エーテル91でうすめそして混合物をMeOH−H2O
（1:1）22lで抽出する。下部の水性メタノール層（25
l）を石油エーテル7lで抽出しそして次に濃縮して3lに
する。残つた有機可溶性物質のすべてを深意深くEtOAc
9lに移す。この溶液を乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して
2lにする。濃縮物をCH2Cl24lでうすめそして−20℃で一
夜貯蔵する。不溶性物質をセライト545 200gを使用して
過によつて除去する。過後、セライト床をCH2Cl2:E
tOAc（2:1）１で洗滌する。洗液および液を合し（7
l）そしてCH2Cl21.5lでうすめる。この溶液を、CH2Cl2
中で充填した40μｍアミノプロピル−シリカゲル（CA.
ハーバーシテイーのアナリチケムインターナシヨナル
社）8.2kgを含有する10cm（内部直径）カラムに加え
る。次に、樹脂を順次にCH2Cl244l、CH2Cl235〜20％を
含有するCHCl380lそして最後にCHCl3:EtOH（95:5）30l
で溶離する。0.70kg/cm2の頭部圧力を使用して約400ml/
分の流速を維持する。全体で24のフラクシヨンを２〜16
lの容量で集める。それぞれのフラクシヨンのHPLC分析
は、CL−1577Aの大部分がCHCl3−CH2Cl2（80:20）で溶
離され（溶離液Ａ）そしてCL−1577Bの大部分がCHCl3−
EtOH（95:5）で溶離されている（溶離液Ｂ）ことを示
す。溶離液Ａ（61）を真空濃縮して150mlにする。こ
の濃縮液を石油エーテル1.2lで処理して固体（生成物
Ａ）3.04gを沈澱させる。HPLCは、生成物ＡがCL−1577A
1.29gおよびCL−1577B0.396gを含有していることを示
す。溶離液Ｂ（19.5l）を同様に処理してCL−1577A0.47
gおよびCL−1577B1.75gを含有する固体（生成物Ｂ）4.1
5gを得る。
CL−1577AおよびCL−1577B化合物の化学的単離 例８ 7cm（内部直径）×88cmのステンレス鋼製カラムに、40
μｍC18−シリカゲル（アナリチケム）1.9kgを乾式充填
する。吸着剤をMeOH−0.05MNH4OAc（pH6.8）緩衝液（7
5:25）10lで洗滌した後、MeOH−H2O（9:1）20ml中の生
成物Ａ（3.04g）の溶液を、カラムの頂部に適用する。
クロマトグラフイー処理に対して、MeOH−0.05MNH4OAc
（pH4.8）緩衝液（70:30）を約10.6kg/cm2の頭部圧力で
溶離剤として使用する。集められた20のフラクシヨンの
それぞれ（全容量＝39l）をHPLCによつて分析する。CL
−1577Aの大部分は７〜18lの間で溶離される。生成物Ａ
中に存在する少量のCL−1577Bは、次に、MeOH−0.1MNaO
Ac（pH4.8）緩衝液（75:25）15.5lを使用して溶離す
る。CL−1577Aの大部分を含有するフラクシヨン（11
）を合しそして真空濃縮してMeOHを除去する。水性混
合物をCHCl3で抽出する。有機抽出液をH2Oで洗滌し、Na
2SO4上で乾燥しそして濃縮して約150mlにする。シクロ
ヘキサン10容量を加えてCL−1577A500mgおよびCL−1577
B＜50mgを含有する固体892mgを沈澱させる。この生成物
は、PrepPAK−500/C18カラムを具備したPrepLC/System5
00装置（MA、ミルホードのウオーターズアソシエーテ
ス）を使用してC18−シリカゲル上で逆相クロマトグラ
フイー処理することによつて更に精製する。充填物（0.
88g）をMeOH9mlとともにすりつぶす。不溶性物質を遠心
分離によって除去する。上澄溶液をH2O1mlでうすめそし
てカラムの頂部に加える。クロマトグラフイー処理は、
使用前にHOAcでpH4.8に調節したMeCN−MeOH−0.1MNaOAc
（pH4.4）緩衝液（38:8:54）17lを使用して行う。９〜1
5lの間で溶離するフラクシヨンは、唯一のUV−吸収成分
としてCL−1577Aを含有する。これらを合し（7l）そし
て＜30℃で濃縮して有機溶剤を除去する。この濃縮物を
CHCl3で３回抽出する。抽出液を合し、H2O1/3容量で２
回抽出しそしてNa2SO4上で乾燥する。CHCl3溶液を濃縮
して25ml（＜25℃）となしそして次にｎ−ペンタン500m
lで処理してCL−1577A（HPLCによる純度＞95％）273mg
を沈澱させる。
μｍC18−シリカゲル（アナリチケム）1.9kgを乾式充填
する。吸着剤をMeOH−0.05MNH4OAc（pH6.8）緩衝液（7
5:25）10lで洗滌した後、MeOH−H2O（9:1）20ml中の生
成物Ａ（3.04g）の溶液を、カラムの頂部に適用する。
クロマトグラフイー処理に対して、MeOH−0.05MNH4OAc
（pH4.8）緩衝液（70:30）を約10.6kg/cm2の頭部圧力で
溶離剤として使用する。集められた20のフラクシヨンの
それぞれ（全容量＝39l）をHPLCによつて分析する。CL
−1577Aの大部分は７〜18lの間で溶離される。生成物Ａ
中に存在する少量のCL−1577Bは、次に、MeOH−0.1MNaO
Ac（pH4.8）緩衝液（75:25）15.5lを使用して溶離す
る。CL−1577Aの大部分を含有するフラクシヨン（11
）を合しそして真空濃縮してMeOHを除去する。水性混
合物をCHCl3で抽出する。有機抽出液をH2Oで洗滌し、Na
2SO4上で乾燥しそして濃縮して約150mlにする。シクロ
ヘキサン10容量を加えてCL−1577A500mgおよびCL−1577
B＜50mgを含有する固体892mgを沈澱させる。この生成物
は、PrepPAK−500/C18カラムを具備したPrepLC/System5
00装置（MA、ミルホードのウオーターズアソシエーテ
ス）を使用してC18−シリカゲル上で逆相クロマトグラ
フイー処理することによつて更に精製する。充填物（0.
88g）をMeOH9mlとともにすりつぶす。不溶性物質を遠心
分離によって除去する。上澄溶液をH2O1mlでうすめそし
てカラムの頂部に加える。クロマトグラフイー処理は、
使用前にHOAcでpH4.8に調節したMeCN−MeOH−0.1MNaOAc
（pH4.4）緩衝液（38:8:54）17lを使用して行う。９〜1
5lの間で溶離するフラクシヨンは、唯一のUV−吸収成分
としてCL−1577Aを含有する。これらを合し（7l）そし
て＜30℃で濃縮して有機溶剤を除去する。この濃縮物を
CHCl3で３回抽出する。抽出液を合し、H2O1/3容量で２
回抽出しそしてNa2SO4上で乾燥する。CHCl3溶液を濃縮
して25ml（＜25℃）となしそして次にｎ−ペンタン500m
lで処理してCL−1577A（HPLCによる純度＞95％）273mg
を沈澱させる。
MeOH−H2O（9:1）30ml中の前述した生成物Ｂ（4.0g）の
溶液を、7cm（内部直径）カラムに含有されている40μ
ｍC18−シリカゲル1.9kg上でクロマトグラフイー処理す
る。溶離剤は、MeOH−0.05MNH4OAc（pH6.8）緩衝液（7
5:25）51である。集められた25のフラクシヨンのそれ
ぞれをHPLCによつて分析する。CL−1577Aは13.5〜24lの
間で溶離されそしてCL−1577Bは31〜50lの間で溶離され
る。後者の溶離液を真空濃縮して１にする。濁つた濃
縮液をCHCl3で３回抽出する。有機抽出液を合し、H2Oで
２回洗滌し、そして無水のNa2SO4上で乾燥する。CHCl3
溶液を濃縮して50mlとなしそして次にシクロヘキサン50
0mlで処理して淡黄色の固体930mgを沈澱させる。HPLC
は、この生成物がCL−1577B760mgを含有していることを
示す。この物質は、PrepPAK−500/C18カラムを具備した
Prep LC/System500装置を使用して３つの分離した方法
で更に精製する。出発充填物のそれぞれの部分（310m
g）をMeOH5.4mlに溶解する。不溶性物質を遠心分離によ
つて除去する。上澄溶液をH2O0.6mlで処理しそしてC18
−シリカゲルカラムに適用する。移動相は、MeOH−0.1M
NaOAc（pH4.4）緩衝液の67:33混合物をHOAcでpH4.8に調
節することによつて製造される。溶離剤約9lが３つのカ
ラムのそれぞれに対して必要であり、これらの方法は12
時間以内に完了する。３つのクロマトグラフイー分離の
それぞれの進行は、HPLCによつて監視する。CL−1577B
の大部分は５〜8.5lの間で溶離される。唯一のUV吸収成
分としてCL−1577Bを含有するフラクシヨンを合しそし
て急速に真空濃縮してMeOHを除去する。水性混合物をCH
Cl3で２回抽出する。CHCl3抽出液を合し、乾燥（Na2S
O4）しそして濃縮して45mlにする。シクロヘキサン（2
l）を加えてCL−1577B503mgを沈澱させる。これは、HPL
C分析によつて純度＞98％である。
溶液を、7cm（内部直径）カラムに含有されている40μ
ｍC18−シリカゲル1.9kg上でクロマトグラフイー処理す
る。溶離剤は、MeOH−0.05MNH4OAc（pH6.8）緩衝液（7
5:25）51である。集められた25のフラクシヨンのそれ
ぞれをHPLCによつて分析する。CL−1577Aは13.5〜24lの
間で溶離されそしてCL−1577Bは31〜50lの間で溶離され
る。後者の溶離液を真空濃縮して１にする。濁つた濃
縮液をCHCl3で３回抽出する。有機抽出液を合し、H2Oで
２回洗滌し、そして無水のNa2SO4上で乾燥する。CHCl3
溶液を濃縮して50mlとなしそして次にシクロヘキサン50
0mlで処理して淡黄色の固体930mgを沈澱させる。HPLC
は、この生成物がCL−1577B760mgを含有していることを
示す。この物質は、PrepPAK−500/C18カラムを具備した
Prep LC/System500装置を使用して３つの分離した方法
で更に精製する。出発充填物のそれぞれの部分（310m
g）をMeOH5.4mlに溶解する。不溶性物質を遠心分離によ
つて除去する。上澄溶液をH2O0.6mlで処理しそしてC18
−シリカゲルカラムに適用する。移動相は、MeOH−0.1M
NaOAc（pH4.4）緩衝液の67:33混合物をHOAcでpH4.8に調
節することによつて製造される。溶離剤約9lが３つのカ
ラムのそれぞれに対して必要であり、これらの方法は12
時間以内に完了する。３つのクロマトグラフイー分離の
それぞれの進行は、HPLCによつて監視する。CL−1577B
の大部分は５〜8.5lの間で溶離される。唯一のUV吸収成
分としてCL−1577Bを含有するフラクシヨンを合しそし
て急速に真空濃縮してMeOHを除去する。水性混合物をCH
Cl3で２回抽出する。CHCl3抽出液を合し、乾燥（Na2S
O4）しそして濃縮して45mlにする。シクロヘキサン（2
l）を加えてCL−1577B503mgを沈澱させる。これは、HPL
C分析によつて純度＞98％である。
CL−1577A化合物からのCL−1577−B4化合物の製造 例９ CL−1577A化合物（127mg）をメタノール11mlに溶解しそ
して無水の1.0Mメタノール性HCl11mlを１分にわたつて
加える。加溶媒反応の進行は、以下に記載する系を使用
して高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）技術によつて
監視する。反応混合物５μｌを1.0M酢酸アンモニウム緩
衝液（pH8）45μｌで稀釈することによつて分析用の部
分を製造しそして得られた溶液５μｌをクロマトグラフ
イー分析に対して使用する。反応が完了（室温で25分）
した後、混合物を0.05M酢酸アンモニウム（pH6.5）180m
lでうすめそしてpHを１ Ｎ水酸化アンモニウム溶液で
5.5に調節する。得られた溶液を、直ぐに、予めメタノ
ール、50％水性メタノールおよびメタノール：アセトニ
トリル:0.05M酢酸アンモニウム緩衝液（pH6.5）（2.8:
7.2:90）の200mlづつで洗滌した40μｍセプラライトC18
−シリカゲル（CA.ハーバーシテイーのアナリチケムイ
ンターナシヨナル社）16.6gを含有する11mm（内部直
径）×29cmのガラスクロマトグラフイーカラムに適用す
る。カラムを自動勾配調節器を使用して4ml/分の流速で
線状溶剤勾配で溶離する。この溶離のパラメーターは第
６表に示す通りである。
して無水の1.0Mメタノール性HCl11mlを１分にわたつて
加える。加溶媒反応の進行は、以下に記載する系を使用
して高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）技術によつて
監視する。反応混合物５μｌを1.0M酢酸アンモニウム緩
衝液（pH8）45μｌで稀釈することによつて分析用の部
分を製造しそして得られた溶液５μｌをクロマトグラフ
イー分析に対して使用する。反応が完了（室温で25分）
した後、混合物を0.05M酢酸アンモニウム（pH6.5）180m
lでうすめそしてpHを１ Ｎ水酸化アンモニウム溶液で
5.5に調節する。得られた溶液を、直ぐに、予めメタノ
ール、50％水性メタノールおよびメタノール：アセトニ
トリル:0.05M酢酸アンモニウム緩衝液（pH6.5）（2.8:
7.2:90）の200mlづつで洗滌した40μｍセプラライトC18
−シリカゲル（CA.ハーバーシテイーのアナリチケムイ
ンターナシヨナル社）16.6gを含有する11mm（内部直
径）×29cmのガラスクロマトグラフイーカラムに適用す
る。カラムを自動勾配調節器を使用して4ml/分の流速で
線状溶剤勾配で溶離する。この溶離のパラメーターは第
６表に示す通りである。
カラム溶離液（8mlづつのフラクシヨンとして集めた）
を、高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）、抗菌デイス
ク試験およびL1210ネズミ白血病細胞株に対して測定さ
れる細胞毒性によつて試験した。溶離液のフラクシヨン
57〜62を合しそして10％塩化ナトリウム１容量でうすめ
そして得られた溶液をクロロホルムで数回抽出する。合
したクロロホルム抽出液を水で１回洗滌しそしてクロロ
ホルムを室温で真空蒸発して淡黄色の固体としてCL−15
77−B4化合物67.4mgを得る。この物質は、HPLC分析によ
つて95％より大なる純度を有していることが判つた。
を、高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）、抗菌デイス
ク試験およびL1210ネズミ白血病細胞株に対して測定さ
れる細胞毒性によつて試験した。溶離液のフラクシヨン
57〜62を合しそして10％塩化ナトリウム１容量でうすめ
そして得られた溶液をクロロホルムで数回抽出する。合
したクロロホルム抽出液を水で１回洗滌しそしてクロロ
ホルムを室温で真空蒸発して淡黄色の固体としてCL−15
77−B4化合物67.4mgを得る。この物質は、HPLC分析によ
つて95％より大なる純度を有していることが判つた。
例10 CL−1577B化合物からのCL−1577−B4化合物の製造例９
に前述したと同じ方法によつてCL−1577BからCL−1577
−B4化合物を製造することができる。CL−1577Bを無水
のメタノール性HCl中で加溶媒分解してCL−1577−B4を
得、次にこれを例９に詳述したようにC18−シリカゲル
を使用するクロマトグラフイー法によつて精製する。
に前述したと同じ方法によつてCL−1577BからCL−1577
−B4化合物を製造することができる。CL−1577Bを無水
のメタノール性HCl中で加溶媒分解してCL−1577−B4を
得、次にこれを例９に詳述したようにC18−シリカゲル
を使用するクロマトグラフイー法によつて精製する。
CL−1577−B4化合物の性質 CL−1577−B4化合物の物理的およびスペクトル的性質
は、スペクトルを示す図面に対する適当な参照（適用で
きる場合）とともに第７表に示される通りである。
は、スペクトルを示す図面に対する適当な参照（適用で
きる場合）とともに第７表に示される通りである。
CL−1577−B4化合物の生物学的活性度 グラム−陰性細菌の５菌種、グラム−陽性細菌の７菌
種、酵母の４菌種およびかびの２菌種に対する本発明の
化合物の抗微生物活性度を、微量力価測定稀釈技術を使
用して測定した。この方法は、USA、マサチユセツト、
カンブリツジのダイナテクコーポレーシヨンの“Hand b
ookof microtiter procedures"（1972年）にT.B.コンラ
スによつておよびUSA、ワシントンD.C.の米国微生物学
会（1980年）のE.H.レンネツト編集のManual of Clinic
al Biologyの“微量稀釈試験法”にT.L.ガバンおよびA.
L.バリーによつて記載されている。
種、酵母の４菌種およびかびの２菌種に対する本発明の
化合物の抗微生物活性度を、微量力価測定稀釈技術を使
用して測定した。この方法は、USA、マサチユセツト、
カンブリツジのダイナテクコーポレーシヨンの“Hand b
ookof microtiter procedures"（1972年）にT.B.コンラ
スによつておよびUSA、ワシントンD.C.の米国微生物学
会（1980年）のE.H.レンネツト編集のManual of Clinic
al Biologyの“微量稀釈試験法”にT.L.ガバンおよびA.
L.バリーによつて記載されている。
それぞれの化合物を非水性溶剤に数分懸濁せしめて化合
物を減菌するまたは化合物が完全に水に可溶性である場
合は、水溶性を0.2〜0.45μｍの膜過器を通すことに
よつて減菌する。
物を減菌するまたは化合物が完全に水に可溶性である場
合は、水溶性を0.2〜0.45μｍの膜過器を通すことに
よつて減菌する。
96の凹みを有する微量稀釈トレーのそれぞれの凹みを、
抗菌試験に対してはミユーラー・ヒントンブロス0.1ml
でまたはかびまたは酵母を使用する試験に対しては酵母
エキス−ペプトン−デキストローズまたは緩衝化した補
給酵母窒素ベース0.1mlで、減菌条件下でみたす。
抗菌試験に対してはミユーラー・ヒントンブロス0.1ml
でまたはかびまたは酵母を使用する試験に対しては酵母
エキス−ペプトン−デキストローズまたは緩衝化した補
給酵母窒素ベース0.1mlで、減菌条件下でみたす。
試験化合物溶液の試料0.5mlを試験プレートの最初の列
の８個の凹みのそれぞれに加える。微量稀釈装置を使用
して同時的にこれらの凹みの内容物を混合しそして一部
をそれぞれの連続した列の凹みに移して連続的に稀釈さ
れた溶液の範囲例えば1000、333、111、37、12.3、4.
1、1.37および0.46μg/mlの濃度を得る。最後の列の凹
みは試験化合物で処理しないでそして比較対照として役
立たせる。
の８個の凹みのそれぞれに加える。微量稀釈装置を使用
して同時的にこれらの凹みの内容物を混合しそして一部
をそれぞれの連続した列の凹みに移して連続的に稀釈さ
れた溶液の範囲例えば1000、333、111、37、12.3、4.
1、1.37および0.46μg/mlの濃度を得る。最後の列の凹
みは試験化合物で処理しないでそして比較対照として役
立たせる。
ブロスおよび試験化合物を含有するそれぞれの凹みに、
試験微生物の接種体約10ミクロリツターを接種する。最
後の列の凹み（試験化合物を含有していない）の１個の
凹みは接種しないで減菌比較対照を与えるようにする。
次にトレーを密閉しそして培養する。細菌を接種した培
地は37℃で16〜24時間培養しそして他方酵母またはかび
を含有する培地は28℃で36〜48時間培養する。培養中、
接種した培地は100〜140rpmで振盪して細胞と試験化合
物との間の接触を増大させる。
試験微生物の接種体約10ミクロリツターを接種する。最
後の列の凹み（試験化合物を含有していない）の１個の
凹みは接種しないで減菌比較対照を与えるようにする。
次にトレーを密閉しそして培養する。細菌を接種した培
地は37℃で16〜24時間培養しそして他方酵母またはかび
を含有する培地は28℃で36〜48時間培養する。培養中、
接種した培地は100〜140rpmで振盪して細胞と試験化合
物との間の接触を増大させる。
培養時間の後に、それぞれのプレートを試験読みミラー
上におきそして培養終点を観察しそして記録する。微生
物の生長の阻止を与える試験化合物の最低濃度（MIC値
と称す）を、特定の微生物に対する化合物の活性の測定
値として使用する。
上におきそして培養終点を観察しそして記録する。微生
物の生長の阻止を与える試験化合物の最低濃度（MIC値
と称す）を、特定の微生物に対する化合物の活性の測定
値として使用する。
種々な細菌、酵母およびかびに対する本発明のCL−1577
−B4化合物の活性度に対するデータは第８表に示す通り
である。
−B4化合物の活性度に対するデータは第８表に示す通り
である。
通常0.5μg/ml以上333μg/mlまでのMIC値は活性を示す
ものとみなされる。333μg/ml〜1000μg/mlのMIC値は、
境界活性を示すものとみなされる。そして1000μg/ml以
上のMIC値は、活性がないことを示すものとみなされ
る。しかしながら、本発明の化合物の力価は、前述した
通常の連続稀釈濃度を再び1000の因数によつて割らねば
ならないような大きさのものである。それ故に、第８表
に示したMIC値はng/mlの単位で示した。
ものとみなされる。333μg/ml〜1000μg/mlのMIC値は、
境界活性を示すものとみなされる。そして1000μg/ml以
上のMIC値は、活性がないことを示すものとみなされ
る。しかしながら、本発明の化合物の力価は、前述した
通常の連続稀釈濃度を再び1000の因数によつて割らねば
ならないような大きさのものである。それ故に、第８表
に示したMIC値はng/mlの単位で示した。
L1210ネズミ白血病細胞株に対する本発明の化合物の試
験管内細胞毒性抗腫瘍活性度を、Cancer Chemotherapy
Reports Part3.Vol3.1〜87頁（1972年）“動物腫瘍およ
び他の生物学的系に対する化学処理剤および天然生成物
のスクリーニングのプロトコール”（第３版）にR.I.ゲ
ランによつて詳述されている方法によつて測定した。こ
の文献を参照として本明細書に引用する。
験管内細胞毒性抗腫瘍活性度を、Cancer Chemotherapy
Reports Part3.Vol3.1〜87頁（1972年）“動物腫瘍およ
び他の生物学的系に対する化学処理剤および天然生成物
のスクリーニングのプロトコール”（第３版）にR.I.ゲ
ランによつて詳述されている方法によつて測定した。こ
の文献を参照として本明細書に引用する。
二重試験から、本発明の化合物は、0.117ng/mlのIC50値
を有していることが判つた。
を有していることが判つた。
実験室内における移植P388ネズミ白血病に対するCL−15
77−B4化合物の生体内抗腫瘍活性度を、前述したゲラン
等の方法によつて測定した。前記のネズミ白血病に０日
目に腹腔内的に感染させそして次に１〜９日目にCL−15
77−B4の適当な投与量を投与した。処理したマウスの中
央生存時間を感染したが処理しないマウスの中央生存時
間によつて割つた値を％として第９表に示す。
77−B4化合物の生体内抗腫瘍活性度を、前述したゲラン
等の方法によつて測定した。前記のネズミ白血病に０日
目に腹腔内的に感染させそして次に１〜９日目にCL−15
77−B4の適当な投与量を投与した。処理したマウスの中
央生存時間を感染したが処理しないマウスの中央生存時
間によつて割つた値を％として第９表に示す。
薬学的組成物の製造 本発明の化合物の薬学的組成物を製造するに際して、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
る。
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
る。
固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセ
ル、カシエーおよび座剤を包含する。固体担体は、稀釈
剤、風味剤、加溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤
崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質で
あり得る。それは、また、封入物質であつてもよい。
ル、カシエーおよび座剤を包含する。固体担体は、稀釈
剤、風味剤、加溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤
崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質で
あり得る。それは、また、封入物質であつてもよい。
粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性成分を適当な結
合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大き
さに成形する。粉剤および錠剤は、好適には、約0.001
〜約１重量％の範囲の活性成分を含有する。粉剤および
錠剤に対する適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトーズ、
ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント
ゴム、メチルセルローズ、低融点ワツクス、ココアバタ
ーなどを包含する。
細な固体である。錠剤においては、活性成分を適当な結
合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大き
さに成形する。粉剤および錠剤は、好適には、約0.001
〜約１重量％の範囲の活性成分を含有する。粉剤および
錠剤に対する適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトーズ、
ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント
ゴム、メチルセルローズ、低融点ワツクス、ココアバタ
ーなどを包含する。
製剤なる語は、活性成分（付加的な担体を有するかまた
は有しない）が、封入担体によつて囲まれそしてその結
果封入担体が活性成分と一緒になつたカプセルを与える
担体のような封入物質と活性化合物との処方を包含す
る。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは経口投与に
適した固体使用形態として使用することができる。
は有しない）が、封入担体によつて囲まれそしてその結
果封入担体が活性成分と一緒になつたカプセルを与える
担体のような封入物質と活性化合物との処方を包含す
る。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは経口投与に
適した固体使用形態として使用することができる。
液状形態製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として非経口的注射用の水溶液または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口投与に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解し次で所望に応じて適当な着色剤、
風味料、安定剤および濃化剤を加えることによつて製造
することができる。
る。例として非経口的注射用の水溶液または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。液状製剤
は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液とし
て処方することもできる。経口投与に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解し次で所望に応じて適当な着色剤、
風味料、安定剤および濃化剤を加えることによつて製造
することができる。
経口投与に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を天然
または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウム
カルボキシメチルセルローズ、および他の公知の懸濁剤
とともに水に分散することによつて製造することができ
る。
または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウム
カルボキシメチルセルローズ、および他の公知の懸濁剤
とともに水に分散することによつて製造することができ
る。
薬学的製剤は単位使用形態にあるのが好ましい。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、例
えば包装された錠剤、カプセル、粉剤、粉末または溶液
を含有するバイアルまたはアンプルのような不連続な量
を含有する包装された製剤であり得る。
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、例
えば包装された錠剤、カプセル、粉剤、粉末または溶液
を含有するバイアルまたはアンプルのような不連続な量
を含有する包装された製剤であり得る。
単位使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤
それ自体であつてもよい。または、それは包装された形
態のこれらの適当な数であつてもよい。
それ自体であつてもよい。または、それは包装された形
態のこれらの適当な数であつてもよい。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によつて0.01mg〜10mgに変化または
張設することができる。
よび活性成分の力価によつて0.01mg〜10mgに変化または
張設することができる。
微生物感染を治療する治療剤においては、本発明の薬学
的方法に使用される組成物は、１日につき1kg当り約0.0
01〜0.01mgの初期使用量で投与される。しかしながら、
使用量は患者の必要性および治療される病気の程度によ
つて変えることができる。特定の情況に対する適当な投
与量の決定は、当該技術の範囲にある。一般に、治療
は、化合物の最適投与量より低い小なる投与量ではじめ
そしてその後該情況下における最適の効果に達するまで
投与量を少しづつ増加する。便宜上、もし必要ならば全
体の一日当りの投与量を数回に分割して１日中に投与す
ることができる。
的方法に使用される組成物は、１日につき1kg当り約0.0
01〜0.01mgの初期使用量で投与される。しかしながら、
使用量は患者の必要性および治療される病気の程度によ
つて変えることができる。特定の情況に対する適当な投
与量の決定は、当該技術の範囲にある。一般に、治療
は、化合物の最適投与量より低い小なる投与量ではじめ
そしてその後該情況下における最適の効果に達するまで
投与量を少しづつ増加する。便宜上、もし必要ならば全
体の一日当りの投与量を数回に分割して１日中に投与す
ることができる。
第１図は、メタノール溶液中のCL−1577−B4化合物の紫
外線スペクトルを示す。第２図は、CL−1577−B4化合物
の赤外線スペクトルを示す。第３図は、ジユウテリオク
ロロホルム溶液中のCL−1577−B4化合物の200MHzプロト
ン磁気共鳴スペクトルを示す。第４図は、ヘキサジユウ
テロアセトン溶液中のCL−1577−B4化合物の90.56MHz13
C磁気共鳴スペクトルを示す。
外線スペクトルを示す。第２図は、CL−1577−B4化合物
の赤外線スペクトルを示す。第３図は、ジユウテリオク
ロロホルム溶液中のCL−1577−B4化合物の200MHzプロト
ン磁気共鳴スペクトルを示す。第４図は、ヘキサジユウ
テロアセトン溶液中のCL−1577−B4化合物の90.56MHz13
C磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:04） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:04）
Claims (5)
- 【請求項１】下記特性を有するCL−1577−B4化合物： C47.8％、H5.74％、N3.88％、O30.66％（示差による）
およびS11.92％に相当する元素分析値を有する淡黄色の
固体； 855原子質量単位（FAB質量スペクトロメトリーによる測
定）を有する見掛分子量； 315nm（屈曲）、271nm（ａ＝10.8）、213nm（屈曲）に
おいて吸収を示す紫外線吸収スペクトル； 3700、3500、3180、2975、2930、1735、1682、1670、16
03、1508、1500、1383、1369、1302、1154、1100、107
5、1020、990および859cm-1において主吸収ピークを示
す赤外線吸収スペクトル； 1.10（二重線）、1.34（二重線）、1.39（二重線）、1.
51（広い二重二重線）、2.10（単一線）、2.13（二重二
重線の二重線）、2.30（多重線）、2.49（単一線）、2.
50（二重線の二重線）、2.76（多重線）、3.39（単一
線）、3.88〜3.4（多重線）、3.99（二重線の二重
線）、4.11（二重二重線の二重線）、4.29（単一線）、
4.63（二重線）、4.96（二重線の二重線）、5.68（広い
二重線）、5.79（二重線の二重線）、5.88（二重線）、
6.17（多重線）、6.22（二重線）、および6.56（二重線
の二重線）（テトラメチルシランからダウンフイールド
した百万当りの部）において主シグナルを示すジユウテ
リオクロロホルム中の200MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ル；および 193.8、156.0、149.8、136.0、132.7、130.3、126.3、1
23.6、100.8、99.9、98.4、89.5、84.1、83.8、79.5、7
9.2、76.8、72.5、71.6、70.8、70.7、68.7、68.6、67.
3、63.1、57.1、56.3、56.1、52.5、47.3、40.5、37.
8、34.5、24.0、22.9、22.4、20.2、18.5および14.8
（テトラメチルシランからダウンフイールドした百万当
りの部）において主シグナルを示すジユウテリオクロロ
ホルム中の90.56MHz13C磁気共鳴スペクトル。 - 【請求項２】下記特性： C47.8％、H5.74％、N3.88％、O30.66％（示差による）
およびS11.92％に相当する元素分析値を有する淡黄色の
固体； 855原子質量単位（FAB質量スペクトロメトリーによる測
定）を有する見掛分子量； 315nm（屈曲）、271nm（ａ＝10.8）、213nm（屈曲）に
おいて吸収を示す紫外線吸収スペクトル； 3700、3500、3180、2975、2930、1735、1682、1670、16
03、1508、1500、1383、1369、1302、1154、1100、107
5、1020、990および859cm-1において主吸収ピークを示
す赤外線吸収スペクトル； 1.10（二重線）、1.34（二重線）、1.39（二重線）、1.
51（広い二重二重線）、2.10（単一線）、2.13（二重二
重線の二重線）、2.30（多重線）、2.49（単一線）、2.
50（二重線の二重線）、2.76（多重線）、3.39（単一
線）、3.88〜3.4（多重線）、3.99（二重線の二重
線）、4.11（二重二重線の二重線）、4.29（単一線）、
4.63（二重線）、4.96（二重線の二重線）、5.68（広い
二重線）、5.79（二重線の二重線）、5.88（二重線）、
6.17（多重線）、6.22（二重線）、および6.56（二重線
の二重線）（テトラメチルシランからダウンフイールド
した百万当りの部）において主シグナルを示すジユウテ
リオクロロホルム中の200MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ル；および 193.8、156.0、149.8、136.0、132.7、130.3、126.3、1
23.6、100.8、99.9、98.4、89.5、84.1、83.8、79.5、7
9.2、76.8、72.5、71.6、70.8、70.7、68.7、68.6、67.
3、63.1、57.1、56.3、56.1、52.5、47.3、40.5、37.
8、34.5、24.0、22.9、22.4、20.2、18.5および14.8
（テトラメチルシランからダウンフイールドした百万当
りの部）において主シグナルを示すジユウテリオクロロ
ホルム中の90.56MHz13C磁気共鳴スペクトル； を有するCL−1577−B4化合物の抗菌的に有効な量を薬学
的に許容し得る担体と一緒に含有する、哺乳動物におけ
る微生物感染治療用の薬学的組成物。 - 【請求項３】下記特性： C47.8％、H5.74％、N3.88％、O30.66％（示差による）
およびS11.92％に相当する元素分析値を有する淡黄色の
固体； 855原子質量単位（FAB質量スペクトロメトリーによる測
定）を有する見掛分子量； 315nm（屈曲）、271nm（ａ＝10.8）、213nm（屈曲）に
おいて吸収を示す紫外線吸収スペクトル； 3700、3500、3180、2975、2930、1735、1682、1670、16
03、1508、1500、1383、1369、1302、1154、1100、107
5、1020、990および859cm-1において主吸収ピークを示
す赤外線吸収スペクトル； 1.10（二重線）、1.34（二重線）、1.39（二重線）、1.
51（広い二重二重線）、2.10（単一線）、2.13（二重二
重線の二重線）、2.30（多重線）、2.49（単一線）、2.
50（二重線の二重線）、2.76（多重線）、3.39（単一
線）、3.88〜3.4（多重線）、3.99（二重線の二重
線）、4.11（二重二重線の二重線）、4.29（単一線）、
4.63（二重線）、4.96（二重線の二重線）、5.68（広い
二重線）、5.79（二重線の二重線）、5.88（二重線）、
6.17（多重線）、6.22（二重線）、および6.56（二重線
の二重線）（テトラメチルシランからダウンフイールド
した百万当りの部）において主シグナルを示すジユウテ
リオクロロホルム中の200MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ル；および 193.8、156.0、149.8、136.0、132.7、130.3、126.3、1
23.6、100.8、99.9、98.4、89.5、84.1、83.8、79.5、7
9.2、76.8、72.5、71.6、70.8、70.7、68.7、68.6、67.
3、63.1、57.1、56.3、56.1、52.5、47.3、40.5、37.
8、34.5、24.0、22.9、22.4、20.2、18.5および14.8
（テトラメチルシランからダウンフイールドした百万当
りの部）において主シグナルを示すジユウテリオクロロ
ホルム中の90.56MHz13C磁気共鳴スペクトル； を有するCL−1577−B4化合物の細胞毒性的に有効な量を
薬学的に許容し得る担体と一緒に含有する、哺乳動物に
おける腫瘍治療用の薬学的組成物。 - 【請求項４】ATCC 39363と称される放射菌の精製された
菌株を好気条件下で同化性の炭素、窒素および硫黄源を
含有する培地中で十分な量のCL−1577AまたはCL−1577B
化合物が生産されるまで培養し、該培地からCL−1577A
またはCL−1577B化合物を単離しそしてCL−1577Aまたは
CL−1577B化合物を無水の酸性媒質中に溶解してCL−157
7−B4化合物を生成する工程からなる下記特性： C47.8％、H5.74％、N3.88％、O30.66％（示差による）
およびS11.92％に相当する元素分析値を有する淡黄色の
固体； 855原子質量単位（FAB質量スペクトロメトリーによる測
定）を有する見掛分子量； 315nm（屈曲）、271nm（ａ＝10.8）、213nm（屈曲）に
おいて吸収を示す紫外線吸収スペクトル； 3700、3500、3180、2975、2930、1735、1682、1670、16
03、1508、1500、1383、1369、1302、1154、1100、107
5、1020、990および859cm-1において主吸収ピークを示
す赤外線吸収スペクトル； 1.10（二重線）、1.34（二重線）、1.39（二重線）、1.
51（広い二重二重線）、2.10（単一線）、2.13（二重二
重線の二重線）、2.30（多重線）、2.49（単一線）、2.
50（二重線の二重線）、2.76（多重線）、3.39（単一
線）、3.88〜3.4（多重線）、3.99（二重線の二重
線）、4.11（二重二重線の二重線）、4.29（単一線）、
4.63（二重線）、4.96（二重線の二重線）、5.68（広い
二重線）、5.79（二重線の二重線）、5.88（二重線）、
6.17（多重線）、6.22（二重線）、および6.56（二重線
の二重線）（テトラメチルシランからダウンフイールド
した百万当りの部）において主シグナルを示すジユウテ
リオクロロホルム中の200MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ル；および 193.8、156.0、149.8、136.0、132.7、130.3、126.3、1
23.6、100.8、99.9、98.4、89.5、84.1、83.8、79.5、7
9.2、76.8、72.5、71.6、70.8、70.7、68.7、68.6、67.
3、63.1、57.1、56.3、56.1、52.5、47.3、40.5、37.
8、34.5、24.0、22.9、22.4、20.2、18.5および14.8
（テトラメチルシランからダウンフイールドした百万当
りの部）において主シグナルを示すジユウテリオクロロ
ホルム中の90.56MHz13C磁気共鳴スペクトル； を有するCL−1577−B4化合物の製法。 - 【請求項５】無水の酸性媒質が無水のメタノール性HCl
である前記特許請求の範囲第４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/712,294 US4594248A (en) | 1985-03-15 | 1985-03-15 | CL-1577-B4 compound, its production and use |
| US712294 | 1985-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61216692A JPS61216692A (ja) | 1986-09-26 |
| JPH0689012B2 true JPH0689012B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=24861526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61055178A Expired - Lifetime JPH0689012B2 (ja) | 1985-03-15 | 1986-03-14 | Ｃｌ‐１５７７‐ｂ▲下４▼化合物およびその製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4594248A (ja) |
| EP (1) | EP0194784B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0689012B2 (ja) |
| AT (1) | ATE72565T1 (ja) |
| AU (1) | AU589943B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253820A (ja) |
| DE (1) | DE3683860D1 (ja) |
| DK (1) | DK116286A (ja) |
| ES (1) | ES8706162A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA861052B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539203A (en) * | 1984-11-13 | 1985-09-03 | Warner-Lambert Company | CL-1577D And CL-1577E antibiotic/antitumor compounds, their production and use |
| US4921700A (en) * | 1985-08-27 | 1990-05-01 | Bristol-Myers Company | BBM-1675c and d antitumor antibiotics |
| US4939244A (en) * | 1987-01-30 | 1990-07-03 | American Cyanamid Company | Pseudoaglycones of LL-E33288 antibiotics |
| US4837206A (en) * | 1987-04-29 | 1989-06-06 | Bristol-Myers Company | Esperamicin derivatives |
| US4916065A (en) * | 1988-06-10 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | BU-3420T Antitumor antibiotic |
| US4952572A (en) * | 1988-06-10 | 1990-08-28 | Bristol-Myers Company | BU-3420T antifungal antibiotic |
| US5028536A (en) * | 1989-03-15 | 1991-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor antibiotic BMY-41339 |
| US5086045A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor antibiotic |
| US5116845A (en) * | 1990-05-04 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Company | BU-3420T antitumor antibiotic |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335108A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-15 | The Upjohn Company | Paulomycin A and B and preparation thereof |
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| US4539203A (en) * | 1984-11-13 | 1985-09-03 | Warner-Lambert Company | CL-1577D And CL-1577E antibiotic/antitumor compounds, their production and use |
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1985
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